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作為谷氨酰胺酰環化酶抑制劑的雜環衍生物.pdf

摘要
申請專利號:

CN201080050870.X

申請日:

2010.09.13

公開號:

CN102695546A

公開日:

2012.09.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61P 25/00申請日:20100913|||公開
IPC分類號: A61P25/00; A61P25/28; C07D403/14; C07D405/14; C07D413/04; C07D413/14; C07D417/14; C07D471/04; A61K31/437; A61K31/4184 主分類號: A61P25/00
申請人: 前體生物藥物股份公司
發明人: U·海澤; R·佐默; D·拉姆斯貝克; A·邁耶; T·赫夫曼; L·伯厄勒; H-U·德穆特
地址: 德國哈雷
優先權: 2009.09.11 US 61/241,432
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 72002 代理人: 王磊;過曉東
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080050870.X

授權公告號:

102695546B||||||

法律狀態公告日:

2014.09.10|||2012.11.21|||2012.09.26

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及作為谷氨酰胺酰環化酶(QC,EC?2.3.2.5)抑制劑的式(I)的新吡咯烷衍生物:其中R1、R2和R3如本文所定義。QC催化N端谷氨酰胺殘基在釋放氨的情況下分子內環化為焦谷氨酸(5-氧代-脯氨酰,pGlu*),以及N端谷氨酸殘基在釋放水的情況下分子內環化為焦谷氨酸。

權利要求書

1.式(I)的化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物或多晶型物,包括
所述化合物的所有互變異構體和立體異構體:

其中:
R1表示雜芳基、-碳環基-雜芳基、-C2-6烯基雜芳基、-C1-6烷基雜芳基
或(CH2)aCR5R6(CH2)b雜芳基,其中a和b獨立地表示整數0-5,條件是a+b
=0-5,并且R5和R6是與它們所連接的碳一起形成C3-C5環烷基的亞烷基;
其中任何上述雜芳基均可以任選地被選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔
基、C1-6鹵代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6
烷氧基-、-O-C3-8環烷基、C3-8環烷基、-SO2C3-8環烷基、-SOC3-6環烷
基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、
C1-6烷氧基-C1-6烷基-、硝基、鹵素、氰基、羥基、-C(O)OH、-NH2、
-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、
-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10環烷基)的一個或多
個基團取代;
并且其中任何上述碳環基均可以任選地被選自C1-4烷基、氧代、鹵素
和C1-4烷氧基的一個或多個基團取代;
R2表示H、C1-8烷基、芳基、雜芳基、碳環基、雜環基、-C1-4烷基芳
基、-C1-4烷基雜芳基、-C1-4烷基碳環基或-C1-4烷基雜環基;
其中任何上述芳基和雜芳基均可以任選地被選自C1-6烷基、C2-6烯基、
C2-6炔基、C1-6鹵代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、
C1-6烷氧基-、-O-C3-8環烷基、C3-8環烷基、-SO2C3-8環烷基、-SOC3-6
環烷基、C3-6烯基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6
烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、硝基、鹵素、
鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、氰基、羥基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C1-4烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-N(C3-8環烷基)(C3-8環烷基)、-N(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷
基-C1-6烷氧基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4
烷基)以及-C(O)NH(C3-10環烷基)的一個或多個基團取代;
并且其中任何上述碳環基和雜環基均可以任選地被選自C1-4烷基、氧
代、鹵素、-C(O)C1-6烷基和C1-4烷氧基的一個或多個基團取代;
或者R2表示被苯基取代的苯基、被單環雜芳基取代的苯基、被苯氧基
取代的苯基、被雜環基取代的苯基、被雜環基取代的苯基,其中所述雜環
基被苯基取代、被–O-C1-4烷基-雜環基取代的苯基、被芐氧基取代的苯基、
被碳環基取代的苯基、被碳環基取代的苯基,其中所述碳環基被雜環基取
代、被–O-碳環基取代的苯基、被苯基取代的雜環基、被苯基取代的碳環基、
稠和至碳環基的苯基、稠和至雜環基的苯基、-C1-4烷基(被苯基取代的苯基)、
-C1-4烷基(被單環雜芳基取代的苯基)、-C1-4烷基(被單環雜環基取代的苯基)、
-C1-4烷基(被-O-碳環基取代的苯基)、-C1-4烷基(被芐氧基取代的苯基)、-C1-4
烷基(稠和至任選地被取代的碳環基的任選地被取代的苯基)或者-C1-4烷基
(稠和至任選地被取代的雜環基的任選地被取代的苯基);
其中任何上述苯基、芐氧基和雜芳基均可以任選地被選自C1-4烷基、
鹵素和C1-4烷氧基的一個或多個基團取代;
并且其中任何上述碳環基和雜環基均可以任選地被選自甲基、苯基、
氧代、鹵素、羥基和C1-4烷氧基的一個或多個基團取代;
R3表示H、-C1-4烷基或芳基;
其中上述芳基可以任選地被選自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6
鹵代烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、
-O-C3-8環烷基、C3-8環烷基、-SO2C3-8環烷基、-SOC3-6環烷基、C3-6烯
基氧基-、C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧
基-C1-6烷基-、硝基、鹵素、氰基、羥基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4
烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、
-C(O)NH(C1-4烷基)以及-C(O)NH(C3-10環烷基)的一個或多個基團取代;
或者R2和R3連接以形成任選地被一個或多個C1-2烷基取代的碳環基
環;
或者R2和R3連接以形成稠合至苯基的碳環基環,其中上述碳環基和/
或苯基可以任選地被選自C1-4烷基、鹵素和C1-4烷氧基的一個或多個基團
取代;
或者R2和R3連接以形成稠合至單環雜芳基的碳環基環,其中上述碳
環基和/或雜芳基可以任選地被選自C1-4烷基、鹵素和C1-4烷氧基的一個或
多個基團取代;
X表示C=O、O、S、CR7R8、-O-CH2-或-CH2-CH2-;
Y表示CHR9、C=O或C=S;
Z表示-N-R4、O或CHR10,從而當X表示O或S時,Z必須表示CHR10;
或者X和Z表示苯環的兩個相鄰的碳原子,所述苯環在該位置稠和并
且所述苯環任選地被一個或多個鹵素或C1-2烷基取代;
R4表示H、-C1-8烷基、-C(O)C1-6烷基或-NH2;
R7和R8獨立地表示H、-C1-4烷基或芳基;
其中上述芳基可以任選地被C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6鹵代
烷基、-C1-6硫代烷基、-SOC1-4烷基、-SO2C1-4烷基、C1-6烷氧基-、-O-C3-8
環烷基、C3-8環烷基、-SO2C3-8環烷基、-SOC3-6環烷基、C3-6烯基氧基-、
C3-6炔基氧基-、-C(O)C1-6烷基、-C(O)OC1-6烷基、C1-6烷氧基-C1-6烷基-、
硝基、鹵素、氰基、羥基、-C(O)OH、-NH2、-NHC1-4烷基、-N(C1-4烷基)(C1-4
烷基)、-C(O)N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-4烷基)以及
-C(O)NH(C3-10環烷基)取代;
R9和R10獨立地表示H或甲基;
條件是–Y-Z-X-部分表示除–C(=O)-N(-R4)-C(=O)-或
-C(=S)-N(-R4)-C(=O)-之外的部分。
2.如權利要求1所述的化合物,其中R1表示未取代的雜芳基或者任選
地被一個或多個C1-6烷基(例如甲基)、鹵素(例如氟)或C1-6鹵代烷基(例如三
氟甲基)取代的雜芳基。
3.如權利要求2所述的化合物,其中R1表示稠和至5元雜芳基環的苯
環,其中R1通過所述苯環連接至式(I)的核心。
4.如權利要求2或3所述的化合物,其中R1表示

其中B表示鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-CH(Me)-CH2-或
-CH2-CH(Me)-,并且
R14和R15獨立地表示H或C1-2烷基。
5.如權利要求4所述的化合物,其中R1表示

6.如權利要求5所述的化合物,其中R1表示

7.如權利要求1-6中任一項所述的化合物,其中R2表示芳基、雜芳基、
被苯基取代的苯基、稠和至雜環基的苯基,或者R2和R3連接以形成稠和
至苯基的碳環基環;
上述芳基、雜芳基、苯基、雜環基和碳環基是任選地被取代的。
8.如權利要求7所述的化合物,其中R2表示芳基、雜芳基、被苯基取
代的苯基或稠和至雜環基的苯基;上述芳基、雜芳基、苯基和雜環基是任
選地被取代的。
9.如權利要求8所述的化合物,其中R2表示任選地被取代的芳基。
10.如權利要求9所述的化合物,其中R2表示苯基,其任選地被選自
C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、鹵素、C1-6
烷氧基-C1-6烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷氧基-、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)-N(C1-4
烷基)(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(C3-8環烷基)(C3-8環烷基)、-C1-4
烷基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-C1-4烷氧基-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)、-N(-C1-6
烷基-C1-6烷氧基)(-C1-6烷基-C1-6烷氧基)的一個或多個基團取代。
11.如權利要求10所述的化合物,其中R2表示苯基,其任選地被選自
甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、異丙氧基、羥基、三
氟甲基、四氟乙氧基、氯、氟、–(CH2)3-OMe、–O-(CH2)2-OMe、
-N(Me)-(CH2)2-N(Me)2、-N(乙基)(乙基))、-N(環丙基)(環丙基))、
–(CH2)3-N(甲基)(甲基)、–O(CH2)2-N(甲基)(甲基))、
-N((CH2)2OMe)(CH2)2OMe))的一個或多個基團取代。
12.如權利要求11所述的化合物,其中R2表示任選地被一個或多個
C1-6烷氧基取代的苯基。
13.如權利要求12所述的化合物,其中R2表示苯基,其任選地被選自
甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或異丙氧基的一個或多個基團
取代。
14.如權利要求13所述的化合物,其中R2表示任選地被丙氧基取代的
苯基。
15.如權利要求1-14中任一項所述的化合物,其中R3表示H。
16.如權利要求1-15中任一項所述的化合物,其中R4表示H。
17.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示CR7R8,Y
表示C=O,并且Z表示-N-R4。
18.如權利要求16所述的化合物,其中X表示CH2,Y表示C=O,并
且Z表示-NH。
19.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示C=O,Y表
示CHR9,并且Z表示-N-R4。
20.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示CR7R8,Y
表示C=O,并且Z表示O。
21.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示CR7R8,Y
表示CHR9,并且Z表示CHR10。
22.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示S,Y表示
C=O,并且Z表示CHR10。
23.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示S,Y表示
C=S,并且Z表示CHR10。
24.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示CR7R8,Y
表示C=O,并且Z表示CHR10。
25.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X和Z表示苯環的
兩個相鄰的碳原子,所述苯環在該位置稠和并且所述苯環任選地被一個或
多個鹵素或C1-2烷基取代,例如2,5-二氯苯基或3,4二氯苯基,并且Y表示
C=O。
26.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示-O-CH2-,Y
表示CO,并且Z表示CHR10。
27.如權利要求1-16中任一項所述的化合物,其中X表示-CH2-CH2-,
Y表示CO,并且Z表示O。
28.實施例1-235中任一個的化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物
或多晶型物,包括所有互變異構體和立體異構體。
29.實施例12-14中任一個的化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物
或多晶型物,包括所有互變異構體和立體異構體。
30.如權利要求1-29所述的化合物,其用作藥物。
31.一種藥物組合物,其包含權利要求1-29中任一項所述的化合物,
任選與一種或多種治療可接受的稀釋劑或載體組合。
32.如權利要求31所述的藥物組合物,其還包含至少一種選自以下組
中的化合物:神經保護劑、抗震顫麻痹藥、淀粉樣蛋白沉積抑制劑、β淀
粉樣蛋白合成抑制劑、抗抑郁藥、抗焦慮藥、抗精神病藥以及抗多發性硬
化藥。
33.如權利要求31或32所述的藥物組合物,其還包含至少一種選自以
下組中的化合物:PEP-抑制劑、LiCl、DP?IV或DP?IV樣酶抑制劑的抑制劑、
乙酰膽堿脂酶(AChE)抑制劑、PIMT增強劑、β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑
制劑、中性內肽酶抑制劑、磷酸二酯酶-4(PDE-4)抑制劑、TNFα抑制劑、
毒蕈堿M1受體拮抗劑、NMDA受體拮抗劑、σ-1受體抑制劑、組胺H3拮
抗劑、免疫調節劑、免疫抑制劑,或者選自antegren(那他珠單抗)、Neurelan
(氨吡啶緩釋片)、campath(阿侖珠單抗)、IR?208、NBI?5788/MSP?771(替利
莫肽)、紫杉醇、Anergix.MS(AG?284)、SH636、達芙文(CD?271、阿達帕林)、
BAY?361677(白介素-4)、基質金屬蛋白酶-抑制劑、干擾素-τ(滋養層素)和
SAIK-MS的物質。
34.如權利要求1-29中任一項所述的化合物或者如權利要求31-33中
任一項所述的藥物組合物,其用于治療選自以下組中的疾病:肯尼迪病、
有或無幽門螺桿菌感染的十二指腸癌、結腸直腸癌、佐-埃綜合征、有或無
幽門螺桿菌感染的胃癌、致病性精神病狀況、精神分裂癥、不育、瘤形成、
炎性宿主反應、癌癥、惡性轉移、黑素瘤、銀屑病、體液和細胞介導的免
疫應答受損、內皮中的白細胞粘附和遷移過程、食物攝取受損、睡眠-覺醒
受損、能量代謝的穩態調節受損、自主神經功能受損、激素平衡受損或者
體液調節受損、多發性硬化、格-巴二氏綜合征以及慢性炎性脫髓鞘多發性
神經根神經病。
35.如權利要求1-29中任一項所述的化合物或者如權利要求31-33中
任一項所述的藥物組合物,其用于治療選自以下組中的疾病:輕度認知障
礙、阿爾茨海默病、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、唐氏綜合征
中的神經變性以及亨廷頓病。
36.如權利要求1-29中任一項所述的化合物或者如權利要求31-33中
任一項所述的藥物組合物,其用于治療選自以下組中的疾病:類風濕性關
節炎、動脈粥樣硬化、胰腺炎和再狹窄。
37.一種治療或預防選自以下組中的疾病的方法:肯尼迪病、潰瘍病、
有或無幽門螺桿菌感染的十二指腸癌、結腸直腸癌、佐-埃綜合征、有或無
幽門螺桿菌感染的胃癌、致病性精神病狀況、精神分裂癥、不育、瘤形成、
炎性宿主反應、癌癥、惡性轉移、黑素瘤、銀屑病、體液和細胞介導的免
疫應答受損、內皮中的白細胞粘附和遷移過程、食物攝取受損、睡眠-覺醒
受損、能量代謝的穩態調節受損、自主神經功能受損、激素平衡受損或者
體液調節受損、多發性硬化、格-巴二氏綜合征以及慢性炎性脫髓鞘多發性
神經根神經病,所述方法包括向個體給予有效量的權利要求1-29中任一項
所述的化合物或者權利要求31-33中任一項所述的藥物組合物。
38.一種治療或預防選自以下組中的疾病的方法:輕度認知障礙、阿爾
茨海默病、家族性英國型癡呆、家族性丹麥型癡呆、唐氏綜合征中的神經
變性以及亨廷頓病,所述方法包括向個體給予有效量的權利要求1-29中任
一項所述的化合物或者權利要求31-33中任一項所述的藥物組合物。
39.一種治療或預防選自以下組中的疾病的方法:類風濕性關節炎、動
脈粥樣硬化、胰腺炎和再狹窄,所述方法包括向個體給予有效量的權利要
求1-29中任一項所述的化合物或者權利要求31-33中任一項所述的藥物組
合物。
40.一種制備權利要求1-29中任一項所述的式(I)的化合物的方法,所
述方法包括:
(a)從式(II)的化合物制備式(I)的化合物:

其中R2、R3、X、Y和Z如權利要求1所定義;
(b)通過將式(III)的化合物氫化來制備其中R3表示氫、Y表示CO、
Z表示-N-R4、X表示CR7R8、并且R8表示氫的式(I)的化合物:

其中R1、R2、R4和R7如權利要求1所定義;
(c)通過將式(IV)的化合物氫化來制備其中R3表示氫、Y表示CO、
Z表示CH2、并且X表示CH2的式(I)的化合物:

其中R1和R2如權利要求1所定義;
(d)從式(V)的化合物制備其中R3表示氫、Y表示CO、Z表示-N-R4、
并且X表示CH2的式(I)的化合物:

其中R1、R2和R4如權利要求1所定義;
(e)從式(VI)的化合物制備其中R3表示氫、Y表示CH2、Z表示-N-R4、
并且X表示CO的式(I)的化合物:

其中R1、R2和R4如權利要求1所定義;
(f)從式(VII)的化合物制備其中R1表示1H-苯并[d]咪唑-5-基、R3表
示氫、Y表示CO、Z表示-NH、并且X表示CH2的式(I)的化合物:

其中R2如權利要求1所定義;
(g)從式(VIII)的化合物制備其中R3表示氫、Y表示CO、并且X和
Z連接以形成碳環,或者X和Z表示苯環的兩個相鄰的碳原子的式(I)的化
合物,所述苯環在該位置稠和并且所述苯環任選地被一個或多個鹵素或C1-2
烷基取代:

其中R1、R2、X和Z如權利要求1所定義;
(h)從其中X表示O的相應化合物制備其中X表示S的式(I)的化合
物,例如其中R3表示氫、Y表示CO、Z表示-CH2、并且X表示S的式(I)
的化合物;
(i)通過用亞硝酸鹽處理然后還原來從其中R4表示H的式(I)的相應
化合物制備其中R4表示-NH2的式(I)的化合物;
(j)通過用烷基化劑或烷酰基化劑處理來從其中R4表示H的式(I)的
相應化合物制備其中R4表示-C1-8烷基或-C(O)C1-6烷基的式(I)的化合物;
(k)式(I)的化合物的互變;或者
(l)將被保護的式(I)的化合物去保護。

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作為 谷氨酰胺 環化酶 抑制劑 衍生物
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