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摘要
申請專利號:

CN201510221854.7

申請日:

2010.01.29

公開號:

CN104887389A

公開日:

2015.09.09

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61F 9/00申請日:20100129|||公開
IPC分類號: A61F9/00 主分類號: A61F9/00
申請人: 弗賽特影像4股份有限公司
發明人: 小E·德胡安; Y·阿爾斯特; S·M·查莫; K·科根法利納斯; H·S·吉弗爾德三世; K·A·麥克法蘭; C·J·賴克; M·巴雷特; R·E·坎貝爾; R·喬治; D·薩頓
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 61/148,375 2009.01.29 US; 61/174,887 2009.05.01 US; 61/261,717 2009.11.16 US; 61/284,832 2009.12.24 US; 61/299,282 2010.01.28 US
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038 代理人: 顧玉蓮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510221854.7

授權公告號:

104887389B||||||

法律狀態公告日:

2017.06.23|||2015.10.07|||2015.09.09

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

一種用于釋放治療劑的治療裝置包括多孔結構,該多孔結構連接到包括貯存器的容器。該貯存器具有大小被設計來在連接到所述多孔結構并植入在患者體內時持續延長時間地釋放治療量的治療劑的容積。該治療裝置可包括保持結構和貯存器,從而使得該裝置能夠從遞送裝置的內腔進行遞送。該治療裝置可包括在被植入患者體內時將治療劑注射到所述裝置中的入口。

權利要求書

權利要求書
1.  一種治療患者的具有后段并具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的可植入治療裝置,該治療裝置包括:
貯存器容器,該貯存器容器被構造成用來保持治療劑;
保持結構,該保持結構設置在治療裝置的近端部上,并具有窄部分和延伸部,其中,窄部分具有第一橫截面橫切距離和第二橫截面橫切距離,其中第一橫截面橫切距離大于第二橫截面橫切距離,從而窄部分具有細長橫截面尺寸;
剛性多孔結構,該剛性多孔結構設置在治療裝置的遠端部分上,注射到治療裝置中的治療劑通過剛性多孔結構來釋放,其中該剛性多孔結構具有對應于在該剛性多孔結構的多孔材料內的空隙空間的部分的孔隙度,
可穿透屏障,該可穿透屏障被插入到入口中,入口適于接收治療劑到貯存器容器內的注射,
其中,調節所述治療裝置,以延長從治療裝置釋放治療劑的治療量的時間。

2.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構的空隙空間由基本固定的多個互連通道形成。

3.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,該貯存器容器包括剛性生物相容材料,并且在釋放治療劑時具有恒定的容積,從而保持穩定的釋放速率分布。

4.  根據權利要求3所述的治療裝置,其中,當將治療劑以至少某種壓力注射到貯存器容器中時,所述貯存器容器的恒定的容積保持基本固定,剛性多孔結構保持剛性,通道保持基本固定。

5.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述治療裝置在結膜下植入并穿過鞏膜延伸,以便將治療劑釋放到玻璃狀液中,其中用針頭將結膜穿刺來放入治療裝置,并且其中可穿透屏障和設置在可穿透屏障上的結膜構造成通過針頭穿過,以便注射治療劑。

6.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述多個互連通道中的至少一些具有多個互連部分。

7.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括燒結材料。

8.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括燒結金屬構成的多孔盤。

9.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括金屬、陶瓷或玻璃中的一種或更多種。

10.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括厚度和表面積,并且構造成在延長時段內釋放治療劑,其中,所述剛性多孔結構包括用該剛性多孔結構的孔隙度比乘以剛性多孔結構的表面積除以剛性多孔結構的通道參數乘以該剛性多孔結構的厚度來確定的釋放速率指標,該厚度延伸穿過橫截面。

11.  根據權利要求10所述的治療裝置,其中,所述厚度在剛性多孔結構的第一側和第二側之間延伸,并且所述多個互連通道在第一側和第二側之間延伸,所述剛性多孔結構的多個互連通道包括互連且基本固定的彎曲通道,所述彎曲通道具有從剛性多孔結構的第一側延伸到剛性多孔結構的第二側的有效長度,該有效長度大于所述剛性多孔結構的厚度。

12.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構的互連通道構造成允許治療劑經過所述互連通道。

13.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括材料的剛性燒結顆粒,并且所述互連通道至少部分地圍繞材料的剛性燒結顆粒延伸以使治療劑經過剛性多孔結構。

14.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,保持結構適于從在鞏膜與結膜之間的貯存器容器向外延伸以便持續延長時段地保持治療裝置。

15.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,當所述治療裝置被植入時治療劑在貯存器容器內具有至少20天的半衰期,并且所述治療 裝置適于保持植入在眼中并且持續至少90天地用治療劑治療眼睛。

16.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,治療劑在被植入時在貯存器容器內具有至少30天的半衰期,并且所述治療裝置適于保持植入在眼中并且持續至少120天地用治療劑治療眼睛。

17.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中所述剛性多孔結構包括釋放速率指標,其中治療劑在被植入眼中時在貯存器容器內具有半衰期,所述貯存器容器內的半衰期大于該治療劑被直接注射到玻璃體中時的對應半衰期,并且所述貯存器容器內的半衰期對應于持續至少3個月的治療量的釋放。

18.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括被構造來持續延長時段地釋放治療量的厚度、通道參數和表面積。

19.  根據權利要求18所述的治療裝置,其中,所述通道參數包括與從剛性多孔結構的第一側延伸到剛性多孔結構的第二側的互連通道的有效長度對應的擬合參數。

20.  根據權利要求19所述的治療裝置,其中,至少一種治療劑通過剛性多孔結構的釋放速率對應于孔隙度與通道參數之比,并且孔隙度與通道參數之比小于0.5,以使剛性多孔結構能夠持續延長時段地釋放所述至少一種治療劑。

21.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括不大于5.0mm的釋放速率指標。

22.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構包括厚度和表面積以及釋放速率指標,所述釋放速率指標由該剛性多孔結構的孔隙度比乘以剛性多孔結構的表面積除以剛性多孔結構的通道參數乘以剛性多孔結構的厚度確定,該剛性多孔結構的厚度延伸穿過橫截面,并且所述容積和釋放速率指標實現所述貯存器容器內治療劑的半衰期。

23.  根據權利要求1所述的治療裝置,其中,還包括在植入眼中之前加裝在貯存器容器內的初始量的治療劑。

24.  根據權利要求2所述的治療裝置,其中,所述剛性多孔結構 包括具有第一面積的第一側、具有與第一面積基本對應的第二面積的第二側、在第一側與第二側之間延伸的厚度、孔隙度和通道參數。

說明書

說明書后段給藥
本申請是名稱為“后段給藥”、國際申請日為2010年1月29日、國際申請號為PCT/US2010/022631、國家申請號為201080014840.3的發明專利申請的分案申請。
相關申請的交叉引用
本申請依據35U.S.C.119(e)要求如下美國臨時專利申請的權益:2009年1月29日提交的標題為“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美國臨時專利申請號US 61/148,375、2009年5月1日提交的標題為“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美國臨時專利申請號61/174,887、2009年11月16日提交的標題為“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美國臨時專利申請號61/261,717、以及2009年12月24日提交的標題為“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美國臨時專利申請號61/284,832、以及2010年1月28日提交的標題為“POSTERIOR SEGMENT DRUG DELIVERY”的美國臨時專利申請號61/299,282,上述申請的全部內容通過引用并入本文。
有關在聯邦資助的研發下完成的發明的權利聲明
不適用
背景技術
本發明涉及將治療劑遞送到眼睛的后段。雖然具體涉及將包括抗體或抗體片段的大分子遞送到眼睛的后段,但是本發明的實施方案能夠用來將多種治療劑遞送到身體的多個組織。例如,本發明的實施方案能用來將治療劑遞送到如下一個或多個組織:血管內組織、關節內 組織、鞘內組織、心包組織、腔內組織和內臟組織。
眼睛對于視力來說是至關重要的。眼睛具有在視網膜上形成圖像的角膜和晶狀體。視網膜上形成的圖像被視網膜上的視網膜桿和視網膜錐檢測到。視網膜的視網膜桿和視網膜錐檢測到的光經視覺神經傳送到大腦枕葉皮層,從而使得個體能夠看到在視網膜上形成的圖像。視覺靈敏度與視網膜上的視網膜桿和視網膜錐的密度相關。視網膜包括具有高密度的視網膜錐的黃斑,以使用戶能夠以高視覺靈敏度感知彩色圖像。
遺憾地是,疾病可能影響視力。在一些情況下,影響視力的疾病可導致對視網膜的損傷,至少在一些情況下甚至導致失明。可能影響視力的疾病的一個例子是老年性黃斑變性(下文稱為AMD)。雖然眾所周知可提供治療藥物來將視網膜的變性降到最小程度,但是至少在一些情況下,這些藥物的遞送可能是欠佳的。
在一些情況下,經鞏膜將藥物注射到眼中。用于AMD治療的有前景的一類藥物是血管內皮生長因子VEGF抑制劑。遺憾的是,至少在一些情況下,藥物的注射對于患者來說是痛苦的(至少涉及一些感染和出血和視網膜脫落的風險),并且對于醫生和患者來說是耗時的。因此,至少在一些情況下,藥物可能遞送得往往不夠理想,從而至少在一些情況下,使得至少一些患者接收的藥物可能少于理想情況。
與本發明的實施方案相關的操作還提出,使用針頭注射藥物使得單次大劑量給藥至少在一些情況下可能少于理想情況。例如,通過單次大劑量注射給藥,患者的玻璃狀液中的藥物濃度可能數次使所需的治療劑量達到峰值,然后在下一次注射之前降低到治療劑量以下。
雖然已經提出了一些植入裝置,但是至少在一些情況下,至少在一些方面多種公知的裝置是有缺陷的。至少一些公知的植入裝置不能提供延長時段的治療藥物的持續釋放。例如,至少一些公知的植入裝置可能依賴于聚合物膜或聚合物基質來控制藥物釋放的速率,并且至少在一些情況下,許多公知的膜和基質可能與至少一些治療劑(如離子藥物和大分子量蛋白藥物)不相容。對于如抗體或抗體片段的大分 子量蛋白的緩釋,至少一些公知的半滲透性聚合物膜的滲透率低于理想情況。此外,與本發明的實施方案相關的操作還提出,至少一些公知的半滲透性膜可能具有隨時間不同而變化的大分子的滲透率,并且至少一些公知的半滲透性膜在某種程度上易于損壞,從而至少在一些情況下,使得延長時段的藥物釋放可能是欠佳的。雖然已提出將毛細管用于藥物釋放,但是與本發明的實施方案相關的操作提出,至少在一些情況下,例如可能由于氣泡的形成和局部的阻塞,經毛細管的流量可能少于理想情況。
至少在一些情況下,當遞送足夠的藥物量來治療眼睛病癥時,至少一些公知的可植入裝置可使得患者產生副作用。例如,至少在一些情況下,至少一些可商購的小分子給藥裝置可使得患者產生諸如白內障、高眼壓、暈眩或視力模糊的副作用。雖然可以用植入式裝置遞送皮質類固醇及其類似物來治療炎癥,但是藥物遞送分布(delivery profile)可能是欠佳的,從而至少在一些情況下,使得患者可能產生白內障。
雖然至少一些提出的植入式裝置可以使注射液進入裝置中,但是一個潛在問題是,至少在一些情況下,進入植入式裝置的注射液可能導致患者至少具有一些感染的風險。此外,至少在一些情況下,植入式裝置的藥物釋放速率可能隨時間不同而改變,從而至少在一些情況下,注射之后,藥物釋放速率可能是欠佳的。至少一些提出的植入式裝置可以不進行植入,以便使患者感染的風險降到最低。例如,至少一些提出的依賴于毛孔和毛細管的裝置可讓如細菌的微生物穿過毛細管和/或毛孔,從而至少在一些情況下可將感染擴散。此外,與本發明的實施方案相關的操作還提出,至少一些提出的植入式裝置不提供針對患者的免疫系統(例如針對巨噬細胞和抗體)的足夠保護,從而至少在一些情況下限制了療效。
鑒于上文,希望提供克服公知療法的至少一些上述缺陷的改進型治療裝置和方法,例如通過在植入時能夠維持延長時間的改進型藥物釋放。
發明內容
本發明的實施方案提供持續延長時間(例如至少約1個月的延長時間)地將治療量的治療劑遞送到眼睛的后段的治療裝置。該治療裝置可以減少與直接眼內注射相關的不利的副作用(如疼痛、視網膜脫落、出血和感染)的發生次數,因為這樣能夠減少注射次數,并且能夠注射到裝置的貯存器中而非注射到眼中。該治療裝置能夠被構造來在裝置至少部分地植入到患者的眼內時更換治療劑。該治療裝置可以被植入眼中以延伸穿過眼的鞏膜,并且該治療裝置可以包括被構造來接收一定量的治療劑的容器和入口或可穿透的屏障。該治療劑能夠以多種方式置于容器中,例如通過入口將固體插入物置于容器內或通過可穿透的屏障將治療劑的制劑注射到容器中。該治療裝置可以包括粘合劑,該粘合劑以可逆或可釋放的方式結合到治療劑,以便從該裝置持續延長時間地釋放治療劑。
在多個實施方案中,將治療裝置構造來提供至少3個月(例如6個月)的延長時間地持續釋放治療量的至少一種治療劑,以使能夠顯著降低注射到治療裝置中的次數和感染的風險。在其它的實施方案中,將治療裝置構造來提供至少12個月或至少2年或至少3年的延長時間地持續釋放治療量的至少一種治療劑。
治療裝置能夠以多種方式構造以便持續延長時間地釋放治療劑,并且可以包括大小被設計來持續延長時間地釋放治療劑的開口、細長結構、多孔結構或多孔表面中的至少一個。例如,治療裝置可以包括經多孔結構持續延長時段地釋放治療劑的多孔結構。多孔結構可以包括具有多個通道(例如互連通道)的燒結材料,所述多個通道圍繞著彼此粘附的多個顆粒而延伸。多孔結構可以包括第一側和第二側,其中所述第一側包括連接到貯存器的多個第一開口,所述第二側包括連接到玻璃狀液的多個第二開口。互連通道可以在第一側的多個第一開口中的每個與第二側的多個第二開口中的每個之間延伸,從而在例如至少一些開口被阻塞時,仍保持治療劑經多孔結構的釋放。多孔結構 能夠是剛性的,并且治療劑在例如將多孔結構植入持續延長時間并且再次填充藥物貯存器,組織或細胞覆蓋至少部分開口時保持治療劑經互連通道而釋放。
治療裝置可以包括保持結構,其被構造來連接到鞏膜以設置用于將治療劑遞送到眼睛的玻璃狀液中的容器,由此當裝置被植入時結膜可以在保持結構上而延伸,以便抑制患者感染的風險以及在降低感染風險的前提下允許對裝置的操作。例如,保持結構可以包括向外延伸以置于結膜和鞏膜之間的凸緣以及通過鞏膜密接在切口內的窄部。密接切口的窄部可以具有大小被設計來密接切口的細長橫截剖面。大小被設計來密接切口的細長橫截剖面能夠改善此植入裝置與鞏膜切口的密接,并且可以抵著鞏膜沿切口密封植入體。窄部的細長橫截剖面能夠以多種方式設計大小以密接切口。例如,細長橫截剖面可以包括比第二尺寸長的第一尺寸,并且可以包括許多形狀中的一種或多種,如加寬的狹縫形狀、加寬的狹槽形狀、透鏡形狀、卵圓形狀、卵形狀或橢圓形狀。加寬的狹縫形狀和加寬的狹槽形狀可以對應于切開和擴展的時鞏膜組織呈現的形狀。透鏡形狀可以對應于雙面凸透鏡形狀。窄部的細長橫截剖面可以包括沿著第一軸的第一曲線和沿著不同于第一軸的第二軸的第二曲線。
在多個實施方案中,治療裝置的貯存器是可沖洗和/或可再填充的。這提供了附加的優點:醫生可以通過從治療裝置的貯存器沖洗藥劑來從患者清除治療劑而不是等待治療劑從患者體內消失。這種清除方式在患者有不良藥物反應的情況下是有利的,或能夠從有時稱為藥物假期的治療暫停中獲益。貯存器的容積和多孔結構的釋放速率能夠調節,以便接收一定量的商購的制劑,從而能夠持續延長時間地釋放治療劑。例如,商購的治療劑的量可以對應于具有例如一個月的療程的單次大劑量注射,并且經調節以接收制劑的貯存器容積和釋放速率能夠按至少為約2倍的系數延長所注射量的療程,例如從一個月延長到二個月或二個月以上。
治療裝置可以包括用于置位的第一窄剖面構造,以及用于在設置 在眼中時用貯存器遞送藥物的第二擴展的的剖面。例如,治療裝置可以包括連接到支撐體的柔性屏障材料,以使屏障材料和支撐體能夠從第一窄剖面構造擴展的到第二擴展的的剖面構造。支撐體可以在擴展的的構造中提供基本上恒定的貯存器容積,以使該裝置能夠用多孔結構和可擴展的的貯存器進行調節以接收治療劑制劑的容積,并且以便持續延長時間地釋放治療量。治療裝置可以包括多孔屏障,其圍繞容器延伸且具有大小被設計來使治療劑從容器經其通過的通道并抑制細菌細胞從容器游移出或抑制巨噬細胞或其他免疫細胞游移進容器中的至少一種。
在第一方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的治療裝置。容器被構造來保持治療劑。容器被構造來持續延長時間地按治療量將治療劑釋放到玻璃狀液中。
在多個實施方案中,治療劑包括具有約100道爾頓至約1,000,000道爾頓的分子量的分子。
在多個實施方案中,治療劑包括具有約200道爾頓至約1000道爾頓的分子量的分子。
在多個實施方案中,治療劑包括皮質類固醇或其類似物。皮質類固醇或其類似物可以包括曲安西龍(trimacinalone)、曲安奈德(trimacinalone acetonide)、地塞米松、醋酸地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松或其類似物中的一種或多種。
在多個實施方案中,治療劑包括VEGF抑制劑。
在多個實施方案中,治療劑包括具有約10k道爾頓至約400k道爾頓的分子量的大分子。
在多個實施方案中,大分子可以包括VEGF抑制劑。大分子可以包括抗體或抗體片段中的一種或多種。抗體或抗體片段中的一種或多種包括VEGF抑制劑。VEGF抑制劑可以包括蘭尼單抗(Ranibizumab)。VEGF抑制劑可以包括貝伐單抗(Bevacizumab)。VEGF抑制劑可以包括VEGF trap,例如阿柏西普TM(AfliberceptTM)。
在多個實施方案中,大分子包括補體因子。
在多個實施方案中,治療劑包括補體因子抑制劑。
在多個實施方案中,容器具有大小被設計來包含治療劑的液態制劑的貯存器容積。
在多個實施方案中,包含液態制劑的容積在從10uL至約100uL的范圍內。
在多個實施方案中,容器的大小被設計來包含約0.001mg至約50mg的治療劑,例如大小被設計來包含約0.1mg至約10mg的治療劑。可以將容器大小設計來包含約0.5mg至約1mg的治療劑。能夠將容器大小設計來包含約0.05mg至約1mg的治療劑。
在多個實施方案中,容器和治療劑被構造來持續延長時間地釋放治療劑以在玻璃狀液中維持約0.1ug/mL至約10ug/mL的治療劑。容器和治療劑能夠被構造來持續延長時間地釋放治療劑以在玻璃狀液中維持約0.1ug/mL至約4ug/mL的治療劑。容器和治療劑能夠被構造來持續延長時間地釋放治療劑以在玻璃狀液中維持約0.2ug/mL至約5ug/mL的治療劑。
在多個實施方案中,延長時間包括至少約1個月。例如,延長時間可以包括至少約3個月。延長時間可以包括至少約6個月。延長時間可以包括至少約12個月。延長時間可以包括至少約18個月。延長時間可以包括至少約24個月。
在多個實施方案中,治療裝置還包括粘合劑以結合到治療劑,從而持續延長時間地從容器釋放治療劑。粘合劑可以包括顆粒材料。粘合劑可以包括pH敏感性粘合劑。粘合劑可以包括鹽敏感性粘合劑。粘合劑可以包括pH敏感性粘合劑,其被配置成在非生理pH低于6.5或高于8可逆地結合到治療劑并在約7的生理pH下釋放治療劑。pH敏感性粘合劑能夠被配置成在約5至約6.5的pH下可逆地結合到治療劑以及在約7的生理pH下釋放治療劑。
穩定劑可以延長治療劑的釋放。穩定劑可以包括設置在容器內以在將裝置置于眼中時降低容器內的pH的緩沖液。緩沖液可以包括具有至少約2k道爾頓的分子量的大分子。穩定劑可以包括可腐蝕材料。 可腐蝕材料可以在材料腐蝕時降低pH。
在多個實施方案中,容器包括容積為約0.005cc到約2cc的貯存器,以持續延長時間地遞送治療量的治療劑,并且其中所述裝置包括不大于約0.25cc的容積以便在裝置插入時將眼睛的腫脹減到最小。
在多個實施方案中,貯存器具有約0.005cc到約0.6cc的容積,以持續延長時間地遞送治療量的治療劑,并且其中所述裝置包括不大于約0.6cc的容積以便在裝置插入時將眼睛的腫脹減到最小。
在多個實施方案中,治療裝置包括經鞏膜延伸并延伸到玻璃狀液的長度,該長度在約2至12mm的范圍內。該長度能夠在約4至6mm的范圍內。
在多個實施方案中,裝置還包括連接到容器的保持結構,并被構造來連接到鞏膜以將容器在眼睛內至少部分地保持。保持結構可以包括連接到容器并從容器向外延伸以在鞏膜與結膜之間延伸來保持容器的延伸部。保持結構可以包括套筒。套筒可以包括可擴展的的套筒。
在多個實施方案中,裝置還包括注射入口,該注射入口延伸到容器并具有經鞏膜延伸的通道以在容器被至少部分地植入玻璃狀液內時接收治療劑的注射以再次填充容器。裝置還可以包括針頭阻擋件,以便在將治療劑注射到容器中時限制針頭的穿刺。針頭阻擋件可以設置在與注射入口相對的容器遠端。注射入口可以包括被構造來置于結膜下的光滑上表面。
在多個實施方案中,裝置還包括圍繞著裝置的外表面的至少一部分以抑制沿該外表面的細菌生長的殺菌劑。
在多個實施方案中,裝置還包括促進組織向內生長的海綿。海綿可以包括殺菌劑。作為選擇,海綿可以不包括殺菌劑。
在多個實施方案中,裝置還包括圍繞外表面部分以殺菌劑浸漬的海綿材料。海綿材料可以包括膠原質,并且殺菌劑可以包括銀(sliver),該膠原質浸漬以銀。
在多個實施方案中,容器包括與多個通道連接的多個腔室以線性化治療劑的釋放速率。
在另一個方面,實施方案提供治療裝置以治療包含玻璃狀液的眼睛。裝置包含治療劑和粘合劑。治療劑可逆地結合到粘合劑,以使粘合劑持續延長時間地將治療量的治療劑釋放到玻璃狀液中。
在多個實施方案中,粘合劑和治療劑的大小被設計來在治療劑可逆地結合到粘合劑時注射到眼睛的玻璃狀液中,并且其中粘合劑被配置成持續至少約3個月地釋放治療量的治療劑。粘合劑可以包括不大于約1000nm的尺寸以便將光散射降到最低并且具有至少約5nm的尺寸以使結合到粘合劑的治療劑持續延長時間地保留在玻璃狀液中。粘合劑可以包括顆粒,這些顆粒具有不大于約100nm的尺寸以便將光散射降到最低以及具有至少約5nm的尺寸以使結合到粘合劑的治療劑持續延長時間地保留在玻璃狀液中。
在另一方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的治療裝置。該裝置包括被構造來連接到鞏膜的保持結構。將容器連接到保持結構,并將容器構造來保持治療劑。容器包括保持治療劑的腔室,以及抑制治療劑從容器流出的屏障。屏障包括至少一個開口以便將治療劑釋放到玻璃狀液。在屏障與腔室之間設置多孔結構以持續延長時間地按治療量經至少一個開口將治療劑釋放到玻璃狀液中。
在多個實施方案中,多孔結構包括玻璃熔塊。
在多個實施方案中,多孔結構可以包括多孔環形部和多孔圓形端。
在多個實施方案中,屏障包括用于基本上抑制治療劑從容器釋放的材料,該材料被成形從而限定至少一個開口以釋放治療劑。
在多個實施方案中,屏障包括用于基本上抑制治療劑從容器釋放的實質性非多孔材料。
在多個實施方案中,屏障包括管并且多孔結構包括設置在管的端部附近的圓盤。
在多個實施方案中,多孔結構包括可拆卸套筒,該可拆卸套筒被構造來在屏障設置在眼睛中以及保持結構被連接到鞏膜以保持屏障時進行置位和移除。
在另一方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的治療裝置。將保持結構構造來連接到鞏膜。將容器連接到保持結構,并將容器構造來保持治療劑和粘合劑。將多孔屏障連接到保持結構和剛性容器。多孔屏障基本圍繞著容器而延伸。
在多個實施方案中,將治療劑和粘合劑配置成持續延長時間地按治療量釋放治療劑。
在多個實施方案中,裝置還包括在容器中形成的至少一個開口,并且設計該開口的大小使得治療劑和粘合劑被配置來持續延長時間地按治療量經至少一個開口來釋放治療劑。
在多個實施方案中,多孔屏障被構造來抑制細菌游移進容器、抑制巨噬細胞游移進容器或抑制抗體游移進容器中的至少一種。
在多個實施方案中,多孔屏障具有大小被設計來使治療劑通過容器到玻璃狀液的孔。
在多個實施方案中,多孔屏障包括至少約10nm的孔徑以便釋放治療劑,以及不大于約200nm的孔徑以便抑制細菌從容器游移出來、抑制巨噬細胞游移或抗體游移進容器中的至少一種。
在多個實施方案中,多孔屏障包括柔性材料。
在多個實施方案中,多孔屏障包括被構造來當將治療劑注射到容器中時充氣的可充氣氣囊。
在多個實施方案中,容器包括保持治療劑和粘合劑的剛性材料。
在多個實施方案中,容器包括對于治療劑基本上不可滲透的材料和大小被設計來釋放治療劑的至少一個開口。
在多個實施方案中,治療裝置還具有大小被設計來接收針頭的注射入口。
在另一方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的治療裝置。將保持結構構造來連接到鞏膜。將容器連接到保持結構,并將容器構造來保持治療量的治療劑。容器包括保持治療劑的第一腔室,以及抑制治療劑從容器流出的屏障。屏障具有大小被設計來釋放治療劑的至少一個開口。經該至少一個開口將第二腔室 連接到容器。第二腔室被構造來經至少一個第二開口連接到玻璃狀液。至少一個第一開口和至少一個第二開口的大小被設計來持續延長時間地經至少一個第二開口按治療量將治療劑釋放到玻璃狀液中。
在多個實施方案中,第二腔室具有大小被設計來使經至少一個第二開口的治療劑的釋放速率線性化的容積。
在另一個方面,實施方案提供一種持續地將藥物遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的后段的方法。將容器至少部分地插入到眼睛的玻璃狀液中,以便將容器用鞏膜保持。容器包括可逆地連接到第一結合介質的治療劑的第一部分。持續延長時間地按治療量將治療劑的第一部分從第一結合介質并經容器釋放到玻璃體。從容器移除結合介質。以第二結合介質和治療劑的第二部分置換該結合介質,其中持續第二延長時間地從容器釋放治療劑的第二部分。
在多個實施方案中,將保護性屏障與容器一起插入,保護性屏障基本圍繞著容器設置以便抑制細菌游移、抑制巨噬細胞游移或抑制抗體游移進容器中的至少一種。
在多個實施方案中,第一結合介質包括第一插入體、第一纖維結構、第一漿料或第一液體中的至少一種,并且其中第二結合介質包括第二插入體、第二纖維結構、第二漿料或第二液體中的至少一種。
在多個實施方案中,當置換第二結合介質時,第一液體結合介質被移除。
在多個實施方案中,當置換第二液體時,移除第一結合介質,以將眼睛內的容積變化減到最小。
在多個實施方案中,當置換第二液體時,移除第一結合介質,以減少眼睛內的容積變化。
在多個實施方案中,當置換第二液體時,移除第一結合介質,以抑制眼睛的腫脹。
在多個實施方案中,結合介質包括插入體并且其中在插入第二插入體之前將該插入體移除。
在另一個方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到至少部分地植 入眼睛中的容器中的裝置。該裝置包括第一腔室和第二腔室,該第一腔室被構造來存儲治療劑,以及該第二腔室被構造來從容器接收液體。細長結構向遠端延伸,并包括連接到第一腔室和第二腔室的至少一個通道。
在多個實施方案中,裝置還包括連接到第一腔室和至少一個通道的第一單向閥。該第一單向閥被構造來當第一腔室的尺寸減小時使治療劑通過,并在第一腔室的尺寸增大時抑制從通道流入第一腔室中。可將第二單向閥連接到第二腔室和至少一個通道。該第二單向閥能夠被構造來當第一腔室的尺寸減小時抑制治療劑流入到第二腔室中以及當第一腔室的尺寸增大時允許從通道流入第二腔室中。
在多個實施方案中,至少一個第一通道包括第一通道和第二通道。該第一通道連接到第一腔室以注射治療劑,并且該第二通道連接到第二腔室以在注射治療劑時將液體抽進第二腔室。
在另一方面,實施方案提供一種將治療劑遞送到具有鞏膜和玻璃狀液的眼睛的治療裝置。將保持結構構造來連接到鞏膜。將容器連接到保持結構,并構造來保持治療劑。在容器內設置阻擋件。
在多個實施方案中,保持結構被構造來接收針頭。
在多個實施方案中,阻擋件包括朝向保持結構的凹面,以便當用針頭注射物質時在容器內混合液體。
在多個實施方案中,容器包括在用針頭注射物質時使材料從容器通過的至少一個出口,該至少一個出口位于凹面遠端,以使凹面引導注射的物質遠離至少一個出口。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者體內的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括剛性多孔結構,該剛性多孔結構包括連接到貯存器的厚度和表面積且被構造來持續延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑。
在多個實施方案中,容器包括可穿透屏障,該可穿透屏障被構造 來接收治療量的至少一種治療劑的注射,并且該容器包括連接到可穿透屏障和剛性多孔結構的屏障以包含至少一種治療劑。
在多個實施方案中,屏障連接到可穿透屏障,該可穿透屏障包括管。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括針頭阻擋件。
在多個實施方案中,可穿透屏障包括被構造來接收針頭并使針頭通過的隔膜,并且該隔膜被構造來當移除針頭時進行密封。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的通道包括互連且基本固定的通道。該剛性多孔結構能夠保持剛性,且這些通道能夠在以至少某種壓力將治療劑注射到貯存器中時保持基本固定。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括約0.1mm至約6mm的范圍內的厚度。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括約0.5mm至約6mm的范圍內的厚度。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括約160維氏至約500維氏的范圍內的硬度參數。該剛性多孔結構可以包括約200維氏至約240維氏的范圍內的硬度參數。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括約2mm(^2)至約0.2mm(^2)的范圍內的表面積。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括低流動阻力。該多孔結構可以包括用于保持低流動阻力的孔隙度。該多孔結構可以包括在多孔結構的第一側的開口與多孔結構的第二側的開口之間延伸的多個互連通道以保持低流動阻力。多個互連通道之間的互連能夠在至少一些通道被阻塞時保持低流動阻力。
在多個實施方案中,低流動阻力對應于不比大小被設計來將治療劑注射到貯存器中的針頭的阻力大的阻力。
在多個實施方案中,低流動阻力對應于當注射治療劑時多孔結構兩端不大于約30mm Hg的壓降。多孔結構兩端的壓降可以包括注射治療劑時不大于約20mm Hg,以使醫生能夠在注射治療劑時確定是 否存在互連通道的阻塞。
在多個實施方案中,多孔結構兩端的壓降對應于不大于用于注射治療劑的35規格針頭的壓降。
在多個實施方案中,多孔結構兩端的壓降對應于不大于具有長度被設計來將治療劑注射到貯存器中的35規格針頭的壓降。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括注射的溶液或懸浮液經三十規格針頭的流動阻力,由此當將所述溶液或懸浮液注射到貯存器中時,所述溶液或懸浮液經剛性多孔結構的噴射被基本上抑制。該貯存器可以包括通氣孔。
在多個實施方案中,貯存器的容積包括約5uL至約2000uL的至少一種治療劑的溶液或懸浮液以便持續延長時段地釋放至少一種治療劑。
在多個實施方案中,貯存器的容積包括約10uL至約200uL的至少一種治療劑的溶液或懸浮液以便持續延長時段地釋放至少一種治療劑。
在多個實施方案中,治療裝置還包括附接于容器且被構造來持續延長時段地連接到患者的至少一個組織結構的保持結構。該至少一個組織結構可以包括患者眼睛的鞏膜,并且其中該剛性多孔結構設置在該容器的至少一個部分上以持續延長時段地將至少一種治療劑釋放到眼睛中。該剛性多孔結構可以設置在容器的至少一部分上以便持續延長時段地將至少一種治療劑釋放到眼睛的玻璃狀液、眼房液、脈絡膜、鞏膜或視網膜中的至少一個中。
在多個實施方案中,剛性多孔結構設置在用于將至少一種治療劑釋放到玻璃狀液中的容器的遠端部分上以便持續延長時段地對流轉運到眼睛的視網膜。
在多個實施方案中,剛性多孔結構設置在用于將至少一種治療劑釋放到玻璃狀液中的容器的近端部分以便連接到眼睛的睫狀體或小梁網中的一個或多個組織。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括在設置在眼睛中時朝向眼 睛的目標組織的表面。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括在設置在眼睛中時遠離眼睛的晶狀體且朝向視網膜的表面。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括在設置在眼睛中時遠離眼睛的晶狀體且朝向視網膜以便抑制白內障的表面。
在多個實施方案中,至少一個組織結構包括眼睛的結膜,并且保持結構被構造來從在鞏膜和結膜之間的容器向外延伸以便持續延長時段地保持容器。該容器可以包括可穿透屏障,并且其中該可穿透屏障和該保持結構各被構造來在設置在眼睛中時將周圍組織的糜爛減到最小。該保持結構能夠抑制或防止裝置在再次填藥期間移入眼睛中。該保持結構可以從容器向外延伸,并且包括通過標準縫合術用于附接于鞏膜的至少一個縫合孔。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括多個剛性多孔結構,這些多個剛性多孔結構連接到貯存器且被構造來持續延長時段地釋放至少一種治療劑。
在多個實施方案中,剛性多孔結構包括模制剛性多孔結構。該模制剛性多孔結構可以包括盤、螺旋線或管中的至少一個,其被連接到貯存器并被構造來持續延長時段地釋放至少一種治療劑。
在多個實施方案中,貯存器和多孔結構被構造來持續至少約3個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.001μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。
在多個實施方案中,貯存器和多孔結構被構造來持續至少約3個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.01μg且每ml不大于約300μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約3個月的延長時段地釋放每ml不大于約10μg。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括蛋白質或肽并且至少約10k道爾頓的分子量。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括VEGF抑制劑。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括至少一個抗體片段并且至少約10k道爾頓的分子量。該至少一種治療劑可以包括蘭尼單抗。該至少一種治療劑可以包括貝伐單抗。該至少一種治療劑可以包括阿柏西普TM。
在多個實施方案中,貯存器和多孔結構被構造來釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約6個月的延長時段地釋放每ml不大于約10μg。
在多個實施方案中,貯存器和多孔結構被構造來持續至少約12個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1μg且每ml不大于約10μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約12個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1μg且每ml不大于約10μg的濃度的治療量的至少一種治療劑。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的互連通道的大小被設計來限制一定尺寸的分子通過剛性多孔結構的通道。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的通道包括水凝膠,該水凝膠被構造來限制一定尺寸的分子通過剛性多孔結構的通道。該水凝膠能夠被構造來使包含含有不大于約10nm的橫截面尺寸的分子的至少一種治療劑通過。該水凝膠可以包括至少約70%的含水量。該水凝膠可以包括不大于約90%的含水量以將至少一種藥劑的分子量限制于約30k道爾頓。該水凝膠可以包括不大于約95%的含水量以將至少一種藥劑的分子量限制于約100k道爾頓。該水凝膠包括從約90%至約95%的范圍內的含水量,由此將多孔材料的通道被構造來使蘭尼單抗通過而基本不讓貝伐單抗通過。
在多個實施方案中,蘭尼單抗包括設計為眼內使用的重組人源化IgG1kappa單克隆抗體Fab片段,并且其中該蘭尼單抗被構造來結合到人血管內皮細胞生長因子A(VEGF-A)并抑制人血管內皮細胞生 長因子A(VEGF-A)的生物活性,并且其中蘭尼單抗具有約48k道爾頓的分子量。
在多個實施方案中,貝伐單抗包括被構造來結合到人血管內皮細胞生長因子(VEGF)并抑制人血管內皮細胞生長因子(VEGF)的生物活性的重組人源化單克隆IgG1抗體,并且其中該貝伐單抗包括被構造來結合到VEGF的人骨架區和鼠抗體的互補決定區,并且其中貝伐單抗具有約149k道爾頓的分子量。
在多個實施方案中,多孔結構包括被構造來持續延長時段地釋放治療量的孔隙度、厚度、通道參數和表面積。該孔隙度可以包括約3%至約70%的范圍內的值。該孔隙度可以包括約3%至約30%的范圍內的值。該孔隙度可以包括約5%至約10%的范圍內的值。該孔隙度可以包括約10%至約25%的范圍內的值。該孔隙度可以包括約10%至約20%的范圍內的值。
在多個實施方案中,通道參數包括對應于通道的曲率的擬合(fit)參數。
在多個實施方案中,通道參數包括對應于從多孔結構的第一側延伸到多孔結構的第二側的互連通道的有效長度的擬合參數。該互連通道的有效長度可以對應于多孔結構的厚度的至少約2倍。該互連通道的有效長度可以對應于多孔結構的厚度的至少約5倍。
在多個實施方案中,至少一種治療劑的釋放速率對應于孔隙度與通道參數之比,并且多孔與通道參數之比小于約0.5,以使多孔結構持續延長時段地釋放至少一種治療劑。孔隙度與通道參數之比能夠小于約0.2,以使多孔結構持續延長時段地釋放至少一種治療劑。孔隙度與通道參數之比能夠小于約0.1,以使多孔結構持續延長時段地釋放至少一種治療劑。孔隙度與通道參數之比能夠小于約0.05,以使多孔結構持續延長時段地釋放至少一種治療劑。
在多個實施方案中,通道參數包括至少為約1的值。該通道參數的值可以包括至少為約2。該通道參數可以包括至少為約5的值。
在多個實施方案中,多孔結構包括用孔隙度比乘以多孔結構的橫 截面面積除以通道參數乘以多孔結構的厚度確定的釋放速率指標,該厚度延伸穿過橫截面面積。該多孔結構可以包括不大于約5.0mm的釋放速率指標。該多孔結構可以包括不大于約2mm的釋放速率指標。該多孔結構可以包括不大于約1.2mm的釋放速率指標。該多孔結構可以包括不大于約0.2mm的釋放速率指標。該多孔結構可以包括不大于約0.1mm的釋放速率指標。該多孔結構可以包括不大于約0.05mm的釋放速率指標。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的通道的大小被設計來使包含具有至少約100道爾頓的分子量的分子的至少一種治療劑通過。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的通道的大小被設計來使包含具有至少約50k道爾頓的分子量的分子的至少一種治療劑通過。
在多個實施方案中,剛性多孔結構的通道包括互連通道,這些互連通道被構造來使至少一種治療劑在互連通道之間通過。該剛性多孔結構可以包括剛性材料的顆粒,并且其中該互連通道至少部分地圍繞剛性材料的顆粒延伸以使至少一種治療劑通過多孔材料。能夠在附著位點處將該剛性材料的顆粒結合在一起,并且這些互連通道能夠至少部分地圍繞著附著位點延伸。
在多個實施方案中,多孔結構包括燒結材料。該燒結材料可以包括材料顆粒,其中這些顆粒包括不大于約20um的平均尺寸。該燒結材料可以包括材料顆粒,其中這些顆粒包括不大于約10um的平均尺寸。該燒結材料可以包括材料顆粒,其中這些顆粒包括不大于約5um的平均尺寸。該燒結材料可以包括材料顆粒,其中這些顆粒包括不大于約1um的平均尺寸。
在多個實施方案中,燒結材料包括對應于不大于約0.1的介質等級的材料顆粒。該燒結材料包括對應于不大于約0.2的介質等級的材料顆粒。該燒結材料可以包括對應于不大于約0.3的介質等級的材料顆粒。該燒結材料包括可以對應于不大于約0.5的介質等級的材料顆粒。
在多個實施方案中,這些通道的大小被設計來使治療量的至少一 種治療劑持續延長時間地通過該燒結材料。
在多個實施方案中,這些通道的大小被設計來抑制微生物穿透燒結材料。這些通道的大小被設計來抑制細菌穿透燒結材料。
在多個實施方案中,燒結材料包括可濕潤材料。該燒結材料可以包括用于抑制材料通道內的氣泡的可濕潤材料。
在多個實施方案中,燒結材料包括金屬、陶瓷、玻璃或塑料中的至少一種。該燒結材料可以包括燒結復合材料,并且該復合材料可以包括金屬、陶瓷、玻璃或塑料中的兩種或兩種以上。該燒結材料可以包括金屬,并且該金屬可以包括Ni、Ti、鎳鈦諾、不銹鋼、鈷鉻合金、埃爾吉洛伊非磁性合金(elgiloy)、哈氏合金(hastealloy)、c-276合金或鎳200合金中的至少一種。該燒結材料可以包括金屬,以及該金屬可以包括不銹鋼304、304L、316或316L中的至少一種。該燒結材料包括陶瓷。該燒結材料包括玻璃。該燒結材料包括塑料,該塑料包括用于抑制通道中形成氣泡的可濕潤涂層,并且其中該塑料包括PEEK、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亞胺、聚苯乙烯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚酰胺中的至少一種。
在多個實施方案中,容器的貯存器中存儲的至少一種治療劑包括包含至少一種治療劑的固體、包含至少一種治療劑的溶液、包含至少一種治療劑的懸浮液、包含吸附于其上的至少一種治療劑的顆粒或可逆地結合到至少一種治療劑的顆粒中的至少一種。
在多個實施方案中,裝置的大小被設計來通過插管的內腔。
在另一個方面,實施方案提供將至少一種治療劑釋放到具有視網膜的患者體內的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括多孔結構,該多孔結構包括連接到貯存器的厚度和表面積且被構造來持續延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑。該多孔結構設置在容器的遠端部分。將保持結構連接到容器以便連接到眼睛的鞏膜并且將多孔結構設置在眼睛的位置,以便用玻璃狀液的對流將治療劑向視網膜 的目標區域遞送。
在多個實施方案中,視網膜的目標位置對應于連接到視網膜的目標區域的病灶的新生血管。
在多個實施方案中,治療劑包括大分子,并且其中該多孔結構包括大小被設計來使該大分子通過的互連通道。
在多個實施方案中,治療劑包括類固醇,并且其中該多孔結構包括遠離眼睛的晶狀體朝向的表面以便在釋放類固醇時抑制白內障的形成。
在另一個方面,實施方案提供將至少一種治療劑釋放到具有視網膜的患者體內的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括多孔結構,該多孔結構包括連接到貯存器的厚度和表面積且被構造來持續延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑。該多孔結構設置在容器的近端部分。將保持結構連接到容器以便連接到眼睛的鞏膜并且將多孔結構設置在眼睛的位置,以便將治療劑遞送到眼睛的睫狀體或小梁網中的一個或多個組織來治療青光眼。
在多個實施方案中,治療劑包括前列腺素或前列腺素類似物。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液或視網膜的眼睛的方法。識別視網膜的目標位置以便進行治療。設置容器,并且該容器具有治療量的治療劑。該容器包括多孔結構以持續延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑。將該多孔結構設置在玻璃狀液中遠離視網膜的位置,以便用玻璃狀液的對流將治療劑遞送到目標位置。
在多個實施方案中,目標位置包括連接到視網膜的目標位置的眼睛的脈絡膜的脈絡膜新生血管,并且其中該治療劑包括治療脈絡膜新生血管的大分子。
在多個實施方案中,治療劑包括大分子,并且其中該容器連接到鞏膜,并且其大小被設計來將多孔結構沿著玻璃狀液的流動路徑向目標位置延伸來設置。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者的眼睛中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括剛性多孔結構,該剛性多孔結構包括連接到貯存器的厚度、表面積和互連通道且被構造來持續延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑,該剛性多孔結構設置在容器的遠端部分上以便將至少一種治療劑釋放到眼睛中。將可穿透屏障連接到貯存器,并設置在容器的近端部分上以便接收至少一種治療劑的注射。將保持結構附接于容器且構造來持續延長時段地連接到患者的眼睛的組織。
在另一個方面,實施方案提供一種治療眼睛的方法。將包括貯存器和可穿透屏障的容器至少部分地穿過眼睛的鞏膜而設置,其中該貯存器包含液體。將至少一個針頭穿過可穿透屏障和設置在可穿透屏障上的結膜。將治療量的至少一種治療劑注射到容器中。當注射治療量時,從容器基本移除貯存器中的液體。
在多個實施方案中,液體包括緩沖液。
在多個實施方案中,液體包括至少一種治療劑。
在多個實施方案中,至少一個針頭在穿透位置處穿透可穿透屏障,該方法還包括從可穿透屏障移除至少一個針頭。
在多個實施方案中,容器包括剛性多孔燒結材料,該剛性多孔燒結材料被構造來持續至少約3個月的延長時段從容器釋放至少一種治療劑,并且該剛性多孔燒結材料包括相對于可穿透屏障設置的針頭阻擋件。
在多個實施方案中,響應患者對至少一種治療劑的反應,用溶液的注射將至少一種治療劑從容器移除。可以將附加量的至少一種治療劑注射到容器中以恢復采用該至少一種治療劑對患者的治療。
在多個實施方案中,注射到容器的至少一種治療劑包括至少一種治療劑的固體顆粒的懸浮液、至少一種治療劑的溶液、吸附于顆粒上的至少一種治療劑或可逆地結合在顆粒上的至少一種治療劑中的至少 一種。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑注射到至少部分地設置在眼睛內的容器的裝置。該裝置包括腔室以保持治療量的至少一種治療劑。將至少一個針頭連接到該腔室,并且該至少一個針頭包括第一內腔和第二內腔,該第一內腔的大小被設計來將至少一種治療劑注射到容器中,并且該第二內腔的大小被設計來在注射一定量的至少一種治療劑時從容器中接收液體。
在多個實施方案中,至少一個針頭包括連接到腔室的第一針頭和連接到用于在注射至少一種治療劑時接收從容器中排出的液體的收集容器的第二針頭。
在多個實施方案中,至少一個針頭包括連接到腔室的第一針頭和連接到用于在注射至少一種治療劑時在真空下接收從容器中排出的液體的收集容器的第二針頭。
在多個實施方案中,第一內腔延伸到第一開口并且第二內腔延伸到第二開口,該第一開口與第二開口間隔開,以便在注射一定量的至少一種治療劑時容器的液體基本上被置換。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器,該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續至少1年的延長時間地釋放的容積。該貯存器具有至少約10uL的容積。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器容器的至少一部分設置的屏障以便將治療劑包含在貯存器內。將包括厚度、表面積和通道的多孔結構連接到貯存器,并且將該多孔結構構造來持續至少1年的延長時間地釋放治療量的至少一種治療劑,該多孔結構連接到容器以將至少一種治療劑釋放到眼睛中。將保持結構附接于容器且構造來持續延長時段地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括蘭尼單抗。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括貝伐單抗。
在多個實施方案中,至少一種治療劑包括類固醇、非類固醇、抗炎劑、抗生素、青光眼治療劑或神經保護劑。
在多個實施方案中,所述量包括至少約20uL,并且其中延長時間包括至少約2年,并且至少一種治療劑的分子量包括至少約100道爾頓。
在多個實施方案中,所述量包括至少約20uL,并且其中延長時間包括至少約2年,并且至少一種治療劑的分子量包括至少約10k道爾頓。
在多個實施方案中,所述量包括至少約30uL,并且其中延長時間包括至少約3年,并且至少一種治療劑的分子量包括至少約100道爾頓。
在多個實施方案中,所述量包括至少約30uL,并且其中延長時間包括至少約3年,并且至少一種治療劑的分子量包括至少約10k道爾頓。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器容器的至少一部分設置的屏障以便將治療劑包含在貯存器內。將包括具有多個第一開口的第一側的多孔結構連接到貯存器,并且第二側包括多個第二開口以連接到玻璃狀液。互連通道在第一側的多個第一開口中的每個與第二側的多個第二開口中的每個之間延伸,以便在互連通道部分被阻塞時保持治療劑經多孔結構釋放。將保持結構附接于容器以便持續延長時段地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,當部分地被顆粒阻塞時,保持治療劑經該多孔結構釋放。
在多個實施方案中,當部分地被顆粒阻塞時,保持治療劑經該多孔結構釋放。
在多個實施方案中,當部分地被顆粒阻塞時,保持治療劑經該多孔結構釋放,這些顆粒包括一種或多種降解的治療劑或凝結的治療劑。這些顆粒可以包括降解的治療劑,該降解的治療劑可以包括使降解的治療劑的功效小于治療劑的治療劑的分子結構的構象變化。這些顆粒可以包括降解的治療劑,并且該降解的治療劑可以包括使降解的治療劑的功效小于治療劑的治療劑的分子的至少一個改變的化學鍵。該顆粒可以包括凝結的治療劑,并且其中該凝結的治療劑包括治療劑的多個分子。
在多個實施方案中,當該第一側或第二側的一部分被覆蓋材料阻塞時,保持治療劑經該多孔結構釋放。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器,該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器容器的至少一部分設置的屏障以便將治療劑包含在貯存器內。多孔結構包括具有連接到貯存器的第一面積的第一側和具有連接到玻璃狀液的第二面積的第二側。當第一面積或第二面積按一定百分比量減少時,經多孔結構的治療劑的流速下降少于該百分比量。將保持結構附接于容器以便持續延長時段地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,當第一面積和第二面積按一定百分比量減少時,經多孔結構的治療劑的流速下降少于該百分比量。
在多個實施方案中,當第一面積或第二面積按5%減少時,經多孔結構的治療劑的流速下降少于5%。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器容器的至少一部分設置的屏障以便將治 療劑包含在貯存器內。多孔結構包括具有連接到貯存器的多個第一開口的第一側,并且包括具有連接到玻璃狀液的多個第二開口的第二側。互連通道從第一側上的多個第一開口延伸到第二側上的多個第二開口,以便將第一側上的多個開口中的每個與第二側上的多個開口中的每個相連。將保持結構附接于容器且構造來持續延長時段地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,多個第一開口包括第一側上的至少約10個開口,以及多個第二開口包括第二側上的至少約10個開口,并且通過互連通道,第一側的至少約10個開口中的每個與第二側上的至少約10個開口中的每個相連。
在多個實施方案中,多個第一開口包括第一側上的至少約20個開口,并且多個第二開口包括第二側上的至少約20個開口,并且通過互連通道,第一側的至少約20個開口中的每個與第二側上的至少約20個開口中的每個相連。
在多個實施方案中,多個第一開口包括第一側上的至少約40個開口,以及多個第二開口包括第二側上的至少約40個開口,并且通過互連通道,第一側的至少約40個開口中的每個與第二側上的至少約40個開口中的每個相連。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器容器的至少一部分設置的屏障以便將治療劑包含在貯存器內。多孔結構包括第一側和第二側,第一側具有連接到貯存器的多個第一開口,并且第二側包括連接到玻璃狀液的多個第二開口。該多孔材料包括燒結以形成互連通道的顆粒,該互連通道在第一側的多個第一開口中的每個與第二側的多個第二開口中的每個之間延伸。經多孔結構釋放治療劑基本上與燒結材料的尺寸分布和高于滲透閾值的燒結材料的孔隙度相對應。將保持結構附接于容器以便 持續延長時段地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,分布與設置在多個第一開口與多個第二開口之間的至少約10個燒結的顆粒相對應,以在第一開口或第二開口中的一個或多個部分被阻塞時保持治療劑的釋放。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。該容積與容器的橫截面尺寸和容器的高度相對應。該容器包括連接到貯存器且沿著貯存器的至少一部分設置的屏障以便將治療劑包含在貯存器內。多孔結構包括連接到貯存器的第一側和連接到玻璃狀液的第二側。該多孔結構包括在第一側和第二側之間而延伸的厚度以及對應于第一側的面積與第二側的面積的橫截面尺寸。該多孔結構的橫截面尺寸包括容器的橫截面尺寸的至少約10%以便持續延長時間地釋放治療劑。將保持結構附接于容器以便持續延長時間地連接到患者的眼睛的鞏膜。
在多個實施方案中,多孔結構的橫截面尺寸包括容器的橫截面尺寸的至少約20%以便持續延長時間地釋放治療劑。
在多個實施方案中,多孔結構的橫截面尺寸包括容器的橫截面尺寸的至少約30%以便持續延長時間地釋放治療劑。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括可擴展的容器以包含治療量的至少一種治療劑。該可擴展的容器包括用于插入眼睛中的第一窄剖面構造和具有貯存器的第二擴展的剖面的構造,該貯存器的大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑。該可擴展的容器包括連接到貯存器的多孔結構以便釋放至少一種治療劑。可擴展的保持結構包括用于至少部分地插入眼睛鞏膜中的第一窄剖面構造和連接到眼睛鞏膜的第二擴展的剖面的構造。將可擴展的保持結構附接于可擴展的容器以便持續延長時間地將可擴展的容器連接到玻璃狀液。
在多個實施方案中,可擴展的保持結構包括彈性材料,該彈性材 料包括金屬、熱塑性塑料、形狀記憶材料或鎳鈦諾中的一種或多種。
在多個實施方案中,可擴展的保持結構包括第一延伸部和第二延伸部,該第一延伸部連接到鞏膜的下側并且第二延伸部連接到鞏膜的上側。
在多個實施方案中,第一延伸部包括在第一構造中向遠端延伸以穿過鞏膜的凸緣,并且其中該凸緣在第二構造中側向延伸以連接到鞏膜。
在多個實施方案中,第二延伸部包括在第一構造中向近端延伸以穿過插入工具的內腔的凸緣,并且其中該凸緣在第二構造中側向延伸以連接到鞏膜。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括可擴展的容器,該可擴展的容器包括用于插入眼睛中的第一窄剖面構造和包括貯存器以包含治療量的至少一種治療劑的第二擴展的構造。該可擴展的容器包括剛性多孔結構以釋放至少一種治療劑并且包括可擴展的屏障以抑制至少一種治療劑的釋放。將可擴展的支撐體附接于多孔結構和可擴展的屏障以在容器具有擴展的構造時將該多孔結構連接到貯存器。可擴展的保持結構包括用于至少部分地插入眼睛鞏膜中的第一窄剖面構造和連接到眼睛鞏膜的第二擴展的剖面構造。將可擴展的保持結構附接于可擴展的容器以便持續延長時間地將可擴展的容器連接到玻璃狀液。
在多個實施方案中,可擴展的支撐體包括彈性材料,該彈性材料包括金屬、熱塑性塑料、形狀記憶材料或鎳鈦諾中的一種或多種。
在多個實施方案中,可擴展的支撐體包括近端圓形部和遠端圓形部,其中多個構件在近端圓形部與遠端圓形部之間而延伸。
在多個實施方案中,當容器包含擴展的構造時這些多個可擴展的構件在近端圓形部與遠端圓形部之間分隔開。
在多個實施方案中,治療裝置還包括以近端圓形部支撐的可穿透屏障。
在多個實施方案中,剛性多孔結構由遠端圓形部支撐。
在另一個方面,實施方案提供一種將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中的治療裝置。該治療裝置包括包含治療量的至少一種治療劑的容器。該容器包括貯存器,該貯存器具有大小被設計來包含治療量的至少一種治療劑以持續延長時間地釋放的容積。將保持結構附接于容器以便持續延長時間地連接到患者的眼睛的鞏膜。該保持結構包括延伸部以連接到鞏膜的上側。該保持結構包括在延伸部下接收鞏膜的部分。該部分包括沿著第一方向延伸的第一寬度和沿著第二方向延伸的第二寬度。第一寬度比第二寬度大。
在多個實施方案中,部分包括細長橫截剖面,該細長橫截剖面具有沿著第一軸延伸的第一寬度和沿著第二軸延伸的第二寬度。
在多個實施方案中,部分包括橢圓形橫截剖面,該橢圓形橫截剖面具有沿著橢圓形剖面的第一軸延伸的第一寬度和沿著橢圓形剖面的第二軸延伸的第二寬度。
在多個實施方案中,部分包括窄部分,該窄部分具有尺寸大于容器的橫截面尺寸的第一寬度和具有尺寸小于容器的橫截面的第二寬度以便以密封具有該橫截剖面的鞏膜的切口。
在多個實施方案中,窄部分包括基本圍繞著該窄部分延伸的凹陷部,并且其中該凹陷部具有大小被設計來接收鞏膜的厚度。
在多個實施方案中,延伸部包括沿著第一方向延伸的第一延伸寬度和沿著第二方向延伸的第二延伸寬度,該第一延伸寬度大于第二延伸寬度。
在多個實施方案中,延伸部包括橢圓形剖面,該橢圓形剖面具有沿著橢圓形剖面的第一軸延伸的第一延伸寬度和沿著橢圓形剖面的第二軸延伸的第二延伸寬度。
在多個實施方案中,容器包括具有第一橫切距離和大于第一橫切距離的第二橫切距離的橫截剖面。
在多個實施方案中,容器包括具有第一橫切距離和大于第一橫切距離的第二橫切距離的橫截剖面,并且其中第一距離基本與第一寬度對齊,并且第二橫切尺寸基本與第二寬度對齊以減少視覺干擾。
在多個實施方案中,容器的橫截剖面包括橢圓形剖面。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液和鞏膜的眼睛的方法。提供一種治療裝置以將至少一種治療劑釋放到患者眼睛的玻璃狀液中。該治療裝置包括容器和附接于該容器的保持結構。該保持結構包括窄部分,該窄部分具有沿著第一方向延伸的第一較長橫切距離和沿著第二方向延伸的第二較短橫切距離。該第一較長距離大于第二較短距離。在鞏膜中形成細長切口,該切口包括沿著眼睛的睫狀體平坦部延伸的長度以及寬度,該長度大于寬度。將該容器設置在眼睛中以釋放治療劑。該保持結構的窄部分與細長切口對齊,以使第一較長橫切距離基本沿著細長切口而延伸,而第二較短橫切距離基本橫跨切口的寬度而延伸。
在多個實施方案中,睫狀體平坦部在眼睛的脈絡膜和眼睛的睫狀冠之間沿著眼睛而周向延伸,并且其中切口的長度大于眼睛的脈絡膜與眼睛的睫狀冠之間跨睫狀體平坦部的距離,并且其中將切口的長度的朝向設為與眼睛的睫狀體平坦部內的切口吻合。
在多個實施方案中,眼睛包括結膜,并且其中該保持結構包括具有大于窄部分的較長距離的橫切距離的延伸部,并且其中該延伸部設置在鞏膜與結膜之間。
在另一個方面,實施方案提供一種治療患者眼睛的方法。提供一種治療裝置,該治療裝置包括貯存器和置于其中的治療劑。將該容器設置在眼睛中以釋放治療劑。該保持結構的窄部分與細長切口對齊,以使第一較長橫切距離基本沿著細長切口延伸,而第二較短橫切距離基本橫跨切口的寬度延伸。
在另一個方面,實施方案提供一種治療患者眼睛的方法。提供一種治療裝置,該治療裝置包括容器和置于該容器中的治療劑。該治療劑在被植入時在容器內具有至少約20天的半衰期。將該容器設置在眼睛中以便釋放治療劑,其中持續至少約90天地用治療劑治療眼睛。
在另一個方面,實施方案提供一種治療患者眼睛的方法。提供一種治療裝置,該治療裝置包括貯存器和置于該貯存器中的治療劑。該 治療劑在被植入時在貯存器內具有不超過約30天的半衰期。將容器設置在眼睛中以便釋放治療劑,持續至少約180天地用治療劑治療眼睛。
在另一個方面,實施方案提供一種治療患者眼睛的方法。提供一種治療裝置,該治療裝置包括貯存器和置于該貯存器中的治療劑,并且該治療劑在被植入時在貯存器內具有半衰期。該貯存器內的半衰期基本大于該治療劑被直接注射到玻璃體中時的對應半衰期。將該容器設置在眼睛中以便釋放治療劑,并且持續至少約180天地用治療劑治療眼睛。
在多個實施方案中,治療劑包括蘭尼單抗。
在另一方面,實施方案提供一種制造治療裝置以釋放治療劑的方法。測量連接到多孔結構的氣體。提供容器以包含治療劑。將多孔結構連接到容器。
在多個實施方案中,測量氣體以確定治療劑經多孔結構的釋放速率。
在多個實施方案中,測量氣體以確定多孔結構的流動阻力。
在多個實施方案中,用第一時間處的第一壓力和第二時間處的第二壓力測量氣體。
在多個實施方案中,用多孔結構兩端的壓降來測量氣體。
在多個實施方案中,用每個單位時間通過多孔結構的氣體的容積來測量氣體。
在多個實施方案中,在多孔結構連接到容器之前測量氣體。
在多個實施方案中,該治療裝置包括支撐結構,并且在多孔結構附接于支撐結構時測量氣流。
在多個實施方案中,在將多孔結構連接到容器之前第一次測量氣體,并且治療裝置包括支撐體,并且其中當將多孔結構附接于支撐體時第二次測量氣流。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的方法。將一定量治療劑的制劑注射到治療裝置中,并將該治療裝置調節為接收該一定量。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的方法。提供一種治療劑的制劑。該治療劑能夠通過單次大劑量注射來治療眼睛。該制劑具有在每次單次大劑量注射之間的對應期間以治療眼睛,并且每次單次大劑量注射包含制劑的容積從而使得每次單次大劑量注射對應于玻璃狀液中藥劑的治療濃度范圍以治療眼睛。提供一種治療裝置以通過將該量的制劑注射到裝置來治療眼睛,并且該裝置包括具有腔室以包含一定量的治療劑的容器以及從該腔室向玻璃狀液釋放治療劑的機構。調節該容器的容積和該釋放機構以持續延長時間地用每次注射的量在該治療劑的治療濃度范圍內來治療眼睛,并且該延長時間包括該治療期間的至少約兩倍。
在多個實施方案中,腔室包括基本固定的容積,并且該釋放速率機構包括基本剛性結構以通過多次注射中的每次持續延長時間地將治療劑的釋放保持在最小抑制濃度以上。
在多個實施方案中,釋放機構包括多孔性熔塊、可滲透膜、半滲透膜、毛細管或彎曲通道、納米結構、納米通道或燒結的納米顆粒中的一種或多種。
在多個實施方案中,釋放機構包括多孔性熔塊,并且其中該多孔性熔塊包括持續延長時間地釋放治療劑的孔隙度、橫截面積和厚度。
在多個實施方案中,容器的容積包括不大于制劑的容積的約兩倍。
在多個實施方案中,容器的容積包括不大于制劑的容積。
在多個實施方案中,注射的第一部分在注射該制劑時通過該釋放機構并治療患者,該制劑的第二部分在注射該制劑時被包含在腔室中,并且玻璃狀液中治療劑的濃度在持續至少兩倍于治療期間的延長時間的治療濃度范圍內。
在多個實施方案中,容器的容積包括少于注射的制劑的容積,并且其中該注射的第一部分在注射該制劑時通過釋放機構,并且該制劑的第二部分在注射該制劑時被包含在腔室中。
在多個實施方案中,打開出口以將注射的制劑與置于腔室內的材料交換,并且其中關閉該出口以使該第一部分通過釋放機構。
在多個實施方案中,根據治療劑在眼睛的玻璃狀液中的半衰期,調節容積和機構以在持續延長時間的范圍內釋放治療濃度。該眼睛可以包括人的眼睛,并且該半衰期可以基于治療劑在人的眼睛中的半衰期來確定。例如對于包含小分子的治療劑,該治療劑的半衰期可以包括至少約1個小時。例如對于包含大分子的治療劑,該治療劑的半衰期可以包括至少約4天。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的方法。提供一種治療裝置,該治療裝置具有大小被設計來包含一定量的治療劑的腔室和連接到該腔室的多孔結構。提供一種注射器,該注射器包括至少一個內腔以注射治療劑的制劑,該注射器包括連接到至少一個內腔的閥。通過使至少一個至少部分地延伸到該治療裝置中的內腔將該治療裝置連接到注射器。當閥打開時,制劑的第一部分被注射到腔室中,以將第一部分制劑與置于腔室內的材料交換。當閥關閉時,注射制劑的第二部分,以使制劑通過多孔結構。
在多個實施方案中,當閥關閉并且注射第二部分時第一部分的一部分通過多孔結構。
在多個實施方案中,當閥關閉并且注射第二部分時第二部分的一部分通過多孔結構。
在另一個方面,實施方案提供一種用于治療具有玻璃狀液的眼睛的治療裝置。該治療裝置包括貯存器和多孔結構,該貯存器和多孔結構經調節以持續延長時間地釋放注射到貯存器中的治療量的治療劑。
在多個實施方案中,多孔結構包括釋放機構,并且根據治療劑在人眼睛的玻璃狀液中的半衰期,調節該貯存器容積和釋放機構以持續延長時間地釋放治療量的治療劑。例如對于包含小分子的治療劑,該治療劑的半衰期可以包括至少約一個小時。例如對于包含大分子的治療劑,該治療劑的半衰期可以包括至少約4天。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的方法。提供治療裝置,該治療裝置包括貯存器和多孔結構,該貯存器和多孔結構經調節持續延長時間地釋放治療量的治療劑。將一定量的治 療劑注射到貯存器中,并且該治療劑持續延長時間地從調節的貯存器和多孔結構中釋放。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的設備。該設備包括一種治療裝置,該治療裝置包括用于包含治療劑的貯存器和多孔結構。注射器具有第一腔室、第二腔室和至少一個針頭,該至少一個針頭包括第一內腔和第二內腔,并且第一腔室連接到第一內腔以便將治療劑從第一腔室注射到貯存器中。該第二腔室連接到具有閥的第二內腔,該閥設置在其之間以在閥打開時從貯存器接收材料并且在閥關閉時使治療劑通過多孔結構。
在另一個方面,實施方案提供一種治療具有玻璃狀液的眼睛的方法。將一定量的蘭尼單抗的制劑注射到治療裝置中,該量在約40至60uL的范圍內。該制劑的蘭尼單抗的濃度在約8至12mg/mL的范圍內,以使該注射包含蘭尼單抗的重量在約0.4至約0.6mg的蘭尼單抗的范圍內。持續至少約4個月地按治療量釋放該蘭尼單抗。
在多個實施方案中,制劑包括商購的LucentisTM的制劑,并且該量對應于約50uL的LucentisTM的每月單次大劑量注射,并且玻璃狀液中的蘭尼單抗的濃度持續延長時間地維持至少約4ug/mL。
在另一個方面,實施方案提供一種治療眼睛的方法。該方法包括將包括貯存器和可穿透屏障的容器至少部分地穿過眼睛的鞏膜設置,其中該貯存器包含液體。將治療量的至少一種治療劑注射到容器中。該治療量對應于用于持續約1個月治療眼睛的單次大劑量注射,并且持續至少約2個月從容器釋放治療量的治療劑以治療眼睛。
在另一個方面,實施方案提供一種治療眼睛的方法,該眼睛具有鞏膜和睫狀體平坦部。提供一種治療裝置,該治療裝置包括藥物貯存器、多孔結構和保持結構,該保持結構具有細長橫截剖面。形成切口,該切口穿過鞏膜并沿著睫狀體平坦部區域延伸。以細長橫截剖面與沿著睫狀體平坦部的切口對齊來將該治療裝置推進鞏膜中,并且當該細長橫截剖面接觸鞏膜時,該細長橫截剖面密封切口。
在多個實施方案中,對齊結構包括設置在細長橫截剖面上的可貼 合凸緣,并且其中當細長橫截剖面接觸鞏膜時,該可貼合凸緣接觸鞏膜的上表面。
在多個實施方案中,眼睛包括結膜,并且該方法還包括在第一位置處穿過結膜形成第一切口。移動該結膜以在第二位置處露出鞏膜。穿過鞏膜的切口形成在第二位置處,并且將穿過結膜的切口滑動到第一位置以覆蓋位于第二位置的植入體并密封切口。
在另一個方面,實施方案提供一種設備。該設備包括治療裝置以及插管,該治療裝置包括形狀不斷變化的藥物貯存器、多孔結構和保持結構。將該治療裝置設置在插管內。
在多個實施方案中,治療裝置包括用于插入到鞏膜中的細長窄形狀,并且其中該裝置被構造來擴展成第二細長寬形狀以便保持在鞏膜中。
在多個實施方案中,貯存器包括穿過鞏膜插入時的薄細長形狀,并且包括填充以治療劑時擴展的的氣球形狀。
在另一個方面,實施方案提供一種治療患者的治療裝置。該裝置包括用于持續延長時間地釋放治療量的治療劑的裝置。
附圖說明
圖1示出根據本發明的實施方案適于并入治療裝置的眼睛;
圖1A-1示出至少部分地植入到如圖1所示的眼睛的鞏膜內的治療裝置;
圖1A-1-1和圖1A-1-2示出根據本發明實施方案植入結膜下并穿過鞏膜延伸以便將治療劑釋放到眼睛玻璃狀液中來治療眼睛的視網膜的治療裝置;
圖1A-2示出根據本發明實施方案如圖1A-1和圖1A-1-1所示被構造來置于眼睛中的治療裝置的結構;
圖1A-2-1示出裝入插管中的治療裝置,其中該裝置包括用于插入到鞏膜中的細長窄形狀,并且其中該裝置被構造來擴展成第二細長寬形狀以便至少部分地保持在鞏膜中;
圖1A-2-2示出包括適于裝在插管中的貯存器的治療裝置;
圖1B示出根據本發明實施方案被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置;
圖1C示出根據本發明實施方案被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置;
圖1C-A示出根據本發明實施方案的至少一個出口;
圖1C-1示出根據本發明實施方案移除粘合材料的方法;
圖1C-2以及插入具有第二插入物插入的治療劑,該第二插入物具有TA粘結于其上;
圖1C-3示出根據實施方案以用于注射到治療裝置中的商購治療劑的制劑填充的注射器;
圖1D示出被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置包括多個腔室和連接該腔室的通道以便線性化治療劑的釋放;
圖1E示出被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,并且該裝置包括位于治療裝置的底部的針頭阻擋件;
圖1E-1示出被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置包括位于治療裝置的底部的針頭阻擋件,并且該裝置的形狀促使治療劑在治療裝置的腔室內移動;
圖1E-2示出被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,并且該裝置包括位于治療裝置的中部的針頭阻擋件;
圖1E-3示出被構造來置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置包括位于治療裝置的中部的針頭阻擋件,并且該裝置的形狀促使治療劑在治療裝置的腔室內移動;
圖1E-3-1示出被構造來置于如圖1E-3所示的眼睛中的治療裝置的俯視圖;
圖2示出根據本發明實施方案適于并入治療裝置的入口;
圖3A示出根據本發明實施方案適于并入治療裝置的套筒;
圖3B示出治療裝置上以抗菌劑浸漬以便抑制沿著該裝置從鞏膜 至玻璃狀液的細菌生長的生物相容材料。
圖4A示出根據本發明實施方案釋放的抗體片段,并且圖4B示出根據本發明實施方案可逆地結合到基質的抗體片段;
圖5A示出連接到注射器以便將治療劑插入到治療裝置中的治療裝置;
圖5A-1示出連接到注射器以便同時將材料注射入裝置和從裝置移除材料的治療裝置;
圖5B示出包括微環路通道的治療裝置;
圖5C1示出包括彎曲通道的治療裝置;
圖5C2示出包括螺線式通道的治療裝置;
圖5D示出可擴展的和可回縮的結構,以保持治療劑和外部剛性殼體來連接到鞏膜;
圖5E示出設置在治療裝置的出口上的膜;
圖5F示出包括夾固在治療裝置上的管式膜的治療裝置;
圖6A1示出包括容器的治療裝置,該容器具有設置在第一端上的可穿透屏障、設置在第二端上以便持續延長時間地釋放治療劑的多孔結構以及保持結構,該保持結構包括從容器向外突起以連接到鞏膜和結膜的延伸部;
圖6A-2示出如圖6A所示的包括圓形遠端的治療裝置;
圖6B示出被構造來用如圖6A所示的裝置進行持續釋放的剛性多孔結構;
圖6B-1示出從如圖6B所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道;
圖6B-2示出沿著從如圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的治療劑的多個路徑;
圖6B-3示出用蓋子將開口阻塞以及沿著從如圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的治療劑的多個路徑;
圖6B-4示出用顆粒將開口阻塞以及沿著從如圖6B和圖6B-1所 示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的治療劑的多個路徑;
圖6B-5示出對應于沿著從如圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的治療劑的多個路徑的有效橫截面尺寸和面積;
圖6C示出如圖6B所示的并入鞏膜釘(scleral tack)中的剛性多孔結構;
圖6D示出如圖6B所示的與用于持續釋放的貯存器連接的剛性多孔結構;
圖6E示出如圖6B所示的包括用于持續釋放的空心體或管的剛性多孔結構;
圖6F示出如圖6B所示的包括用于持續釋放的非線性螺旋狀結構的剛性多孔結構;
圖6G示出根據實施方案的多孔納米結構;
圖7示出根據實施方案的連接到注射器的治療裝置,該注射器從該裝置移除材料以并且將治療劑注射到該裝置中;
圖7A示出根據實施方案的如圖6E所示的包括多孔結構和可穿透屏障的治療裝置,其中可穿透屏障連接到注射器以將材料注射到裝置并從該裝置移除材料;
圖7A1示出根據實施方案的連接到注射器針頭的治療裝置,該注射器針頭包括阻擋件,該阻擋件將針頭的遠端設置在靠近裝置的近端以便通過經多孔性熔塊結構噴出液體制劑來沖洗貯存器;
圖7A2示出根據實施方案的包括可穿透屏障的治療裝置,該可穿透屏障連接到注射器以將材料注射到裝置并從該裝置移除材料,以便以注射的制劑交換貯存器中的液體;
圖7B-1示出根據實施方案的治療裝置的側面剖視圖,該治療裝置包括保持結構,該保持結構具有大小被設計來與細長切口吻合的橫截面;
圖7B-2示出如圖7B-1所示的治療裝置的等距視圖;
圖7B-3示出如圖7B-1所示的治療裝置的俯視圖;
圖7B-4示出沿著如圖7B-1所示的治療裝置的保持結構的短邊的側面剖視圖;
圖7B-5示出如圖7B-1所示的植入鞏膜中的治療裝置的仰視圖;
圖7B-5A示出包括刀片的切削工具,該刀片具有對應于屏障的周長和窄保持結構部分的周長的寬度;
圖7B-6A和圖7B-6B分別示出根據實施方案的治療裝置的遠端剖視圖和近端剖視圖,該治療裝置包括細長且非圓形橫截面尺寸;
圖7B-6C示出根據實施方案的治療裝置的等距視圖,該治療裝置包括保持結構,該保持結構具有細長橫截面尺寸;
圖7B-6D示出如圖7B-6C所示的治療裝置的遠端視圖;
圖7B-6E1示出如圖7B-6C所示的治療裝置的窄頸部的短軸的側視圖;
圖7B-6E2示出如圖7B-6C所示的治療裝置的窄頸部的長軸的側視圖;
圖7B-6F示出如圖7B-6C所示的治療裝置的近端視圖;
圖7B-6G至圖7B-6I示出如圖7B-6C至圖7B-6F所示的治療裝置的分解組件圖;
圖7C-1示出根據實施方案的可擴展的治療裝置,該可擴展的治療裝置包括用于延時釋放治療劑的擴展的構造中的可擴展的屏障材料和支撐體;
圖7C-1A示出如圖7C-1所示的支撐體160S的遠端部分;
圖7C-1B示出根據實施方案設置在屏障160內的支撐體160S;
圖7C-1C示出根據實施方案沿著屏障160的內表面設置的支撐體160S;
圖7C-2示出如圖7C1所示的在窄剖面構造中的可擴展的治療裝置;
圖7C-3示出如圖7C1所示的在擴展的剖面構造中的可擴展的治療裝置;
圖7C-4A和圖7C-4B示出根據實施方案的可擴展的保持結構;
圖7D示出根據實施方案的包括設置在眼睛中以便將治療劑遞送到視網膜上目標位置的多孔結構的治療裝置;
圖7E示出根據實施方案的包括設置在裝置上以便在設置在眼睛中時將治療劑遞送到睫狀體或小梁網中的一個或多個組織的多孔結構的治療裝置;
圖7F示出根據實施方案的治療裝置100,該治療裝置100包括朝向設為遠離晶狀體而朝向視網膜釋放治療劑的多孔結構150;
圖7G示出根據實施方案的套件,該套件包括置放器、容器和該容器內的治療裝置;
圖8示出根據實施方案由1mL注射器用不同直徑的Luer-LokTM針尖和針頭制作的限定直徑的貯存器;
圖8-1示出如圖8所示連接到注射器的針頭;
圖8-2示出置于小瓶中的貯存器;
圖9示出通過不同直徑的針頭的累積釋放;
圖10示出面積與釋放速率的函數關系;
圖11示出通過在1mL注射器上的切斷Luer-Lok針尖而制作的具有多孔膜的貯存器;
圖11-1示出從如圖11所示的貯存器的兩次重復實驗得到的遞送速率;
圖12示出熒光素通過切斷針頭的累積釋放;
圖13示出BSA蛋白通過燒結的多孔鈦筒的累積釋放;
圖13-1示出測量到180天圖13的BSA的測量累積釋放;
圖14示出根據實驗實施方案在條件1下BSA蛋白通過帶掩膜的燒結的多孔鈦筒的累積釋放;
圖15示出根據實驗實施方案在條件2下BSA蛋白通過帶掩膜的燒結的多孔鈦筒的累積釋放;
圖16示出根據實驗實施方案在條件3下BSA蛋白通過帶掩膜的燒結的多孔鈦筒的累積釋放;
圖17示出BSA通過0.1介質等級的燒結的多孔不銹鋼筒的累積釋放;
圖18A示出BSA通過0.2介質等級的燒結的多孔不銹鋼筒的累積釋放;
圖18B示出持續180天BSA通過0.2介質等級的燒結的多孔不銹鋼筒的累積釋放;
圖19A將計算的LucentisTM藥物動力學特性與針對實施例8中的裝置預測的藥物動力學特性進行比較;
圖19B示出根據實施方案,對于第一次注射50uL LucentisTM到25uL裝置的貯存器中并且90天時第二次注射50uL所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19C示出根據實施方案,對于第一次注射50uL LucentisTM到32uL裝置的貯存器中并且90天時第二次注射50uL所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19D示出根據實施方案,對于第一次注射50uL LucentisTM到50uL裝置的貯存器中并且90天時第二次注射50uL所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19E示出根據實施方案,對于第一次注射50uL LucentisTM到50uL裝置的貯存器中并且130天時第二次注射50uL所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19F示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.05的50uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19G示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.05的75uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19H示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.05的100uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19I示出根據實施方案的,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.05的125uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19J示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.05的150uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19K示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.1的100uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度;
圖19L示出根據實施方案的,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.105的125uL裝置的貯存器中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布;
圖19M示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.095的125uL裝置的貯存器中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布;
圖19N示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.085的125uL裝置的貯存器中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布;
圖19O示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM射到釋放速率指標為0.075的125uL裝置的貯存器中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布;
圖19P示出根據實施方案,對于注射50uL LucentisTM到釋放速率指標為0.065的125uL裝置的貯存器中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布;
圖19Q示出根據實施方案,對于注射10uL濃縮的LucentisTM(40mg/mL)到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約9天的半衰期;
圖19R示出根據實施方案,對于注射10uL濃縮的LucentisTM(40mg/mL)到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約5天的半衰期;
圖19S示出根據實施方案,對于注射10uL標準LucentisTM(10mg/mL)到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中 蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約9天的半衰期;
圖19T示出根據實施方案,對于注射10uL標準LucentisTM(10mg/mL)到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約5天的半衰期;
圖20示出根據實施方案貯存器中計算的治療劑懸浮液的時間釋放分布;
圖21示出用包括基本類似的多孔性熔塊結構以及16uL貯存器和33uL貯存器的治療裝置的AvastinTM的累積釋放;
圖22A示出用0.049"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放;
圖22B-1示出用0.029"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放;
圖22B-2示出如圖22B-1所示的用0.029"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的釋放速率;
圖23A示出用20uL的貯存器容積的AvastinTM的累積釋放;
圖23A-1示出至約90天的如圖23A所示的用20uL的貯存器容積的AvastinTM的累積釋放;
圖23B示出如圖23A所示的釋放速率;
圖23B-1示出如圖23A-1所示的釋放速率;
圖24A示出用0.1介質等級多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放;
圖24A-1示出至約90天釋放的如圖24A所示的用0.1介質等級多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放;
圖24B示出如圖24A所示的裝置的釋放速率;
圖24B-1示出如圖24A-1所示的裝置的釋放速率;
圖25A示出熒光素通過0.2介質等級多孔性熔塊結構的累積釋放;
圖25A-1示出至約90天的如圖25A所示的熒光素通過0.2介質等 級多孔性熔塊結構的累積釋放;
圖25B示出如圖25A所示的裝置的釋放速率;
圖25B-1示出如圖25A-1所示的裝置的釋放速率;
圖25C示出至約30天的LucentisTM通過直徑為0.038英寸并且長度(厚度)為0.029英寸的0.2介質等級多孔性熔塊結構的累積釋放;
圖25D示出如圖25C所示的裝置的釋放速率;
圖25E示出至約30天的LucentisTM對于RRI為約0.015至約0.090的30uL裝置的累積釋放;
圖25F示出如圖25E所示的裝置的釋放速率;
圖26A和26B示出根據實施方案的多孔性熔塊結構斷緣的掃描電子顯微鏡圖像,以便顯示釋放治療劑的多孔結構的結構;
圖27A和圖27B示出根據實施方案的多孔性熔塊結構表面的掃描電子顯微鏡圖像;
圖28示出根據本文描述的實施方案的結合多孔結構使用的壓力下降測試和測試設備,以便找出適于結合治療裝置使用的多孔性熔塊結構;
圖29示出根據本文描述的實施方案的適于結合多孔結構使用的壓力流測試和測試設備,以便找出適于結合治療裝置使用的多孔性熔塊結構;
圖30A-1示出用于找出關注區域(黑色箭頭)并確定對治療的反應的OCT黃斑容積OCT圖像的實例;
圖30B-1、30B-2和30B-3分別示出關注區域的多個部分在注射前、注射后一天以及注射后一周測得的一系列OCT掃描圖像的實例;以及
圖31A和圖31B示出將治療裝置實驗性地植入到兔子眼睛的睫狀體平坦部區域25的情況下,密封凸緣下細長切口的裝置的顯影和植入的治療裝置的暗視場顯影。
具體實施方式
雖然具體涉及將包括抗體或抗體片段的大分子遞送到眼睛的后段,但是本發明的實施方案能夠用來將多種治療劑遞送到身體的多個組織。例如,本發明的實施方案能用來持續延長時間地將治療劑遞送到如下一個或多個組織:血管內組織、關節內組織、鞘內組織、心包組織、腔內組織和內臟組織。
本發明的實施方案提供將治療劑持續地釋放到眼睛的后段或眼睛的前段或它們的組合。能夠將治療量的治療劑釋放到眼睛的玻璃狀液中,以使治療劑能夠通過擴散或對流中的至少一種轉運到視網膜或其他眼組織(諸如脈絡膜或睫狀體)以達到療效。
正如本文所用,釋放速率指標包含(PA/FL),其中P包括孔隙度,A包括有效面積,F包括與有效長度對應的曲線擬合參數并且L包括多孔結構的長度或厚度。除非另外指明,否則釋放速率指標(RRI)的單位包括mm單位,并且能夠由本領域技術人員根據本文描述的教導來確定。
正如本文所用,持續釋放包含持續延長時段地釋放治療量的治療劑的活性成分。持續釋放可以包含活性成分的一級釋放、活性成分的零級釋放或其他的動力學釋放(如中間級至零級和一級),或它們的組合。
正如本文所用,以商品名提及的治療劑包含以商品名商購的治療劑中的一種或多種制劑、商購制劑的活性成分、該活性成分的通用名或包含該活性成分的分子。
正如本文所用,相同的附圖標記表示相同的結構和/或相同的步驟。
可以將治療劑包含在容器的腔室內,例如在包括容器和腔室的貯存器內。例如,治療劑可以包括如治療劑的溶液、治療劑的懸浮液或治療劑的分散體的制劑。本文描述了根據該治療裝置的實施方案適用的治療劑的例子,例如結合下表1A及其他所述的。
治療劑可以包括大分子,例如抗體或抗體片段。該治療大分子可以包括VEGF抑制劑,例如商購的LucentisTM。VEGF(血管內皮生 長因子)抑制劑能夠在被釋放到眼睛的玻璃狀液中時使異常血管消退并且改善視力。VEGF抑制劑的例子包括LucentisTM、AvastinTM、MacugenTM和VEGF Trap。
治療劑可以包括小分子,如皮質類固醇及其類似物。例如,治療用皮質類固醇可以包括曲安西龍、曲安奈德、地塞米松、醋酸地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松或其類似物中的一種或多種。作為選擇或組合,小分子的治療劑可以包括酪氨酸激酶抑制劑,酪氨酸激酶抑制劑包括例如阿西替尼(axitinib)、伯舒替尼(bosutinib)、西地尼布(cediranib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、來他替尼(lestaurtinib)、尼羅替尼(nilotinib)、司馬沙尼(semaxanib)、舒尼替尼(sunitinib)、托西尼布(toceranib)、凡德他尼(vandetanib)或瓦他拉尼(vatalanib)。
治療劑可以包括抗VEGF治療劑。抗VEGF療法和藥劑可以在某些癌癥和老年性黃斑變性的治療中使用。根據本文描述的實施方案適用的抗VEGF治療劑的例子包括如貝伐單抗(AvastinTM)的單克隆抗體或如蘭尼單抗(LucentisTM)的抗體衍生物,或抑制由VEGF激活的酪氨酸激酶的小分子(如拉帕替尼(TykerbTM)、舒尼替尼(SutentTM)、索拉非尼(sorafenib)(NexavarTM)、阿西替尼或帕唑帕尼(pazopanib)中的一種或多種。
治療劑可以包括適于治療干性AMD的治療劑,如SirolimusTM(雷帕霉素(Rapamycin))、CopaxoneTM(醋酸格拉替雷)、OtheraTM、補體C5aR阻滯劑、睫狀神經營養因子、芬維A胺(Fenretinide)或Rheopheresis中的一種或多種。
治療劑可以包括適于治療濕性AMD的治療劑,如REDD14NP(Quark)、SirolimusTM(雷帕霉素)、ATG003;RegeneronTM(VEGF Trap)或補體抑制劑(POT-4)中的一種或多種。
治療劑可以包括激酶抑制劑,如貝伐單抗(單克隆抗體)、BIBW2992(小分子靶向EGFR/Erb2)、西妥昔單抗(cetuximab)(單克隆 抗體)、伊馬替尼(小分子)、曲妥珠單抗(trastuzumab)(單克隆抗體)、吉非替尼(小分子)、蘭尼單抗(單克隆抗體)、培加尼布(pegaptanib)(小分子)、索拉非尼(小分子)、達沙替尼(小分子)、舒尼替尼(小分子)、厄洛替尼(小分子)、尼羅替尼(小分子)、拉帕替尼(小分子)、帕尼單抗(panitumumab)(單克隆抗體)、凡德他尼(小分子)或E7080(可從Esai公司商購獲得的靶向VEGFR2/VEGFR2,小分子)中的一種或多種。
在治療裝置內治療劑的量可以包括從約0.01mg至約1mg,例如LucentisTM,以便提供持續延長時間(例如至少30天)的治療量的治療劑。該延長時間可以包括至少90天或更長,例如至少180天或例如至少1年、至少2年或至少3年或更長。玻璃體中的治療劑(如LucentisTM)的目標閾值治療濃度可以包括至少0.1ug/mL的治療濃度。例如,目標閾值濃度可以包括持續延長時間的約0.1ug/mL至約5ug/mL,其中上限值基于在實施例9中所示的使用公布數據的計算。目標閾值濃度是藥物相關的,并且因此對于其他治療劑可能會有所變化。
可以采用多種方式來配置遞送分布以便從持續釋放裝置獲得治療好處。例如,可以按每月的間隔將一定量的治療劑注入容器中,以便確保治療裝置的濃度高于該治療劑的安全治療方案或有效治療方案,例如,以每月或更長間隔注射到容器中。持續釋放能夠改善遞送分布并且可以提高療效。例如,治療劑的濃度可以持續延長時間地一直保持在閾值量(例如0.1ug/mL)以上。
注入方法可以包括將一次劑量注入到治療裝置的容器中。例如可以將單次注射的LucentisTM注射到治療裝置中。
治療劑的持續遞送的持續時間可以從將裝置插入到患者眼中時將治療劑單次注入到裝置中起延續12周或更長,例如4至6個月。
可以采用多種方式遞送該治療劑以便提供持續延長時間地持續釋放。例如,該治療裝置可以包含治療劑和粘合劑。該粘合劑可以包含小顆粒,這些小顆粒被配置成以可逆或可釋放方式結合到治療劑,以 便在注射到玻璃狀液中之后持續延長時間地釋放治療劑。可設計這些顆粒的大小以便這些顆粒持續延長時間地保留在眼睛的玻璃狀液中。
治療劑可以通過植入眼中的裝置來遞送。例如,該藥物遞送裝置能夠至少部分地被植入眼睛的鞏膜內,以便持續延長時段地將藥物遞送裝置連接到眼睛的鞏膜。該治療裝置可以包括藥物和粘合劑。該藥物和粘合劑可被構造來提供持續延長時間的持續釋放。膜或其他擴散屏障或機構可以是該治療裝置的部件以持續延長時間地釋放藥物。
針對患者治療,能夠對治療裝置的使用壽命和注射次數進行優化。例如,裝置可以持續使用達30年的使用壽命,例如對于AMD患者,為約10至15年。例如,裝置可被構造來用于至少2年的植入期間、8次注射(每3個月一次)以便在這2年的期間持續釋放治療劑。該裝置可被構造來用于至少10年的植入期間、40次注射(每3個月一次)以便持續釋放治療劑。
能夠采用多種方式對該治療裝置再次填充。例如,能夠在醫生辦公室將治療劑再次填充到該裝置中。
治療裝置可以具有多種構造和物理特性,例如該治療裝置的物理特性可以包括通過縫合、設置和大小設計從而不致損害視力的藥物遞送裝置和生物相容材料中的至少一種。該裝置可以包括約0.005cc至約0.2cc(例如約0.01cc至約0.1cc)的貯存器容積,并且裝置容積不大于約2cc。對于大于0.1cc的裝置容積,可以執行玻璃體切除手術。該裝置的長度不會影響患者的視力,并且取決于該裝置的形狀以及植入的裝置相對于眼睛的位置。該裝置的長度還可以取決于該裝置插入的角度。例如,該裝置的長度可以包括約4至6mm。因為眼睛的直徑為約24mm,所以從鞏膜進入玻璃體延伸不超過約6mm的裝置對患者視力影響可以最小。
實施方案可以包括植入的藥物遞送裝置的多種組合。該治療裝置可以包括藥物和粘合劑。該裝置還可以包括膜、開口、擴散屏障、擴散機構中的至少一種以便持續延長時間地釋放治療量的治療劑。
圖1示出適于并入治療裝置的眼睛10。該眼睛具有被構造來在視 網膜26上形成圖像的角膜12和晶狀體22。該角膜可以延伸到眼睛的角膜緣14,角膜緣可以連接到眼睛的鞏膜24。眼睛的結膜16可以位于鞏膜上。晶狀體可以調節來聚焦患者看到的物體。眼睛具有可以響應光而擴展和收縮的虹膜18。眼睛還包括位于鞏膜24和視網膜26之間的脈絡膜28。視網膜包括黃斑32。眼睛包括睫狀體平坦部25,其中包括眼睛中適于本文描述的治療裝置100的置入和保持(例如錨固)的區域的例子。睫狀體平坦部區域可以包括位于視網膜與角膜之間的鞏膜和結膜。將該治療裝置設置以從睫狀體平坦部區域延伸到玻璃狀液30中來釋放治療劑。將治療劑釋放到玻璃液狀30中,以使治療劑到達視網膜和脈絡膜以達到對黃斑的治療效果。眼睛的玻璃狀液包括位于晶狀體和視網膜之間的液體。玻璃狀液可以包括對流以將治療劑遞送到黃斑。
圖1A-1示出至少部分地植入如圖1所示的眼睛的鞏膜24內的治療裝置100。該治療裝置可以包括保持結構(例如突起)以便將裝置連接到鞏膜。治療裝置可以穿過鞏膜延伸到玻璃狀液30中,以便治療裝置能夠將治療劑釋放到玻璃狀液中。
圖1A-1-1和圖1A-1-2示出植入結膜16下并穿過鞏膜24延伸以便將治療劑110釋放到眼睛10的玻璃狀液30中來治療眼睛視網膜的治療裝置100。治療裝置100可以包括保持結構120(如平滑突起),其被構造來沿著鞏膜并在結膜下置入,以使角膜能夠覆蓋治療裝置并保護治療裝置100。當將治療劑110注入裝置100中時,可以用針頭將結膜抬離、切入或穿刺來放入治療裝置。眼睛可以包括插入上直肌的肌腱27以便將眼睛的鞏膜連接到上直肌。該裝置100可以設置在睫狀體平坦部區域的多個位置中,例如遠離肌腱27、以及肌腱后邊、肌腱后邊、肌腱下方中的一種或多種,或采用治療裝置的鼻部置入或臨時性置入。
雖然能夠以多種方式將植入體設置于眼睛中,但是與實施方案相關的操作提出在睫狀體平坦部區域中置入能夠將治療劑釋放到玻璃體中以治療視網膜,例如治療劑包括由大分子組成的活性成分。
適于與裝置100一起使用的治療劑110包括多種治療劑,例如下文中的表1A中所列出的。裝置100的治療劑110可以包括治療劑的活性成分、治療劑的制劑、治療劑的商購制劑、治療劑的醫生制備的制劑、治療劑的藥劑師制備的制劑、具有賦形劑的治療劑的商購制劑中的一種或者多種。該治療劑可以用通用名或商品名來提及,例如如表1A所示。
只要對患者有助且有益,可以將治療裝置100植入眼睛中來治療眼睛。例如,可以將該裝置植入至少約5年,例如在患者有生之年永久地植入。作為選擇或組合,當對于患者的治療不再有助或有益時,該裝置能夠被移除。
圖1A-2示出被構造來用于置于如圖1A-1、圖1A-1-1和圖1A-1-2所示的眼睛中的治療裝置100的結構。該裝置可以包括保持結構120(例如設置在裝置的近端的突起)以便將裝置100連接到鞏膜。裝置100可以包括附接于保持結構120的容器130。可以將活性成分(例如治療劑110)包含在貯存器140內,例如包含在由該裝置的容器130限定的腔室132內。容器130可以包括包含多孔材料152(例如多孔玻璃熔塊154)的多孔結構150以及用于抑制治療劑的釋放的屏障160(例如不可滲透膜162)。不可滲透膜162可以包含基本上不可滲透材料164。不可滲透膜162可以具有大小被設計來持續延長時間地釋放治療量的治療劑110的開口166。多孔結構150可以包括結合開口166構造以便持續延長時間地釋放治療量的治療劑的厚度150T和孔徑。容器130可以包括貯存器140,貯存器140具有容積大小被設計來包含治療量的治療劑110以用于持續延長時間地釋放的腔室142。該裝置可以包括針頭阻擋件170。玻璃狀液中的蛋白質可以進入該裝置,并爭用多孔結構上的吸附位點,從而可以有助于治療劑的釋放。貯存器140中包含的治療劑110能夠與玻璃狀液中的蛋白質平衡,以使系統趨于平衡并且按治療量來釋放治療劑110。
不可滲透膜162、多孔材料152、貯存器140和保持結構120可以包括多種構造以遞送治療劑110。不可滲透膜162可以包括通過盤連 接的環形管,其上形成有至少一個開口以釋放治療劑。多孔材料152可以包括環形多孔玻璃熔塊154和設置在其上的圓形端。貯存器140的形狀可以改變以易于插入,即,其可以在穿過鞏膜插入期間呈現細長形狀,然后一旦填充以治療劑,則呈現充氣的氣囊形狀。
多孔結構150可以采用多種方式構造來根據預設的釋放分布來釋放治療劑。例如,該多孔結構可以包括這樣的多孔結構:其在面向貯存器的第一側上具有多個開口并且在面向玻璃狀液的第二側上具有多個開口、兩側之間設置多個互連通道以便連接第一側的開口與第二側的開口,例如燒結材料。多孔結構150可以包括一個或多個可滲透膜、半滲透膜、其中設置至少一個孔的材料、納米通道、在剛性材料中蝕刻的納米通道、激光蝕刻的納米通道、毛細管通道、多個毛細管通道、一個或多個彎曲通道、彎曲微通道、燒結的納米顆粒、開孔泡沫或水凝膠(例如開孔水凝膠)。
圖1A-2-1示出裝入插入設備200的插管210中的治療裝置100,其中裝置100包括用于插入到鞏膜中的細長窄形狀,并且其中該裝置被構造來擴展成第二細長寬形狀以便至少部分地保持在鞏膜中;
圖1A-2-2示出治療裝置100,其包括適于在插管中裝入的貯存器140,其中貯存器140包括擴展的構造。
圖1B示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1中所示的眼睛中的治療裝置100。該裝置包括保持結構120以連接到鞏膜(例如,與鞏膜齊平)并且包括屏障160,屏障160包括管168。包括治療劑110的活性成分112被包含在管168內,管168包括不可滲透材料164。將多孔材料152設置在管168的遠端以便持續延長時段地按治療濃度持續釋放治療劑。不可滲透材料164可以圍繞著多孔材料152向遠側延伸,以便在將裝置插入到眼睛中時限定將多孔材料152連接到玻璃狀液的開口。
管168和保持結構120可被構造來接收經表面處理的玻璃棒,并且該玻璃棒能夠與治療劑一起注射。當治療劑持續延長時間后完成洗脫時,可以用新玻璃棒更換該玻璃棒。
裝置100可以包括治療劑和載體,例如包含粘合劑的結合介質以遞送治療劑。用包含腐蝕掉的固體支撐體的柱子包圍該治療劑。
圖1C示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1中所示的眼睛中的治療裝置。可以在經入口180注射到裝置中之前將包含粘合劑190的結合介質192(如玻璃棉)與治療劑110一起裝入。裝置100可以具有結合、滲漏和屏障功能以便持續延長時間地遞送治療劑。結合介質192和治療劑110能夠被吸出以便更換結合介質和治療劑。在至少大部分治療劑已釋放時,結合介質能夠至少被沖洗或被更換,以便能夠從第二注射的包含治療劑的結合介質遞送附加的治療劑。可以在治療裝置100的外圍上設置膜195。膜195可以包括甲基纖維素、再生纖維素、醋酸纖維素、尼龍、聚碳酸酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚醚砜以及聚偏氟乙烯(PVDF)。該治療裝置可以包括屏障160,其被成形來使得開口166包括出口。該治療劑可以通過擴散機構或對流機構中的至少一種來釋放。出口的數量、大小和構造可以決定治療劑的釋放速率。該出口可以包括對流口,例如滲透方式驅動的對流口或彈簧驅動的對流口中的至少一種。該出口還可以包括治療劑可以臨時性與之附接、然后在某種物理或化學條件下釋放的管狀路徑。
圖1C-A示出至少一個出口167,可以將該出口設置在裝置100上以使液體能夠從裝置內向外流,例如在將液體注射到裝置的注射口182中時或在將插入體(如玻璃熔塊)插入到裝置中時。該治療裝置可以包括用于插入和/或移除(例如隔膜)的入口180。作為附加或選擇,當再次填充治療裝置時,可以將該裝置的內含物沖進眼睛的玻璃體中。
圖1C-1示出移除粘合劑194的方法。可以將連接到注射器187的注射筒188的針頭189插入到治療裝置100的入口180中。可以用針頭將粘合劑194吸出。
圖1C-2示出用其上結合有治療劑110的第二粘合劑190插入治療劑110的方法。可以將該治療劑注射到該裝置的容器130中以用于延長時間地持續釋放。
圖1C-3示出以治療劑的制劑填充注射器以用于注射到治療裝置中。使用連接到注射器187的注射筒188的針頭189來從容器110C中抽出治療劑110。容器110C可以包括商購的容器,例如具有隔膜的瓶子、一次劑量的容器或適于混合制劑的容器。可以將量110V的治療劑110抽進注射器187以用于注射到設置于眼睛內的治療裝置100中。該量110V可以包括預定的量,例如基于治療裝置110的容器的容積和往玻璃狀液中的預設注射量。示例的量110V可以超過容器的容積以便經治療裝置將第一部分的量110V注射到玻璃狀液中并且將第二部分的量110V包含在治療裝置110的容器內。容器110C可以包含治療劑110的制劑110F。制劑110F可以包括治療劑的商購制劑,例如本文中描述的以及表1A涉及的治療劑。根據本文描述的實施方案可適用的商購制劑的非限制性例子包括例如LucentisTM和去炎松(Triamcinolone)。制劑110F可以是商購的治療劑(例如AvastinTM)的濃縮或稀釋制劑。玻璃狀液的滲量和張性可以在約290至約320的范圍內。例如,可以將商購的AvastinTM制劑稀釋以便包含具有與玻璃狀液的滲量和張性基本相似的滲量和張性的制劑,例如在約280至約340的范圍內,例如約300mOsm。雖然治療劑110可以包括與玻璃狀液基本相似的滲量和張性,但是,治療劑110還可以包括相對于玻璃狀液的高滲溶液或相對于玻璃狀液的低滲溶液。本領域技術人員可以基于本文描述的教導進行實驗,以便根據實驗確定治療劑制劑和滲量以提供持續延長時間地治療劑的釋放。
例如,在美國,以不含防腐劑、無菌溶液的形式在一次性玻璃小瓶中提供LucentisTM(活性成分蘭尼單抗),其被設計來遞送0.05mL的10mg/mL LucentisTM含水溶液,該溶液pH5.5、含有10mM組氨酸HC1、10%α,α-海藻糖二水合物、0.01%聚山梨醇酯20。在歐洲,LucentisTM制劑可以與美國的制劑基本相似。
例如,Genentech和/或Novartis公司開發的LucentisTM的持續釋放制劑可以包括注射到裝置100中的治療劑。該持續釋放制劑可以包括含活性成分的顆粒。
例如,在美國,AvastinTM(貝伐單抗)獲批準作為抗癌藥物,并且對AMD正在臨床試驗中。對于癌癥,商業溶液為用于靜脈輸注的pH6.2的溶液。AvastinTM是在100mg和400mg無防腐劑、一次性小瓶中提供以便遞送4mL或16mL的AvastinTM(25mg/mL)。將100mg的產物配制在240mgα,α-海藻糖二水合物、23.2mg磷酸鈉(一元的、一水合物)、4.8mg磷酸鈉(二元的、無水的)、1.6mg聚山梨醇酯20和注射用水(美國藥典(USP))中。將400mg的產物配制在960mgα,α-海藻糖二水合物、92.8mg磷酸鈉(一元磷酸鈉、一水合物)、19.2mg磷酸鈉(二元的、無水的)、6.4mg聚山梨醇酯20和注射用水(USP)中。給藥前將商業制劑稀釋在100mL的0.9%氯化鈉中,所使用的商業制劑的量因患者和指征而有所不同。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠確定要注射到治療裝置100中的AvastinTM的制劑。在歐洲,AvastinTM制劑可以與美國的制劑基本相似。
例如,在美國,有兩種形式的去炎松在注射溶液中使用:曲安奈德和己曲安縮松。在美國,乙酰胺獲批準用于玻璃體內注射。乙酰胺是TRIVARIS藥物(Allergan)中的活性成分,為賦形劑中的0.1mL(8%懸浮液)的8mg曲安奈德,該賦形劑含有重量/重量百分比為2.3%的透明質酸鈉、0.63%氯化鈉、0.3%二元磷酸鈉、0.04%一元磷酸鈉以及水,pH7.0至7.4,以用于注射。乙酰胺也是TriesenceTM(Alcon)中的活性成分,為40mg/ml的懸浮液。
本領域技術人員能夠確定這些制劑的滲量。能夠確定溶液中活性成分的解離度并將其用于確定這些制劑中摩爾濃度與滲量之差。例如,考慮至少一些制劑可以是濃縮的(或懸浮液),摩爾濃度會不同于滲量。
可以注射到治療裝置100中的治療劑的制劑可以包括治療劑的多種公知制劑,并且這些治療劑制劑具有適于持續延長時間地從裝置100釋放的滲量。表1B示出鹽水以及表1A中的一些商業制劑的滲量(Osm)的例子。
描述Osm(M)鹽水(0.9%)0.308
磷酸鹽緩沖液(PBS)0.313LucentisTM0.289AvastinTM0.182曲安奈德(Trivaris-Allergan)0.342曲安奈德(Triessence-Alcon)等滲*曲安奈德(Kenalog-Apothecon)等滲*
表1B
計算匯總
*依據產品說明書中的描述
眼睛的玻璃狀液包括約290mOsm至約320mOsm的滲量。相對于眼睛的玻璃狀液,具有約280mOsm至約340mOsm滲量的治療劑制劑是基本等滲的且基本等張的。雖然表1B中列出的制劑相對于眼睛的玻璃體是基本等張的且等滲的,并且適于注射到治療裝置中,注射到該治療裝置中的治療劑制劑可以相對于玻璃體的張性和滲量是高滲的(高滲透的)或低滲的(低滲透的)。與實施方案相關的操作提出,高滲透制劑可以在注射的制劑的溶質與玻璃體的滲量平衡時開始稍快地將治療劑的活性成分釋放到玻璃體中,低滲量制劑(如AvastinTM)可以在注射的制劑的溶質與玻璃體的滲量平衡時開始稍慢地將治療劑的活性成分釋放到玻璃體中。本領域技術人員能夠基于本文描述的教導進行實驗,以便根據實驗確定對于設置在貯存器腔室中的治療劑制劑而言適合的貯存器腔室容積和多孔結構,以便持續延長時間地釋放治療量的治療劑、并且持續延長時間地在玻璃體中提供最小抑制濃度以上的治療濃度范圍內的治療劑的治療濃度。
圖1D示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置100,其中該裝置包括多個腔室和連接腔室以線性化治療劑釋放的通道。第一腔室132A可以包括貯存器,該貯存器具有第一容積以包含治療量的治療劑。例如,該治療劑包括貯存器內含有的活性成分。遠離第一腔室設置第二腔室132B,用第一開口來連接第一腔室和第二腔室。治療劑能夠穿過第一開口擴散到第二腔室。第二腔室包括第二容積,以使治療劑臨時性地存儲在第二腔室中以便線性化 (例如朝著零級)治療劑的遞送。第二開口可以從第二腔室向玻璃狀液延伸。可以對第一開口、第二開口和第二容積的大小進行設計使得線性化治療劑的遞送,以便持續延長時間地按治療量持續釋放。治療裝置中能注入不止一種治療劑。在這種情況中,可以將兩種或兩種以上治療劑混合在一起或注射到單獨的腔室中。
可以在該裝置上設置其它的腔室和開口以線性化藥物的遞送。例如,遠離第二腔室設置第三腔室。第二開口能將第二腔室連接到第三腔室。例如,遠離第三腔室設置第四腔室,第三開口能將第三腔室和第四腔室相連。
作為附加或選擇,治療裝置可以包括至少一個門以提供持續藥物遞送。使用磁力或施加電流將該門從“關”移到“開”位置。例如,這些門可以滑動或轉動。這些門可以是彈簧加載的,并且可以包括能夠再次加載的泵。這些門可以包括滲透泵。
圖1E示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置100包括位于治療裝置的底部的針頭阻擋件170。針頭阻擋件可以包括在該治療裝置中用于避免以注射針頭189刺穿并可能損壞治療裝置100的出口166。該針頭阻擋件將按期望由足夠硬度的材料制成,以便防止注射針頭在治療裝置中插進超過一定程度。作為附加或選擇,可以將注射器的針頭的長度設計成使其無法刺穿并且不可能損壞治療裝置的出口。
如圖1E和1E-1所示,可以將針頭阻擋件170設置于治療裝置的后端。圖1E-2、1E-3和1E-3-1示出可以包括置于裝置的中部的針頭阻擋件的其他實施方案。可以采用這樣的方式設計針頭阻擋件以使之起到治療劑的引流器的作用。針頭阻擋件的形狀可以促進治療劑與治療裝置的內腔室中存在的其余液體的混合。
圖1E-1示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置包括位于治療裝置的底部的針頭阻擋件170,并且該裝置的形狀促進治療劑在治療裝置100的腔室內的移動;
圖1E-2示出如圖1A-1和圖1A-1-1所示的被構造來用于置于眼睛 中的治療裝置,其中該裝置包括位于治療裝置的中部的針頭阻擋件170;
圖1E-3示出被構造來用于置于如圖1A-1和圖1A-1-1所示的眼睛中的治療裝置,其中該裝置包括位于治療裝置的中部的針頭阻擋件170,并且該裝置的形狀促進治療劑在治療裝置的腔室內的移動;
圖1E-3-1示出被構造來用于置于如圖1E-3所示的眼睛中的治療裝置的俯視圖;
圖2示出適于并入治療裝置100的入口180。可以將入口180與本文描述的治療裝置結合,例如參考圖1A-1至圖1D。可以將入口設置在該裝置的近端。入口180可以包括保持結構120中與可穿透屏障184一起形成的開口,可穿透屏障184包括設置在其上的隔膜186。入口180可以被構造來置于患者的結膜16下和鞏膜24上。
圖3A示出適于并入治療裝置100的套筒128。被構造來連接到鞏膜24的保持結構120可以包括套筒128。該套筒可以包括可擴展套筒。
圖3B示出在治療裝置100上以抗菌劑310浸漬以便抑制沿著該裝置從鞏膜至玻璃狀液的細菌生長的生物相容材料。該生物相容材料可以包括膠原質,例如膠原質海綿312,并且抗菌劑可以包括浸漬在膠原質中的銀。以殺菌劑浸漬的生物相容材料可以圍繞該裝置的外表面的至少一部分延伸。抗菌劑可以包括保持結構120的一部分,以便在將裝置插入到眼睛中時該抗菌劑至少部分地設置在鞏膜內。
圖4A示出根據本發明實施方案的釋放抗體,其包括抗體片段410和基質420,基質420包含粘合劑190,并且圖4B示出根據本發明實施方案的通過粘合劑190可逆地結合到基質420的抗體片段410。這些抗體片段可以可逆地結合到包含粘合劑的基質,以使結合的抗體片段與未結合的抗體片段處于平衡。本領域技術人員基于本文描述的教導可以確認包含粘合劑以便可逆地結合抗體的至少一部分的多種基質。結合介質的例子可以包括色層分析法中使用的顆粒,如:Macro-Prep叔丁基疏水作用層析載體、Macro-Prep DEAE載體、CHT 陶瓷羥基磷灰石載體,I型、Macro-Prep CM載體、Macro-Prep甲基疏水作用層析載體、Macro-Prep陶瓷羥基磷灰石載體,II型、UNOsphere S陽離子交換載體、UNOsphere Q強陰離子交換載體、Macro-Prep High-S載體以及Macro-Prep High-Q載體。用于結合待測試的其他介質包括基于以高容量粘合蛋白的親水性聚合物載體(GE Healthcare)的離子交換和生物親和性色層分析介質,以及Harvard Apparatus公司由聚乙烯醇制成的較二氧化硅結合更多蛋白的親水性填充材料。其他選擇物對于本領域中行業內人員是眾所周知的。
圖5A示出連接到注射器187以便將治療劑110注入到裝置的容器130中的治療裝置100。注射器187可以包括連接到注射筒188的針頭189。
圖5A-1示出連接到注射器187以便注射和從裝置移除材料的治療裝置100。注射器可以包括針頭189,針頭189具有第一內腔189A和第二內腔189B且被構造來插入裝置的容器中。該注射器可以同時將治療劑510注射到裝置中和從該裝置抽出液體520。該注射器可以包括分別連接到第一內腔和第二內腔的第一單向閥和第二單向閥。
圖5B示出包括微環路通道530的治療裝置。該微環路通道可以延伸到第一出入口530A和第二出入口530B,由此能夠將治療劑與例如粘合劑一起注射到第一出入口中,并能夠從微環路通道530抽出例如包含粘合劑的液體的可流動材料。
圖5C-1示出包括彎曲通道540的治療裝置100。該彎曲通道可以包括從第一出入口540A延伸到第二出入口540B,由此能夠將治療劑注射到第一入口中,并能夠從第二通道抽出例如包含粘合劑的液體的可流動材料。
圖5C-2示出包括彎曲螺線式通道550的治療裝置。該螺線式通道550能夠延伸到出口552。針頭189能夠插入到入口180中以便將治療劑注射到裝置100中。
圖5D示出可擴展且可收縮的結構562,以保持治療劑和外部剛性殼體560來連接到鞏膜。可擴展結構562可以包括膜,諸如袋子、氣 囊、柔性貯存器、隔膜片中的至少一種,或袋子。外部剛性殼體可以基本圍繞著結構562來延伸,并且可以包括開口以便在該結構擴展時將液體釋放到玻璃狀液中,并且在從該結構抽出材料以及該材料收縮(contact)時抽出殼體的腔室內的玻璃狀液。
圖5E示出設置在治療裝置100的出口552上的膜550。
圖5F示出包括夾固在治療裝置的裝置100的側口570上的管狀膜572的治療裝置100。
當保護性膜具有0.2um直徑的孔時,它們是所關注的蛋白的20或更多倍,這些蛋白可以包括用于遞送治療劑的模型。例如,治療關注的蛋白的模型的分子量和直徑為
(a)IgG           150kDa  10.5nm
(b)   BSA        69kDa   7.2nm
(c)IgG的Fab片段  49kDa   流體動力學直徑未報告
因此,在IgG和BSA的大小范圍中的治療化合物的溶液應該相對容易流動穿過用于阻止細菌和其他細胞通過的0.2um孔徑的保護性膜。
粘合材料/劑可以包括化學粘合劑/材料、結構粘合劑或材料或靜電粘合劑或材料中的至少一種。粘合劑的類型可以包括由不可生物降解材料(例如,玻璃珠、玻璃棉或玻璃棒)構成的分類。能夠用至少一種官能團衍生表面,以便向粘合劑或材料賦予對至少一種治療化合物進行離子、疏水性或生物親和性結合中的至少一種的潛能。
粘合劑可以包括生物可降解材料。例如,生物降解、結合或前面過程的組合可以控制擴散速率。
粘合劑可以包括離子交換,該離子交換可以包括官能團、pH敏感性結合或正電荷或負電荷中的至少一種。例如,用二乙基氨基乙基或羧甲基官能團中的至少一種進行離子交換。
粘合劑可以包括pH敏感性粘合劑。例如,可以將該粘合劑配置成在pH為7下洗脫治療劑,并且在pH為約4至約6.5下結合治療劑。例如,將陽離子粘合劑配置成在pH為7下,該粘合劑的凈負電荷減 少,從而導致正電荷的藥物的結合下降并釋放治療劑。將靶向緩沖液與粘合劑一起提供以便可逆地將粘合劑結合到治療劑。用玻璃體中緩沖液的不可溶解性來控制(例如降低)釋放速率。作為選擇或組合,通過使用多孔膜或物理特性(如開口的大小)能夠限制洗脫。
離子交換可以包括正或負離子交換。
粘合劑可以包括疏水性相互作用。例如,粘合劑可以包括對疏水袋中的至少一種結合,例如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基或苯基官能團中的至少一種。
粘合劑可以包括親和性,例如大分子親和性或金屬鏊合親和性中的至少一種。例子可包括羥基磷灰石或螯合金屬(例如鋅)。亞氨基二乙酸能與鋅螯合。
粘合劑可以包括如下功能中的至少一種:充電、再充電或洗脫。充電可以包括注射到其中以便釋放活性成分的多孔材料。該多孔物可以具有極大的插入表面積,其表面積可供用于結合。再充電可以包括移除載體+治療劑;以及添加新制備“充電的”載體+治療劑。
洗脫可以包括副產物,例如能夠被移除的未結合的粘合劑。例如,玻璃體的擴散(塞流)以改變病癥,例如pH,以減少治療劑+載體的相互作用。
作為附加或選擇,治療劑的持續藥物遞送系統可以包括已活化的藥物遞送包(例如微球)。藥物遞送包能夠用光化學活化、熱活化或生物降解中的至少一種來進行活化。
治療裝置可以包括被構造來提供安全預防的至少一種結構。該裝置可以包括至少一種結構以防止巨噬細胞或其他免疫細胞在貯存器體內、細菌滲透或視網膜脫落中的至少一種。
治療裝置可被構造來用于體內的其他應用。給藥的其他途徑可以包括眼內給藥、口服給藥、皮下注射、肌肉注射、腹腔內注射、鼻內給藥、經皮膚給藥、鞘內注射、血管內給藥、關節內注射、心包給藥、器官的管腔內給藥以及腸內給藥等中的至少一種。
可以使用本文描述的藥物遞送裝置和方法治療和/或預防的病癥 可以包括如下病癥中的至少一種:血友病和其他血液病、生長障礙、糖尿病、白血病、肝炎、腎衰竭、HIV感染、遺傳性疾病(如腦苷酯酶缺乏癥和腺苷脫氨酶缺乏癥)、高血壓、敗血癥性休克、自身免疫性疾病(如多發性硬化癥)、格雷夫斯病、系統性紅斑狼瘡和風濕性關節炎、休克和耗損癥(wasting disorder)、囊性纖維化病、乳糖不耐受、克羅恩病、炎性腸病、胃腸癌癥或其他癌癥、退化病、外傷、多發系統性病癥(如貧血)以及眼疾(諸如,例如視網膜脫落、增殖性視網膜病、增殖性糖尿病視網膜病變)、退化性疾病、血管疾病、阻塞、穿刺外傷引起的感染、眼內炎(如內生性/系統性感染)、術后感染、炎癥(如后葡萄膜炎、視網膜炎或脈絡膜炎)以及瘤(如腫瘤和視網膜神經膠質瘤)。
表1A中描述了可以由治療裝置100遞送的治療劑110的例子,并且治療劑110的例子可以包括曲安奈德、比馬前列素(Lumigan)、蘭尼單抗(LucentisTM)、曲伏前列素(Travatan,Alcon)、噻嗎洛爾(Timoptic,Merck)、左布諾洛爾(Betagan,Allergan)、溴莫尼定(Alphagan,Allergan)、多佐胺(Trusopt,Merck)、布林佐胺(Azopt,Alcon)。可以通過治療裝置遞送的治療劑的其他例子包括抗生素,如四環素、氯四環素、桿菌肽、新霉素、多粘菌素、短桿菌肽、頭孢氨芐、土霉素、氯霉素卡那霉素、利福平、環丙沙星、妥布霉素、慶大霉素、紅霉素和青霉素;抗真菌藥物,如兩性霉素B和咪康唑;抗菌藥物,如磺胺類藥、磺胺嘧啶、乙酰磺胺、磺胺甲噻二唑和磺胺異噁唑、呋喃西林和丙酸鈉;抗病毒藥物,如碘苷、曲氟胸苷(trifluorotymidine)、阿昔洛韋、更昔洛韋和干擾素;抗過敏藥,如色甘酸鈉、安他唑啉、美沙芬林、氯苯那敏、美吡拉敏、西替利嗪和非尼拉敏;抗炎藥,如氫化可的松、醋酸氫化可的松、地塞米松、21-磷酸地塞米松(dexamethasone 2l-phosphate)、氟輕松、甲羥松、氫化波尼松、21-磷酸氫化波尼松(prednisolone 2l-phosphate)、醋酸氫化波尼松、氟米龍、倍他米松、以及曲安西龍;非固醇類抗炎藥,如水楊酸鹽、吲哚美辛、布洛芬、雙氯芬酸、氟比洛芬和吡羅昔康;解 充血藥,如去氧腎上腺素、萘甲唑啉和四氫唑林;縮瞳劑和抗膽堿酯酶,如毛果蕓香堿、水楊酸酯、氯化乙酰膽堿、毒扁豆堿、依色林、卡巴膽堿、福磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽堿和溴癸二胺苯酯;散瞳劑,如硫酸阿托品、環戊通、后馬托品、東莨菪堿、托吡卡胺、優加托品和羥化苯丙胺;擬交感神經藥,如腎上腺素;抗腫瘤藥,如卡莫司汀、順鉑和氟尿嘧啶;免疫藥物,如疫苗和免疫刺激劑;激素試劑,如雌激素、雌二醇、孕激素、孕酮、胰島素、降鈣素、甲狀旁腺激素和肽以及下丘腦加壓素釋放因子;β腎上腺素阻斷藥,如,馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸左旋布諾洛爾和鹽酸倍他洛爾;生長因子,如表皮生長因子、成纖維細胞生長因子、血小板衍生生長因子、轉化生長因子β、生長激素和纖連蛋白;碳酸酐酶抑制劑,如雙氯磺酰胺、乙酰唑胺和甲醋唑胺,以及其他藥物(如前列腺素、抑前列腺素和前列腺素前體)。本領域技術人員公知的能夠以本文描述的方式實現受控持續地釋放到眼睛中的其他治療劑也適于根據本發明的實施方案來使用。
治療劑110可以包括如下的一種或多種:阿巴瑞克、阿巴他賽、阿昔單抗、阿達木單抗、阿地白介素、阿來法賽、阿倫珠單抗、α-1-蛋白酶抑制劑、阿替普酶、阿那白滯素、阿尼普酶、抗血友病因子、抗胸腺細胞球蛋白、抑肽酶、阿西莫單抗、門冬酰胺酶、巴利昔單抗、貝卡普勒明、貝伐單抗、比伐盧定、A型肉毒桿菌毒素、B型肉毒桿菌毒素、卡羅單抗、西曲瑞克、西妥昔單抗、絨促性素α、凝血因子IX、凝血因子VIIa、膠原酶、促腎上腺皮質激素、二十四肽促皮質素、環孢霉素、達克珠單抗、達依泊汀α、去纖苷、地尼白介素2、去氨加壓素、阿法鏈道酶、替加色羅α、依庫珠單抗、依法珠單抗、恩夫韋肽、阿法依伯汀、依替巴肽、依那西普、依澤那太、苯賴加壓素、非格司亭、促卵泡素β、加硫酶、吉妥單抗、醋酸格拉默、重組高血糖素、戈舍瑞林、人血清蛋白、玻璃酸酶、替伊莫單抗、艾杜硫酸酯、免疫球蛋白、英利昔單抗、重組甘精胰島素、重組賴脯胰島素、重組胰島素、胰島素、豬胰島素、干擾素α-2a、重組、干擾素α-2b、重 組、干擾素alfacon-1、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-1b、干擾素γ-1b、來匹盧定、亮丙瑞林、促黃體素α、美卡舍明、尿促性素、莫羅單抗、那他珠單抗、奈西立肽、奧曲肽、奧馬珠單抗、奧普瑞白介素、OspA脂蛋白、縮宮素、帕利夫明、帕利珠單抗、帕尼單抗、腺苷脫氧酶、培加尼布、培門冬酶、培非司亭、聚乙二醇干擾素干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、培維索孟、普蘭林肽、蘭尼單抗、拉布立酶、瑞替普酶、利妥昔單抗、鮭降鈣素、沙格司亭、胰泌素、舍莫瑞林、碘化血清蛋白、重組生長激素、鏈激酶、替奈替普酶、特立帕肽、促甲狀腺素α、托西莫單抗、曲妥珠單抗、尿促卵泡素、尿激酶或加壓素。下文表1A中指定了這些治療劑的分子的分子量和指征。
治療劑110可以包括通過細胞蛋白的親免蛋白家族的結合成員產生效果的一種或多種化合物。此類化合物稱為“親免結合化合物”。親免結合化合物包括但不限于“石芯”(limus)家族化合物。可以使用的石芯化合物的例子包括但不限于親環素和FK506結合蛋白(FKBP),包括西羅莫司(雷帕霉素)及其水溶性類似物SDZ-RAD、他克莫司(tacrolimus)、依維莫司(everolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)以及ABT-578(Abbott Laboratories)。
石芯家族化合物可以用于針對眼睛中血管生成介導的疾病和病癥(包括脈絡膜新血管形成)的治療、預防、抑制、延遲其發作或使之消退的組合物、裝置及方法。石芯家族化合物可用于AMD(包括濕性AMD)的預防、治療、抑制、延遲其發作或使之消退。雷帕霉素可用于眼睛中血管生成介導的疾病和病癥(脈絡膜新血管形成)的預防、治療、抑制、延遲其發作或使之消退。雷帕霉素可用于AMD(包括濕性AMD)的預防、治療、抑制、延遲其發作或使之消退。
治療劑110可以包括如下制劑中的一種或多種:吡咯烷、二硫代氨基甲酸鹽(NF.kappa.B抑制劑);角鯊胺;TPN 470類似物和煙曲霉素;PKC(蛋白激酶C)抑制劑;Tie-1和Tie-2激酶抑制劑;VEGF受體激酶抑制劑;蛋白體抑制劑,如用于注射的VelcadeTM(硼替佐米); 蘭尼單抗(LucentisTM)以及指向相同靶點的其他抗體;哌加他尼(Pegaptanib)(MacugenTM);玻連蛋白受體拮抗劑(如玻連蛋白受體型整聯蛋白的環肽拮抗劑);.α.-v/.β.-3整聯蛋白拮抗劑;.α.-v/.β.-1整聯蛋白拮抗劑;噻唑烷二酮,如羅格列酮(rosiglitazone)或曲格列酮(troglitazone);干擾素,包括.γ.-干擾素或使用右旋糖酐和金屬配位的靶向CNV的干擾素;色素上皮衍生因子(PEDF);內皮抑素;血管抑素(angiostatin);腫瘤抑素;血管生成抑制素;醋酸阿奈可他;縮丙酮;曲安西龍;四硫鉬酸鹽;血管生成因子的RNA沉默或RNA干擾(RNAi),包括靶向VEGF表達的核酶;AccutaneTM(13-順式視黃酸);ACE抑制劑,包括但不限于奎諾普利、卡托普利以及培哚普利;mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶點)的抑制劑;3-氨基沙利度胺;己酮可可堿;2-甲氧基雌二醇;秋水仙堿;AMG-1470;環氧合酶抑制劑,如奈帕芬胺、羅非昔布、雙氯芬酸、羅非昔布、NS398、塞來昔布、萬絡(vioxx)以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-l-苯乙烯;t-RNA合酶調節劑;金屬蛋白酶13抑制劑;乙酰膽堿酶酯抑制劑,鉀通道阻滯劑;血管生成抑制劑(endorepellin);6-硫鳥嘌呤的嘌呤類似物;環過氧化物ANO-2;(重組)精氨酸脫亞胺酶;表沒食子兒茶精-3-沒食子酸酯;西立伐他汀;蘇拉明的類似物;VEGF trap分子;細胞凋亡抑制劑;VisudyneTM、snET2和其他光敏感劑,其可以配合光動力治療(PDT)來使用;肝細胞生長因子的抑制劑(對該生長因子或其受體的抗體,c-met酪氨酸激酶的小分子抑制劑,HGF的截短版本(如NK4))。
治療劑110可以包括與其他治療劑和療法的組合,包括但不限于對血管生成或新血管形成(尤其是CNV)的治療有用的藥劑和療法。此類附加藥劑和療法的非限制性例子包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸酯(NF.kappa.B抑制劑);角鯊胺;TPN 470類似物和煙曲霉素;PKC(蛋白激酶C)抑制劑;Tie-1和Tie-2激酶抑制劑;VEGF受體激酶抑制劑;蛋白體抑制劑,如用于注射的VelcadeTM(硼替佐米);蘭尼單抗(LucentisTM)以及指向相同靶點的其他抗體;哌加他尼(MacugenTM); 玻連蛋白受體拮抗劑,如玻連蛋白受體型整聯蛋白的環肽拮抗劑;.α.-v/.β.-3整聯蛋白拮抗劑;.α.-v/.β.-1整聯蛋白拮抗劑;噻唑烷二酮,如羅格列酮或曲格列酮;干擾素,包括.γ.-干擾素或使用右旋糖酐和金屬配位的靶向CNV的干擾素;色素上皮衍生因子(PEDF);內皮抑素;血管抑素;腫瘤抑素;血管生成抑制素;醋酸阿奈可他、縮丙酮;曲安西龍;四硫鉬酸鹽;血管生成因子的RNA沉默或RNA干擾(RNAi),包括靶向VEGF表達的核酶;AccutaneTM(13-順式視黃酸);ACE抑制劑,包括但不限于奎諾普利、卡托普利以及培哚普利;mTOR(雷帕霉素的哺乳動物靶點)的抑制劑;3-氨基沙利度胺;己酮可可堿;2-甲氧基雌二醇;秋水仙堿;AMG-1470;環氧合酶抑制劑,如奈帕芬胺、羅非昔布、雙氯芬酸、羅非昔布、NS398、塞來昔布、萬絡以及(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-l-苯乙烯;t-RNA合酶調節劑;金屬蛋白酶13抑制劑;乙酰膽堿酶酯抑制劑,鉀通道阻滯劑;血管生成抑制劑;6-硫鳥嘌呤的嘌呤類似物;環過氧化物ANO-2;(重組)精氨酸脫亞胺酶;表沒食子兒茶精-3-沒食子酸酯;西立伐他汀、蘇拉明的類似物;VEGF trap分子;肝細胞生長因子的抑制劑(對該生長因子或其受體的抗體,c-met酪氨酸激酶的小分子抑制劑,HGF的截短版本(如NK4));細胞凋亡抑制劑;VisudyneTM、snET2和配合光動力治療(PDT)的其他光敏感劑;以及激光光凝固術。
這些治療劑可以結合藥學可接受的載體來使用,所述載體例如,如淀粉、凝膠、糖、如阿拉伯樹膠的天然膠、海草酸鈉和羧甲基纖維素之類的固體;如硅橡膠的聚合物;諸如無菌水、鹽水、右旋糖在水或鹽水中的液體;蓖麻油和環氧乙烷的縮合產物、較低分子量脂肪酸的液體甘油三酯;低級鏈烷醇;諸如玉米油、花生油、芝麻油、蓖麻油等的油,配合諸如脂肪酸單或雙甘油酯的乳化劑或諸如卵磷脂、聚山梨醇酯80等的磷脂;乙二醇和聚亞烷基二醇;存在懸浮劑的水介質,例如羧甲基纖維素鈉、透明質酸鈉、藻酸鈉、聚乙烯基吡咯烷酮和類似化合物,單獨使用或與適合的擴散劑(如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯等)配合使用。該載體還可以包括佐劑,如防腐劑、穩定劑、濕潤 劑、乳化劑或其他相關材料。
治療裝置可以包括被構造來保持至少一種治療劑的容器,該容器包括腔室和多孔結構150,其中所述腔室保持至少一種治療劑且附帶至少一個開口以將該至少一種治療劑釋放到玻璃狀液,所述多孔結構150設置在至少一個開口內。多孔結構150可以包括固定的彎曲、多孔材料(如燒結的金屬、燒結的玻璃或燒結的聚合物),其具有控制將至少一種治療劑遞送到玻璃狀液的速率的限定的孔隙度和曲率。作為用于控制從治療裝置釋放治療劑或藥劑的機構,這些剛性多孔結構提供優于毛細管、可腐蝕的聚合物和膜的某些優點。這些優點包括剛性多孔結構能夠包括針頭阻擋件,制造較為簡單且更具成本效率,可沖洗以便植入前或植入后清洗或清除阻塞,通過結構內迷宮式的不規則路徑提供對微生物的高效深度過濾,以及由于該結構比膜或可腐蝕聚合物基質具有更大的硬度和厚度而更加穩定。此外,當由燒結的金屬、陶瓷、玻璃或某些塑料制造成該剛性多孔結構時,它能夠經受可能損壞聚合物和其他膜的殺菌和清潔過程,如基于加熱或放射的殺菌和去除熱原。在某些實施方案中,如實施例9所示,該剛性多孔結構可被構造來持續至少6個月地在玻璃體中提供治療有效濃度的治療劑。這些剛性多孔結構的某些構造提供的釋放分布允許裝置更小,這在小器官如眼睛(此處較大裝置可能改變或消弱眼睛的視力)中是首選。
圖6A1示出包括容器130的治療裝置100,該容器130具有設置在第一端上的可穿透屏障184、設置在第二端上以便持續延長時間地釋放治療劑的多孔結構150以及保持結構120,該保持結構120包括從容器向外突起以連接到鞏膜和結膜的擴展部;該保持結構的延伸突起可以包括直徑120D。該保持結構可以包括大小被設計來接收鞏膜的凹部120I。該容器可以包括限定貯存器的至少一部分的管狀屏障160,并且該容器可以具有例如直徑134的寬度。能夠將直徑134的大小設計在一定范圍內,例如約0.5至約4mm的范圍內,例如約1至3mm的范圍內以及例如能夠為約2mm。該容器可以包括長度136,其大小被設計來從結膜延伸到玻璃體以將治療劑釋放到玻璃體中。能夠將長 度136的大小設計在一定范圍內,例如約2至約14mm的范圍內,例如約4至10mm的范圍內以及例如能夠為約7mm。該貯存器的容積可以基本由該管狀結構的內橫截面積以及從多孔結構到可穿透屏障的距離來確定。該保持結構可以包括使保持結構的直徑大于容器的直徑的環形延伸部。該保持結構可以包括凹部,該凹部被構造來在延伸部在鞏膜與結膜之間延伸時接收鞏膜。可穿透屏障可以包括設置在容器近端上的隔膜,其中該隔膜包括能夠被尖銳物體(如針頭)穿透以便注射治療劑的屏障。該多孔結構可以具有大小被設計來持續延長時間地釋放治療劑的橫截面積150A。
多孔結構150可以包括連接到貯存器的第一側150S1和連接到玻璃體的第二側150S2。該第一側可以包括第一面積150A1并且第二側可以包括第二面積150A2。該多孔結構可以具有厚度105T。該多孔結構可以具有直徑150D。
貯存器140的容積可以包括約5uL至約2000uL的治療劑,或例如約10uL至約200uL的治療劑。
容器的貯存器中存儲的治療劑包括含治療劑的固體、包含治療劑的溶液、包含治療劑的懸浮液、包含吸附于其上的治療劑的顆粒或可逆地結合到治療劑的顆粒中的至少一種。例如,貯存器可以包含皮質類固醇(如曲安奈德)的懸浮液以治療視網膜炎癥。該貯存器可以包含緩沖液和治療劑的懸浮液,該治療劑包括約1ug/mL至約100ug/mL的范圍內的溶解度,如約1ug/mL至約40ug/mL的范圍內的溶解度。例如,該治療劑可以包括植入時37C下在緩沖液中具有約19ug/mL的溶解度的曲安奈德的懸浮液。
釋放速率指標可以包括多個值,并且在多個實施方案中,例如,懸浮液的釋放速率指標可以稍稍高于溶液。該釋放速率指標可以不大于約5,并且能夠不大于約2.0,例如不大于約1.5,并且在多個實施方案中可以不大于約1.2,以便持續延長時間地釋放治療量的治療劑。
可以將治療裝置(包括例如保持結構和多孔結構)的大小設計為穿過導管的內腔。
多孔結構可以包括用于限制針頭的穿刺的針頭阻擋件。該多孔結構可以包括被構造來用于延時釋放治療劑的多個通道。該多孔結構可以包括具有適于材料的持續釋放的特征的剛性燒結材料。
圖6A-2示出如圖6A所示的包括圓形遠端的治療裝置。
圖6B示出圖6A所示的剛性多孔結構。剛性多孔結構158包括多個互連通道156。該多孔結構包括由材料的互連顆粒155構成的燒結材料。這些互連的顆粒材料限定了穿過該多孔材料延伸以釋放治療劑的通道。通道可以圍繞著這些燒結材料顆粒延伸,以使這些通道包括穿過多孔材料延伸的互連通道。
剛性多孔結構可被構造來用于以多種方式將治療劑注射到容器中。該剛性多孔結構的通道可以包括在用壓力將治療劑注射到貯存器中時基本固定的通道。該剛性多孔結構包括約160維氏至約500維氏的范圍內的硬度參數。在一些實施方案中,該剛性多孔結構由燒結的不銹鋼制成,并且包括約200維氏至約240維氏的范圍內的硬度參數。在一些實施方案中,在用液體對貯存器填充或再次填充治療劑期間,抑制治療劑穿過多孔結構噴出是優選考慮。在這些實施方案中,該剛性多孔結構的通道包括注射的溶液或懸浮液通過三十規格針頭的流動阻力,由此當將所述溶液或懸浮液注射到治療裝置的貯存器中時,基本上抑制所述溶液或懸浮液經剛性多孔結構的噴出。此外,這些實施方案可以可選地包括在真空下排放口或排放貯存器或二者兼有以便有助于向貯存器填充或再次填充。
貯存器和多孔結構能夠被構造來以多種方式釋放治療量的治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約3個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1ug的濃度的治療量的治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約3個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1ug且每ml不大于約10ug的濃度的治療量的治療劑。該治療劑可以包括抗體的至少一個片段以及至少約10k道爾頓的分子量。例如,該治療劑可以包括蘭尼單抗或貝伐單抗中的一種或多種。作為選擇或組合,該治療劑可以包括適于持續釋 放的小分子藥物。該貯存器和多孔結構可被構造來持續至少約3個月或至少約6個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1ug且每ml不大于約10ug的濃度的治療量的治療劑。該貯存器和多孔結構能夠被構造來持續至少約12個月或至少約2年或至少約3年的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.1ug且每ml不大于約10ug的濃度的治療量的治療劑。該貯存器和多孔結構還可被構造來持續至少約3個月或6個月或12個月或24個月的延長時段地釋放對應于每ml玻璃狀液至少約0.01ug且每ml不大于約300ug的濃度的治療量的治療劑。
剛性多孔結構的通道包括水凝膠,將該水凝膠被配置成限制一定大小的分子通過剛性多孔結構的通道。例如,可以在通道內形成該水凝膠,并且該水凝膠可以包括丙烯酰胺凝膠體。該水凝膠包括至少約70%的含水量。例如,該水凝膠可以包括不大于約90%的含水量以將治療劑的分子量限制于約30k道爾頓。該水凝膠包括不大于約95%的含水量以將治療劑的分子量限制于約100k道爾頓。該水凝膠可以包括約90%至95%的范圍內的含水量,由此將該多孔材料的通道構造來使LucentisTM通過而基本不讓AvastinTM通過。
剛性多孔結構可以包括復合多孔材料,該復合多孔材料能夠容易地按范圍廣泛的不同形狀和構造來形成。例如,該多孔材料可以是金屬、氣凝膠或陶瓷泡沫的復合材料,(即網狀細胞間結構,其中內部細胞互連以提供穿過該結構的容積的多種孔,這些細胞壁本身是基本連續且無孔的,并且這些細胞的容積相對于形成細胞壁的材料的容積設為使細胞間結構的總密度小于約30%的理論密度),其通孔浸漬以燒結的粉末或氣凝膠。最終復合多孔材料的厚度、密度、孔隙度和多孔特征能夠改變以達到所需的治療劑的釋放。
實施方案包括制造整體(即單個部件)多孔結構的方法。該方法可以包括將顆粒引入具有多孔結構的期望形狀的模子中。該形狀包括限定多個近端多孔通道開口以連接到貯存器的近端、限定多個出口通道開口以連接到眼睛的玻璃狀液的遠端、從近端出口延伸到過濾器的 多個封死入口腔、以及從出口通道開口延伸到多孔結構的多個封死出口腔。該方法還包括對該模子施壓,從而使這些顆粒粘附并形成單個部件,并將該部件燒結以形成多孔結構。可以對這些顆粒施壓并粘附以形成部件而不使用聚合物粘合劑,并且該多孔結構基本無需加工就能形成。
可以將該模子垂直朝向放置,其中開口對端向上設置,并且將具有小于20微米顆粒粒徑的金屬粉經模子的開口端引入到腔內,同時振動模子以達到金屬粉在該腔內基本均勻填塞。可以在模子的開口對端上放置罩子,并對模子施壓,由此對腔內的金屬粉施壓以使得金屬粉粘附并形成杯子形狀的粉末金屬結構,該結構具有對應于模子的形狀。能從模子中移除成形的粉末金屬結構,并能將其燒結以得到多孔燒結的金屬多孔結構。
可以通過壓合到具有開口的不可滲透結構中來將金屬多孔結構并入到裝置中,所述開口被構造來提供與多孔結構緊密配合。還可以使用本領域技術人員公知的其他方式,如焊接將多孔結構并入裝置。作為選擇或組合,可以在模子中形成粉末金屬結構,其中模子的一部分與成形的粉末金屬結構保持在一起并成為裝置的一部分。這在實現多孔結構與裝置之間的良好密封上是有利的。
治療劑經多孔體(如燒結的多孔金屬結構或多孔玻璃結構)的釋放速率可以通過治療劑在具有通道參數的多孔結構內的擴散來描述,并且其中有效擴散系數等于填充貯存器的液體中治療劑的擴散系數乘以多孔體的孔隙度和通道參數。
釋放速率=(D P/F)A(cR-cv)/L,其中
CR=貯存器中的濃度
cv=貯存器外側或玻璃體中的濃度
D=治療劑在貯存器溶液中的擴散系數
P=多孔結構的孔隙度
F=可對應于多孔結構的通道的曲率參數的通道參數
A=多孔結構的面積
L=多孔結構的厚度(長度)
累積釋放=1-cR/cR0=1-exp((-DPA/FL VR)t),其中
t=時間,Vr=貯存器容積
該釋放速率指標(下文稱為RRI)可用于確定治療劑的釋放。可以將RRI定義為(PA/FL),并且除非另外指明,否則本文中RRI值將具有mm的單位。本文描述的治療給藥裝置中使用的多個多孔結構具有不大于約5.0的RRI,通常不大于約2.0,并且可以不大于約1.2mm。
通道參數可以對應于經多孔結構釋放的治療劑的路徑的延展率。多孔結構可以包括多個互連通道,并且該通道參數可以對應于治療劑在釋放時沿著多孔結構的這些互連通道從貯存器端行進到玻璃體端的有效長度。將通道參數乘以多孔結構的厚度(長度)可以確定治療劑沿著這些互連通道從貯存器端行進到玻璃體端的有效長度。例如,約1.5的通道參數(F)對應于提供治療劑行進長度上約50%的有效增加的互連通道,并且對于1mm厚的多孔結構,治療劑沿著互連通道從貯存器端行進到玻璃體端的有效長度對應于約1.5mm。例如,至少約2的通道參數(F)對應于提供治療劑行進長度上約100%的有效增加的互連通道,并且對于1mm厚的多孔結構,治療劑沿著互連通道從貯存器端行進到玻璃體端的有效長度對應于至少約2.0mm。因為多孔結構包括為治療劑的釋放提供許多選擇路徑的多個互連通道,所以互連通道中的一些阻塞不會提供經過多孔結構的有效路徑長度上的實質性改變,因為有這些選擇互連通道可用,從而使得治療劑經多孔結構的擴散速率以及治療劑的釋放速率在一些通道被阻塞時基本保持不變。
如果貯存器溶液是含水的或具有與水相似的粘滯度,則可以使用關注溫度下治療劑(TA)在水中的擴散系數值。可以根據20℃下牛血清蛋白在水中測得的值DBSA,20C=6.1e-7cm2/s(Molokhia等人,Exp Eye Res 2008)使用如下等式來估算37℃下的擴散系數:
DTA,37C=DBSA,20C(η20C/η37C)(MWBSA/MWTA)1/3,其中
MW是指BSA或測試化合物的分子量,η是水的粘滯度。以下列出關注蛋白的擴散系數。
化合物MW溫度C擴散系數(cm^2/s)BSA69,000206.1E-07BSA69,000379.1E-07蘭尼單抗48,000206.9E-07蘭尼單抗48,000371.0E-06貝伐單抗149,000204.7E-07貝伐單抗149,000377.1E-07
小分子具有與熒光素相似的擴散系數(MW=330,D=4.8至6e-6cm2/s,數據來自Stay,MS等人的Pharm Res 2003,20(1),第96-102頁)。例如,該小分子可以包括如具有約435的分子量的曲安奈德的糖皮質激素。
多孔結構包括被構造來持續延長時段地釋放治療量的孔隙度、厚度、通道參數和表面積。該多孔材料可以包括對應于在材料內延伸的通道的空隙空間的部分的孔隙度。該孔隙度包括約3%至約70%的范圍內的值。在其他實施方案中,該孔隙度包括約5%至約10%的范圍內的值或約10%至約25%的范圍內的值,或例如約15%至約20%的范圍內的值。可以根據重量和目視容積來確定孔隙度或可以通過氮氣吸附來測量孔隙度。
多孔結構可以包括多個多孔結構,并且上文等式中使用的面積可以包括多個多孔結構的組合面積。
通道參數可以包括對應于通道的曲率的擬合參數。對于表面參數的已知的孔隙度、表面積和厚度,可以基于實驗測量來確定可對應于通道曲率的曲線擬合參數F。可以使用參數PA/FL來確定期望的持續釋放分布,以及確定P、A、F和L的值。該治療劑的釋放速率對應 于孔隙度與通道參數之比,并且孔隙度與通道參數之比可以小于約0.5,以使多孔結構持續延長時段地釋放治療劑。例如,孔隙度與通道參數之比小于約0.1或例如小于約0.2,會使該多孔結構持續延長時段地釋放治療劑。該通道參數可以包括至少約1的值,例如至少約1.2。例如,通道參數的值可以包括至少約1.5,例如至少約2,并且可以包括至少約5。該通道參數可以在約1.1至約10的范圍內,例如在約1.2至約5的范圍內。本領域技術人員能夠基于本文描述的教導進行實驗,以便根據實驗確定用于釋放治療劑達到預想的釋放速率分布的通道參數。
模型中的面積源自以流量為單位轉移的質量的描述,即每單位面積質量轉移的速率。對于簡單的幾何形狀,如安裝在等厚度不可滲透套筒中的多孔盤,該面積對應于盤的一面,并且厚度L是該盤的厚度。對于較復雜的幾何形狀,如截斷圓錐形的多孔體,有效面積是在治療劑進入多孔體所在的面積與治療劑離開多孔體的面積之間的值。
可以通過將貯存器中濃度的變化與上述的釋放速率相關來推導模型來描述與時間成函數關系的釋放速率。此模型假定貯存器中的濃度是均勻的治療劑的溶液。此外,接收液體或玻璃體中的濃度視為可忽略的(cV=0)。解該微分等式和重組得到描述來自貯存器中的溶液的治療劑經多孔結構釋放的貯存器中的濃度與時間t以及貯存器的容積VR成函數關系的以下等式。
cR=CRO exp((-DPA/FL VR)t)
以及累積釋放=1-CR/CRO
當貯存器包含懸浮液時,貯存器中的濃度CR是與固體平衡下的已溶解濃度(即,治療劑的溶解度)。在此情況中,貯存器中的濃度隨時間是恒定的,釋放速率是零級,累積釋放隨時間成線性增加,直到固體耗盡時為止。
許多眼科治療劑的治療濃度可以通過測量玻璃狀液中獲得療效的濃度來根據實驗確定。因此,將釋放速率的預測延伸到玻璃體中濃度的預測是有價值的。可以使用一室模型來描述治療劑從眼組織中的排 出。
目前如LucentisTM的治療劑在玻璃體內給藥包括單次大劑量注射。可以將單次大劑量注射到玻璃體中建模成單一指數模型,其中速率常數k=0.693/半衰期,cmax=劑量/Vv,其中Vv是玻璃體容積。例如,在兔子和猴子體內,蘭尼單抗的半衰期是約3天(Gaudreault等人)并且在人體內是約9天(LucentisTM產品說明書)。對于兔子和猴子,玻璃體容積約是1.5mL,人眼則約是4.5mL。該模型預測333ug/mL的初始濃度0.5mg LucentisTM的單次大劑量注射到猴子的眼睛中。約一個月之后,此濃度衰減到0.1ug/mL的玻璃體濃度。
對于采用延時釋放的裝置,玻璃體中的濃度隨時間緩慢改變。在此情況下,可以根據質量平衡使從裝置的釋放速率(由上文等式描述)與從眼睛的排出速率相等導出模型k cv Vv。重組得到玻璃體中的濃度的如下等式:
cv=從裝置的釋放速率/k Vv
因為治療劑的溶液從裝置的釋放速率隨時間呈指數關系地下降,所以玻璃體中的濃度按相同的比率常量呈指數關系地下降。換言之,玻璃體濃度按等于D PA/FL VR的比率常量下降,并因此與多孔結構的特性和貯存器的容積相關。
因為就治療劑的懸浮液而言,從裝置的釋放速率是零級,所以玻璃體濃度也與時間相關。該釋放速率按比率PA/FL與玻璃體的特性相關,但是與貯存器的容積無關,直到藥物耗盡為止。
能夠采用多種方式將剛性多孔結構的通道的大小設計來釋放預想的治療劑。例如,可以將剛性多孔結構的通道的大小設計來使包含具有至少約100道爾頓或例如至少約50k道爾頓的分子量的分子的治療劑通過。可以將該剛性多孔結構的通道的大小設計來使包含橫截面大小不大于約10nm的分子的治療劑通過。該多孔結構的通道包括互連通道,這些互連通道被構造來使治療劑在互連通道之間通過。該剛性多孔結構包括剛性材料的顆粒,并且其中該互連通道至少部分地圍繞剛性材料的顆粒延伸以使治療劑通過多孔材料。可以在附著位點處將 該剛性材料的顆粒結合在一起,并且其中這些互連通道至少部分地圍繞著附著位點延伸。
可以將該多孔結構和貯存器構造來持續至少約6個月地按糖皮質激素的治療量釋放糖皮質激素,其中該糖皮質激素的治療量對應于約0.05ug/mL至約4ug/mL(例如0.1ug/mL至約4ug/mL的范圍內)以便抑制視網膜脈絡膜中的炎癥的原位濃度。
多孔結構包括燒結材料。該燒結材料可以包括材料顆粒,其中這些顆粒包括不大于約20um的平均粒徑。例如,該燒結材料可以包括材料的顆粒,其中這些顆粒包括不大于約10um的平均粒徑、不大于約5um的平均粒徑或不大于約1um的平均粒徑。將這些通道的大小基于燒結材料的顆粒粒徑和壓實力和爐內溫度等處理參數設計為使治療量的治療劑持續延長時間地通過燒結材料。將這些通道的大小設計來抑制包括細菌和真菌孢子的微生物通過該燒結材料滲入。
燒結材料包括用于抑制材料通道內的氣泡的可潤濕材料。
燒結材料包括金屬、陶瓷、玻璃或塑料中的至少一種。該燒結材料可以包括燒結復合材料,并且該復合材料包括金屬、陶瓷、玻璃或塑料中的兩種或兩種以上。該金屬包括Ni、Ti、鎳鈦諾、包含如304、304L、316或316L的合金的不銹鋼、鈷鉻合金、埃爾吉洛伊非磁性合金、哈氏合金、c-276合金或鎳200合金中的至少一種。該燒結材料可以包括陶瓷。該燒結材料可以包括玻璃。塑料可以包括可潤濕涂層以便抑制通道中氣泡的形成,塑料可以包括PEEK、聚乙烯、聚丙烯、聚酰亞胺、聚苯乙烯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯或聚酰胺中的至少一種。
剛性多孔結構可以包括多個剛性多孔結構,這些多個剛性多孔結構連接到貯存器且被構造來持續延長時段地釋放治療劑。例如,能夠沿著容器設置附加的剛性多孔結構,例如容器的端部可以包括多孔結構,并且能夠沿著容器的遠端部分,例如沿著容器的管狀側壁設置附加的多孔結構。
能夠基于治療劑的單次大劑量注射來將該治療裝置調節成持續延 長時間地在最小抑制濃度以上釋放治療量的治療劑。例如,能夠基于單次大劑量注射的容積來結合多孔結構的釋放速率來設計貯存器腔室的容積的大小。能夠提供治療劑的制劑,例如公知的玻璃體內注射制劑。該治療劑能夠通過單次大劑量注射來治療眼睛,以使該制劑具有在每次單次大劑量注射之間的對應期間以治療眼睛。例如,單次大劑量注射可以包括每月注射。每一單次大劑量注射具有制劑的容積,例如50uL。治療劑的每一單次大劑量注射可以對應于注射之間的時間過程上的玻璃狀液內治療劑的治療濃度范圍,并且可以將該裝置調節成釋放治療量的治療劑,以使從該裝置釋放的治療劑的玻璃體濃度在對應的單次大劑量注射的治療濃度范圍內。例如,該治療劑可以包括治療眼睛的最小抑制濃度,例如至少約3ug/mL,并且治療濃度的范圍值可以是至少約3ug/mL。該治療裝置可以被構造來通過例如經可穿透屏障,將每月容積的制劑注射到該裝置中來治療眼睛。該容器的貯存器具有包含一定容積,例如35uL的治療劑的腔室,并且具有將治療劑從該腔室釋放到玻璃狀液中的機構。
可以調節容器的容積和釋放機構以通過每次注射與單次大劑量注射對應的量來持續延長時間地使玻璃體濃度在治療范圍內來用治療劑治療眼睛,從而玻璃狀液內的治療劑的濃度保持在治療濃度的范圍內并且包括至少最小抑制濃度。該延長時間可以包括至少約兩倍于單次大劑量注射的對應期間。該釋放機構包括多孔性熔塊、燒結的多孔性熔塊、可滲透膜、半滲透膜、毛細管或彎曲通道、納米結構、納米通道或燒結的納米顆粒中的一種或多種。例如,該多孔性熔塊可以包括用于持續延長時間地釋放治療劑的孔隙度、橫截面積和厚度。可以采用多種方式相對于注射的制劑容積來設計容器貯存器的容積大小,該容器貯存器的容積可以大于注射的制劑的容積、小于注射的制劑的容積或與注射的制劑的容積基本相同。例如,該容器的容積可以包括不大于制劑的容積,以使注射到貯存器中的制劑的一部分通過貯存器并包括單次大劑量注射以直接治療患者。因為貯存器的容積增加,所以注射時經多孔結構釋放到眼睛的制劑的量連同貯存器內治療劑的活性 成分的濃度可能下降,可以相應地增加釋放速率指標以便持續延長時間地提供治療量的治療劑。例如,容器的貯存器的容積可以大于單次大劑量注射所對應的容積,以便通過對應于每月注射LucentisTM的注射量,持續至少約5個月(例如6個月)地提供治療量。例如,該制劑可以包括商購的LucentisTM50uL,并且該貯存器可以包含約100uL的容積,并可以通過注射到貯存器中的50uL的LucentisTM來持續6個月提供至少約3ug/mL的治療的玻璃體濃度。
腔室可以包括基本固定的容積,并且釋放速率機構包括基本剛性結構以通過多次注射的每次注射持續延長時間地將治療劑的釋放保持在最小抑制濃度以上。
該注射的第一部分可以在注射制劑時通過釋放機構并治療患者,并且該制劑的第二部分能夠在注射制劑時被包含在腔室中。
圖6B-1示出從圖6B所示的多孔結構的第一側150S1延伸到第二側150S2的互連通道156。互連通道156延伸到第一側150S1上的第一開口158A1、第二開口158A2和第N開口158AN。互連通道156延伸到第二側150S2上的第一開口158B1、第二開口158B2和第N開口158BN。第一側上的多個通道的每個開口連接到第二側上的多個通道的每個開口,以使沿著這些通道行進的有效長度大于厚度150T。該通道參數可以在約1.1至約10的范圍內,以使有效長度在約1.1至約10倍于厚度150T的范圍內。例如,該通道參數可以為約1并且孔隙度為約0.2,以使有效長度對應于至少約5倍于厚度150T。
圖6B-2示出治療劑沿著從圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側150S1延伸到第二側150S2的互連通道的多個路徑。這些多個路徑包括從第一側延伸到第二側的第一路徑156P1、從第一側延伸到第二側的第二路徑156P2并且從第一側延伸到第二側的第三路徑156P3,以及許多附加路徑。第一路徑P1、第二路徑P2和第三路徑P3的每個路徑的有效長度基本相同,從而第一側上的每個開口均能夠將治療劑釋放到第二側上的每個互連的開口。基本相同的路徑長度可以與燒結材料顆粒和圍繞燒結材料的通道相關。該多孔結構可以包括 隨機朝向且連接的材料顆粒、填充的材料珠或二者的組合。該通道參數可以與燒結材料顆粒的結構和對應的互連通道、材料的孔隙度和滲漏閾值相關。有關實施方案的操作示出,燒結的顆粒的滲漏閾值可以低于多孔性熔塊結構的孔隙度,從而使這些通道高度互連。燒結材料顆粒可以提供互連的通道,并且可以選擇顆粒以提供如本文描述的期望的孔隙度和通道參數和RRI。
可以采用多種方式來構造通道參數和從第一側到第二側的有效長度。該通道參數可以大于1且在約1.2至約5.0的范圍內,以使有效長度在約1.2至5.0倍于厚度150T的范圍內,當然該通道參數可以大于5,例如在約1.2至10之間的范圍內。例如,該通道參數可以為約1.3至約2.0,以使有效長度為約1.3至2.0倍于厚度150T。例如,實驗測試已經顯示,通道參數可以在約1.4至約1.8,以使有效長度為約1.4至1.8倍于厚度150T,例如約1.6倍于厚度。這些值對應于圍繞著燒結材料顆粒的通道的路徑,并且可以對應于例如圍繞著填充的材料珠的通道的路徑。
圖6B-3示出用蓋子156B將開口阻塞以及治療劑沿著從圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的多個路徑。多個路徑156PR從第一側延伸到第二側以將第一側連接到第二側,其中兩側之一被蓋住,以便在將其中一側部分蓋住時保持流速。
圖6B-4示出用顆粒156PB將開口阻塞以及治療劑沿著從圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的多個路徑。多個路徑156PR從第一側延伸到第二側以將第一側連接到第二側,其中兩側之一被蓋住,以便在將其中一側部分地蓋住時保持流速。
圖6B-5示出對應于治療劑沿著從圖6B和圖6B-1所示的多孔結構的第一側延伸到第二側的互連通道的多個路徑的有效橫截面尺寸150DE和面積150EFF。這些互連通道的有效橫截面面積對應于設置在第一側的開口與第二側的開口之間的多孔結構的內部橫截面面積,由此當在第一側和第二側上阻塞這些通道時能夠基本保持釋放的速率。
可以采用多種方式例如按管形、錐形、蝶形和半球形來構形和模制剛性多孔結構。該剛性多孔結構可以包括模制剛性多孔結構。該模制剛性多孔結構可以包括盤、螺旋彈簧或管中的至少一種,其連接到貯存器并被構造來持續延長時段地釋放治療劑。
圖6C示出并入如美國專利號No.5,466,233中描述的鞏膜釘601中的圖6B所示的剛性多孔結構。鞏膜釘包括頭部602、中部603和后部604。該后部可以包括如上所述的貯存器605和剛性多孔結構606。該多孔結構可以包括模制錐形結構,其具有被構造來用于插入患者體內的尖錐頭。作為選擇或組合,該錐頭可以是圓形的。
圖6E示出與如美國專利號5,972,369中描述的用于持續釋放的藥物遞送裝置合并的多個圖6B所示的剛性多孔結構。該治療裝置包括用于包含治療劑的貯存器613和不可滲透且無孔外表面614。該貯存器連接到延伸到遠端617的剛性多孔結構615。該剛性多孔結構包括遠端上的外露區域616以用于釋放治療劑,以及不可滲透且無孔外表面可以延伸到遠端。
圖6D示出與如美國專利公開2003/0014036A1中描述的用于持續釋放的遞送裝置合并的圖6B所示的剛性多孔結構。該藥物遞送裝置包括近端上的入口608和連接到該入口的空心體609。該空心體包括多個開口612,這些開口612允許注射到入口的溶液從空心體通過進入氣囊610。該氣囊包括相對注射口設置的遠端611。該氣囊包括如上所述的多個剛性多孔結構607。多個剛性多孔結構中的每個包括暴露于氣囊內部的第一表面和被構造來接觸玻璃體的第二表面。該計算的面積可以是上文提到的多個剛性多孔結構的組合面積。
圖6F示出與如美國專利號6,719,750中描述的用于持續釋放的非線性體構件618合并的圖6B所示的剛性多孔結構。該非線性構件可以包括螺旋形狀。該非線性構件可以在近端620上連接到罩子619。該非線性構件可以包括填充以治療劑的內腔621,從而包括貯存器622。可以在該非線性構件的遠端624上設置多孔結構623以便釋放治療劑。該多孔結構可以位于非線性構件的其他或備選位置處。例如, 可以沿著非線性構件在罩子與遠端之間的位置處設置多個多孔結構,以便在貼著鞏膜設置罩子時將治療劑釋放到玻璃狀液中。
圖6G示出根據實施方案的多孔納米結構。多孔結構150可以包括多個細長納米通道156NC,多個細長納米通道156NC從多孔結構的第一側150S1延伸到多孔結構的第二側150S2。多孔結構150可以包括其上形成有孔的剛性材料,并且這些孔可以包括如直徑的最大橫切尺寸。納米通道的直徑可以包括橫切尺寸,例如從橫切約10nm至橫切約1000nm或更大。可以用材料的蝕刻,例如材料的光刻蝕刻來形成多個通道。多個通道可以包括基本筆直的通道,以使通道參數F包括約1,并且參數面積A和厚度或長度L對應于多個通道的組合橫截面面積和多孔結構的厚度或長度。
多孔結構150可以包括例如用燒結的納米材料形成的互連納米通道。
如本文所描述的將治療劑注射到裝置100中能夠在植入到眼睛中之前進行,或者能夠在將治療裝置植入到眼睛中時進行。
圖7示出連接到注射器701的治療裝置100,該注射器701從該裝置移除材料并且將治療劑702注射到該裝置中。該注射器抽取廢介質703以及以新制備的治療劑再次填充注射器。將該治療劑注射到治療裝置中。廢介質被吸取到注射器中。該注射器可以包括阻擋件機構704。
注射器701可以包括用于包含治療劑702的制劑的第一容器702C以及用于接收廢介質703的第二容器703C。與實施方案相關的操作提出,移除包含來自治療裝置的容器貯存器的材料的廢介質703能夠從治療裝置中移除顆粒,例如由如蛋白的凝結的治療劑構成的顆粒。針頭189可以包括雙內腔針頭,其中第一內腔連接到第一容器以及第二內腔連接到第二容器,以使廢介質703從裝置100的容器貯存器通過進入注射器。可以在第二內腔與第二容器之間設置閥703V,例如排放口。當該閥打開且注射治療劑時,來自治療裝置100的容器貯存器的廢介質703傳遞到注射器的第二容器,以使治療裝置內的廢介質的 至少一部分與制劑進行交換。當閥關閉且注射治療劑時,治療劑的一部分從治療裝置的貯存器傳遞到眼睛中。例如,可以在閥打開時將治療劑的制劑的第一部分注射到治療裝置100中,以使制劑的第一部分與位于貯存器內的材料進行交換;然后將閥關閉,并將制劑的第二部分注射到治療裝置100中,以使第一部分的至少一部分通過多孔結構進入眼睛中。作為選擇或組合,當將第二部分注射到眼睛中時,注射的制劑的第二部分的一部分可以通過多孔結構。閥關閉時注射的制劑的第二部分可以對應于直接通過多孔結構進入玻璃狀液以治療患者的制劑的量。
針頭189可以包括雙內腔針頭,例如下文參考圖7A2所示來描述的雙內腔針頭。
圖7A示出連接到注射器701以便將材料注射到裝置且從該裝置移除材料的治療裝置100。該注射器可以包括兩針頭系統,該兩針頭系統被構造來插入到裝置的容器中。該注射器可以同時經第一針頭705(注射針頭)注射治療劑以及經第二針頭706(排放口針頭)從裝置抽取液體。注射針頭可以比排放口針頭更長和/或具有更小的直徑以便有助于從裝置移除先前的材料。該排放口針頭還可以附接到真空以便有助于從裝置移除先前的材料。
圖7A-1示出根據實施方案包括可穿透屏障且連接到注射器針頭189的治療裝置100,該注射器針頭189包括阻擋件189S,該阻擋件189S將針頭的遠端設置在靠近裝置的貯存器130的近端以便通過經多孔性熔塊結構噴出液體制劑來沖洗貯存器。例如,注射器針頭可以包括具有斜面的單內腔針頭,該斜面沿著針頭的針桿從針頭的針尖向針頭的環形部延伸約0.5mm。可以設計阻擋件的大小以及沿著針頭的軸將其定位成使得針尖延伸到貯存器中阻擋件距離189SD,阻擋件距離189SD由針頭從阻擋件到針尖的長度以及可穿透屏障的厚度來限定,其中阻擋件距離在約0.5至約2mm的范圍內。貯存器可以沿著治療裝置的軸延伸約4至8mm的范圍內的距離。用設置在遠端的針尖能夠將包含約20至約200uL的范圍內(例如約50uL)的液體制劑的 量注射到治療裝置中。貯存器的容積可以小于治療劑的制劑的注射量,以便液體沖洗多孔結構150。例如,貯存器可以具有約20至40uL的范圍內的容積,并且治療劑的液體制劑的注射量可以包括約40至100uL,例如約50uL。
圖7A-2示出包括可穿透屏障且連接到注射器701的針頭189的的治療裝置,以將材料注射到裝置并從該裝置移除材料從而使得以注射的制劑與貯存器130中的液體交換。該針頭包括至少一個內腔并且可以包括同心雙內腔針頭189DL,其遠端連接到內層內腔以在注射制劑時將治療劑的制劑注射到治療裝置,以及其近端排放口189V以在注射制劑時將液體接收到針頭中。或者,排放口可以對應于針頭的內層內腔的遠端上的開口,并且外層內腔可以包括用于將治療劑制劑注射到容器貯存器的近端部分中的近端開口。
與注射器實施方案相關的操作提出,用上文描述的注射器裝置和針頭能夠實現至少約80%,例如90%或更高的填充效率。
圖7B-1示出治療裝置100的側面剖視圖,該治療裝置100包括具有橫截面尺寸被設計為密接細長切口的保持結構。尺寸被設計為密接細長切口的橫截面可以包括尺寸比凸緣122小的保持結構120的窄部120N。大小被設計為密接細長切口的窄部120N可以包括大小被設計為密接切口的細長橫截剖面120NE。窄部120N可以包括具有第一橫截面橫切距離或第一尺寸寬度和第二橫截面橫切距離或第二尺寸寬度的橫截面,其中第一橫截面橫切距離大于第二橫截面橫切距離,以使窄部120N包括細長橫截剖面。
窄部120N的細長橫截面120NE能夠以多種方式設計尺寸以密接切口。細長橫截面120NE包括比第二尺寸長的第一尺寸,并且可以包括許多形狀中的一種或多種,如加寬的槽口形狀、加寬的狹縫形狀、透鏡形狀、卵圓形狀、卵形狀或橢圓形狀。加寬的狹縫形狀和加寬的槽口形狀可以對應于切開和加寬時鞏膜組織的形狀。透鏡形狀可以對應于雙面凸透鏡形狀。窄部的細長橫截面可以包括沿著第一軸的第一曲線和沿著第二軸且不同于第一曲線的的第二曲線。
與保持結構的窄部120N相似,容器貯存器可以具有橫截剖面。
圖7B-2示出如圖7B-1所示的治療裝置的等距視圖。
圖7B-3示出如圖7B-1所示的治療裝置的俯視圖。
圖7B-4示出沿著如圖7B-1所示的治療裝置的保持結構的短邊的側面剖視圖。
圖7B-5示出植入鞏膜中的如圖7B-1所示的治療裝置的仰視圖。
圖7B-5A示出包括刀片714的切削工具710,該刀片714的寬度712對應于屏障160的周長160P和窄部的周長160NP。能夠將切削工具的大小設計為與窄部120N相適,以便當貼著鞏膜定位窄部時以窄部密封切口。例如,寬度712可以包括屏障160的周長160P的約一半以及窄部160N的周長160NP的約一半。例如,屏障160的管部外徑可以包括約3mm,以使160P的周長包括約6mm,以及窄部周長160NP可以包括約6mm。刀片710的寬度712可以包括約3mm,以使切口包括具有約6mm的周長的開口以便以窄部160P密封該切口。或者,屏障160的周長160P可以包括稍微大于切口和窄部的周長的尺寸。
保持結構包括窄段120N,窄段120N具有短距離120NS和長距離120NL以便沿著眼睛的睫狀體平坦部密接細長切口。該保持結構包括延伸部122。保持結構120E的延伸部包括短橫切距離122S和長橫切距離122S,短橫切距離122S和長橫切距離122S與保持結構120的窄部120N的短距離122NS和長距離122NL對齊。窄部120可以包括大小被設計為接收鞏膜的凹部120I。
圖7B-6A和圖7B-6B分別示出治療裝置100的遠端剖視圖和近端剖視圖,該治療裝置100具有非圓形橫截面尺寸。多孔結構150能夠設置在治療裝置的遠端部上,并且保持結構120能夠設置在治療裝置100的近端部上。屏障160限定貯存器130的尺寸。屏障160和貯存器130可以各包括例如,橢圓型或卵形橫截面尺寸。屏障160包括橫跨貯存器130的第一橫截面距離,以及橫跨貯存器130的第二橫截面距離,第一橫切距離可以跨橢圓的長軸(主軸)延伸以及第二橫切距 離可以跨橢圓的短軸(次軸)延伸。該裝置沿著一個方向的這種伸長能夠在降低對視力的干擾的前提下增加貯存器中的藥物,例如因為該橢圓的主軸與眼睛的睫狀體平坦部區域(基本圍繞著眼睛角膜延伸)的圓周能夠基本對齊,并且橢圓的次軸能夠與眼睛徑向對齊,以便降低對視力的干擾,因為橢圓的短軸向對應于經瞳孔的患者視線的眼睛的視軸延伸。雖然提及的是橢圓形或卵形橫截面,但是還能夠使用多種橫截面尺寸和形狀,如具有向眼睛的瞳孔延伸的短尺寸以及沿著眼睛的睫狀體平坦部延伸的長尺寸的矩形。
保持結構120可以包括與橫截面面積的結構對應的結構。例如,延伸部122可以包括第一橫切距離和第二橫切距離,其中第一橫切距離大于第二橫切距離。該延伸部可以包括多種形狀,如矩形、卵形或橢圓形,并且長橫切距離可以對應于貯存器和屏障的長距離。保持結構120可以包括窄部120N,窄部120N具有圍繞至治療裝置的入口延伸的凹部120I,如上所述。凹部120I和延伸部122可以各具有橢圓型或卵形剖面,其具有沿著第一方向延伸的橢圓的第一長軸(主軸)和沿著第二方向延伸的橢圓的第二短軸(次軸)。該長軸能夠對齊以便沿著眼睛的睫狀體平坦部的圓周延伸,并且短軸能夠對齊以便向眼睛的瞳孔延伸,從而能夠通過治療醫師的目視檢查來確定裝置100的朝向。
圖7B-6C示出具有保持結構的治療裝置的等距視圖,該保持結構包括具有細長橫截面尺寸120NE的窄部120N。
圖7B-6D示出如圖7B-6C所示的治療裝置的遠端視圖。
圖7B-6E1示出如圖7B-6C所示的治療裝置的窄部120N的短距離120NS的側視圖。
圖7B-6E2示出如圖7B-6C所示的治療裝置的窄部120N的長距離120NL的側視圖。
圖7B-6F示出如圖7B-6C所示的治療裝置的近端視圖。
圖7B-6G至圖7B-6I示出如圖7B-6C至圖7B-6F所示的治療裝置100的部件分解組裝圖。圖7B-6G、圖7B-6H和圖7B-6I的組裝圖分別示出保持結構120N的窄部的細長部120NE的等距視圖和薄側剖面 圖。治療裝置100具有細長軸100A。
可穿透屏障184(例如,隔膜)能夠被插入到入口180中。該可穿透屏障可以包括大小被設計為能夠將可穿透屏障插入到入口180中的彈性材料。可穿透屏障可以包括如硅氧烷或橡膠的一種或多種彈性材料。可穿透屏障可以包括翼片184T以將可穿透屏障保持在入口中。可穿透屏障184可以包括斜的上緣184R,其大小被設計為密封入口180。貯存器容器130的入口180可以包括斜的上表面以便在翼片184T與入口的內環或細長通道接合時與斜的上緣接合并貼著入口180密封可穿透屏障。可穿透屏障184可以包括不透明材料,例如灰色材料,例如硅樹脂,以使可穿透屏障能夠被患者或治療醫師目視。
裝置的貯存器容器130可以包括剛性生物相容材料,該剛性生物相容材料至少從保持結構延伸到剛性多孔結構,以便在通過剛性多孔結構釋放治療劑時貯存器具有基本恒定的容積,從而在例如患者移動時保持穩定的釋放速率分布。作為選擇或組合,貯存器容器130可以包括透光材料,以使貯存器容器130能夠是半透明的,例如透明的,以便在植入之前在患者體外對該裝置加裝治療劑時,例如在醫師辦公室中植入之前將治療劑的制劑注射到裝置中時,能夠目視貯存器140的腔室。貯存器140的這種可目視性能夠有助于治療醫師或助手在植入之前確保將治療劑適當地填充貯存器140。貯存器容器可以包括多種生物相容材料中的一種或多種,例如,丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷、金屬、鈦不銹鋼、聚碳酸酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚酰亞胺、聚酰胺-酰亞胺、聚丙烯、聚砜、聚氨酯、聚偏二氟乙烯或PTFE。貯存器容器的生物相容材料可以包括透光材料,如丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)、聚碳酸酯或硅氧烷中的一種或多種。貯存器容器130可以由片材加工而成或注模而成,以便形成包括凸緣122和細長窄部120NE的保持結構120。該凸緣122可以包括半透明材料,以便醫師能夠目視凸緣下的組織以便在植入裝置100時進入患者體內并且減小裝置100的外觀。貯存器容器130可以包括沿著 軸100A從入口180延伸到多孔結構150的通道,以使注射到裝置100中的制劑能夠根據貯存器的容積和多孔結構150的釋放速率來釋放,如本文所述。例如使用膠水能夠將多孔結構150附接到治療裝置100的遠端。作為選擇或組合,貯存器容器130的遠端可以包括大小被設計為接收多孔結構150的內徑,并且貯存器容器130可以包括阻擋件以將多孔結構150設置在遠端上預定位置處以便限定貯存器140的預定尺寸。
圖7C-1示出可擴展的治療裝置790,該可擴展的治療裝置790包括用于延時釋放治療劑的擴展的構造中的可擴展的屏障材料160和支撐體160S。擴展的構造能夠存儲增量的治療劑,例如從約30uL增加到約100uL。可擴展的裝置包括保持結構120、可擴展的貯存器140。支撐體160S可以包括被構造來壓縮的彈性材料,例如彈性金屬或熱塑性塑料。或者,當擴展時可擴展的支撐體可以彎曲。可擴展的裝置包括設置在遠端上且附接到可擴展的支撐體的多孔結構150。可擴展的裝置可以包括入口180,例如具有可穿透屏障184的入口180。在擴展的構造中,該裝置基本上沒有患者的主要光程(OP)。
屏障160的支撐體160S在擴展的構造中能夠提供基本恒定的容積的貯存器。該基本恒定的容積(例如+/-25%)能夠與多孔結構150的釋放速率指標結合,以便將擴展的貯存器和多孔結構調節到要注射到治療裝置中的治療劑的量,如本文所述。屏障160可以包括薄柔順材料,例如膜,并且支撐體160S能夠將屏障160促成擴展的構造,以便限定具有基本恒定容積的貯存器腔室。
圖7C-1A示出支撐體160S的遠端部分。支撐體160S可以包括延伸到支撐著裝置100的遠端上的多孔結構150的環形凸緣160SF的支柱。
圖7C-1B示出設置在屏障160內以便提供基本恒定的擴展容積的貯存器腔室的支撐體160S。
圖7C-1C示出沿著屏障160的內表面設置以便提供基本恒定的擴展容積的貯存器腔室的支撐體160S。支撐體160能夠以多種方式與屏 障160結合,例如用如膠水或樹脂的粘合劑或用熱粘合。支撐體160S能夠設置在屏障160的外側。
圖7C-2示出適于在注射內腔中使用的窄剖面構造中的如圖7C-1所示的可擴展的治療裝置790。
圖7C-3示出適于保持(例如用鞏膜)的擴展的剖面構造中的如圖7C-1所示的可擴展的治療裝置。
圖7C-4A和圖7C-4B示出可擴展的保持結構792。可擴展的保持結構792能夠與可擴展的治療裝置790一起使用或與上述基本固定的貯存器和容器裝置一起使用。可擴展的保持結構792包括多種可壓縮或可擴展的或彈性材料或其組合。可擴展的保持結構792包括延伸部120E,延伸部120E能夠從窄剖面構造擴展為擴展的的構造,例如用具有彈性材料的翼片和凸緣來擴展。能夠在近端使其上部傾斜并且能夠在遠端使在遠端部傾斜,以使保持結構擴展以與鞏膜的相對側接合。彈性材料可以包括熱塑性塑料材料、彈性金屬、形狀記憶材料及其組合。
圖7D示出治療裝置100,其包括設置在眼睛10中的多孔結構150,以便將治療劑遞送到視網膜26上或附近的目標位置,例如視網膜上或附近的脈絡膜新血管形成的病變。例如,該病變可以包括涉及與向視網膜供血相關的對應血管組織的新血管形成的一種或多種視網膜扣壓、折皺、彎曲或從脈絡膜脫落,并且與視網膜病變相關的新生血管組織可以是目標。與實施方案相關的操作指出,眼睛的玻璃狀液30可以包含沿著流動路徑799延伸的對流流動。該對流路徑可以包含流動通道。雖然根據這些流動路徑能夠將小分子遞送到視網膜26的目標位置,但是可以基本用對流路徑來遞送包含大分子,例如含有抗體片段或抗體的治療劑,因為大分子在玻璃狀液中的分子擴散可能比小分子稍稍要慢。
可以將該治療裝置的大小設計為使得多孔結構150沿著向視網膜的目標位置延伸的流動路徑來定位。治療劑能夠沿著流動路徑釋放,從而通過玻璃狀液的流動來將治療劑傳送到視網膜。可以將多孔結構 設置在治療裝置的遠端部,例如在遠端,可以針對持續延長時間的遞送來設計貯存器130的大小。可以將保持結構120設置在近端。可以將治療裝置100的大小設計為使得多孔結構設置在與目標區域對應的流動路徑(flow patch)中。外科醫生可以找出視網膜的目標區域798,例如對應于病變的目標區域,并且能夠將治療裝置100沿著睫狀體平坦部或其他位置設置,以便將治療劑釋放到目標區域。
圖7E示出包括多孔結構150的治療裝置100,該多孔結構150位于該裝置的近端部以用于在植入眼睛中時將治療劑遞送到睫狀體或小梁網中的一個或多個組織。可以將多孔結構150設置在保持結構120的附近,以使該多孔結構設置在玻璃體中基本遠離延伸到視網膜的流動路徑,如上所述。可以將該多孔結構設置在治療裝置的一側中以便向目標組織釋放治療劑。雖然能夠使用多種治療劑,治療劑可以包括前列腺素或類似物,如比馬前列素(bimatoprost)或拉坦前列素(latanoprost),以便在通過連接到鞏膜的保持結構植入玻璃狀液中時能夠向睫狀體或小梁網中的一個或多個組織釋放該治療劑。
圖7F示出包括多孔結構150的治療裝置100,多孔結構150遠離晶狀體而向視網膜釋放治療劑110。例如,治療劑110可以包括類固醇,并且該類固醇能夠從多孔結構150遠離晶狀體而朝向視網膜而釋放。例如,能夠相對于治療裝置的軸100A設置多孔結構的朝向。可以使多孔結構150的外側至少部分地朝向視網膜而遠離晶狀體,例如沿著上述的流動路徑設置朝向以便治療視網膜的目標區域。當植入時,屏障160能夠在多孔結構160與眼睛的晶狀體之間延伸,以便能夠用屏障160抑制向晶狀體釋放治療劑。保持結構120可以包括如上所述的長橫切距離和短橫切距離。可以相對于延伸部122的短距離和長距離來設置該多孔結構的朝向,以便在保持結構的長距離沿著睫狀體平坦部延伸而短距離向瞳孔延伸時使多孔結構150的外側至少部分地朝向視網膜且沿著流動路徑。
圖7G示出套件789,其包括置放器750、容器780和設置在容器內的治療裝置100。設置在容器中的治療裝置100的貯存器可以包括 非治療溶液,例如鹽水,以使多孔結構的通道包含液態水以在將治療劑的制劑注射到裝置100中時抑制氣泡的形成。該套件還包括注射筒188、針頭189和阻擋件189S,以便將針頭針尖插入到貯存器內最大限位距離,如上所述。該套件包含使用說明書789I,并且可以包括包含治療劑的制劑的容器110C。
根據制劑的注射來調節治療裝置來實現持續釋放。
治療裝置100能夠根據注射到裝置中的制劑的量來進行調節以便遞送目標治療濃度分布。注射的量可以包括基本固定的容積,例如預設的預定目標容積的約+/-30%內。可以結合釋放速率指標對貯存器的容積的大小設計,使得持續比對應的單次大劑量注射的治療時間更長的延長時間地釋放治療劑。還可以根據治療劑在眼睛中的半衰期來調節該裝置以釋放治療劑。該裝置容積和釋放速率指標包括能夠根據注射的制劑的量和治療劑在眼睛中的半衰期來一起調節的參數。可以使用如下等式來確定適于調節該裝置的治療裝置參數。
速率=Vr(dCr/dt)=-D(PA/TL)Cr
其中速率=治療劑從裝置釋放的速率
Cr=貯存器中治療劑的濃度
Vr=貯存器的容積
D=擴散常數
PA/TL=RRI
P=孔隙度
A=面積
T=曲率=F=通道參數。
對于基本固定容積的注射,
Cr0=(注射量)(制劑濃度)/Vr
其中Cr0=制劑注射之后貯存器中的初始濃度
對于注射量=50uL
Cr0=(0.05mL)(10mg/mL)/Vr(1000ug/1mg)=500ug/Vr
速率=x(500ug)exp(-xt)
其中t=時間
x=(D/Vr)(PA/TL)
用玻璃體中質量平衡的原理
Vv(dCv/dt)=從裝置釋放的速率=kVvCv
其中Vv=玻璃體的容積(約4.5ml)
Cv=玻璃體中治療劑的濃度
k=藥物從玻璃體離開的速率(與1/藥物在玻璃體的半衰期成比例)
對于適于本文描述的實施方案的情況,其中Cv保持基本恒定且隨時間緩慢變化(即dCv/dt為約0),
Cv=(從裝置釋放的速率)/(kVv)
因為kVv是基本恒定,所以Cv的最大值將對應于使從裝置釋放的速率最大化的條件。在自注射到裝置中起的給定時間上(例如,180天),在提供最大速率的x值上找到最大Cv。X的最優值滿足以下等式:
在給定時間上,d(Rate)/dx=0。
速率=500(x)exp(-xt)=f(x)g(x),其中f(x)=500x以及g(x)=exp(-xt)
d(Rate)/dx=f’(x)g(x)+f(x)g'(x)=500(1-xt)exp(-xt)
對于給定時間t,當1-xt=0和xt=1時,d(速率)/dx=0
當(D/Vr)(PA/TL)t=1時,該速率為最大值。
對于給定的容積,最優PA/TL=最優RRI=Vr/(Dt)
因此,對于給定Vr,對應于最優RRI=(PA/FL),在給定時間t處出現最高Cv。
而且,比值(Vr)/(RRI)=(Vr)/(PA/TL)=Dt將確定此時間處的最優速率。
在與數值模擬組合時,以上等式提供近似優化值,其可提供Vr和PA/TL的最優值。最終的最優值可能取決于其它參數(如填充效 率)。
以上參數可用來確定最優RRI,并且可以結合裝置貯存器容積和釋放速率指標,在其最優值的約+/-50%(例如最優值的+/-30%)內將治療裝置調節到注射到該裝置中的制劑的量。例如,針對多孔結構的最優釋放速率指標和大小被設計為接收預定量(例如,50uL)的治療劑的最優貯存器容積,以便持續預定的延長時間(例如90天)地達到最小抑制濃度以上的治療濃度,可以將貯存器的最大容積限制于不大于約最優容積的兩倍。這種將貯存器容積和多孔結構調節到可商購制劑的注射的量,與接收相同量的可商購且可注射的制劑的遠遠更大貯存器容積相比,能夠延長從該裝置釋放治療量的時間。雖然本文描述的多個實施例示出經一起調節以接收一定量制劑并提供持續延長時間的釋放的多孔性熔塊結構和貯存器容積,但是與貯存器一起調節的多孔結構還可以包括多孔性熔塊、可滲透膜、半滲透膜、毛細管或彎曲通道、納米結構、納米通道或燒結的納米顆粒中的一種或多種,并且本領域技術人員能夠確定釋放速率特征,例如釋放速率指標,以便將一種或多種多孔結構和容積調節為接收制劑的量并持續延長時間地釋放治療量。
例如,對于約125uL的貯存器容積,能夠確定180天時的最優RRI。根據以上等式(Vr/Dt)=最優RRI,從而對于注射到裝置的50uL制劑容積,180天時的最優RRI為約0.085。基于180天時從裝置釋放的藥物的速率和從玻璃體離開的藥物的速率,對應的Cv在180天時為約3.19ug/mL(k對應于約9天的半衰期)。具有63uL的容器貯存器容積和0.044的RRI的裝置也將提供180天時的最優Cv,因為Vr與PA/TL的比值也是最優的。雖然能夠確定最優值,但是能夠用最優值附近,例如最優值的約+/-50%內的多個貯存器容積的值和多個釋放速率指標的值將治療裝置調節成在目標時間(例如180天時)提供治療量的藥物。雖然貯存器的容積能夠是基本固定的,但是對于如氣囊貯存器的可擴展的貯存器來說,貯存器的容積能夠變化,例如在約+/-50%內進行變化。
可以基于治療劑和例如人、兔子或猴子的眼睛的類型,確定藥物在眼睛的玻璃狀液中的半衰期,以便可以基于例如眼睛的種類確定該半衰期。對于至少一些動物模型,治療劑在玻璃狀液中的半衰期可能短于人眼睛,例如在至少一些情況中按約2的系數短于人眼睛。例如,治療劑LucentisTM(蘭尼單抗)的半衰期在人眼睛中可以為約9天,而在兔子和猴子動物模型中可以為約2至4天。對于小分子,人眼睛的玻璃狀液中的半衰期可以為約2至3小時,而在猴子和兔子動物模型中可以為約1小時。可以基于治療劑在人玻璃狀液或動物玻璃狀液或二者組合中的半衰期來調節治療裝置以接收制劑的量。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠基于眼睛和治療劑的類型來根據經驗確定治療劑在眼睛中的半衰期,以便能夠一起調節貯存器和多孔結構以接收制劑的量并持續延長時間地提供治療量。
實驗
實施例1
圖8示出帶有出口由1mL注射筒配不同直徑的Luer-LokTM針尖和針頭制造的限定直徑的貯存器。這些針頭已被截取成總長8mm,其中超出針頭接口延伸2mm。已在顯微鏡下清理金屬毛刺。圖8-1示出附接到注射筒的針頭,然后將注射筒填充以磷酸鹽緩沖液(Spectrum Chemicals,B-210)的2.4mg/mL的熒光素鈉的溶液,分子量為376Da。已消除氣泡,并將注射筒調節為能夠配送0.05mL。圖8-1中示出最終的貯存器的形狀。由注射筒的針頭接口和針尖的內側限定第一擴展的區域。第二擴展的區域在注射筒內。貯存器的總容積為0.14mL。
一旦填充,則通過浸沒在PBS中來沖洗貯存器外側過量的熒光素。
圖8-2示出室溫下置于含有1.5mL緩沖液的4mL小瓶中的貯存器。將從橡膠管切下的套筒圍繞注射筒筒體設置,以使貯存器的頂部與小瓶中的緩沖液的高度一致以避免任何壓差。小瓶的頂部以封口膜密封以便避免蒸發。按周期性的間隔,將這些貯存器移到包含緩沖液 的新小瓶。通過可見光(492nm)的吸收測量小瓶中的熒光素的量來確定從貯存器經出口傳送的熒光素的量。
實施例1
表1C經出口釋放熒光素
貯存器編號針頭規格針頭ID(mm)面積(mm^2)釋放速率(ug/天)1180.8380.55210.82180.8380.5529.43230.3180.0791.04230.3180.0791.25300.140.0150.66300.140.0150.6
初始釋放速率(0.5-4天的平均值)與出口開口的面積成比例。
圖9中示出釋放到小瓶中的累積量。一周釋放的量在2至20%的范圍。從收集的0.5與4.5天之間的數據的斜率確定了平均遞送率,并在表1C中予以報告。圖10示出與出口開口的面積近似地成比例的初始釋放速率。
實施例2
圖11示出通過切掉1mL注射筒上的Luer-Lok針尖制作的具有多孔膜的貯存器。將注射筒的端部進行平滑和斜切處理。將具有0.2um孔徑的尼龍膜置于注射筒的端部上,并用硅膠管件將其固定。注射筒的內徑是4.54mm,從而得到16mm2的外露的膜面積。移除活塞,以便能夠加入PBS中約100mL的300mg/mL的牛血清蛋白(BSA,Sigma A7906-100G)。重新放回活塞并移動活塞以排除空氣并將少量液體經膜推出。通過短暫地將其浸沒在水中來沖洗膜和注射筒的外側。然后將貯存器置于包含5mL PBS的15mL小瓶中。小瓶的頂部以封口膜密封以便避免蒸發。按0.5-1天的周期性的間隔,將這些貯存器移到包含PBS的新小瓶。通過可見光(280nm)的吸收測量小瓶中累積的BSA的量來確定經膜的擴散。圖11-1中示出兩次重復實驗的遞 送速率。此數據顯示具有約100kDa分子量的所關注的治療劑容易通過0.2um孔徑的多孔膜傳送。
實施例3
進行實驗以篩選用于結合到人IgG的層析介質(Bio-Rad)(Jackson ImmunoResearch,ChromPure)。以下列的十種介質填充層析柱,層析柱在20mM的pH 4.5的醋酸緩沖液中達到平衡。
表2
Macro-Prep叔丁基疏水作用層析載體Macro-Prep DEAE載體CHT陶瓷羥基磷灰石載體,I型,40umMacro-Prep CM載體Macro-Prep甲基疏水作用層析載體Macro-Prep陶瓷羥基磷灰石載體,II型,40umUNOsphere S陽離子交換載體UNOsphere Q強陰離子交換載體Macro-Prep High S載體Macro-Prep High Q載體
然后,在20mM的pH 4.5的醋酸緩沖液中,0.5mL等分試樣的1mg/mL抗體由地心引力驅使通過層析柱,并使用BCATM蛋白定量分析試劑盒(Pierce)對收集的溶液進行顏色變化的定性分析。在測試的介質中,Macro-Prep CM載體、Macro-Prep High S載體和Macro-Prep陶瓷羥基磷灰石載體II型40um各自均成功結合IgG。隨后,通過層析柱沖洗PBS,并從所有三種載體中釋放IgG。
出口研究的前景
可以在攪拌下重復實施例1-3所述的實驗,以研究眼睛運動引起的影響。此外,可在體溫下進行實驗,其中基于溫度越高擴散越快,預期遞送速率會更高。
BSA(MW 69kDa)的擴散速率應該是分別代表了具有49和150kDa的MW的球蛋白的LucentisTM和AvastinTM的擴散速率。可以 重復選定的實驗以確認這些治療劑的各自遞送速率。
比較接近本專利中描述的實施方案的裝置原型可由金屬(例如鈦或不銹鋼)或聚合物(例如硅樹脂或聚氨酯)制造。能夠通過燒蝕或光刻技術形成限定面積的出口。在聚合物的情況中,還能夠通過置入細金屬絲模鑄材料,在將聚合物固化后移除細金屬絲來形成出口。能夠使用硅樹脂或聚氨酯的膜形成入口。能夠由金屬或剛性塑料制造針頭阻擋件和偏流器。
可用與實施例1中描述的類似方法測試裝置原型。可測量原始裝置以及再次填充過的裝置的藥物遞送速率。如吸收率和熒光之類的方法可用來測定作為時間的函數遞送的治療劑的量。可使用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)來監控37℃下制劑中的生物治療劑的穩定性,并且可用該方法來確定作為時間的函數遞送的生物活性治療劑的濃度。
膜研究的前景
可用一定范圍的候選膜進行實驗以找出具有如下特性的膜:1)作為再次填充期間在沒有更多阻力的情況下對細菌和細胞的屏障;2)可以有助于控制治療劑的遞送速率;以及3)是生物相容性的。候選膜具有0.2μm或更小的孔徑,這接近于治療劑的尺寸。可使用多種夾具來將膜固定在待萃溶液和受體溶液之間以測量滲透速率。此外,可使用與實施例3中所執行的類似的方法在裝置原型中測試膜的性能。
除了再生纖維素、聚醚砜、聚偏二氟乙烯(PVDF)外,多孔膜還可以包括醋酸纖維素、尼龍、聚碳酸酯和聚(四氟乙烯)(PTFE)。
結合制劑的開發和條件
一旦通過批次或流通法篩選了介質和條件,就可以制作包含置入有結合介質或和治療劑一起注射的結合介質的裝置。可以用期望的賦形劑來制備制劑,并且可采用與實施例1中類似的方法來監控治療劑的遞送速率。
用于結合的其他待測介質包括基于結合高容量蛋白的親水性聚合物載體(GE Healthcare)的離子交換和生物親和性色層分析介質,以 及Harvard Apparatus公司由聚乙烯醇制成的較之二氧化硅結合更多蛋白的親水性填充材料。其他選擇物對于本領域中行業內人員是眾所周知的。
pH的變化可以調節抗體對介質的結合。例如,在酸性pH下含有陽離子交換介質的制劑中預期會發生抗體的結合。隨著pH變得更為中性,抗體可以從介質中釋放出來。可對制劑進行測試以提供酸性pH持續有限的時間(即,幾個月)。一旦pH變為中性,則從結合介質釋放抗體可能促使釋放速率更高,從而形成更為恒定的釋放速率分布。
結合介質本身可以具有在生理緩沖液擴散到裝置中之前能夠起主導作用的某些緩沖能力。
或者,制劑可以包含具有緩沖能力的緩沖液,其被選擇來在前幾個月起主導作用。隨著時間的推移,制劑緩沖液將從裝置擴散出來,并且生理緩沖液將擴散進裝置,這將導致pH向生理pH(即,中性)變化。此變化的動力學能夠使用聚合物緩沖液來調節,其中更高分子量的緩沖液保留在裝置中更長時間期間。作為生物相容聚合物緩沖液多肽是有吸引力的,因為它們分解成氨基酸。緩沖液在它們的pKa附近是最優的。下表列出所關注的氨基酸的側鏈的pKa。
表3
氨基酸側鏈的pKaL-天門冬氨酸3.8L-谷氨酸4.3L-精氨酸12.0L-賴氨酸10.5L-組氨酸6.08L-半胱氨酸8.28L-酪氨酸10.1
制劑可以包含如PLGA的聚酯,或者如聚己內酯或聚-3-羥基丁酸酯的可生物降解的聚合物,以便持續有限量的時間生成氫離子。該降解速率能夠通過例如更改PLGA的組成或分子量來調節,以使降解在 幾個月內完成,從而有助于在遞送的最后幾個月內達到中性pH。
pH還能夠以電化學方法來調節。合適的電極材料包括如鉑或不銹鋼的惰性或非消耗材料。在電極界面處發生水解,并且水解的產物是陽極的水合氫離子以及陰極的氫氧離子。
裝置長度的基本原理
至少一些裝置設計成延伸到玻璃體中不超過約6mm,以便將對視力的干擾減到最小。此外,使裝置延伸到玻璃體中是有益的,因為能夠距離眼球壁一定的距離來釋放藥物。通過對流過程而非擴散過程從玻璃體中根本上消除如抗體的大分子(參見Computer Simulation of Convective and Diffusive Transport of Controlled-Re lease Drugs in the vitreous Humor,由Stay,MS、Xu,J,Randolph,TW和VH Barocas,Pharm Res 2003,20(1),第96-102頁)。睫狀體分泌的眼房液產生的壓力能驅動對流,其中玻璃體中的流動朝向視網膜。在出口延伸到玻璃體中的情況下,更可能的是藥物將向眼睛的后部和中央視網膜對流,與此相反,出口與眼球齊平的裝置可能將更多治療劑遞送到周邊視網膜。
實施例4:具有一個口的貯存器預測與測量的釋放速率的比較
使用23和30規格針頭進行的實施例1中描述的釋放研究持續了10周。將該結果與一個模型比較,該模型基于菲克擴散定律使貯存器中的濃度變化與從貯存器的釋放速率相關。此簡單的模型假定貯存器中的濃度是均勻的,且接收液體或玻璃體中的濃度是可忽略的。解微分方程式得到如下治療劑從具有一個口的貯存器的累積釋放:
累積釋放=1-cR/cR0=1-exp((-D A/L VR)t),
其中:
cR=貯存器中的濃度
VR=貯存器的容積
D=擴散系數
A=口的面積
L=口的厚度
t=時間
圖12示出10周釋放到小瓶中的累積量和預測的累積釋放量。這些數據表明在沒有可調擬合參數的情況下模型裝置的釋放通常與此模型預測的趨勢相符。
實施例5:蛋白通過圓柱狀燒結的多孔鈦筒的釋放
貯存器由注射筒和燒結的多孔鈦筒(可購自Applied Porous Technologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成。這些是由鈦顆粒制備而成具有0.062英寸直徑和0.039英寸厚度的燒結的多孔筒。其孔隙度是0.17,且平均孔徑為約3至5微米。根據起泡點的測量,該多孔筒表征為0.2介質等級。這些多孔筒被壓合到由迭爾林(Delrin)加工而成的套筒中。這些套筒將一個完整平面暴露于貯存器中的溶液并且將另一個完整平面暴露于小瓶中的受體溶液,對應于1.9平方毫米的面積。切掉1mL聚丙烯注射筒的針尖,并且經加工以接受外徑稍大于注射筒的內徑的聚合物套筒。將多孔筒/套筒壓合到改進的注射筒中。
制備在磷酸鹽緩沖鹽水(PBS,Sigma,P3813)中含有300mg/mL牛血清蛋白(BSA,Sigma,A2153-00G)的溶液。通過移動活塞并配送約200微升到注射筒筒體中來將溶液導入注射筒中。將氣泡輕敲到頂部,并經多孔筒壓出空氣。然后經多孔筒壓出BSA溶液,直到注射筒保持在如注射筒上的標記所示的100uL為止。擦去壓出的BSA溶液,然后通過浸沒在PBS中將其沖洗掉。然后將貯存器置于室溫下含2mL PBS的4mL小瓶中。將從硅膠管切下的套管置于注射筒筒體周圍以使貯存器的頂部與PBS的高度一致。硅膠管安裝在小瓶內,并還用作塞子以避免蒸發。按周期性的間隔,將這些貯存器移到包含PBS的新小瓶。使用BCATM蛋白定量分析試劑盒(Pierce,23227)測量小瓶中的BSA的量來確定從貯存器經多孔筒傳送的BSA的量。
圖13示出BSA經燒結的多孔鈦盤測量的累積釋放以及由描述經多孔體的釋放的模型進行的預測。通過測量的數據與模型之間的最小平方擬合(MicroSoft Excel)確定1.7的通道參數。因為多孔筒暴露 于貯存器和接收溶液的面積相等,所以通道參數對于由0.2介質等級制備的多孔鈦筒建議1.7的曲率。
圖13-1示出測到180天時圖13的BSA的測量的累積釋放。通過測量的數據與模型之間的最小平方擬合(MicroSoft Excel)確定1.6的通道參數。這對應于0.21mm的釋放速率指標。因為多孔筒暴露于貯存器和接收溶液的面積相等,所以通道參數對應于1.6的有效路徑長度通道參數并對于由0.2介質等級制備的多孔鈦筒建議1.6的曲率。
實施例6:蛋白通過帶掩膜的燒結的多孔鈦筒的釋放
貯存器由與實施例5中描述的類似的注射筒和多孔燒結的鈦筒制成。多孔燒結鈦筒(可購自Applied Porous Technologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)具有0.082英寸的直徑、0.039英寸的厚度、0.2的介質等級,并且由鈦顆粒制備而成。其孔隙度是0.17,且平均孔徑為約3至5微米。根據起泡點的測量,該多孔筒表征為0.2介質等級。這些多孔筒被壓合到由迭爾林加工而成的套筒中。這些套筒將一個完整平面暴露于貯存器中的溶液并且將另一個完整平面暴露于小瓶中的受體溶液,對應于3.4平方毫米的面積。切掉1mL聚碳酸酯注射筒的針尖,并且經加工以接受外徑稍大于注射筒內徑的聚合物套筒。將多孔筒/套筒壓合到改進的注射筒中。將附有粘合劑的聚酰亞胺薄膜(kapton film)附接到暴露于接收溶液的表面以形成掩膜并減小暴露的面積。在第一種情況中,掩膜的直徑是0.062英寸,對接收溶液暴露1.9平方毫米的面積。在第二種情況中,掩膜的直徑為0.027英寸,暴露0.37平方毫米的面積。
在此研究中實施三種條件:1)0.062英寸直徑的掩膜,100uL待萃溶液,在室溫下,以便與實施例5中的具有無掩膜的多孔筒的貯存器比較;2)0.062英寸直徑的掩膜,60uL待萃溶液,在37℃下;以及3)0.027英寸直徑的掩膜,60uL待萃溶液,在37℃下。以液填充注射筒,該溶液在磷酸鹽緩沖鹽水(Sigma,P3813)中含有300mg/mL牛血清蛋白(BSA,Sigma,A2153-00G),與實施例5相似。此外,將0.02wt%的疊氮化鈉(Sigma,438456-5G)作為防腐劑添加到 置于貯存器中的BSA溶液中并且添加到置于接收小瓶中的PBS中,這兩種溶液均經過0.2微米的過濾器進行過濾。此時,對分配到注射筒中的BSA溶液的量進行稱重,通過沖洗并測量沖洗液中BSA的量來確定經多孔筒壓出的量。在假定BSA溶液的單位密度的情況下,分配的量為113+/-2uL(條件1)和66+/-3uL(條件2)。減去沖洗液中的量得到103+/-5uL(條件1)和58+/-2uL(條件2)的最終貯存器容積。然后將貯存器置于加熱塊中37℃下含有1mL PBS的5mL小瓶中。按周期性間隔,將貯存器移到包含PBS的新小瓶中,并使用實施例5中描述的方法來確定接收溶液中的BSA濃度。
圖14示出在條件1下(0.062英寸直徑的掩膜,100uL待萃溶液,在室溫下)BSA蛋白經具有掩膜的燒結的多孔鈦盤的累積釋放,其比經由相同暴露面積的無掩膜的多孔筒的釋放要快(來自實施例5的數據)。還示出使用實施例5中確定的通道參數1.7、20℃下BSA擴散系數(6.1e-7cm2/s)、100uL的貯存器容積、多孔筒暴露于受體溶液的面積(A=1.9mm2)或多孔筒暴露于貯存器的面積(A=3.4mm2)的預測。具有掩膜的多孔筒的數據與更大面積暴露于貯存器的情況更為接近。因此,對于此多孔筒的尺寸來說,具有0.7mm寬度的這種掩膜不足以減小此多孔筒的有效面積。
圖15示出在條件2下(0.062英寸直徑的掩膜,60uL待萃溶液,在37℃下)BSA蛋白經有掩膜的燒結的多孔鈦筒的累積釋放。該圖還示出使用實施例5中確定的通道參數1.7、37℃下的BSA擴散系數(9.1e-7cm2/s)、58uL的貯存器容積、和多孔筒暴露于受體溶液的面積(A=1.9mm2)或多孔筒暴露于貯存器的面積(A=3.4mm2)進行的預測。此具有掩膜的多孔筒的數據同樣也與更大面積暴露于貯存器的情況更為接近。兩種溫度下數據與模型的一致性支持了模型是如何并入了溫度的影響的。
圖16示出在條件3下(0.027英寸直徑的掩膜,60uL待萃溶液,在37℃下)BSA蛋白經具有掩膜的燒結的多孔鈦筒的累積釋放。該圖還示出使用實施例5中確定的通道參數1.7、37℃下的BSA擴散系 數(9.1e-7cm2/s)、58uL的貯存器容積、和多孔筒暴露于受體溶液的面積(A=0.37mm2)或多孔筒暴露于貯存器的面積(A=3.4mm2)進行的預測。此掩膜獲得與介于暴露于貯存器的面積與暴露于受體溶液的面積之間的有效面積對應的釋放速率。圖15和圖16中的結果組合證明使用對受體溶液暴露更小面積的掩膜獲得更慢的釋放。
圖13-16示出意料不到的結果。通過掩住多孔性熔塊結構的面積以便減小多孔結構的暴露面積,降低了釋放速率,其降低小于面積上的對應變化。經多孔結構的釋放速率基本對應于設置在暴露于貯存器的第一側與暴露于受體溶液的第二側之間的多孔性熔塊結構的互連通道,從而在蓋住該多孔性熔塊結構的一部分時,保持釋放速率不變。互連通道的釋放速率基本對應于多孔性熔塊結構的有效面積,并且該有效面積可以對應于上文示出的多孔結構內的互連通道的有效面積。因為釋放速率取決于互連通道,所以在這些通道中的至少一些通道被阻塞,例如通過蓋住多孔結構的一部分或通過顆粒阻塞互連通道的一部分時能夠保持釋放速率。
實施例7:蛋白經燒結的多孔不銹鋼筒的釋放(介質等級0.1)
原型裝置由管材和燒結的多孔不銹鋼筒(可購自Applied Porous Technologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成,該燒結的多孔不銹鋼筒是直徑為0.155英寸和厚度為0.188英寸由316L不銹鋼顆粒制備而成的筒。根據起泡點的測量,該多孔筒表征為0.1介質等級。此研究是用這些大的現成多孔筒來進行,其具有12mm2的面積以便表征0.1介質等級不銹鋼的阻流特性。
使用Teflon-FEP熱縮管材(Zeus,#37950)和熱風槍以在一端圍繞著多孔筒熱縮而在另一端使用定制制備的隔膜(Nusil MED1 4013硅樹脂模鑄成0.145英寸直徑)來制備這些裝置。通過空系統與裝入PBS的系統之間的重量差來確定貯存器容積(46+/-2uL)。通過將系統浸沒在PBS中并抽取真空來裝入PBS。然后通過加熱到250°F,在15psi下持續15分鐘對這些系統滅菌,并在置于壓力鍋(Deni,9760)中的微量離心管中將其浸沒在PBS中。將兩個30G針頭插入隔膜中 以用BSA溶液置換PBS。一個針頭用于注射BSA溶液,而另一個針頭是彎曲的,用作被置換的PBS的排放口。注射足夠的BSA溶液以將排放口的針頭接口填到約3/4滿。與實施例6相似,BSA和PBS包含疊氮化鈉并且標稱濃度是300mg/mL BSA。然后將裝置置于含有1mL PBS的1.5mL微量離心管中,并在加熱塊中保持在37℃下。使用多件硅膠管(與管的內側緊密貼合,隔膜的孔)將裝置懸浮在PBS中,其中隔膜的底部約與PBS等高。第一管中的濃度包含了來自填充過程的BSA,并被廢棄。按周期性間隔,將這些裝置移到包含PBS的新管中,并使用實施例5中描述的方法來確定接收溶液中的BSA濃度。
圖17示出經0.1介質等級不銹鋼燒結鈦盤測量的BSA的累積釋放。因為此時不可從供應商獲知孔隙度P,所以通過模型對數據的最小平方擬合來確定孔隙度除以通道參數的一個參數。因為燒結的多孔結構是筒,所以能夠將該通道參數解釋為曲率T,并且將P/T確定為等于0.07。
實施例8:蛋白經燒結的多孔不銹鋼筒的釋放(介質等級0.2)
原型裝置由管材和燒結的多孔不銹鋼筒(可購自Applied Porous Technologies公司、Mott公司或Chand Eisenmann Metallurgical公司)制成,該燒結的多孔不銹鋼筒是直徑為0.031英寸和厚度為0.049英寸由316L不銹鋼顆粒制備而成的筒。根據起泡點的測量,該多孔筒表征為0.2介質等級。此多孔筒是由客戶訂單獲得的,其具有用大直徑0.2介質等級多孔不銹鋼筒的先前研究(未示出數據)和基于本文描述的模型的預測所確定的特性。此多孔筒的每一面的面積是0.5mm2。
使用Teflon-FEP熱縮管材(Zeus,0.125英寸的外徑)和熱風槍以在一端圍繞著多孔筒熱縮而在另一端使用定制制備的隔膜(Nusil MED1 4013硅樹脂模鑄成0.113英寸的直徑)來制備這些裝置。通過空系統與以PBS填充的系統之間的重量差來確定貯存器容積(17+/-1uL)。通過將系統浸沒在PBS中并抽取真空來裝入PBS。在壓力鍋(Deni,9760)中,將干裝置浸沒在微量離心管中的PBS中,通過加 熱到250°F,在15psi下持續15分鐘對其滅菌。將兩個30G針頭插入隔膜中以用PBS填充這些裝置。一個針頭用于注射PBS,另一個針頭是彎曲的并用作排放口。在對填充PBS的裝置稱重量之后,將兩個新針頭穿過隔膜插入,并注射足夠的BSA溶液以將排放口的針頭接口填到約3/4滿。該實驗的其余細節與實施例7相同。
圖18A示出經0.2介質等級燒結多孔不銹鋼筒測量的BSA的累積釋放。通過模型對數據的最小平方擬合將孔隙度除以通道參數的一個參數確定為0.12。因為燒結的多孔結構是筒,所以能夠將通道參數解釋為可以對應于曲率T的互連通道的有效長度。使用由供應商確定的0.17的孔隙度,將可以對應于該曲率的通道的有效長度確定為1.4。而且,這對應于0.0475mm的PA/FL比值(釋放速率指標)。
圖18B示出經0.2介質等級燒結多孔不銹鋼筒的持續180天測量的BSA的累積釋放。通過模型對數據的最小平方擬合將孔隙度除以通道參數的一個參數確定為0.10。因為燒結的多孔結構是筒,所以能夠將通道參數解釋為可以對應于曲率T的互連通道的有效長度。使用由供應商確定的0.17的孔隙度,將可以對應于該曲率的互連通道的有效通道長度確定為1.7。而且,這對應于0.038mm的PA/FL比值(釋放速率指標)。
實施例9:計算玻璃體中LucentisTM的濃度
治療劑的玻璃體濃度能夠根據本文描述的等式來預測。表4示出對于模擬1、模擬2、模擬3、模擬4和模擬5的每次模擬應用的參數值。其半衰期和玻璃體容積對應于猴子模型(J.Gaudreault等人的Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration,Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;.46:726-733)(Z.Yao等人的Prevention of Laser Photocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys,ARVO 2009abstract D906)。可改變參數PA/FL以確定釋放速率分布。例如,A的值可為約1mm2,孔隙度可為約0.1(PA=0.1mm2)以及長度可為約1mm, 可對應于曲率的通道擬合參數可為約2(FL=2mm),從而PA/TL為約0.05mm。本領域技術人員能夠基于本文描述的教導根據實驗確定持續延長時段地延續釋放治療劑的面積、孔隙度、長度和通道擬合參數。
表4A

表4B示出使用本文描述的等式和表4A中列出對猴子測量的半衰期,針對注射到猴子眼睛中的0.5mg單次大劑量LucentisTM計算的玻璃體濃度。第一列使用測量的Cmax(Gaudreault等人),而第二列使用基于玻璃體的劑量和容積計算的Cmax。LucentisTM的平均濃度為約46ug/ml。LucentisTM的最小治療濃度為約0.1ug/mL,這可以對應于約100%VGEF抑制(Gaudreault等人)。表4B表明無論使用測量的還是計算的Cmax,單次大劑量注射0.5mg LucentisTM持續約一個月將玻璃體濃度保持在0.1ug/mL以上。這與臨床研究中示出為有療效的每月劑量相符。
表4B


表4C1、表4C2、表4C3、表4C4和表4C5分別示出對應于模擬1、模擬2、模擬3、模擬4和模擬5的玻璃狀液中LucentisTM的計算濃度。這些結果表明當從具有由PA/FL≤0.0225mm和貯存器容積≥10uL表征的多孔結構的裝置釋放時,LucentisTM玻璃體濃度可以持續約1年或更長地保持在最小治療水平以上。
模擬5對應于實施例8描述的實驗中所使用的裝置。此裝置具有17uL的貯存器容積和由PA/FL=0.047mm表征的多孔結構。當以LucentisTM裝入此裝置時,裝入劑量對應于目前每月注射的50uL的1/3。預測玻璃體濃度的計算表明含有每月劑量的三分之一的裝置可以持續約6個月地保持LucentisTM的治療濃度。雖然第一個月遞送了該劑量的一半,并且在6個月時遞送超過98%,但是仍可以持續6個月地保持達到治療水平。
有效裝置半衰期能夠描述裝置持續延長時間地釋放治療劑的能力。對于實施例8中的裝置而言,有效裝置半衰期對于LucentisTM的遞送是29天。可通過選擇貯存器容積和具有適合PA/FL的多孔結構來構造裝置以達到期望的有效半衰期。
表4C1


表4C2


表4C3


表4C4


表4C5


Z.Yao等人(Prevention of Laser Photocoagulation Induced Choroidal Neovascularization Lesions by Intravitreal Doses of Ranibizumab in Cynomolgus Monkeys,ARVO 2009abstract D906)進行了臨床前研究,以確定獼猴體內促成100%預防激光光凝固術治療引發的IV級脈絡膜新血管形成(CNV)病變的最低有效LucentisTM劑量。已經證實此模型與AMD有關。所有測試的劑量下的LucentisTM的玻璃體內注射均完全抑制IV級CNV病變的發展。表4D示出使用本文描述的等式和表4A中列出的藥代動力學參數對應于研究的LucentisTM最低總量(按1、6、11、16、21和26天的5ug玻璃體內注射)的LucentisTM玻璃體濃度的預測。此數據表明要達到療效,無需達到0.5mg單次大劑量注射的高Cmax。
圖19A將此預測的分布與針對實施例8中的裝置預測的分布進行比較。此數據還支持來自根據本發明的實施方案的裝置的釋放分布可以持續至少約6個月有療效。500ug的單次注射對應于能夠按每月間隔時間給藥的LucentisTM的50uL單次大劑量注射,例如,玻璃體中 LucentisTM(蘭尼單抗)的治療濃度范圍從約100ug/mL達到約1個月時的0.1ug/mL的最小抑制(治療)濃度。本領域技術人員能夠根據本文描述的實施例根據實驗確定對應于玻璃狀液中治療濃度的范圍的低端的最小抑制濃度。例如,一系列6次LucentisTM注射的低劑量研究,其中每次可給藥5ug以便在玻璃體中提供至少約1ug/mL的濃度,并且對注射的治療效果的分析如本文所述。
表4D
時間(天)預測的Lucentis玻璃體濃度(ug/mL)00.0013.3322.5631.9741.5151.1664.2373.2582.4991.92101.47114.46123.43132.64142.02151.56164.53173.48182.67192.05201.58214.55223.49
232.68242.06251.58264.55273.50282.69292.06301.59350.42400.11450.03500.01600.00700.00800.00900.00
基于本文描述的教導以及用LucentisTM在人眼睛中9天的藥物半衰期,按下文所示確定包含LucentisTM的治療劑的濃度分布。下文針對可商購的制劑LucentisTM的注射以及9天半衰期所示的實施例示出了意料不到的結果,并且示出與如本文描述的每月單次大劑量注射到裝置所對應的制劑的量可提供至少約2個月的治療效果。該裝置容積和多孔結構能夠被調節以接收預定量的制劑并提供持續延長時間的持續釋放。對該裝置的其他調節可包括治療劑在眼睛中的半衰期,例如對于LucentisTM為9天,以及基于本文描述的教導確定的治療劑的最小抑制濃度。
圖19B示出對應于第一次50uL注射到25uL裝置中以及90天時第二次50uL注射所確定的玻璃狀液中LucentisTM的濃度。這些計算示出FDA批準的每月單次大劑量注射的50uL劑量能夠用于持續約90天地治療眼睛,并且能夠重復注射來治療眼睛,例如按約90天間隔重復注射。LucentisTM可以包括注射到裝置中的預定量的可商購制 劑。雖然可商購LucentisTM制劑具有10mg/mL的蘭尼單抗的濃度,但是也能使用其他濃度,例如下文所述提到的注射40mg/mL蘭尼單抗溶液。該預定量對應于每月單次大劑量注射的量,例如50uL。該治療裝置可以包括基本固定容積的容器貯存器(具有25uL的容積),從而50uL注射的第一個25uL部分被包含在貯存器中以用于持續和/或受控釋放,而使50uL注射的第二個25uL部分通過多孔結構并按25uL的單次大劑量釋放到玻璃體中。注射到裝置中的填充效率可以包括小于100%,并且能夠根據本文描述的教導基于此填充效率來調節貯存器容積和注射量。例如,該填充效率可以包括約90%,從而第一部分包括包含在容器貯存器的腔室中的約22.5uL,而第二部分包括注射到治療裝置中的50uL中通過裝置的約27.5uL。玻璃狀液中LucentisTM的初始濃度對應于注射到貯存器裝置中隨后的約60ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在90天時下降到約3.2ug/mL。在第一次注射之后約90天第二次注射50uL LucentisTM,將該濃度增加到約63ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在第一次注射之后180天時以及第二次注射之后90天時下降到約3.2ug/mL。這些計算示出在將50uL注射到裝置的情況下,LucentisTM的濃度能夠持續地保持在約每ml 3ug的最小抑制濃度以上。可以進行其他的注射,例如持續幾年地每90天注射以便遞送治療劑來治療患者。
圖19C示出對應于第一次50uL注射到32uL裝置中以及在大于90天的時間第二次50uL注射所確定的玻璃狀液中LucentisTM的濃度。這些計算示出FDA批準的每月單次大劑量注射的50uL劑量能夠用于持續約90天地治療眼睛,并且能夠重復注射來治療眼睛,例如按約90天間隔重復注射。LucentisTM可以包括注射到裝置中的預定量的可商購的制劑。該預定量對應于每月單次大劑量注射的量,例如50uL。該治療裝置可以包括基本固定容積的容器貯存器(具有32uL的容積),從而50uL注射的第一個32uL部分被包含在貯存器中以用于持續和/或受控釋放,而使50uL注射的第二個18uL部分通過多孔結構并按18uL的單次大劑量釋放到玻璃體中。注射到裝置中的填充效率 可以包括小于100%,并且能夠根據本文描述的教導基于此填充效率來調節貯存器容積和注射量。例如,該填充效率可以包括約90%,從而第一部分包括包含在容器貯存器的腔室中的約29uL,而第二部分包括注射到治療裝置中的50uL LucentisTM中通過裝置的約21uL。玻璃狀液中LucentisTM的初始濃度對應于注射到貯存器裝置中隨后的約45ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在90天時下降到約4ug/mL。在第一次注射之后約90天第二次注射50uL LucentisTM,將該濃度增加到約50ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在第一次注射之后180天時以及第二次注射之后90天時下降到約4ug/mL。這些計算示出將在50uL注射到裝置的情況下,LucentisTM的濃度能夠持續地保持在約每ml 4ug的最小抑制濃度以上。可以持續幾年地每120天進行其他的注射,以便遞送治療劑來治療患者。可以更多次數或更少次數地進行注射,具體取決于最小抑制濃度、釋放速率分布和治療醫師的考慮。
圖19D示出對應于第一次50uL注射到50uL裝置以及90天時第二次50uL注射所確定的玻璃狀液中LucentisTM的濃度。這些計算示出FDA批準的每月單次大劑量注射的50uL劑量能夠用于持續約90天地治療眼睛,并且能夠重復注射來治療眼睛,例如按約90天間隔重復注射。LucentisTM可以包括注射到裝置中的預定量的可商購的制劑。注射到裝置中的填充效率可以包括小于100%,并且能夠根據本文描述的教導基于此填充效率來調節貯存器容積和注射量。例如,該填充效率可以包括約90%,從而第一部分包括包含在容器貯存器的腔室中的約45uL,而第二部分包括注射到治療裝置中的50uL LucentisTM中通過裝置的約5uL。玻璃狀液中LucentisTM的初始濃度對應于注射到貯存器裝置中隨后的約11ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在90天時下降到約5.8ug/mL。在第一次注射之后約90天第二次注射50uLLucentisTM,將該濃度增加到約17ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在第一次注射之后180天時以及第二次注射之后90天時下降到約5.8ug/mL。這些計算示出在將50uL注射到裝置的情況下,LucentisTM 的濃度能夠持續地保持在約每ml 5ug的最小抑制濃度以上。可以進行其他的注射,例如持續幾年地每90天注射以便遞送治療劑來治療患者。
圖19E示出對應于第一次50uL注射到50uL裝置以及90天時第二次50uL注射所確定的玻璃狀液中LucentisTM的濃度。這些計算示出FDA批準的每月單次大劑量注射的50uL劑量能夠用于持續約130天地治療眼睛,并且能夠重復注射來治療眼睛,例如按約120天間隔重復注射。LucentisTM可以包括注射到裝置中的預定量的可商購的制劑。注射到裝置中的填充效率可以包括小于100%,并且能夠根據本文描述的教導基于此填充效率來調節貯存器容積和注射量。例如,該填充效率可以包括約90%,從而第一部分包括包含在容器貯存器的腔室中的約45uL,而第二部分包括注射到治療裝置中的50uL LucentisTM中通過裝置的約5uL。玻璃狀液中LucentisTM的初始濃度對應于注射到貯存器裝置中隨后的約11ug/mL。玻璃狀液中LucentisTM的濃度在133天時下降到約4ug/mL。在第一次注射之后約130天第二次注射50uL LucentisTM,將該濃度增加到約15ug/mL。基于這些計算,玻璃狀液中LucentisTM的濃度在第一次注射之后266天時以及第二次注射之后90天時下降到約4ug/mL。這些計算示出在將50uL注射到裝置的情況下,LucentisTM的濃度能夠持續地保持在約每ml 4ug的最小抑制濃度以上。可以進行其他的注射,例如持續幾年地每90天注射以便遞送治療劑來治療患者。
雖然圖19B至圖19P涉及的是可商購現成的LucentisTM制劑,但是治療裝置100能夠以相似方式被構造來按本文描述釋放治療劑的多種制劑,例如參考表1A以及FDA橙皮書批準的制劑以及在多個國家、聯盟和管轄區(如歐盟)中類似的書批準的藥物的多種制劑。例如,基于本文描述的教導,人們能夠根據實驗確定治療裝置100的參數以便調節裝置來接收對應于每月單次大劑量注射的可商購的制劑的注射并持續至少約2個月,例如至少約3個月,例如或約4個月地以高于最小抑制濃度的量釋放注射的治療劑。
圖19F示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.05的50uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約9ug/mL處達到峰值,并且持續約145天位于或高于約4ug/mL。該濃度持續約300天保持在約1ug/mL以上。該濃度在360天時為約0.6ug/mL,并且基于約0.5的最小抑制濃度,能夠適于通過一次注射長達1年的治療。本領域技術人員能夠基于本文描述的教導根據實驗確定最小抑制濃度。
圖19G示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.05的75uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約6.5ug/mL處達到峰值,并且持續約140天位于或高于約4ug/mL。該濃度持續約360天保持在約1ug/mL以上。
圖19H示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.05的100uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約5ug/mL處達到峰值,并且持續約116天位于或高于約4ug/mL。該濃度持續超過360天保持在約1ug/mL以上,并且在360天時為約1.5ug/mL。
圖19I示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.05的125uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約4.3ug/mL處達到峰值,并且不等于或超過4ug/mL。該濃度持續超過360天保持在約1ug/mL以上,并且在360天時為約1.5ug/mL。
圖19J示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.05的150uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約3.5ug/mL處達到峰值,并且不等于或超過4ug/mL。該濃度持續超過360天保持在約1ug/mL以上,并且在360天時為約1.5ug/mL。
圖19K示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.1的100uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度。這些確定的濃度與圖19F的確定的濃度相似,并且示出能夠用裝置容積來調節多孔結 構的釋放速率指標以持續延長時間地提供治療濃度分布。例如,通過將貯存器的容積加倍以便將玻璃體中的治療劑的濃度減半,能夠將釋放速率指標減半以便提供相似的治療濃度分布。玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度在約9ug/mL處達到峰值,并且持續約145天位于或高于約4ug/mL。該濃度持續約300天保持在約1ug/mL以上。該濃度在360天時為約0.6ug/mL。
圖19L至圖19P示出其RRI從約0.065改變到約0.105的125uL的貯存器裝置,由此將這些裝置調節為接收50uL的LucentisTM注射,并持續至少約180天高于最小抑制濃度提供持續釋放的情況下的釋放速率分布的例子。這些計算使用玻璃體中9天的藥物半衰期來確定這些分布和100%的注射效率。
圖19L示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.105的125uL貯存器裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布。玻璃體中蘭尼單抗的濃度在180天時為約3.128ug/mL。
圖19M示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.095的125uL貯存器裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布。玻璃體中蘭尼單抗的濃度在180天時為約3.174ug/mL。
圖19N示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.085的125uL貯存器裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布。玻璃體中蘭尼單抗的濃度在180天時為約3.185ug/mL。
圖19O示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.075的125uL貯存器裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布。玻璃體中蘭尼單抗的濃度在180天時為約3.152ug/mL。
圖19P示出對于50uL LucentisTM注射到釋放速率指標為0.065的125uL貯存器裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度分布。玻璃體中蘭尼單抗的濃度在180天時為約3.065ug/mL。
基于本文描述的等式,能夠計算對于125uL的貯存器容積和50uL LucentisTM注射在180天時的蘭尼單抗的濃度的最優RRI,其為約0.085。雖然最優值是0.085,但是以上的圖表示出能夠按RRI和貯存 器容積的多個值來調節貯存器和釋放速率指標以提供3ug/mL的最小抑制濃度以上的蘭尼單抗的治療量,例如這些值為預定量的LucentisTM制劑的最優值的約+/-30%至+/-50%內的值。
表4E示出用于確定圖19K至19P中所示的蘭尼單抗的濃度分布的參數值。
表4E
擴散系數(cm2/s)1.0E-06初始裝入(ug/mL)10000貯存器容積(ml)0.125PA/TL(mm)已改變半衰期(天)9速率常數,k(1/天)0.077玻璃體容積(ml)4.5注射量(mL)0.05時間步長(天)0.1再次填充之間的時間(天)180再次填充的效率100%
用藥物在人眼睛的玻璃狀液中9天的半衰期來確定圖19B至圖19P的例子的治療濃度分布。根據治療劑在眼睛中的半衰期,能夠按比例計算這些治療濃度分布。例如,在18天半衰期的情況下,在延長時間時這些例子中的濃度是圖表中所示值的約兩倍,以及在4.5天半衰期的情況下,在延長時間時這些濃度為所示值的約一半。例如,18天而非9天的藥物半衰期在360天時對應于約1.4ug/mL的濃度,而非圖19F和圖19K所示的約0.6ug/mL。基于玻璃體中的藥物半衰期,這種成比例的濃度分布能夠用于例如與最小抑制濃度結合來調節治療裝置的容積和持續釋放結構。雖然上面的例子是針對LucentisTM計算的,但是對于例如本文結合表1A描述的治療劑和制劑也能進行相似的計算。
基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠根據注射到裝置中的制劑的容積和最小抑制濃度來確定治療劑的釋放速率指標和容積。這種根據注射的制劑容積調節裝置容積和釋放速率指標能夠產生意料不 到的結果。例如,在臨床有利的最小抑制濃度為約4ug/mL的情況下,對應于1個月注射的單次大劑量注射能夠提供持續意料不到的3個月或更長,如4個月的治療效果。對于至少為約1.5ug/mL的臨床有利的最小抑制濃度,對應于1個月注射的單次大劑量注射能夠提供持續意料不到的12個月或更長的治療效果。臨床有利的最小抑制濃度能夠基于本文描述的臨床研究來根據實驗確定。
雖然圖19F至圖19K的例子假定100%的填充效率,但是本領域技術人員基于本文描述的教導能夠確定小于100%的填充效率,例如上文所示的90%的填充效率的釋放速率分布。用上文描述的注射器設備和針頭,例如結合圖7、圖7A、圖7A1和圖7A2描述的注射器設備和針頭來實現此類填充效率。
圖19Q示出對于10uL濃縮的LucentisTM(40mg/mL)注射到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約9天的半衰期。這些數據示出,當LucentisTM在玻璃體中的半衰期至少為約9天時,將10uL濃縮的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL貯存器裝置中能夠持續至少約180天地將LucentisTM的濃度保持在至少約2ug/mL以上,并且當最小抑制濃度包括不大于約2ug/mL時,該裝置能夠持續至少約180天的延長時間地提供治療濃度。
圖19R示出對于10uL濃縮的LucentisTM(40mg/mL)注射到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約5天的半衰期。這些數據示出,當LucentisTM在玻璃體中的半衰期至少為約5天時,將10uL濃縮的(40mg/mL)LucentisTM注射到10uL貯存器裝置中能夠持續至少約180天地將LucentisTM的濃度保持在至少約1ug/mL以上,并且當最小抑制濃度包括不大于約1ug/mL時,該裝置能夠持續至少約180天的延長時間地提供治療濃度。
圖19S示出對于10uL標準LucentisTM(10mg/mL)注射到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃 度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約9天的半衰期。這些數據示出,當LucentisTM在玻璃體中的半衰期至少為約9天時,將10uL標準可商購的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL貯存器裝置中能夠持續至少約180天地將LucentisTM的濃度保持在至少約0.5ug/mL以上,以及當最小抑制濃度包括不大于約0.5ug/mL時,該裝置能夠持續至少約180天的延長時間地提供治療濃度。
圖19T示出對于10uL標準LucentisTM(10mg/mL)注射到釋放速率指標為0.01的10uL裝置中所確定的玻璃狀液中蘭尼單抗的濃度,并且其中該蘭尼單抗在玻璃狀液中有約5天的半衰期。這些數據示出,當LucentisTM在玻璃體中的半衰期至少為約5天時,將10uL標準可商購的的(10mg/mL)LucentisTM注射到10uL貯存器裝置中能夠持續至少約180天地將LucentisTM的濃度保持在至少約0.25ug/mL以上,以及當最小抑制濃度包括不大于約0.25ug/mL時,該裝置能夠持續至少約180天的延長時間地提供治療濃度。
實施例10:計算從懸浮液釋放藥物的裝置的目標裝置特征
曲安奈德是用于治療葡萄膜炎和涉及眼部炎癥的其他疾病的皮質類固醇。對局部類固醇無反應的患者可以采用4mg曲安奈德懸浮液的玻璃體內注射來給藥。用本文描述的計算可確定持續延長時段釋放治療量的裝置的特征。
考慮使用商用藥物(40mg/mL曲安奈德)裝入0.4mg的10uL貯存器容積的裝置的情況。對37℃下在0.2M氯化鉀中測量的曲安奈德的溶解度使用19ug/mL的值以及表示小分子的擴散系數5e-6cm2/s來進行計算。基于公布的臨床數據,目標釋放速率是1ug/天。例如,考慮實施例8中以P/F=0.12和0.5mm的厚度表征的0.2介質等級不銹鋼的情況。使用這些值,這些計算表明可以用包含具有5mm2的多孔筒的裝置來實現治療釋放速率。這可以用具有2mm內徑以及1mm長度的多孔管材的筒狀裝置來實現。或者,該裝置的端部可以是具有0.8mm高度(0.5mm厚度多孔面加上0.3mm長度)的多孔管材的多孔杯。
假定小分子在玻璃體中的半衰期為3個小時的典型值,這些計算表明該裝置將達到0.12ug/mL的穩態曲安奈德玻璃體濃度。
實施例11:計算設置在貯存器中并經多孔性熔塊結構釋放的治療劑懸浮液的釋放速率分布
圖20示出如實施例10的貯存器中治療劑懸浮液的計算的時間釋放分布。針對RRI為1.2mm的10uL裝置確定人玻璃體中的曲安奈德濃度并將其示出。這些計算是基于上文所示用于懸浮液的等式。用數值模擬來生成分布。假定在T=0的瞬間開始1ug/天的恒定遞送速率,人眼睛的玻璃體中的濃度可以在1天中達到穩態值的99%內。在藥物釋放分布的另一端,模擬示出當所有固體藥物均基本消失時的玻璃體濃度;在一天內遞送溶解的藥物大于99%。
假定小分子在玻璃體中的半衰期為3個小時的典型值,這些計算表明該裝置在兔子或猴子體內(1.5mL的玻璃體容積)達到0.12ug/mL的基本穩態曲安奈德玻璃體濃度或在人眼睛(4.5mL的玻璃體容積)中達到0.04ug/mL的基本穩態曲安奈德玻璃體濃度。該穩態玻璃體濃度保持不變直到貯存器中不再有懸浮液的固體曲安奈德存在為止。如圖20所示,具有10uL貯存器容積和1.2mm的釋放速率指標的裝置能夠持續約400天在人玻璃體中產生基本恒定的藥物濃度值。可以進行基于本文描述的教導的附加實驗和臨床研究以確定人患者體內的原位釋放速率分布,以及適當配置成用于實現目標時間的藥物釋放的治療效果的藥物貯存器容積和釋放速率指標。基本恒定的藥物濃度值能夠提供實質性的治療并減少副作用。可以用本文描述的多種治療劑的多種懸浮液,例如本文描述的類固醇及其類似物的懸浮液來進行相似的研究。
實施例12:測量的AvastinTM經連接到不同大小的貯存器的多孔性熔塊結構的釋放速率分布以及釋放速率分布與貯存器大小的相關性
圖21示出包括基本相似的多孔性熔塊結構以及16uL貯存器和33uL貯存器的治療裝置的釋放速率分布。每個熔塊的釋放速率指標為約0.02。示出各包括16uL貯存器的兩個治療裝置的釋放速率以及 各包括33uL貯存器的兩個治療裝置的釋放速率。包括33uL貯存器的裝置按大約兩倍于包括16uL貯存器的裝置的速率釋放AvastinTM。這些測量的數據示出,釋放速率指標和貯存器大小能夠確定釋放速率分布,從而能夠將釋放速率指標和貯存器被配置成持續延長時間地釋放治療劑。
第一個研究:該數據是用16uL容積貯存器按如下條件測量的:25mg/mL AvastinTM;熔塊#2(0.031×0.049",介質等級0.2um,316L SS,Mott公司);與上文實施例8基本相似的材料(特氟綸熱縮管材和硅樹脂隔膜);37C;當兩次重復實驗中的一次形成氣泡時,刪截數據。參見下表5A中的數據。
第二個研究:數據是用33uL容積貯存器按如下條件測量的:25mg/mL AvastinTM;熔塊#2(0.031×0.049",介質等級0.2um,316L SS,Mott公司);由金屬棒包封的固體珠加工而成;37C;當兩次重復實驗中的一次形成氣泡時,刪截數據。
表5A測量的AvastinTM的釋放和RRI
容積(uL)裝置RRI(mm)SS(ug/天)23310.0150.353320.0180.161610.0180.051620.0220.06     平均值0.018  %CV16% 
SS是預測的速率與測量的速率之間的平方差的平均值,以及%CV是指變異系數,公知的統計學參數。
實施例13:測量的AvastinTM經多孔性熔塊結構的釋放速率分布
圖22A示出用0.049"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放。該實驗用到:25mg/mL AvastinTM;熔塊#2(0.031×0.049",介 質等級0.2um,316L SS,Mott公司);加工的帶螺孔的聚碳酸酯替代物;貯存器容積37uL;37C。下文表5B中列出裝置編號以及每個被測裝置對應的RRI。基于測量確定的RRI是0.02,與本文描述的治療劑的釋放模型相符。雖然有關每個測試裝置測量的RRI觀察到一些波動,但是能夠使用每個裝置的RRI來確定治療劑的釋放,并且還能夠如本文描述的用氣流表征多孔結構以在置于患者體內之前確定RRI。
表5B
裝置RRI(mm)SS(ug/天)210.02926.020.0278.550.0183.7300.0130.1310.0130.1320.0150.7330.02230.5平均值0.020 %CV34% 
圖22B1示出用0.029"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放。該實驗用到:25mg/mL AvastinTM;熔塊#3(0.038×0.029",介質等級0.2um,316L SS,Mott公司);加工的帶螺孔的聚碳酸酯替代物;貯存器容積37uL;37C。下文表5C中列出裝置編號以及每個被測裝置對應的RRI。基于測量確定的RRI是0.034,與本文描述的治療劑的釋放模型相符。雖然有關每個測試裝置測量的RRI觀察到一些波動,但是能夠使用每個裝置的RRI來確定治療劑的釋放,并且還能夠如本文描述的用氣流表征多孔結構以在置于患者體內之前確定RRI。
表5C
裝置RRI(mm)SS(ug/天)290.0330.7100.04410.8130.0300.7270.04315.8280.0332.6340.0300.9350.0270.3360.0345.5   平均值0.034 %CV19% 
表5D示出對表5B的更新,示出長達130天的實驗結果。類似地,表5E是對表5C的更新。在這兩種情況中,通過擬合每個裝置的速率數據來確定RRI。為了分析長達130天的數據,從擬合中排除第一數據點,因為模型假定在時間零處發生最大遞送速率,但是存在與測量的釋放分布關聯的某個起始時間。該起始時間可與置換在熔塊中的所有空氣所花的時間相關。使用不同的技術來置換熔塊中的空氣可能會縮減起始時間。
此早期數據含有看上去與實驗問題相關的某種噪聲,這些實驗問題諸如實驗開始時由于填充裝置存在于螺孔并且未被完全沖洗掉的過量蛋白的污染。該污染看上去隨機地發生,因為在某個時間點處將裝置從一個小瓶轉移到另一個小瓶時,受體液體可能沖洗掉蛋白,但是其實其他時間點時又并未如此。使用很少或沒有異常值的裝置(由SS的低值所指示)能夠獲得RRI的更精確評估。當完成后,表5D和表5E中的RRI分別為0.014和0.030mm。從長達45天和長達130天的數據獲得RRI的相似值,從而支持模型的有效性。
表5D

表5E


圖22B2示出如圖22B1中所示用0.029"厚度的多孔性熔塊結構的AvastinTM的釋放速率。根據測量和累積釋放能夠確定釋放的速率。此數據中的異常值可能與測量誤差有關,如在mBCA蛋白定量分析中提供信號的污染物。
圖23A示出用20uL的貯存器容積的AvastinTM的累積釋放。該實驗用到:25mg/mL AvastinTM;熔塊#6(0.038×0.029",介質等級0.2um,316L SS,Mott公司);加工的帶螺孔的聚碳酸酯替代物;37C。基于測量確定的RRI是0.05mm,與本文描述的治療劑的釋放模型相符。
圖23A-1示出至約90天如圖23A所示的用20uL的貯存器容積的AvastinTM的累積釋放。0.053mm的RRI基本對應于圖23的0.05的RRI,并說明治療劑經多孔結構的釋放的穩定性。
圖23B示出如圖23A所示的釋放速率。該釋放速率數據示出從每天約5ug到每天約8ug的釋放速率。雖然在第一天的初始釋放速率稍微低于后續的速率,但是該釋放速率足以根據藥物釋放模型提供治療效果。雖然可能存在約數天的初始時段,釋放速率分布才會逐漸呈現出來,這可能與多孔結構的互連通道的潤濕有關,但是釋放速率分布基本對應于0.05的釋放速率指標(RRI)。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠用其它數據來確定至少約1個月的延長時間,例如至少約3個月、6個月或更長的釋放速率分布,以便確定延長時間的釋放速率分布。
圖23B-1示出如圖23A-1所示的釋放速率。
圖24A示出用0.1介質等級多孔性熔塊結構的AvastinTM的累積釋放。該實驗用到:25mg/mL AvastinTM;熔塊#5(0.038×0.029",介質等級0.1um,316L SS,Mott公司);加工的帶螺孔的聚碳酸酯替代物;貯存器容積20uL;37C。基于測量確定的RRI是0.03,與本文描述的治療裝置的釋放模型相符。
圖24A-1示出如圖24A所示的用0.1介質等級多孔性熔塊結構的 AvastinTM的累積至約90天的釋放。0.038mm的釋放速率基本對應于圖24A的0.03的釋放速率,并說明治療劑經多孔結構的釋放的穩定性。
圖24B示出如圖24A所示的釋放速率。該釋放速率數據示出從每天約2ug到每天約6ug的釋放速率。雖然在第一天的初始釋放速率稍微低于后續的速率,但是該釋放速率足夠高以根據藥物釋放模型提供治療效果。雖然可能存在數天的初始時段,釋放速率分布才會逐漸呈現出來,這可能與多孔結構的互連通道的濕潤有關,但是釋放速率分布基本對應于0.03的釋放速率指標(RRI)。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠用其它數據來確定至少約1個月的延長時間,例如至少約3個月、6個月或更長的釋放速率分布,以便確定延長時間的釋放速率分布。
圖24B-1示出如圖24A-1所示的釋放速率。
實施例14:基于治療劑在體內的最小抑制濃度確定治療裝置尺寸和使用時間
進行數值計算以確定治療裝置尺寸、釋放速率分布和貯存器中期望的治療劑濃度。貯存器中的濃度可以對應于裝置的有效使用時間或將治療劑注射到貯存器或治療劑的其他置換之間的時間。
圖6A示出治療劑按位于或高于MIC的濃度數值從裝置釋放的天數。此天數對應于裝置的有效使用時間或對裝置注射之間的有效時間。這些計算示出基于其中置有10mg/ml的藥物濃度的20uL貯存器容積的RRI和MIC的延長時間釋放的天數。其RRI的范圍從0.01至0.1,以及其MIC的范圍從0.1至10,并且能夠用本文描述的實驗和臨床研究來確定。基于人的數據,將玻璃體中治療劑的半衰期建模為9天。其Cmax表明例如在裝置中進行治療劑的置換或注射的幾天內,治療劑在玻璃狀液中的最大濃度。這些數據表明裝置能夠持續約756天、385天、224天和62天分別保持對應于0.1、0.5、1、2和4ug/ml的MIC的治療劑的濃度。例如,治療劑可以包含MIC為約0.5的LucentisTM,并且該裝置可以持續1年地保持該藥劑的治療濃度。這些數值數據還示出在目前臨床單次大劑量注射的范圍內從裝置釋放的 治療劑的濃度。例如,分別基于從0.01至0.1的RRI,Cmax的范圍從2.1至11.9,由此如LucentisTM的治療劑的最大釋放在患者的安全范圍內。
本領域技術人員能夠進行實驗以確定如LucentisTM的治療劑在貯存器中的穩定性,并調節貯存器的尺寸、注射或清除之間的時間。可以選擇并配制治療劑以包含適于在該治療裝置中使用的穩定性。
表6A高于MIC的時間(天數)的計算(20μL貯存器容積、T1/2=9天、貯存器中的藥物濃度=10mg/ml)

表6B示出包括20μL貯存器容積、T1/2=9天、貯存器中的藥物濃度=40mg/ml的治療裝置的高于MIC的時間(天數)的計算。表6B的實施方案包括與表6A的實施方案相似的部件和用40mg/ml的濃度實現的改善的高于MIC的時間。例如,高于MIC的時間對應于0.1、0.5、1、2、4和7ug/ml的MIC分別可以是1079、706、546、385、225、95。例如,治療劑可以包含MIC為約0.5的LucentisTM,并且該裝置可以持續約2年地保持該治療劑的治療濃度。這些數值數據還示出在目前臨床單次大劑量注射的范圍內從裝置釋放的治療劑的濃度。例如,分別基于從0.01至0.1的RRI,Cmax的范圍從8.4至47.6,由此如LucentisTM的治療劑的最大釋放在患者的安全范圍內。
本領域技術人員能夠進行實驗以確定如LucentisTM的治療劑在貯存器中的穩定性,并調節貯存器的尺寸、注射或清除之間的時間。可以選擇并配制治療劑以包含適于在該治療裝置中使用的穩定性。
表6B.計算高于MIC的時間(天數)(20μL貯存器容積、T1/2=9 天、貯存器中的藥物濃度=40mg/ml)

表6C示出包括50μL貯存器容積、T1/2=9天、貯存器中的藥物濃度=40mg/ml的治療裝置的高于MIC的時間(天數)的計算。表6B的實施方案包括與表6A的實施方案相似的部件和40mg/ml的濃度下實現的高于MIC的改善的時間。例如,高于MIC的時間對應于0.1、0.5、1、2、4和7ug/ml的MIC分別可以是2706、1737、1347、944、542和218。例如,治療劑可以包含MIC為約0.5的LucentisTM,并且該裝置可以持續約2年多地保持該治療劑的治療濃度。這些數值數據還示出在目前臨床單次大劑量注射的范圍內從裝置釋放的治療劑的濃度。例如,分別基于從0.01至0.1的RRI,Cmax的范圍從9.1至64.7ug/ml,由此如LucentisTM的治療劑的最大釋放在患者的安全范圍內。
本領域技術人員能夠進行實驗以確定如LucentisTM的治療劑在貯存器中的穩定性,并調節貯存器的尺寸、注射或清除之間的時間。可以選擇并配制治療劑以包含適于在該治療裝置中使用的穩定性。
表6C計算高于MIC的時間(天數)(50μL貯存器容積、T1/2=9天、貯存器中的藥物濃度=40mg/ml)


本領域技術人員能夠基于本文描述的教導以多種方式修改表6A至表6C中所示的例子。例如,50uL貯存器可以包括治療裝置注射之后貯存器的擴展的構造。能夠調節貯存器和/或治療劑的量來持續期望的延長時間地提供釋放。
本文描述的多孔性熔塊結構能夠與多種治療劑一起使用,并且例如可以限制變質而形成顆粒的治療劑的釋放。與實施方案相關的操作提出,至少一些治療劑可能變質而形成顆粒,包含變質的治療劑的顆粒可能對患者具有非期望的作用,并且本文描述的多孔性熔塊結構可以至少部分地過濾此類顆粒以便抑制變質的治療劑的可能副作用。
表6D示出能夠根據本文描述的教導被構造來在容器內提供適合容積的藥物貯存器的治療裝置的尺寸的例子,并且此類裝置可以包括本文描述的多種長度、寬度和結構。例如,能夠以多種方式構造熔塊外側直徑(下文稱為“OD”),并且熔塊外徑可以包括例如約1mm,或約0.5mm。熔塊的長度(厚度)可以包括約1mm。熔塊的容積可以是例如約0.785uL,或例如約0.196uL。貯存器的容積可以是例如從約0.4uL至約160uL。治療裝置的容積可以是從約0.6uL至約157uL,并且能夠以多種方式將其例如與內腔設置,并且可以包括基本固定容積的貯存器或可擴展的的貯存器。該裝置的橫截面寬度可以對應于多種尺寸,例如,多種半徑,并且該半徑可以在例如約0.3mm至約3.5mm的范圍內。該裝置的橫截面寬度和對應的直徑可以在約0.6mm至約7mm的范圍內。該裝置的長度(包括多孔結構、容器和保持結構)可以是多種尺寸,并且可以在例如約2mm至約4mm的范圍內。該裝置可以包括基本固定的直徑,或作為選擇可以是可擴展的的,并且可以包括固定的或可擴展的的保持結構,如本文所述。
表6D


實施例15A:計算和測量作為經多孔性熔塊結構釋放的治療劑的模型的小釋放速率分布
進行了熒光素從貯存器經多孔性熔塊結構釋放的研究,以便確定小分子藥物經多孔性熔塊結構的釋放。熒光素模型示出,本文描述的多孔性熔塊結構和貯存器適合用于小分子藥劑遞送。AvastinTM、LucentisTM和BSA的釋放分布連同熒光素數據示出,這些多孔性熔塊結構和貯存器能夠用于多種分子量和大小的多種藥物、分子和治療劑的持續釋放。
圖25A示出熒光素經由0.2介質等級多孔性熔塊結構的累積釋放。該實驗用到:2mg/mL熒光素鈉;熔塊#2(0.031×0.049",介質等級0.2um,316L SS,Mott公司);加工的帶螺孔的聚碳酸酯替代物;37C。用讀板儀在492nm處通過UV吸收測定這些熒光素樣本。基于測量確定的RRI是0.02,與本文描述的治療裝置的釋放模型相符。
圖25A-1示出如圖25A所示的熒光素經由0.2介質等級多孔性熔塊結構的至約90天時的累積釋放。基于前四個數據點的平均RRI是0.02mm。持續90天釋放的平均RRI(排除第一個點)是0.026mm。這些數據示出釋放速率的穩定性,并且該多孔性熔塊結構能夠用于小分子遞送或大分子遞送,或二者的組合。
圖25B示出如圖25A所示的釋放速率。該釋放速率數據示出從每 天約1.0ug到每天約1.8ug的釋放速率。雖然在第一天的初始釋放速率稍微低于后續的速率,但是該釋放速率足以根據藥物釋放模型提供治療效果。雖然可能存在約1天的初始時段,釋放速率分布才會逐漸呈現出來,這可能與多孔結構的互連通道的濕潤有關,但是釋放速率分布基本對應于0.02的釋放速率指標(RRI)。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠用其它數據來確定至少約1個月的延長時間,例如至少約3個月、6個月或更長的釋放速率分布,以便確定延長時間的釋放速率分布。
圖25B-1示出如圖25A-1所示的釋放速率。
實施例15B:測量的LucentisTM經多孔性熔塊結構的釋放速率分布
實驗使用到:10mg/mL LucentisTM;加工的帶螺孔的聚(甲基丙烯酸甲酯)替代物;以及貯存器容積30uL;37C。所有多孔性熔塊結構均是Mott公司的316L SS。除了示出氣泡生成或低受體容積外的幾個樣本外,所示的數據是來自所有裝置的測量數據。
表6E示出下文所示的表和圖表中包含48個裝置中的39個的結果。表6E中所示的來自體外研究的數據示出能夠用具有多孔性熔塊結構的裝置遞送LucentisTM。其直徑的范圍在0.031"至0.038",以及其長度的范圍在0.029至0.049。介質等級的范圍在0.1至0.3,以及其RRI的范圍在0.014至0.090。該數據示出,適于在人體內治療的非常低的波動,其中所有情況中%CV低于10%,以及測量的5個裝置構造中的4個小于3%。
雖然排除了一些測量結果,但是這種排除是適宜的,并且與實質性地不同于體內模型的體外測試條件有關。5個裝置由于氣泡生成(10%)而被排除,4個裝置由于在一個時間點上該裝置的受體容積問題(8%)而被排除。后者可能是與由于從密封不足的小瓶蒸發或由于滴管操作誤差導致受體的容積低于假定值相關的實驗誤差。在一些情況中,體外實驗測試設備可能對于實質性地不同于體內模型的氣泡形成敏感,因為活體眼睛能夠從治療裝置反復吸收氧氣。當受體液體被 加熱到37℃且37℃下氣體濃度大于其溶解度時,可能形成氣泡。為了將氣泡形成的發生減到最小,在插入裝置之前,已對受體溶液脫氣。這些體外實驗表明將樣本脫氣能夠有助于體外測定。
表6E

圖25C示出對應于表6E第二行所示的0.061的釋放速率,LucentisTM經由直徑為0.038英尺以及長度(厚度)為0.029的0.2介質等級多孔性熔塊結構至約30天時的累積釋放。
圖25D示出如圖25C所示的裝置的釋放速率。
圖25E示出LucentisTM對應于RRI為約0.015至約0.090的30uL裝置至約30天時的累積釋放。
圖25F示出如圖25E所示的裝置的釋放速率。
上文這些實驗測量的數據示出,對于寬范圍的熔塊直徑、厚度和介質等級的LucentisTM持續30天的穩定釋放與本文描述的多孔結構和貯存器的釋放速率模型相符。例如,能夠調節介質等級、厚度、直徑和貯存器容積以提供持續預定時段在預定的目標最小抑制濃度以上的持續釋放。當與AvastinTM和熒光素數據結合時,這些數據示出對于與本文描述的釋放模型相符的多種治療裝置,能夠持續延長時間地實現穩定釋放。
實施例16:多孔性熔塊結構的掃描電子顯微圖
圖26A和圖26B分別示出從0.2介質等級和0.5介質等級的多孔材料的多孔性熔塊結構的斷裂邊緣獲得的掃描電子顯微鏡圖像。這些可商購的的樣本是從Mott公司獲得,并且由316L不銹鋼構成。以機 械方式使這些樣本斷裂,以便顯示材料內用于釋放治療劑的多孔結構和互連通道。顯微圖像示出設置在第一表面的開口與第二表面的開口之間的多個互連通道。
圖27A和圖27B示出在圖26A和圖26B的樣本中分別從0.2介質等級和0.5介質等級的多孔性熔塊結構的表面獲得的掃描電子顯微鏡圖像。這些圖像示出表面上的與圖26A和圖26B所示的互連通道連接的多個開口。
實施例17:多孔性熔塊結構機械流量測試以找出適于與治療劑遞送裝置一起使用的多孔性熔塊結構
通過使熔塊經受多種機械測試(包括但不限于壓力下降和流量)能夠確定樣本元件的相對特征。這些測試能夠與藥物釋放速率信息(如RRI)結合來確定裝置的釋放分布。這些測試能夠與設置在治療裝置上的多孔結構結合使用,以便量化經裝置的多孔結構的流量并確定適合的多孔結構。還能夠使用類似的測試以在安裝在治療裝置上之前對多孔結構進行量化。用安裝在部分組裝的治療裝置上的多孔結構的氣流能夠評估至少一些治療裝置,例如作為質量控制檢查。在一些實施方案中,能夠在將治療劑插入到貯存器中之前以及插入到患者體內之前對部分組裝的或完全組裝的治療裝置執行流量測試,以便確保多孔結構適于治療劑的釋放并且附接到裝置,例如附接到治療裝置的支撐件。
這些測試可以用多種工作液體,但是將最可能使用容易獲得的氣體,如空氣或氮氣。迄今為止,已使用流量和壓力下降測試以找出可能與如化學或藥理性能的其他測試結果相關的不同熔塊特征。
夾具
上文的每種測試方法可以使用測試樣品至測試硬件的機械連接,并且探索并采用了多種技術。這些夾具同時包括穩定地固定樣品的裝置(例如,熱恢復管材、彈性管材、壓合到相對剛性的部件中等)以及連接裝置(例如,接頭、管接頭、快速連接接頭等),從而方便且可重復地附接到測試硬件。
測試硬件
可以使用可商購的的溶液或通過組裝容易獲得的儀器來構建定制測試裝置來設計每種期望的測試。同樣,這兩種途徑均已被評估過。工作系統將由連接測試樣品的裝置、可控制源(常常但不限于壓力源)、壓力計(或其他壓力測量裝置)和用于測量測試條件和/或收集數據以供后續分析的一個或多個傳感器(壓力、流量等)組成。
實施例17A:壓力下降測試以找出適于與治療劑遞送裝置一起使用的多孔結構
圖28示出根據上文描述的實施方案與多孔結構一起使用的壓力下降測試和測試設備,以便找出適于與治療裝置一起使用的多孔性熔塊結構。
一種用圖28示意性示出的硬件執行壓力下降測試的方法。通過外部源(如注射筒、壓縮空氣、壓縮氮氣等)對系統施加初始壓力。可以將壓力計配置成僅顯示源計量壓力或樣品兩端的實際壓差。緊固的樣品的一側通常通向大氣,從而產生按被測的熔塊的特性所決定的速率下降的壓力。可以由壓力傳感器測量瞬時壓力,壓力傳感器轉換信號并將其提供到數據采集模塊(DAQ),DAQ將數據傳送到計算機。然后記錄壓力下降的速率,并能夠將其用來與其他熔塊的性能或可接受要求/規范進行比較。這種比較可以在給定時間總體性地比較壓力或直接比較輸出壓力下降曲線來進行。
一個示例測試過程是對系統施壓達到如壓力計顯示稍大于400mmHg。將計算機和DAQ構造成當壓力下降到400mmHg以下時開始數據采集,約每109秒取一個數據點。雖然可以在任何時間停止測試,但是很可能的是,選擇壓力下降數據的過程的標準離散點應允許熔塊流量性能的直接比較(例如,從400mmHg下降到300mmHg以及從400mmHg下降到200mmHg的時間)。
實施例17B:壓力下降測試以找出適于與治療劑遞送裝置一起使用的多孔結構
圖29示出根據上文描述的實施方案適于與多孔結構一起使用的 壓力流測試和測試設備,以便找出適于與治療裝置一起使用的多孔性熔塊結構。
使用類似的硬件設置,還能夠表征經過測試樣品的流量。在本測試中,恒定地將源壓力調節為已知壓力,并使工作液體流能流經質量流量計,然后流經緊固的測試熔塊。與壓力下降測試中一樣,熔塊的特定特征決定了工作液體流經系統的速率。為了達到附加的精度,可以調節緊固的測試熔塊的其他開口端處的壓力以控制背壓,并因此控制樣品兩端的壓降。
由于該方法的即時特性,流量測試可能具有優于壓力下降測試的優點。并不等待壓力下降,經過樣本的流量應會快速地穩定,從而能夠以快速的方式進行大量樣本的測試。
在示例測試過程中,調節的受壓筒將為系統提供30psig的恒定源壓力和1psig的恒定背壓。測試液體將以如質量流量計所測的特征速率流經測試熔塊(其取決于壓力,但是預期在10-500sccm的范圍內)。
實施例17C:基于氣流確定治療釋放速率
表7示出可以用于基于經過多孔結構的氣流(例如氧氣或氮氣)來確定治療劑的釋放(例如RRI)的表。可以用氣壓的下降時間、多孔結構兩端的流速、多孔性熔塊結構兩端的壓降來測量經過多孔結構的流量,正如本文描述的。可以基于材料的介質等級(例如可從Mott公司商購的介質等級材料)來確定流速和RRI。可以測量經過多孔結構的治療劑或類似測試分子。初始測量測量帶有所示的多孔性熔塊結構的AvastinTM的RRI。基于本文描述的教導,本領域技術人員能夠進行實驗以根據實驗確定氣體的流速與治療劑的釋放速率的對應關系。
表7

上文部分填寫的表示出,能夠收集的熔塊數據的量和特性。可設想使用某種形式的無損測試(即非藥物釋放測試)以便能夠:
a)QC接收熔塊的檢驗測試
b)QC最終裝置組裝測試
本領域技術人員能夠確定一個或多個“流量”測試與依賴于擴散而非受壓氣流的實際藥物釋放測試之間的相關性。該數據顯示,熔塊的流量測試是可重復的并且與預期相符。
初步測試還表明單獨熔塊的測試與作為組裝的裝置的熔塊基本相似。
實施例18:確定LucentisTM在人體內的最小體內抑制濃度
雖然通過直接玻璃體內注射進行標準劑量的LucentisTM(500μg)的給藥顯示在減輕患有濕性AMD的患者的癥狀中是有效的,但是下面的臨床研究表明能夠使用更低的濃度來治療濕性AMD。本文描述的裝置能夠用于以人患者體內最小抑制濃度(下文稱為“MIC”)治療AMD,其中該MIC所含量小于500μg的每月單次大劑量注射所對應的量。例如,根據上文的表4D和圖19A,能夠按5ug LucentisTM注射給藥以獲得人體內的原位濃度分布。
已設計研究來快速地檢測對LucentisTM治療的陽性反應。視網膜厚度的減小是對LucentisTM治療的陽性反應的指示,并且是能夠用于快速識別藥物治療的明顯效果的藥效的標志。視網膜厚度的減小對應于隨后視力的改善。因此,低劑量MIC研究評估了患者暴露于LucentisTM的低劑量的單次大劑量給藥之前和之后的視網膜厚度的狀 況,從而確定MIC。
使用OCT(光學相干層析)成像來評估接受治療的眼睛的背面上黃斑區域的狀況。OCT技術依賴于指向研究區域的光的某些特性(例如,回波時間、反射強度)的測量,并且能夠測量非常少量的反射光。因為這些細胞特征基本上是透明的,所以使用OCT方法來生成區域的三維表示是可能的。
患有濕性AMD的患者的解剖區域通常涉及眼睛背面的多種細胞層的結構性修補的障礙,尤其包括常常涉及視網膜下積液的視網膜增厚的區域。在更高級的階段中,這些積液的區域常常涉及通過OCT易于測定的囊狀形成物。
研究中生成的OCT圖像能夠實現對關注的解剖區域的狀況進行各種類型的評估。一種類型的OCT圖像包括黃斑的整個區域的外形圖。此圖像類型稱為“黃斑容積”。黃斑容積OCT圖像通常顯示為彩色圖像,并且在黃斑容積的情況中,該圖像提供疾病/病變位置的總體外形指示。這些黃斑容積圖像被用于識別所關注的黃斑的區域。
用OCT圖像的一個縱向掃描位置處的視網膜壁的橫截面的二維表示來分析所關注的區域。在這些“OCT掃描”圖像中,更針對性地查詢所關注的非常局部的區域是可能的。OCT掃描經仔細地選擇,以便直接比較治療前后,病變內的特定部位的厚度和解剖結構,以用于評估注射的藥物的效果,包括視網膜下積液的減少。
對研究中登記的每個患者,均在LucentisTM治療之前和之后測量了黃斑容積圖像和OCT掃描圖像。在注射后的當天以及注射后2-3天測量了OCT圖像。眼科專家復查來自研究中登記的患者的OCT圖像,當OCT掃描顯示自一次或多次注射后檢查到病變尺寸減小時,則認為患者已對LucentisTM治療有反應。
圖30A-1示出用于找出關注區域(黑色箭頭)并確定對治療的反應的OCT黃斑容積OCT圖像的例子。
圖30B-1、30B-2和30B-3分別示出關注區域的多個部分在注射前、注射后一天以及注射后一周測得的一系列OCT掃描圖像的例子。
表8示出研究中登記的9個患者的結果。這些患者接受從5至20ug的劑量,對應于玻璃體中從1至4ug/ml的初始LucentisTM濃度。基于上文的標準,所有9個患者中均呈陽性反應。至少在5um注射的一些情況中,術后約2-4天觀察到病變尺寸的減小,術后1周這種減小基本減弱,與LucentisTM的約9天體內半衰期相符。這些數據表明持續釋放裝置的MIC可以為約每ml 1ug或更低。由于治療劑可具有累積效果,所以如本文所述持續釋放的MIC可以低于結合MIC研究描述的單次大劑量注射的情況。本領域技術人員可以基于本文描述的教導進行進一步研究以根據實驗確定持續釋放裝置的MIC和隨著釋放時間增加的藥物累積效果。
表XX

圖31A和31B示出兔子眼睛的睫狀體平坦部25中治療裝置的實驗性植入。圖7A至圖7B-6F所示的約4個裝置原型被植入到兔子眼睛中。每個裝置的保持結構包括設置在結膜下鞏膜上的基本清晰且透明的卵形凸緣122。清晰且透明的凸緣122能夠使鞏膜切口與保持結構的窄部分120N的界面可見,從而能夠評估保持結構與鞏膜的密封。每個裝置的保持結構還包括入口180,入口180具有基本清晰的可穿透屏障184,以便使植入的裝置的位置在暗場中可見。保持結構的窄部分120N設置在透明凸緣下,屏障160具有卵形,以便限定保持結構的窄部分。
這些研究顯示包括卵形凸緣和卵形窄部分的保持結構能夠密封在鞏膜中形成的切口,并使得植入的裝置在暗場中可見。該裝置能夠在顳骨處植入患者體內,例如上顳或下顳,以使植入體能夠設置在顳骨處眼瞼下,從而對患者的視力和外觀的影響最小。
雖然通過示例詳細描述了示例性的實施方案,但為了清晰理解起見,本領域技術人員將認識到可以采用多種修改、變化和更改。因此,本發明的范圍僅應由所附權利要求來限定。

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