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口腔用組合物.pdf

摘要
申請專利號:

CN201380058607.9

申請日:

2013.11.01

公開號:

CN104780901A

公開日:

2015.07.15

當前法律狀態:

實審

有效性:

審中

法律詳情: 實質審查的生效IPC(主分類):A61K 8/49申請日:20131101|||公開
IPC分類號: A61K8/49; A61K8/67; A61Q11/00 主分類號: A61K8/49
申請人: 獅王株式會社
發明人: 藤川晴彥; 井上志磨子; 朝熊弘樹; 鬼木隆行
地址: 日本國東京都墨田區本所1丁目3番7號
優先權: 2012-246674 2012.11.08 JP
專利代理機構: 上海市華誠律師事務所31210 代理人: 湯國華
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380058607.9

授權公告號:

|||

法律狀態公告日:

2015.08.12|||2015.07.15

法律狀態類型:

實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一種長時間消除構成牙齦的細胞內的活性氧而具有高效的預防牙周病效果的口腔用組合物。提供一種口腔用組合物,其含有:(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽、和(B)抗氧化物。

權利要求書

1.  一種口腔用組合物,其含有:(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3- (2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽、和(B) 抗氧化物。

2.
  如權利要求1所述的口腔用組合物,其中,(A)成分為吡咯烷酮羧酸及/或其鹽。

3.
  如權利要求1或2所述的口腔用組合物,其中,(B)成分為選自由抗壞血酸及其衍 生物、維生素E及其衍生物、蝦青素以及墨角藻黃素構成的組中的一種以上的抗氧化物。

4.
  如權利要求1或2所述的口腔用組合物,其中,(B)成分為選自由抗壞血酸磷酸酯 鹽、以及維生素E及其衍生物構成的組中的一種以上的抗氧化物。

5.
  一種活性氧消除劑,其含有(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2- 氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽、和(B) 抗氧化物作為有效成分。

說明書

口腔用組合物
技術領域
本發明涉及口腔用組合物。
背景技術
牙周病是由以牙齦卟啉單胞菌(P.gingivalis)等的厭氧性革蘭氏陰性細 菌為主的細菌引起的感染癥,由菌產生的外毒素(白細胞毒素等)和內毒素(脂多糖等) 等誘發炎癥,損傷組織。因此,為了消除牙周病原菌,正在進行殺菌劑和抗菌劑等的開發。
另一方面,在生物體內,嗜中性粒細胞和淋巴細胞等浸潤到牙周袋和牙 齦組織等中,吞噬牙周病原菌,同時產生特異性抗體,引起消除這些異物的免疫應答。但 是,近年,有觀點指出吞噬時產生的過剩活性氧進一步地損傷生物體組織從而推進牙周病 的進行。此外,報告顯示即使牙周病原菌死亡其還殘留毒素,由毒素所引起的炎癥持續著 從而產生新的活性氧。另外,報告顯示吸煙和壓力等的環境因素也使活性氧增加。
殺菌劑和抗菌劑等被寄予立刻發揮其效果的“即效性”的期望,但是, 活性氧不僅依過氧化氫和羥基自由基、超氧化物等化學反應而發生種類變化,在炎癥進行 的同時還持續產生。因此,在除去這些活性氧種子方面,“高去除效果”加之“長時間持 續性”受到期待。
例如,如果構成牙齦的成纖維細胞因活性氧種子而受到傷害的話,就導 致膠原纖維的破壞和細胞增殖能力等的降低,從而牙齦退縮、牙周病惡化。因此,正在進 行除去這些活性氧種子的抗氧化物的開發。
作為抗氧化物,例如,作為抗壞血酸衍生物的抗壞血酸磷酸酯鹽與抗壞 血酸鹽相比穩定性高,報告顯示其具有消除生物體內產生的過剩的活性氧從而抑制炎癥的 效果,研究了其在膏狀牙膏和藥片等的口腔用組合物中的應用技術(專利文獻1)和并用 陽離子性聚合物而提高粘膜吸收性的技術(專利文獻2)等。作為脂溶性抗氧化物被知曉 的維生素E或其衍生物等,除了一般用作食品和醫藥品的抗氧化劑(專利文獻3)之外, 還被建議用到通過水凝膠粒子而提高滯留性的技術(專利文獻4)等中。蝦青素和墨角藻 黃素也是由于其高效而受到矚目的抗氧化物,被建議用在配入醫藥組合物的技術(專利文 獻5)、降低曬傷和褐斑的技術(專利文獻6)、通過食品攝取而降低血中的活性氧的技 術(專利文獻7)等中。
現有技術文獻
專利文獻
【專利文獻1】日本專利特開平2-292211號公報
【專利文獻2】日本專利特開2004-83543號公報
【專利文獻3】日本專利特開平10-53515號公報
【專利文獻4】日本專利特開2009-196987號公報
【專利文獻5】日本專利特開2008-1623號公報
【專利文獻6】日本專利特開2008-239606號公報
【專利文獻7】國際公開第04/052385號
發明內容
發明要解決的課題
但是,從預防牙周病的觀點考慮,現狀是有效利用抗氧化物的技術還不 充分。在口腔內,唾液和齦溝滲出液等時常流出、溢出,因此使抗氧化物在牙周組織周邊 長時間有效地發揮作用是非常困難的。
為了長時間消除構成牙齦的細胞內的活性氧,在唾液這樣的牙齦環境液 溢出的情況下,使抗氧化物對牙周組織長時間有效地發揮作用就顯得重要了。牙科疾病實 際情況調查指出,牙周病患者占據國民的80%,比例高,使進一步提高牙周病預防效果成 為可能的口腔用組合物的開發被寄予期望。
本發明是鑒于上述情況而完成的發明,其目的在于提供長時間消除構成 牙齦的細胞內的活性氧而具有高效的預防牙周病效果的口腔用組合物。
解決課題的方法
本發明人為達到上述目的進行了反復研究,其結果發現,通過在抗氧化 物中并用特定的內酰胺化合物,即使在唾液溢出的假想環境下,也能夠長時間消除構成牙 齦的細胞內的活性氧,從而完成了本發明。
即,本發明提供以下的[1]~[5]。
[1]一種口腔用組合物,其含有:(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸 和3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽、 和(B)抗氧化物。
[2]如[1]所述的口腔用組合物,其中,(A)成分為吡咯烷酮羧酸及/或其鹽。
[3]如[1]或[2]所述的口腔用組合物,其中,(B)成分為選自由抗壞血酸及其衍 生物、維生素E及其衍生物、蝦青素以及墨角藻黃素構成的組中的一種以上的抗氧化物。.
[4]如[1]或[2]所述的口腔用組合物,其中,(B)成分為選自由抗壞血酸磷酸酯 鹽、維生素E及其衍生物構成的組中的一種以上的抗氧化物。
[5]一種活性氧消除劑,作為有效成分,其含有:(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6- 氧代-2-哌啶羧酸和3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化 合物及/或其鹽、和(B)抗氧化物。
發明效果
本發明可以提供長時間消除構成牙齦的細胞內的活性氧而具有高效的預 防牙周病效果的口腔用組合物。
具體實施方式
下面,根據適宜的實施方式對本發明進行詳細說明。
[口腔用組合物]
本發明的口腔用組合物含有:(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧酸和3-(2- 氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽、和(B) 抗氧化物。
<(A)成分>
本發明的口腔用組合物中含有的(A)成分為選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶羧 酸和3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其鹽。
本發明中,通過將這樣的(A)成分與作為(B)成分的抗氧化物組合使 用,實現了長時間消除構成牙齦的細胞內的活性氧而具有高效的預防牙周病效果的口腔用 組合物。即,(A)成分取得了改善抗氧化物的細胞內活性氧消除效果持續性的效果。
(A)成分為鹽的情況下,作為這樣的鹽,只要是藥理學上允許的鹽即可, 沒有特別的限定。作為藥理學上允許的鹽,可列舉例如酸加成鹽(酸付加塩)、堿加成鹽 (塩基付加塩)以及氨基酸鹽。作為其具體的例子,可列舉:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、 氫碘酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等的無機酸鹽;檸檬酸鹽、草酸鹽、醋酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、 苯甲酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等的 有機酸鹽;鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等的無機堿鹽;三乙基銨鹽、三乙醇銨鹽、吡 啶鹽、二異丙基銨鹽等的有機堿鹽;精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等的氨基酸鹽。這 些鹽中,優選水溶性鹽,其中優選無機堿鹽,更優選堿金屬鹽,特別優選鈉鹽、鉀鹽。
從提高(B)成分的活性氧消除效果持續性的觀點出發,(A)成分特別 優選吡咯烷酮羧酸及/或其鹽。
作為(A)成分使用的內酰胺化合物或其鹽可以通過公知的方案合成。或 者,作為(A)成分使用的內酰胺化合物或其鹽也可以使用市售品。
作為吡咯烷酮羧酸的市售品,可列舉:味之素株式會社出售的“AJIDEW  A-100(注冊商標)”。作為吡咯烷酮羧酸鈉的市售品,可列舉例如味之素株式會社出售 的“AJIDEW NL-50(注冊商標)”。
作為6-氧代-2-哌啶羧酸的市售品,可列舉例如西格瑪-奧德里奇西格瑪- 奧德里奇日本公司(シグマアルドリッチジャパン株式會社)出售的“(S)-6-氧代-2-哌啶 羧酸”(“(S)-6-Oxo-2-piperidine carboxylic acid”)(商品名)。
作為3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸的市售品,可列舉例如西格瑪-奧 德里奇日本公司出售的“3-(2-氧代氮雜環庚烷-1-基)丙酸”(“3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic  acid”)(商品名)。
本發明的口腔用組合物中,(A)成分可以一種單獨使用,也可以兩種以 上組合使用。
從提高活性氧消除效果持續性的觀點出發,本發明的口腔用組合物中(A) 成分的含量優選為0.1質量%以上,更優選0.5質量%以上,進一步優選1質量%以上。
從活性氧消除效果持續性以及制劑穩定性的觀點出發,本發明的口腔用 組合物中(A)成分的含量的上限優選為10質量%以下,更優選5質量%以下。
在一個實施方式中,本發明的口腔用組合物中(A)成分的含量相對于口 腔用組合物的總量,優選為0.1~10質量%,更優選0.5~5質量%,進一步優選1~5量%。
另外,本發明中,口腔用組合物中的各成分的含量是以制造組合物時的 各成分的投料量為基準的。
<(B)成分>
本發明的口腔用組合物中含有的(B)成分為抗氧化物。
能夠適宜作為(B)成分使用的抗氧化物,可列舉:抗壞血酸及其衍生物、 維生素E及其衍生物、蝦青素、墨角藻黃素、谷胱甘肽、尿酸、β胡蘿卜素、維生素A、 泛醌以及類黃酮等。此處,作為抗壞血酸的衍生物,可列舉:抗壞血酸磷酸酯鎂、抗壞血 酸磷酸酯鈉等的抗壞血酸磷酸酯鹽。作為維生素E的衍生物,可列舉:乙酸生育酚、煙酸 生育酚等。
從與(A)組分的組合中顯示優異的活性氧消除效果持續性的觀點考慮, 作為(B)成分,優選為選自由抗壞血酸及其衍生物、維生素E及其衍生物、蝦青素以及 墨角藻黃素構成的組中的一種以上的抗氧化物,更優選為選自由抗壞血酸磷酸酯鹽、維生 素E及其衍生物、蝦青素以及墨角藻黃素構成的組中的一種以上的抗氧化物,進一步優選 為選自由抗壞血酸磷酸酯鹽以及維生素E及其衍生物構成的組中的一種以上的抗氧化物, 特別優選為選自由抗壞血酸磷酸酯鎂以及乙酸生育酚構成的組中的一種以上的抗氧化物。
作為(B)成分使用的抗氧化物,可以通過公知的方案合成。或者,作為 (B)成分使用的抗氧化物也可以使用市售品。
本發明的口腔用組合物中,(B)成分可以只單獨使用一種,也可以兩種 以上組合使用。
從提高活性氧消除效果持續性的觀點出發,本發明的口腔用組合物中(B) 成分的含量優選0.01質量%以上,更優選0.05質量%以上,進一步優選0.1質量%以上。
從制劑穩定性的觀點出發,本發明的口腔用組合物中(B)成分的含量的 上限優選2質量%以下,更優選1質量%以下。
在一個實施方式中,本發明的口腔用組合物中(B)成分的含量相對于口 腔用組合物的總量,優選0.01~2質量%,更優選0.05~1質量%,進一步優選0.1~1量%。
(A)成分和(B)成分的混合比有優選的范圍。即,從制劑穩定性的觀 點出發,本發明的口腔用組合物中(A)成分相對于(B)成分的質量比[(A)成分/(B) 成分]優選1以上,更優選2以上。此外,從活性氧消除效果持續性的觀點出發,本發明的 口腔用組合物中(A)成分相對于(B)成分的質量比[(A)成分/(B)成分]優選100 以下,更優選30以下。在高水平地兼顧活性氧消除效果持續性以及制劑穩定性時,優選 1~100,更優選2~30。
本發明的口腔用組合物的形狀、劑形沒有特別的限定。例如,可以制備 成液體類(液體、液狀、糊狀)、固體類(固體、固體狀)等的各種形狀。作為劑形的例 子,可列舉:膏狀牙膏、液體牙膏、液狀牙膏、牙粉等的潔齒劑組合物;漱口水組合物; 涂敷劑組合物;口腔用糊劑;口氣清新劑組合物;食品形式(例如口香糖、片狀固體點心 (錠菓)、糖果、橡皮糖、膜、藥片等)。
本發明的口腔用組合物中,除了上述各組分之外,在不損害本發明的效 果的范圍,還可以混合能夠使用于口腔用組合物的公知的添加成分(藥理學上允許的載 體)。作為該添加成分,可列舉:研磨劑、粘合劑、增稠劑、表面活性劑、甜味劑、防腐 劑、香料、藥用成分、染色劑、光澤劑、pH調節劑、溶劑、賦形劑,可以根據劑型適當選 擇。以下給出添加組分的具體例子,但是可以混合到本發明的口腔用組合物中的成分并不 限于此。
作為研磨劑,可列舉:硅酸酐、晶態二氧化硅、非晶態二氧化硅、硅膠、 硅酸鋁等的二氧化硅系研磨劑、沸石、無水磷酸氫鈣、二水合磷酸氫鈣、焦磷酸鈣、碳酸 鈣、氫氧化鋁、氧化鋁、碳酸鎂、磷酸三鎂、硅酸鋯、磷酸三鈣、羥基磷灰石、磷酸四鈣、 合成樹脂系研磨劑等。
研磨劑可以一種單獨使用或者兩種以上組合使用。混合研磨劑的情況下, 在潔齒劑中其混合量優選為組合物整體的2~40質量%,更優選5~20質量%。在漱口水中, 優選為組合物整體的0~10質量%,更優選0~5質量%。
作為粘合劑,可列舉:普魯蘭多糖、明膠、甲基纖維素、羥乙基纖維素、 羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、卡拉膠、海藻酸鈉、黃原膠、聚丙烯酸鈉、阿拉伯膠、 瓜爾膠、刺槐豆膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯等。粘合劑可以一種單獨使用 或兩種以上組合使用。使用粘合劑的情況下,其混合量通常為組合物整體的0.01~3質量 %。
作為增稠劑(濕潤劑),可列舉:山梨糖醇、丙二醇、丁二醇、甘油、 聚乙二醇等。增稠劑可以一種單獨使用或兩種以上組合使用。使用增稠劑的情況下,其混 合量可以在不損害本發明的效果的范圍確定,通常為組合物整體的1~60質量%。
作為表面活性劑,可列舉:陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑等。
作為陰離子表面活性劑,可列舉:N-酰基氨基酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、N- 酰基磺酸鹽、烷基硫酸鹽、甘油脂肪酸酯的硫酸鹽等。這些化合物中,從廣泛使用性的角 度出發,優選N-酰基氨基酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、烷基硫酸鹽等,從發泡性、耐硬水性的角 度出發,更優選月桂酰肌氨酸鈉、烷基鏈的碳鏈長為碳原子數10~16的α-烯烴磺酸鈉、月 桂基硫酸鈉等。
作為非離子表面活性劑,可列舉:聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯-聚氧丙烯 嵌段共聚物、聚氧乙烯氫化蓖麻油、甘油酯的聚氧乙烯醚、蔗糖脂肪酸酯、烷醇酰胺、甘 油脂肪酸酯等。這些化合物中,從廣泛使用性的角度出發,適宜使用聚氧乙烯烷基醚、聚 氧乙烯氫化蓖麻油、烷醇酰胺、山梨糖醇脂肪酸酯等。聚氧乙烯烷基醚優選烷基鏈的碳鏈 長為碳原子數14~18的聚氧乙烯烷基醚。聚氧乙烯烷基醚優選環氧乙烷平均加成摩爾數為 15~30的聚氧乙烯烷基醚。聚氧乙烯氫化蓖麻油優選環氧乙烷平均加成摩爾數(平均加成 EO)為20~100的聚氧乙烯氫化蓖麻油。烷醇酰胺優選烷基鏈的碳鏈長為碳原子數12~14 的烷醇酰胺。山梨糖醇脂肪酸酯優選脂肪酸的碳原子數為12~18的山梨糖醇脂肪酸酯。聚 氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯優選脂肪酸的碳原子數為16~18的聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯。 此外,聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯優選環氧乙烷平均加成摩爾數為10~40的聚氧乙烯山梨 糖醇脂肪酸酯。
表面活性劑可以一種單獨使用或兩種以上組合使用。使用表面活性劑的 情況下,其混合量通常為組合物整體的0~10質量%,優選0.01~5質量%。
作為甜味料,可列舉:糖精鈉、甜菊糖、新橙皮甙二氫查爾酮、甘草甜 素、紫蘇葶、對甲氧基肉桂醛、索馬甜、帕拉金糖、麥芽糖醇、木糖醇、阿拉伯糖醇等。 甜味劑可以一種單獨使用或兩種以上組合使用。使用甜味劑的情況下,其混合量可以在不 損害本發明的效果的范圍內適當確定。
作為防腐劑,可列舉:苯甲酸鈉、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙 酯、對羥基苯甲酸丁酯等的對羥基苯甲酸酯、乙二胺四醋酸鹽、苯扎氯銨等。防腐劑可以 一種單獨使用或兩種以上組合使用。使用防腐劑的情況下,其混合量可以在不損害本發明 的效果的范圍內適當確定。
作為香料,可列舉:天然香料、合成香料(單品香料)、調和香料(油 脂香料(油性香料)、粉末香料等)。香料可以一種單獨使用或兩種以上組合使用。
作為天然香料,例如可列舉:乳香油、歐芹油、茴芹油、桉葉油、冬青 油、肉桂油、薄荷醇油、綠薄荷油、胡椒薄荷油(ペパーミント油)、檸檬油、芫荽油、橙 子油、橘子油、白檸檬油、薰衣草油、月桂果實油(ローレル油)、春黃菊油、豆蔻油、 藏茴香油、月桂葉油、檸檬草油、松針油、橙花油、玫瑰油、茉莉油、鳶尾花浸膏、薄荷 原精(ペパーミントアブソリュート)、薔薇原精(ローズアブソリュート)、橙花、柑橘皮油(シ トラス油)、混合水果油、草莓油、錫蘭肉桂油、丁香油、葡萄油、百里香油、鼠尾草油、 薄荷油(ハッカ油)、迷迭香油、馬郁蘭油、牛至油、葡萄柚油、白金柚油、柚子油、芒 果原精(マンゴーアブソリュート)、橙花原精(オレンジフラワーアブソリュート)、辣椒提取 物、姜油樹脂、胡椒油樹脂、辣椒油樹脂等。
作為單品香料,例如可列舉:香芹酮、茴香腦、水楊酸甲酯、肉桂醛、 芳樟醇、乙酸芳樟酯、檸檬烯、薄荷酮(メントン)、乙酸薄荷酯、蒎烯、辛醛、檸檬醛、 長葉薄荷酮(プレゴン)、乙酸香芹酯(カルビールアセテート)、茴芹醛、乙酸乙酯、丁 酸乙酯、環己基丙酸烯丙酯、鄰氨基苯甲酸甲酯、乙基鄰氨基苯甲酸甲酯、香草醛、十一 碳內酯(γ-十一碳內酯、δ-十一碳內酯等)、己醛(反-2-己烯醛等)、乙醇、丙醇、丁醇、 異戊醇、己烯醇(順-3-己烯醇等)、二甲基硫醚、甲基環戊烯醇酮、糠醛、三甲基吡嗪、 乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯、桉樹腦(1,8-桉樹腦等)、丁子香酚、氧化芳樟醇、香草基丁 醚、異長葉薄荷醇、呋喃酮、乙基環戊烯醇酮、2-甲基丁酸、丙酸、癸內酯(γ-癸內酯、δ- 癸內酯等)、壬內酯(γ-壬內酯、δ-壬內酯等)、己內酯(γ-己內酯、δ-己內酯等)、乙酸 異戊酯、苯甲醛、乙酸己酯、乙基-2-丁酸甲酯、苯甲醇、α-松油醇、苯乙基縮水甘油酸酯、 苯乙醇、己酸烯丙酯、肉桂酸甲酯、乙基β-硫代丙酸甲酯、順-6-壬烯醇、西瓜酮(キャロ ン)、茉莉酮酸甲酯等。作為單品香料,還可舉例:薄荷醇、N-乙基-對薄荷烷-3-羧酰胺、 N-(乙氧基羰甲基)-3-對薄荷烷羧酰胺、N,2,3-三甲基-2-異丙基丁酰胺、3-(L-甲氧基) 丙烷-1,2-二醇、乳酸薄荷酯(薄荷乳酸酯)、琥珀酸單薄荷酯、薄荷酮甘油乙縮醛、3-L- 薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(3-l-メントキシプロパン-1,2-ジオール)、薄荷酮甘油醚、千 日菊酰胺、單琥珀酸薄荷酯。
調和香料是調和單品香料和/或天然香料得到的香料。可列舉:微米級薄 荷醇、草莓香、蘋果香、香蕉香、菠蘿香、葡萄香、芒果香、熱帶水果香、黃油香、奶香、 酸奶香、水果混合香、香草薄荷香等。
香料的形態沒有特別的限定,精油、提取物、固體物、以及將其中的任 何一個噴霧干燥得到的粉末均可。上述香料原料優選在制劑組成中使用0.000001~1質量%。 此外,使用了上述香料原料的賦香用香料優選在制劑組成中使用0.1~2.0質量%。
作為藥用成分,例如可列舉以下的組分:氯己定、三氯生、異丙基甲基 苯酚、西吡氯銨、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅等的殺菌或抗菌劑;縮合磷酸鹽、羥乙基二磷酸 酯的牙結石預防劑;氨甲環酸、甘草酸二鉀鹽、ε-氨基己酸、黃柏提取物等的抗炎劑;羥 乙基纖維素、二甲基二烯丙基氯化銨等的涂層劑;尿囊素堿式氯化鋁、維生素C、氯化溶 菌酶、甘草次酸及其鹽類、氯化鈉、尿囊素等的收斂劑;氯化鍶等的感覺過敏抑制劑等。 使用藥用成分的情況下,其混合量可以針對各個藥用成分在藥劑學容許的范圍內適當設 定。
作為染色劑,可列舉:紅花紅色素、梔子黃色素、梔子藍色素、紫蘇色 素、紅曲色素、紅球甘藍色素、胡蘿卜色素、木槿色素、可可色素、螺旋藻藍色素、羅望 子色素等的天然色素、紅色3號、紅色104號、紅色105號、紅色106號、黃色4號、黃 色5號、綠色3號、藍色1號等的法定色素、核黃素,葉綠素銅鈉、二氧化鈦等。混合染 色劑的情況下,其混合量通常為組合物整體的0.00001~3質量%。
作為光澤劑,可列舉:蟲膠蠟、巴西棕櫚蠟、小燭樹蠟等的蠟類、硬脂 酸鈣等。混合光澤劑的情況下,其混合量通常為組合物整體的0.01~5質量%。
本發明的口腔用組合物的pH(20℃)通常為6~10,優選6~9。作為pH 調節劑,可列舉:乙酸、鹽酸、硫酸、硝酸、檸檬酸、磷酸、蘋果酸、葡萄糖酸、馬來酸、 琥珀酸、谷氨酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙酸鈉、碳酸鈉、檸檬酸鈉、檸檬酸氫鈉、磷酸 鈉、磷酸二氫鈉等的酸、堿、緩沖劑等。使用pH調節劑的情況下,其混合量可以在不損 害本發明的效果的范圍內適當確定。
作為溶劑,例如可列舉水以及乙醇、丙醇等的碳原子數3以下的低級醇 等。溶劑通常混合在液體類的口腔用組合物中。混合水作為溶劑的情況下,其混合量通常 為組合物整體的20~95質量%。混合低級醇作為溶劑的情況下,其混合量通常為組合物整 體的1~20質量%。
作為賦形劑,可列舉糖漿、葡萄糖、果糖、轉化糖、糊精、寡糖等。口 腔用組合物為食品制劑的情況下,通常混合賦形劑。使用賦形劑的情況下,其混合量可以 在不損害本發明的效果的范圍內適當確定。
[活性氧消除劑]
本發明的活性氧消除劑含有作為有效成分(A)選自由吡咯烷酮羧酸、6-氧代-2-哌啶 羧酸和3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸構成的組的具有酸性基團的內酰胺化合物及/或其 鹽、和(B)抗氧化物。
本發明的活性氧消除劑中,(A)成分和(B)成分的混合比可以與在上 述[口腔用組合物]中說明的混合比相同。
作為本發明的活性氧消除劑的消除對象的活性氧沒有特別的限定。其中, 從即使在唾液等的牙齦環境液溢出這樣的環境下也具有優異的活性氧消除效果持續性的 角度考慮,優選本發明的活性氧消除劑用于去除構成牙齦的細胞內的活性氧。
本發明的活性氧消除劑的給藥方式沒有特別限定,可列舉:經口給藥(例 如:口腔內給藥、舌下給藥等)、非經口給藥(靜脈給藥、肌肉給藥、皮下給藥、經皮給 藥、經鼻給藥、經肺給藥等)等。其中,優選侵襲性少的給藥方式,更優選經口給藥或者 經皮給藥。
本發明的活性氧消除劑的攝取對象可列舉:已經發生由活性氧引起的癥 狀(例如:牙周組織問題(牙齦退縮等))并希望改善的對象、雖然沒有發生這些癥狀但 希望預防的對象等。本發明的制劑的給藥時期沒有特別的限定。
實施例
以下通過實施例對本發明進行更詳細的說明。以下記載的實施例1~37、 比較例1~7是用來適宜說明本發明的,但本發明并不限于下述記載的實施例。
以下記載的實施例1~37以及比較例1~7中使用的主要原料如下所述。
[實施例以及比較例中使用的主要原料]
<(A)成分>
(A-1):吡咯烷酮羧酸
味之素株式會社制,“AJIDEW A-100(注冊商標)”
(A-2):6-氧代-2-哌啶羧酸
西格瑪-奧德里奇日本公司制,商品名“(S)-6-氧代-2-哌啶羧酸” ((S)-6-Oxo-2-piperidine carboxylic acid)
(A-3):3-(2-氧代-1-氮雜環庚烷基)丙酸
西格瑪-奧德里奇日本公司制,商品名“3-(2-氧代氮雜環庚烷-1-基)丙酸” (3-(2-Oxoazepan-1-yl)propanoic acid)
<(B)成分>
(B-1):抗壞血酸-2-磷酸酯鎂
昭和電工株式會社制,商品名“抗壞血酸PM”(アスコルビン酸PM)
(B-2):生育酚乙酸酯
帝斯曼營養品日本公司制,商品名“生育酚乙酸酯”(トコフェロール酢酸エステル)
(B-3):蝦青素
和光純藥工業株式會社制,等級“細胞生物學用”
(B-4):墨角藻黃素
和光純藥工業株式會社制,等級“細胞生物學用”
<其他添加成分>
丙二醇(增稠劑)、鹽酸(pH調節劑)、氫氧化鈉(pH調節劑)、乙醇(溶劑)、 純化水(溶劑)
實施例1~37及比較例1~7
使用上述成分,根據表1~5所示的混合比(質量份),按照下述制備方法制備實施例 1~37以及比較例1~7的口腔用組合物。按照下述步驟對制備的口腔用組合物進行活性氧消 除效果持續性以及制劑穩定性進行評價。評價結果如表1~5所示。
(〔口腔用組合物的制備方法〕)
在純化水中添加乙醇、丙二醇以及(A)組分,并使其溶解。在得到的溶液中添加(B) 成分。此時,將作為水溶性抗氧化物的抗壞血酸-2-磷酸酯鎂在常溫下直接添加到溶液中。 事前使作為脂溶性抗氧化物的生育酚乙酸酯、蝦青素或墨角藻黃素溶解于乙醇/丙二醇混合 液中后,在常溫下添加到溶液中。添加(B)成分之后,用具有多功能電機(スリーワンモ ーター)和旋轉葉片的攪拌機攪拌得到均勻液體。用pH調節劑(鹽酸或氫氧化鈉)調節 得到的均勻液體的pH到6~9的范圍內,得到口腔用組合物。pH的測定用pH計(東亞電 波工業株式會社制的“HM-26S”)實施。口腔用組合物經過濾器(0.22μm)滅菌后,用 于各種評價。
(活性氧消除效果持續性的評價)
使市售的牙齦成纖維細胞Gin-1(DS Pharma Biomedical株式會社(DSファーマバイ オメディカル社)制)在含有10%胎牛血清(FBS)的達爾伯克改良伊格爾培養基(Dullbecco’s  Modified Eagle Medium(D-MEM))中,在37℃、5%CO2的條件下進行前培養。將500μL 調制成2.5×104細胞/mL的Gin-1播種到24孔培養板中,培養24小時。去除培養液后,分 別添加(用含有10%FBS的D-MEM稀釋100倍)實施例以及比較例中制備的口腔用組合 物,進行24小時的藥劑處理。另外,對照組添加等量的滅菌水進行處理。
藥劑處理后,去除培養基的上清液,添加0.5mL不含藥劑的D-MEM培養基,在搖床 (Nippon Genetics株式會社(日本ジェネティクス社)制)上攪拌(5rpm)同時培養12小時。
培養后,去除培養基上清液,再次添加0.5mL不含藥劑的D-MEM培養基,在搖床 (Nippon Genetics株式會社制)上攪拌(5rpm)同時培養12小時。
去除培養基上清液,添加0.4mL的D-MEM培養基(含有10μM的CM-H2DCFDA熒 光試劑),培養30分鐘。
進一步去除上清液,添加0.5mL的D-MEM培養基(含有0.25mm的過氧化氫;假定 有活性氧),培養30分鐘后,使用熒光酶標儀(Labsystems株式會社制的“Fluoroskan  Ascent”),在Ex/Em=485nm/538nm的條件下測定熒光強度。使用對照組的熒光強度和實 施例及比較例的熒光強度,根據式:(對照組的熒光強度-各實施例、比較例的熒光強度) /(對照組的熒光強度)×100(%)算出活性氧消除率。在此,對照組的熒光強度和實施例 及比較例的熒光強度使用實測的對照組的熒光強度和實施例及比較例的熒光強度減去未 添加過氧化氫組的熒光強度的值(即,除去了用于細胞生存活動的本來具有的活性氧量部 分后得到的值)。另外,對各藥劑實施3次上述的評價試驗,算出平均值,基于下述的評 價基準評價活性氧消除效果。
<評價基準>
◎:活性氧消除率為30%以上
○:活性氧消除率為20%以上不足30%
△:活性氧消除率為10%以上不足20%
×:活性氧消除率不足10%
(制劑穩定性的評價)
將通過實施例以及比較例制備的口腔用組合物在50℃的高溫槽中保存1個月。目視確 認保存后的口腔用組合物,基于下述評價基準評價制劑穩定性(變色以及沉淀的產生)。
<評價基準>
◎:未見到組合物的變色,也未產生沉淀
○:組合物的變色以及產生沉淀方面幾乎沒有問題
△:組合物的變色以及/或者產生沉淀方面稍有一些問題
×:組合物變色以及/或者產生沉淀,有相當大的問題。





不含(A)組分僅含有(B)的比較例1~4的口腔用組合物以及不含(B) 成分僅含有(A)成分的比較例5~7的口腔用組合物均僅顯示了低的活性氧消除率,活性 氧消除效果持續性不足。
另一方面,確認到組合含有(A)成分和(B)成分的實施例1~37的口腔用組合物顯 示了高的活性氧消除率,活性氧消除效果持續性優異的同時,制劑穩定性也優異。

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口腔 組合
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