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L-麻黃堿異構化為D-偽麻黃堿的方法.pdf

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麻黃堿 化為 方法
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摘要
申請專利號:

CN200310112924.2

申請日:

2003.12.26

公開號:

CN1634866A

公開日:

2005.07.06

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效|||公開
IPC分類號: C07C215/30; C07C213/08 主分類號: C07C215/30; C07C213/08
申請人: 新疆大學; 新疆國際實業股份有限公司
發明人: 劉奎鈁; 尹承烈; 劉玉梅; 苗現義; 張麗靜; 李新德; 劉罡; 陳德軍; 劉玉英; 郜憲忠
地址: 830046新疆維吾爾自治區烏魯木齊市勝利路14號
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專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200310112924.2

授權公告號:

100347150||||||

法律狀態公告日:

2007.11.07|||2006.12.27|||2005.07.06

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種以麻黃草、L-麻黃堿、L-麻黃堿和d-偽麻黃堿混合物為原料,將原料中含有的麻黃堿用堿水游離出來,再經過酰化、酸化、水解等步驟,在同一容器中一次完成,制備d-偽麻黃堿。該方法具有工藝簡單、設備投資少、原料便宜、成本低、環境污染少、產率高等優點。

權利要求書

1: 1、一種用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的方法,其特征是該 方法的主要操作步驟為: (1)從原料中分離出游離麻黃堿; (2)將游離麻黃堿用有機溶劑溶解或不加溶劑直接在同一容器中進行酰 化、酸化、水解三步反應; (3)反應產物主要為d-偽麻黃堿和少量的L-麻黃堿及其他雜質,經濃 縮蒸發、結晶或用堿水游離得到鹽酸d-偽麻黃堿或d-偽麻黃堿。 2、根據權利要求1所述的用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的 方法,其特征是步驟(1)中所說的原料是指麻黃草、L-麻黃堿、L-麻黃 堿和d-偽麻黃堿混合物。L-麻黃堿是指硫酸L-麻黃堿、鹽酸L-麻黃堿 或其它酸L-麻黃堿。 用麻黃草為原料時,按照現行麻黃堿生產工藝先將麻黃草破碎、水煮、 過濾,濾液用堿水(NaOH、KOH或氨水等)游離,再用甲苯或二甲苯等有 機溶劑萃取,濃縮后,經酰化、酸化、水解等步驟直接得到d-偽麻黃堿。 該技術廢除了現行工藝中用草酸分離L-麻黃堿和d-偽麻黃堿的步驟。 用L-麻黃堿的鹽類為原料時,用堿水將L-麻黃堿游離析出時,溶液 的PH值應控制在10以上,最佳值為12~13。游離析出的L-麻黃堿為油狀 物,可將其在低溫條件下結晶析出或用甲苯等有機溶劑萃取。 3、根據權利要求1所述的用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的 方法,其特征是步驟(2)中的具體步驟為:根據權利要求2所制得的麻黃 堿(油狀物、結晶或溶解在有機溶劑中的堿溶液),原料如含水則需要先用 脫水劑干燥,加入酸酐攪拌回流2小時以上,加入酸酐的摩爾量與麻黃堿摩 爾量之比為1∶2以上,最佳量為1∶3~3.5,反應溫度為大于100℃。冷卻后 加入濃鹽酸(36%~38%),麻黃堿的質量(g)與加入的濃鹽酸的體積數(ml) 之比為1∶1~
2: 5左右。濃鹽酸的量還可稍大些。加熱攪拌,回流4~7小時 后冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水,再回流4~8小時,冷卻后分離有機相和水相, 水相即為產品的水溶液,主要成分為鹽酸d-偽麻黃堿,轉化率在90%左右。 4、根據權利要求1所述的用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的 方法,其特征是步驟(3)中具體操作步驟為:根據權利要求3所制得的鹽 酸d-偽麻黃堿水溶液,經過濃縮結晶可得鹽酸d-偽麻黃堿晶體。也可用 稀堿溶液處理得d-偽麻黃堿,再與鹽酸或硫酸作用生成鹽酸d-偽麻黃堿 或硫酸d-偽麻黃堿。 5、根據權利要求1所述的用酰化、酸化、水解三步法制備d-偽麻黃堿的 方法,其特征是: (1)酰化試劑為:醋酸酐、丙酸酐、苯甲酸酐等以及乙酰氯、丙酰氯等 (2)所用堿為:NaOH、KOH、氨水等 (3)所用酸為:HCl、H 2 SO 4 、草酸等 (4)脫水劑為:無水硫酸鈉 (5)所用溶劑為:甲苯、二甲苯、二氯甲烷等有機溶劑

說明書


L-麻黃堿異構化為d-偽麻黃堿的方法

    技術領域:天然有機化學,L-麻黃堿異構化為d-偽麻黃堿的工藝研究。

    背景技術:

    當今世界大規模生產麻黃堿產品的國家主要有中國、印度、德國等國。印度以生物合成為主,德國是用化學合成法,中國是世界上從天然麻黃草中提取麻黃堿最主要的國家。不論用什么方法生產的麻黃堿產品均為多種麻黃堿的混合物,需要分離。早期人們多用L-麻黃堿為藥用原料,因而L-麻黃堿市場需求很好,后來人民發現L-麻黃堿的毒副作用大,成癮性強,而且是制冰毒、搖頭丸的原料,現在國內、外市場已限制L-麻黃堿的銷售,原藥典規定的用L-麻黃堿藥品已改為用d-偽麻黃堿代替。而從麻黃草中提取的麻黃堿主要為L-麻黃堿和d-偽麻黃堿,有的麻黃草如木賊麻黃含堿量很高,其中L-麻黃堿占80%,根據藥典的規定、市場需求和天然資源的有效利用,必須將L-麻黃堿異構化為d-偽麻黃堿。根據查新報告結論:“國內有關L-麻黃堿異構化為d-偽麻黃堿的研究及專利未見報道”,國外雖有報導,但文獻中工藝是多步單元操作,轉化率低,溶劑殘留高。

    發明內容:為了解決麻黃堿生產企業大量積壓的L-麻黃堿和生產過程中不斷產生的L-麻黃堿,為了充分合理的利用天然資源,本發明提供了一種以天然麻黃草、L-麻黃堿或L-麻黃堿和d-偽麻黃堿混合物為原料,通過堿水游離,酰化、酸化、水解等步驟產生d-偽麻黃堿。該方法具有工藝簡單、原料便宜、成本低、產率高等優點。

    本發明的方法由以下三步組成:

    (1)用堿水從原料中游離出麻黃堿;

    (2)麻黃堿經酰化、酸化、水解得到d-偽麻黃堿粗品;

    (3)d-偽麻黃堿粗品經活性炭脫色、除雜、濃縮后精制得到鹽酸或硫酸d-偽麻黃堿或加堿水結晶后得d-偽麻黃堿。

    下面詳細說明本發明的各步驟:

    (1)用堿水從原料中游離出麻黃堿的具體操作步驟是:(因所用原料的不同有以下兩種情況)

    ①用麻黃草為原料時,按照現行麻黃素工藝,先將麻黃草破碎、水煮、過濾,濾液用堿水(NaOH、KOH或氨水)游離后,用甲苯或二甲苯等有機溶劑萃取,濃縮萃取液,濃縮度為含麻黃堿量為50%左右;

    ②用L-麻黃堿(鹽)、或L-麻黃堿(鹽)和d-偽麻黃堿(鹽)混合物為原料時,用堿水溶解原料使麻黃堿游離出來,控制PH值大于10,PH值在12~13時為最佳。游離麻黃堿結晶析出,也可溶解在有機溶劑中備用。

    (2)麻黃堿經酰化、酸化、水解制d-偽麻黃堿地具體過程是:將上述步驟制得的麻黃堿加入搪瓷反應釜,然后加入酸酐攪拌回流2小時以上,酸酐與麻黃堿的摩爾質量之比為1∶2以上,最佳量為1∶3~3.5,反應溫度控制在100~150℃。冷卻后加入濃鹽酸(36~38%),麻黃堿的質量(g)與濃鹽酸的體積數(ml)之比為1∶1~1.5左右。攪拌回流4~7小時,冷卻加入稀鹽酸或蒸餾水,再回流4~8小時,冷卻后分離有機相和水相,上層有機相回收使用,下層水相即為產品的水溶液,主要成分為鹽酸d-偽麻黃堿;

    (3)下層水相中含有鹽酸d-偽麻黃堿、鹽酸、醋酸及其它雜質,經活性炭脫色、除雜質、濃縮結晶得鹽酸d-偽麻黃堿,也可用稀堿中和鹽酸、醋酸,使d-偽麻黃堿游離析出,再用酸處理得d-偽麻黃堿(鹽。)

    本發明的特點:

    ①充分利用麻黃堿生產企業現有的工藝、設備,不需要大的投入、工藝簡單、能耗低;

    ②用稀堿處理L-麻黃堿的鹽,游離出L-麻黃堿油狀物或結晶,不需要大量的甲苯、二甲苯等有機溶劑,生產既安全又節約,也使成本降低;

    ③酰化、酸化、水解三步,依次在同一個反應器中完成,不需要單元操作,需要設備少;

    ④反應產物減壓濃縮結晶得鹽酸d-偽麻黃堿;或加堿游離得d-偽麻黃堿結晶,可根據需要得到幾個產品(鹽酸d-偽麻黃素、硫酸d-偽麻黃素、d-偽麻黃堿等)。

    具體實施方式:

    以下述例舉具體實施例,進一步詳細說明本發明的操作步驟。

    <實施例1>稱量20g鹽酸左旋麻黃堿,經分析含L-麻黃堿15.61g。

    反應條件:①乙酰化條件:加入乙酸酐的量為30ml,開始溫度為低于50℃,后升溫至140℃,反應時間為2小時,然后降至室溫;

    ②酸化條件:加入36%~38%的濃鹽酸16ml,升溫至120℃反應6小時;

    ⑧水解條件:加水36ml,在120℃下反應7小時后分離有機相,在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。

    實驗結果:得d-偽麻黃堿晶體14.33g,含量為94.3%,即純品為13.5g,濾液中含d-偽麻黃堿0.12g,L-麻黃堿0.56g,d-偽麻黃堿總產量為13.63g,d-偽麻黃堿轉化率為87.32%,L-麻黃堿占3.3%,總堿回收率為90.62%。

    <實施例2>稱量原料(L-麻黃堿)16.50g,經分析含純L-麻黃堿15.22g。反應條件:①乙酰化條件:加入乙酸酐的量為30ml,開始溫度為低于50℃,后升溫至140℃,反應時間為2小時,然后降至室溫;

    ②酸化條件:加入36%的濃鹽酸16.5ml,升溫至120℃反應6小時;

    ③水解條件:加水36ml,在120℃下反應12小時后分離有機相,在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。

    實驗結果:得d-偽麻黃堿晶體15.16g,含量為89.45%,即純品為13.56g,濾液中含d-偽麻黃堿0.28g,L-麻黃堿1.13g,d-偽麻黃堿總產量為13.84g,d-偽麻黃堿轉化率為90.93%,L-麻黃堿占7.43%,總堿回收率為98.36%。

    <實施例3>稱量原料(L-麻黃堿)16.50g,經分析含純L-麻黃堿15.22g。反應條件:①乙酰化條件:加入乙酸酐的量為30ml,開始溫度為低于50℃,后升溫至130℃,反應時間為2小時,然后降至室溫;

    ②酸化條件:加入36%的濃鹽酸16.5ml,升溫至110℃反應6小時;

    ⑧水解條件:加水36ml,在110℃下反應12小時后分離有機相,在水相中加堿游離出d-偽麻黃堿晶體。

    實驗結果:得d-偽麻黃堿晶體15.14g,含量為89.44%,即純品為13.54g,濾液中含d-偽麻黃堿0.33g,L-麻黃堿1.03g,d-偽麻黃堿總產量為13.84g,d-偽麻黃堿轉化率為91.13%,L-麻黃堿占6.77%,總堿回收率為97.90%。

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