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一種高純度的硝呋太爾的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN200810222432.1

申請日:

2008.09.17

公開號:

CN101676284A

公開日:

2010.03.24

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止 IPC(主分類):C07D 413/12申請日:20080917授權公告日:20131204終止日期:20140917|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 413/12申請日:20080917|||公開
IPC分類號: C07D413/12; A61P31/04; A61P15/02 主分類號: C07D413/12
申請人: 北京德眾萬全藥物技術開發有限公司
發明人: 陳擁軍; 諶倫華; 焦育紅
地址: 100097北京市海淀區四季青金莊3號萬全大廈
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200810222432.1

授權公告號:

|||101676284B||||||

法律狀態公告日:

2015.11.04|||2013.12.04|||2011.11.23|||2010.03.24

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了硝呋太爾的一種更適合于工業化的制備工藝及精制方法,具體步驟以3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯為起始原料,經過酸水解、對接,共兩步反應合成硝呋太爾,通過后處理,重結晶得到精制品。用此方法得到的精制品純度高,操作方法簡單,生產成本低,收率高,更合適工業化生產,在同類工藝中具備競爭力。

權利要求書

1.  一種硝呋太爾的制備方法,其特征在于以3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯為起始原料,經過酸水解、脫水縮合兩步反應合成硝呋太爾粗品,將硝呋太爾粗品溶于純化溶劑,加熱回流,自然冷卻析晶,抽濾得到HPLC純度大于99.6%的硝呋太爾結晶。

2.
  根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于所述的縮合反應中加入了促進反應進行的溶劑甲酸或乙酸。

3.
  根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于其中所述溶劑為甲酸。

4.
  根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于所述純化溶劑為酸類、醇類或其與醚類或酮類的混合溶劑中的任意一種。

說明書

一種高純度的硝呋太爾的制備方法
技術領域
本發明涉及一種高純度的硝呋太爾的制備方法。
背景技術
硝呋太爾(Nifuratel)即5-[(Methylthio)methyl]-3-[[(5-nitro-2-furanyl)methylene]amino]-2-oxazolidinone,(5-[(甲硫基)甲基]-3-[(5-硝基糖叉)氨基]-2-噁唑烷酮),具有如下式結構:

硝呋太爾為意大利Monsanto Intalians S.P.A公司開發的一種藥物。是硝基呋喃類抗菌素類藥物,是一個廣譜殺菌劑,對導致婦女生殖系統感染的細菌、原蟲和霉菌感染引起的各種陰道炎具有顯著的治療效果,其殺滴蟲活性與甲硝唑等效,同時具有抗菌(G+、G+)作用,還能有效的殺滅沙眼衣元體和支原體,對念珠菌也有一定的活性。硝呋太爾及其外用制劑在治療婦女陰道感染具有抗菌譜廣,服用方便,療程短,保護乳酸桿菌,改善陰道生態環境等突出特點,尤其具備療效顯著、無耐藥現象、不良反應少、安全性高、無致畸致突變作用,適合孕婦期陰道感染之特點,是SFDA批準唯一孕婦可以安全使用的一種治療婦科感染的藥物,是一個具備較大應用前景的藥物。
現有文獻的合成關鍵中間體一致,僅對前面得到關鍵中間體3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮的方法提出了改進方法,而由3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛合成終產物的方法一致,而這步反應共同特點就是反應收率低。
本發明在該步反應進行了改進,提高了反應收率,得到了高純度的終產品。
發明內容
本發明的目的是避免上述現有技術存在的不足之處而提供一種操作簡單,節約成本,收率高,更容易實現工業化生產的高純度的硝呋太爾的制備方法。通過該工藝能夠得到純度高、質量好的硝呋太爾產品,并適合工業化生產。
本發明的目的可以通過以下措施來達到:
一種硝呋太爾的制備工藝及其精制方法,其特征在于以以3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮和5-硝基糠醛二乙酯為起始原料,經過酸水解、脫水縮合,共兩步反應合成硝呋太爾,通過重結晶得到精制品。
本發明提供一種高純度的硝呋太爾(式I化合物)的制備工藝,其HPLC純度大于99.6%。

式I
本發明進一步的提供一種高純度硝呋太爾,其通過將硝呋太爾粗品溶于于低級鏈的酸類、醇類以及其混合溶劑,加熱回流,自然冷卻析晶,抽濾得到。
本發明所提供一種高純度硝呋太爾的制備方法,通過以下步驟獲得硝呋太爾粗品:
a.以酸為催化劑,5-硝基糠醛二乙酯為起始原料,水解得到5-硝基糠醛;
b.將上述5-硝基糠醛與3-氨基-5-[甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮發生脫水縮合反應,得到硝呋太爾粗品。
本發明進一步的提供一種硝呋太爾粗品的制備方法,加入了促進反應進行的溶劑:甲酸。通過加入該溶劑提高了反應收率。
本發明進一步的提供一種硝呋太爾粗品的制備方法,步驟(b)的純化溶劑用乙酸,然后用丙酮淋洗,得到了高純度的產品。
用本發明方法合成,精制所得的精制品外觀好,純度高,產品質量符合臨床藥用要求,硝呋太爾結晶HPLC純度可達99.9%以上。
附圖說明
圖1硝呋太爾對照品的HPLC圖
圖2硝呋太爾的HPLC圖
圖3硝呋太爾對照品的HPLC圖
圖4硝呋太爾的HPLC圖
具體實施方式
以下實施例用于詳細說明本發明,而非限制本發明。
實施例1
5-硝基糠醛的制備
于20L反應釜中,加入異丙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg,稀硝酸(0.77kg濃硝酸與4.20kg蒸餾水混合溶液)4.97kg,加熱回流2h。降至室溫,溶液放置備用,將其直接用于下步反應。
實施例2
5-硝基糠醛的制備
于20L反應釜中,加入乙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg,稀硫酸(0.77kg濃硫酸與4.20kg蒸餾水混合溶液)4.97kg,加熱回流2h。降至室溫,溶液放置備用,將其直接用于下步反應。
實施例3
5-硝基糠醛的制備
于20L反應釜中,加入乙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg,稀硝酸(0.77kg濃硝酸與4.20kg蒸餾水混合溶液)4.97kg,加熱回流2h。降至室溫,溶液放置備用,將其直接用于下步反應。
實施例4
5-硝基糠醛的制備
于20L反應釜中,加入異丙醇7.15kg、5-硝基糠醛二乙酯2.20kg,稀硫酸(0.77kg濃硫酸與4.20kg蒸餾水混合溶液)4.97kg,加熱回流2h。降至室溫,溶液放置備用,將其直接用于下步反應。
實施例5
硝呋太爾的制備
于上述20L反應釜中,加入0.1kg甲酸后,緩慢加入1.94kg3-氨基-5-[(甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮,有黃色固體產生,室溫攪拌1h。離心分離,得到黃色濾餅,用5.0kg水淋洗,再用2.0kg乙醇淋洗,得到的黃色固體送60℃真空烘箱干燥至恒重,得到1.62kg黃色固體,收率70%。
實施例6
硝呋太爾的制備
于上述20L反應釜中,加入0.1kg甲酸后,緩慢加入到裝有1.94kg3-氨基-5-[(甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮的20L反應釜中,有黃色固體產生,室溫攪拌1h。離心分離,得到黃色濾餅,用5.0kg水淋洗,再用2.0kg乙醇淋洗,得到的黃色固體送60℃真空烘箱干燥至恒重,得到1.55kg黃色固體,收率67%。
實施例7
硝呋太爾的制備
于上述20L反應釜中,緩慢加入1.94kg 3-氨基-5-[(甲硫基)甲基]-2-噁唑烷酮,有黃色固體產生,室溫攪拌1h。離心分離,得到黃色濾餅,用5.0kg水淋洗,再用2.0kg乙醇淋洗,得到的黃色固體送60℃真空烘箱干燥至恒重,得到1.55kg黃色固體,收率67%。。
實施例8
依次向20L反應釜中,加入硝呋太爾粗品1.55kg、11.95kg乙酸,攪拌加熱回流全溶。熱抽濾,濾液降至室溫析晶3h。離心機分離,濾餅送60℃真空干燥至恒重,得到1.40kg黃色固體。收率90%。
純度:99.61%,數據見附圖1,2。
實施例9
依次向20L反應釜中,加入硝呋太爾粗品1.55kg、11.95kg乙酸,攪拌加熱回流全溶。熱抽濾,濾液降至室溫析晶3h。離心機分離,3.1kg丙酮淋洗,濾餅送60℃真空干燥至恒重,得到1.36kg黃色固體。收率88%。
純度:99.84%,數據見附圖3,4。

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一種 純度 硝呋太爾 制備 方法
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