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前段藥物輸送.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510185782.5

申請日:

2010.06.03

公開號:

CN104887388A

公開日:

2015.09.09

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61F 9/00登記生效日:20150930變更事項:申請人變更前權利人:弗賽特實驗室有限責任公司變更后權利人:弗賽特影像5股份有限公司變更事項:地址變更前權利人:美國加利福尼亞變更后權利人:美國加利福尼亞|||實質審查的生效IPC(主分類):A61F 9/00申請日:20100603|||公開
IPC分類號: A61F9/00 主分類號: A61F9/00
申請人: 弗賽特實驗室有限責任公司
發明人: Y·阿爾斯特; 小猶金·德胡安; C·J·賴克; S·博伊德; D·西拉; J·D·亞歷杭德羅; K·A·麥克法蘭; D·薩頓
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 61/183,839 2009.06.03 US
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所11038 代理人: 蔣旭榮
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510185782.5

授權公告號:

|||||||||

法律狀態公告日:

2018.01.09|||2015.10.28|||2015.10.07|||2015.09.09

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種治療系統,包括眼插入件,該眼插入件布置在眼睛的視覺區域外部的區域上。眼插入件包括兩個構件:第一骨架構件和第二緩沖構件。第一構件用作骨架框架,它保持植入件沿眼睛前部部分的定位以及提供對第二緩沖構件的支承。該第一構件使得治療系統保持安裝在眼睛的前部部分上至少30天。在一些實施例中,第一構件保持恒定尺寸和形狀,例如環形、具有觸覺件的環、或者曲線形環,它確定為與下部和上部結膜穹窿約束接合,以便將植入件保持在眼淚流體內和/或抵靠眼睛組織。

權利要求書

權利要求書
1.  一種眼插入件,用于眼睛中,眼睛具有可沿前部眼睛表面延伸的上部眼瞼和下部眼瞼,并有在它們之間的視覺區域,該插入件包括:
第一構件,該第一構件可沿病人的眼睛的前表面布置在視覺區域的外部,該第一構件設置成幫助保持插入件,使得插入件與眼睛接觸多天;
第二構件,該第二構件由第一構件支承;以及
至少一種藥物,該藥物設置在第二構件上或在第二構件中,以便在該多天的每一天中將安全和治療有效量的藥物釋放給眼睛。

2.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:該第二構件構造成在第一構件和眼睛之間緩沖接合,以便當第一構件幫助保持插入件與眼睛接觸多天時防止刺激眼睛。

3.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:插入件有環形的防排斥形狀,具有后表面、前表面以及在后表面和前表面之間延伸的徑向內側邊緣和外側邊緣,所述后表面用于與眼睛的前表面接合,第一構件沿環形形狀的周邊延伸,以便充分保持環帶的形狀,從而將插入件捕獲在上部眼瞼和眼睛的前表面之間,以及在底部眼瞼和眼睛的前表面之間,第二構件布置在第一構件和眼睛組織之間,眼睛組織包括鞏膜和/或至少一個眼瞼。

4.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:該多天包括至少30天。

5.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:藥物包括從以下組中選擇的一種或多種,該組包括:
類固醇、抗發炎劑、抗生素、青光眼治療化合物、抗組胺劑和/或干眼癥化合物。

6.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:藥物包括從以下組中選擇的一種或多種,該組包括:
類固醇,包括糖皮質激素、孕激素、礦物皮質類固醇、皮質類甾 醇;皮質類甾醇包括可的松、氫化可的松、強的松、氫化潑尼松、甲基強的松、氟羥脫氫皮醇、氟米龍、地塞米松、甲羥孕酮、倍他米松、氯替潑諾、膚輕松、二氟美松、瑞美松龍、莫米松、雄激素、睪丸激素、甲基睪甾酮和/或達那唑;
非類固醇抗炎藥,包括吡羅昔康、乙酰水楊酸、雙水楊酯(Amigesic)、二氟苯水楊酸(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮基布洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、甲氧荼丙酸(aAleve,Naprosyn)、環氟拉嗪(Voltaren)、消炎痛(氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸)、蘇靈大(雜酚)、甲苯酰吡啶乙酸(甲苯酰吡咯乙酸)、依托度酸(Lodine)、酮咯酸(Toradol)、并吡喃(Daypro)、和/或塞內昔布(Celebrex);
抗生素,包括羥氨芐青霉素、青霉素、磺胺藥類、紅霉素、鏈霉素、四環素、克紅霉素、特康唑、阿齊紅霉素、桿菌肽、卷須霉素、evofloxacin、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫喜沙星、加替沙星、氨基糖苷類、托普霉素、慶大霉素、多粘菌素B組合、多粘菌素B/甲氧芐氨嘧啶、多粘菌素B/桿菌肽、和/或多粘菌素B/新霉素/短桿菌肽;
青光眼治療藥物,包括β阻斷劑、噻嗎心安、倍他索洛爾、左倍他洛爾、山羊豆苷、縮瞳藥、毛果蕓香堿、碳酸酐酶抑制劑、布林佐胺、多佐胺;前列腺素、曲伏前列素、貝美前列素、拉坦前列素;seretonergics;膽堿類藥;多巴胺能促效藥;腎上腺素能促效藥、安普尼定、溴莫尼定、前列腺素或者前列腺素模擬藥物、拉坦前列素、貝美前列素和/或曲伏前列素;
抗組胺劑和柱狀細胞穩定劑,包括奧洛他定和依匹斯汀、急性治療抗過敏產品、酮咯酸緩血酸胺、甲哌噻庚酮延胡索酸鹽、氟替潑諾、依匹斯汀HCl、依美斯汀富馬酸氫鹽、氮草斯汀氫氯化物、奧洛他定氫氯化物、甲哌噻庚酮延胡索酸鹽、慢性治療抗過敏產品、哌羅來斯鉀、奈多羅米鈉、洛草氨酸緩血酸胺、色甘酸鈉;和/或
治療干眼睛化合物,包括環孢霉素。

7.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:藥物是親水性的,且 藥物分散在親水性聚合物中。

8.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:藥物是憎水性的,且插入件包括用于增加藥物的可溶性的表面活性劑。

9.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:藥物是憎水性的,且插入件包括洗提速率降低材料,該洗提速率降低材料包括在藥物上面的涂層、輸送基體組分和/或在輸送基體上的涂層。

10.  根據權利要求1所述的眼插入件,其中:第一構件包括環帶,該環帶有從以下組中選擇的部件:
兩個徑向凸起,這兩個徑向凸起從環帶徑向向外延伸,以便在眨眼時與眼瞼接合和將插入件定位成環繞視覺區域。
沿環帶的至少一部分的局部增厚;
從環帶徑向延伸的多個觸覺件;
至少一個圓弧,該圓弧與環帶徑向偏移;以及多個徑向部件,這些徑向部件在該至少一個圓弧和環帶之間延伸;或者
徑向內部部分,該徑向內部部分與徑向外部部分分散布置。

說明書

說明書前段藥物輸送
本發明是中國發明專利申請號為201080031182.9(PCT/US2010/037268、國際申請日為2010年6月3日)、發明名稱為“前段藥物輸送”的分案申請。
相關申請的交叉引用
本申請要求美國臨時專利申請No.61/183839的優先權,該美國臨時專利申請No.61/183839的申請日為2009年6月3日,該文獻的整個內容被本文參引。
技術領域
本發明涉及用于眼睛治療的構件、系統和方法。示例實施例提供了用于藥物輸送的眼插入件以及使用定位在眼睛前段上或前段附近的眼插入件的方法。示例插入件可以在視覺區域的外部沿眼睛的前表面佩戴,并能夠以安全和有效治療的水平輸送一種或多種藥物至少30天。
背景技術
多種眼科和非眼科病癥需要將多種藥物供給眼睛。滴眼劑和凝膠能夠是有效藥物的輸送載體,但是也會有明顯的缺點。具體地說,滴眼液與淚液膜中的流體混合,但是可以在淚液膜中停留的時間只有2-5分鐘。只有5%的藥物可以就地吸收,一些或全部其余部分從淚囊帶入淚小管內,并最終吸收至血流中。吸收至血流中可能有至少兩個不利效果:第一,大部分藥物浪費了;第二,藥物存在于血流中可能對身體的其余部分帶來有害的副作用。凝膠可以更有效地粘附在眼睛上,但是也可能長時間使得病人的視力模糊。對于某些治療,滴眼液和凝膠都需要頻繁地重復施加。因此,還需要一種向眼睛輸送藥物的改進方法,該藥物不會離開它的目標位置,也不需要頻繁地重復施加。
考慮到滴眼液的缺點,可以知道已經提出了多種替代方式。其中, 滴眼液的已知替代方式包括將包含或浸漬有藥物的構件布置在眼瞼下面的治療方案。
這樣的固體眼藥劑形式顯然與眼睛的滴眼液給藥治療相比具有明顯的潛在優點。特別是,眼藥輸送植入件可以幫助克服傳統滴眼液和其它藥劑形式的較低病人順從性、很難施加和頻繁錯誤施加以及滴眼液存在的有效藥物吸收有限的問題,同時可能有利于先進聚合物化學處理的有利施加以及引入從其它已知藥物輸送系統釋放維持/控制藥物的概念。
盡管藥物輸送植入件有很大的潛在優點,但是藥物仍然主要通過滴眼液來施加在眼睛的前部。可能限制現有眼插入件的接受性的因素包括它們的舒適性較差、它們易于環繞眼睛移動或運動、它們過多引入了在睡眠過程中的不利排斥或眼睛的摩擦、它們與視力干涉、和/或很難布置和取出已知的藥物輸送植入件。
考慮到上述情況,新的藥物輸送裝置、系統和方法將特別有利于將治療化合物輸送至眼的前段。它將特別有利地提供改進的眼插入件,以便使得醫生和用戶都可接受,且該插入件理想的是容易插入和取出,使得病人舒適,無毒和不干涉視力或氧滲透、能夠有可重復的釋放運動、和/或容易以合理的價格來制造。
發明內容
本發明提供了一種輸送至少一種藥物的治療系統和方法。示例實施例通過插入件而將一種或多種藥物從眼插入件輸送給眼睛的前部部分。
在第一方面,本發明的實施例提供了一種治療系統。該治療系統包括眼插入件。眼插入件布置在眼睛的視覺區域外部的區域上。眼插入件包括兩個構件:第一骨架構件和第二緩沖構件。
第一構件用作骨架框架,它保持植入件沿眼睛前部部分的定位以及提供對第二緩沖構件的支承。該第一構件使得治療系統保持附著在眼睛的前部部分上至少30天。在一些實施例中,第一構件保持恒定尺寸和形狀,例如環形、具有觸覺件的環、或者曲線形環,它確定為與 下部和上部結膜穹窿約束接合,以便將植入件保持在眼淚流體內和/或抵靠眼睛組織。
在很多實施例中,第一構件展開或者改變形狀,以便最大程度地使它附著在眼睛的前部結構上。藥物可以分散在第一構件中或第一構件上,或者分散在第二構件中或第二構件上,或者兩者都有。
在本發明的示例實施例中,治療系統設計成用于容易由病人插入和取出。
附圖說明
圖1-1和1-2表示了適合通過眼插入件來治療的眼睛2的解剖組織結構;
圖2-1表示了包括眼插入件的治療系統的示例實施例,該治療系統還可以包括:插入裝置;結構改變材料,該結構改變材料進行溶解(或膨脹、變弱、拉緊或執行一些其它驅動機構),以便將植入件從插入結構重新設置成部署結構;等;
圖2-2和2-3表示了圖2-1中所示的治療系統的俯視圖和剖視圖;
圖2-4表示了治療系統的實施例,其中,環包括在它的表面的相對部分上的兩個徑向向外和/或向前延伸的凸起或凸塊;
圖2-5表示了環形治療裝置系統的可選實施例。在該實施例中,新月形或香蕉形儲存器安裝在眼插入件的下部部分上。
圖3-1至3-3表示了治療系統的另一實施例,該治療系統包括環形構件,該環形構件有至少8mm的直徑,尺寸設置成裝配在角膜的視覺區域外部,且該治療系統還有兩個或更多觸覺件;
圖4-1至4-2表示了治療系統的另一實施例,在該治療系統中,兩個或更多同心環形構件通過四個或更多觸覺件而保持在一起;
圖4-3表示了采用偏心設計的實施例,這樣,一個或多個環部分或弧形段存在于環的下部區域中,以便將目標輸送至眼睛的、眼淚可以更容易聚集的區域中(像盲管中那樣);
圖5-1至5-3表示了治療系統的蛇形實施例,該治療系統表示了可膨脹眼插入件;
圖6-1和6-2表示了另一實施例,其中,第二緩沖構件包括相互附接的兩個水凝膠鞏膜隱形眼鏡,以便在它們之間夾住第一剛性構件;
圖7-1表示了治療裝置系統的示例眼插入件的放大圖,其中,第二構件布置在第一構件的整個周邊長度上;
圖7-2表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有楔形外邊緣和/或內邊緣的第二構件;
圖7-3表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有斜角邊緣的第二構件;
圖7-4表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有圓角邊緣的第二構件;
圖8-1表示了具有第二構件的治療裝置系統,該第二構件可以有前表面和/或后表面,該前表面和/或后表面也能夠形成眼睛的曲率半徑;
圖9-1表示了第二緩沖構件,該第二緩沖構件布置在第一支承機構的離散長度部分上;
圖10-1和10-2表示了一個實施例,其中,涂層環繞第二構件局部散布,以便使得第二構件在特定區域優先膨脹;
圖11-1表示了環形的眼插入件,其中,分開和/或相對的部分在中心處接近或夾緊,以便形成非平面玉米面豆卷(taco)的形狀;
圖11-2表示了插入至眼睛表面上的環形眼插入件,在可溶解材料允許緩慢地釋放回環形之前;
圖11-3和11-4表示了一個實施例,其中,環形形狀包括蛇形形狀或一系列彎頭,這樣,徑向外部部分或凸起與徑向內部部分交替;
圖11-5和11-6表示了可選實施例88,其中產生三個葉子的三葉草形;
圖11-7表示了定位在眼睛表面上的完全膨脹眼插入件;
圖12-1和12-2表示了變化的抓緊工具的兩個可選方案,其中凹槽或槽在端部,以便于抓緊該裝置;
圖12-3至12-6表示了抓緊工具的爪的不同實施例,這些抓緊工 具變化成具有在凹槽上的特殊形狀,以便幫助將裝置折疊成與眼的形狀匹配的形狀,并表示了使用它的方法;
圖13-1至13-4表示了從抓緊工具釋放環的可選方式;
圖14-1至14-5表示了可選的注射器形插入裝置以及用于插入環形眼插入件的方法;
圖15-1至15-3表示了類似經典自行車喇叭的另一可選眼插入件插入裝置;
圖16-1至16-6表示了包括柔性錐體的可選插入裝置,該柔性錐體沿它的外緣支承環形裝置,還表示了使用它來將眼插入件置于眼睛的鞏膜上的方法;以及
圖17-1至17-2表示了包括柔性彎曲帶的可選插入裝置。
具體實施方式
圖1-1和1-2表示了適合通過眼插入件來治療的眼睛2的解剖組織結構。眼睛2包括角膜4、虹膜6和白色鞏膜8。基本透明的結膜層10覆蓋鞏膜8。晶狀體12布置在角膜4的后面。對光進行響應的視網膜14位于眼睛的后部部分中。凹窩16是視網膜的、提供靈敏聚焦視力的部分。角膜4和晶狀體12折射光,以便在凹窩16和視網膜14上形成圖像。
圖1-2表示了淚系統18,該淚系統18負責產生和排出眼淚流體。淚系統包括兩個普通區域:第一,淚腺20和它的排泄管22,該淚腺20分泌眼淚,該排泄管22將流體傳送至眼睛表面;第二,淚小管24、淚囊26和鼻淚管28,它們將傳送的眼淚流體帶入鼻腔內。
圖2-1表示了治療系統30的示例實施例。治療系統30包括眼插入件31,并可以包括:插入裝置;結構改變材料,該結構改變材料進行溶解(或膨脹、變弱、拉緊或執行一些其它驅動機構),以便將植入件從插入結構重新設置成部署結構;等。在可選實施例中,插入裝置(或一些其它工具)的驅動也可以使得插入件從插入結構重新設置成部署結構,或者可以只是可釋放地保持插入件,以便幫助插入。在還一實施例中,眼插入件在部署之前、過程中或之后并不進行明顯的形 狀或其它特性變化。不過,眼插入件最終定位在眼睛的視覺區域外部的區域上。眼插入件包括兩個構件:第一構件32和第二構件34。圖2-1表示了布置在眼睛的視覺區域外部的示例治療系統30。
第一構件
第一構件用作骨架,它大致使得植入件保持相對于眼睛結構的位置,從而將植入件附著在眼睛上,因此提供用于緩沖構件相對于眼睛前部部分的支承。這樣的第一或骨架構件優選是保持治療系統附著在眼睛的前部部分上至少30天。當醫療上希望或者當病人希望時,治療系統可以比30天更早地除去;不過,從物理的觀點來說,它能夠保持眼睛前表面的眼插入件至少30天。在一些實施例中,第一構件可以繼續幫助將整個植入件保持在眼睛中60天或更長、90天或更長、或者甚至180天或更長,理想的是,在整個這樣的植入期間都連續進行安全和有效的治療藥劑輸送。可選的治療裝置和方法可以受益于更短的植入周期,可以選擇一天或多天、至少幾天、一周或更長、兩周或更長等。
由于它用作治療系統30的插入件31的骨架,因此第一構件可以確定眼插入件的總體形狀。第一構件通常包括細金屬線、硬塑料例如尼龍、PMMA、聚碳酸酯、聚對苯二甲酸乙二醇酯和/或其它聚合物、聚丙烯或者其它能夠提供結構支承以便使得治療系統保持附著在眼睛上的合成縫合材料。第一構件還可以包括涂覆塑料或金屬,以使得涂層包含治療藥物,或者使得更容易將第二緩沖元件附著在骨架部件上。第一構件可以進行表面處理,例如等離子體蝕刻等,以便使得第二構件能夠合適地附接在骨架部件上。
圖2-1表示了第一構件的基本實施例。這里,第一構件32為環形,具有至少8mm的直徑,且尺寸設置成裝配在角膜的視覺區域外部,以便并不與病人的視力干涉。第一構件32的環帶優選是包括完整的環或環面,但是也可以沿它的周邊有一些間隙。在這些實施例中,環帶的弧形角度將超過180°。圖2-2和2-3表示了圖2-1中所示的治療系統的俯視圖和剖視圖。圖2-1至2-3所示的治療系統的尺寸能夠必須 更大,以使得構件的邊緣將布置于眼睛的盲管內。在治療系統將位于眼睛的盲管內的實例中,治療系統將優選是制造成至少兩個尺寸,以便適應不同的眼睛尺寸(例如兒童VS成年人,也可選擇不同的成年人眼睛尺寸)。第一構件的可選形狀包括在美國專利No.3995635中所示和所述的插入件的形狀,該文獻的內容被本文參引。
圖2-4表示了治療系統30的實施例36,其中,環包括在它的表面的相對部分上的兩個徑向向外和/或向前延伸的凸起或凸塊42。當眨眼時,眼瞼將兩個凸塊“捕獲”在眼瞼之間,并將眼植入件推回至它在角膜的視覺區域外部的治療有效位置中(否則該眼植入件能夠在眼睛的表面上自由滑動)。
圖2-5表示了環形治療裝置系統30的可選實施例40。在該實施例中,新月形或香蕉形儲存器42安裝在眼插入件的下部部分上。
圖3-1至3-3表示了治療系統30的另一實施例44,該治療系統30也包括環形構件,該環形構件具有至少8mm的直徑,尺寸設置成裝配在角膜的視覺區域的外部,且該治療系統還有兩個或更多觸覺件46,各觸覺件46從環形構件輻射至眼睛的盲管,從而提供用于治療系統的附加支承點。圖3-1表示了布置在眼睛的前部結構上的、具有觸覺件的環形治療系統。圖3-2和3-3分別表示了眼插入件44的俯視圖和剖視圖。
圖4-1至4-2表示了治療系統30的可選實施例48,其中,兩個或更多的同心環形構件52通過四個或更多觸覺件50而保持在一起。內部環形構件具有至少8mm的直徑,且尺寸設置成裝配在角膜的視覺區域外部。下一個(和隨后)的外部環形構件具有逐漸更大的直徑,最外側環形構件優選是具有至少12mm的直徑,且尺寸設置成裝配在眼睛的鞏膜、穹隆或盲管上。圖4-1表示了布置在眼睛上的治療系統的實施例48。圖4-2表示了在插入眼睛上之前的治療系統的實施例48。實施例48的優點是提供了用于藥物輸送的更大表面面積,因為存在兩個或更多環以及四個或更多觸覺件。具有提高表面面積的另外插入件形狀可以在美國專利No.4540417中看見,該文獻的內容被本文參引。 圖4-3表示了采用偏心設計的相關實施例49,以使得一個或多個環形部分或弧形段54處于環的下部區域中,以便將目標輸送至眼睛的、眼淚更容易聚集的區域,例如在盲管中。這種偏心設計還可以使得裝置穩定在更固定的位置,且幾乎不可能旋轉離開該位置或者運動至眼睛的視覺區域中。此外,目標輸送至盲管能夠更有效地將一些藥物輸送至鼻淚系統(除了眼表面之外),例如當為鼻過敏藥物時。
在上述實施例中,第一構件通常保持恒定的尺寸和形狀,例如環形或者具有觸覺件的環形,它錨固/附著在眼睛的隔膜、穹隆或盲管上。
在其它實施例中,第一構件能夠膨脹或改變形狀,以便提高它在眼睛的前部結構上的附著。圖5-1至5-3表示了治療系統30的蛇形實施例56,它表示可膨脹眼插入件。圖5-1表示了插入在眼睛表面上的實施例56;圖5-2表示了在插入之前的實施例56,圖5-3表示了處于膨脹狀態的實施例。多種可選的蛇形結構可以進行發展和變化,以便利用這里所述的緩沖和/或結構改變技術,包括美國專利No.4540417的技術,該文獻的公開內容被本文參引。
相對于已經介紹的實施例,骨架部件可以形成為與眼睛的曲率半徑相符。
第一構件可以在它吸收來自眼睛中的眼淚流體時膨脹,或者能夠通過彈簧作用機構而拉伸。能夠在插入眼睛中時膨脹的材料實例包括PVPE、PVA和聚氨酯凝膠。可以通過彈簧作用而拉伸的材料實例包括鉑合金、鈦合金、所有不銹鋼合金和回火金屬、各種包層金屬和絕緣線。第一構件可以包括形狀記憶材料例如鎳鈦諾,它能夠利用熱、磁或電磁驅動而從馬氏體至奧氏體狀態變成合適形狀。形狀記憶材料的其它實例包括形狀記憶聚氨酯、交聯橫向聚辛烯橡膠、聚降冰片烯聚合物、鎳鈦諾、聚乙烯、PMMA、聚氨酯、交聯聚乙烯、交聯聚異戊二烯、環辛烯的均聚物、聚已酸丙酯、(低聚)已酸丙酯的共聚物、PLLA、PL/DLA共聚物、PLLA PGA共聚物以及本領域普通技術人員已知的其它形狀記憶材料。
第一構件的另外結構
圖6-1和6-2表示了另一實施例58,其中,第二緩沖構件包括兩個水凝膠隱形眼鏡60,這兩個水凝膠隱形眼鏡60相互附著,以便在它們之間夾住第一剛性構件。圖6-1表示了布置在眼睛表面上的實施例58;圖6-2表示了在布置之前的實施例58。在實施例58中,第一構件62用作眼插入件的骨架,并用作藥物輸送材料。當眼淚流體滲透水凝膠隱形眼鏡時,它與第一構件接觸,并使得藥物洗提至眼淚流體中。另一實施例(未示出)包括外骨架第一構件,該外骨架第一構件包括附著在隱形眼鏡前側的藥物輸送材料。另一實施例(未示出)包括第一構件,該第一構件包括藥物輸送材料,該藥物輸送材料布置在眼睛上并由普通的無藥物輸送隱形眼鏡覆蓋,以便提供舒服的眼瞼運動。
第二構件
圖7-1表示了治療裝置系統30的示例眼插入件31的放大圖,其中,第二構件34整個布置在第一構件32的周邊長度上。第二構件34提供緩沖,以便于裝置的延長植入或佩戴,也可選擇充分防止對眼睛的刺激,以便促使病人佩戴治療系統至少30天。緩沖效果可以至少部分通過在第二構件中使用的材料來獲得,還可以通過第二構件的表面和/或邊緣形狀來獲得。在一些實施例中,第二構件可以包括涂層。
第二構件的材料需要為柔性、可生物相容和無刺激的。該材料的示例包括例如水凝膠或硅酮。
不管它的總體形狀和結構如何,第二構件的邊緣通常形成為防止在它們和眼瞼的內部部分之間摩擦。圖7-2表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有楔形外部和/或內部邊緣64的第二構件34。圖7-3表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有斜角邊緣66的第二構件34。圖7-4表示了治療裝置系統的剖視圖,該治療裝置系統包括具有圓角邊緣68的第二構件34。圖8-1表示了具有第二構件34的治療裝置系統30,該第二構件可以有前表面和/或后表面70,該前表面和/或后表面70也能夠形成眼睛70的曲率半徑。
在一些實施例72中,第二緩沖構件74只沿第一構件的長度布置 在某些離散部分上面,需要在尖銳邊緣或彎頭可能刺激眼睛的位置處。圖9-1表示了第二緩沖構件74,該第二緩沖構件74布置在第一支承構件32的長度的離散部分上面。
第二構件還可以包括涂層,該涂層局部布置在第二構件上,該涂層防止否則可膨脹(優選是可水合)的第二構件膨脹。圖10-1和10-2表示了實施例76,其中,涂層78環繞第二構件局部散開,以便用于使得第二構件能夠在某些區域優先膨脹。圖10-1表示了當涂層環繞第二構件80局部散開時的實施例,其中第一構件32處于未水合狀態。圖10-2表示了圖10-1的第二構件80在水合時(因此在膨脹狀態76')的實施例。
在一個實施例中,第一和第二構件可以包括具有不同硬度和/或其它特征的類似組分或材料,特別是材料能夠進行處理,以便有用于第一和第二構件的合適特性。
藥物輸送基體
在治療系統中使用的藥物通常布置、嵌入、包封或者以其它方式包含在輸送基體中。輸送基體可以包含在第一骨架構件或第二緩沖構件內或它們上面。輸送基體還包括可生物降解或不可生物降解的材料。輸送基體可以包括聚合物,不過它并不局限于此。可生物降解聚合物實例包括蛋白質、水凝膠、聚乙醇酸(PGA)、聚交酯酸(PLA)、聚(L乳酸)(PLLA)、聚(L乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚L丙交酯、聚D丙交酯、聚(氨基酸)、聚二惡磷、聚己酸內酯、聚葡萄糖酸、聚交酯酸-聚環氧乙烷共聚物、改性纖維素、膠原、聚原酸酯、聚羥基丁酸、聚酐、聚磷酸酯酶、聚(α-醇酸)以及它們的組合。不可生物降解的聚合體可包括硅樹脂、丙烯酸鹽、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝膠、聚酯(例如、來自E.I.Du Pont de Nemours and Company,Wilmington,Del)、聚丙烯、聚四氟乙烯(聚四氟乙烯)、膨脹聚四氟乙烯(ePTFE)、聚醚酮醚(PEEK)、尼龍、擠出膠原、聚合體泡沫狀物、硅橡膠、聚對苯二甲酸乙二醇酯、極高的分子量聚乙烯、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯、聚氨酯、聚酰亞胺、 不銹鋼、鎳-鈦合金(例如、鎳鈦諾)、鈦、不銹鋼、鈷-鉻合金(例如、來自Elgin Specialty Metals,Elgin,Ill;來自Carpenter Metals Corp.,Wyomissing,Pa.)。
為了防止眼插入件在病人體內潛在的過敏反應,眼插入件需要是將包括低變應原的材料。優選是,第一和/或第二構件可以包括材料例如水凝膠、聚乙二醇(PEG)或聚環氧乙烷(PEO),它們防止蛋白質粘附,并因此減小形成過敏反應的機率。也可選擇,眼插入件的藥物輸送基體可以包括抗過敏和/或抗組胺劑,以便防止對眼插入件的過敏反應。在某些實施例中,輸送基體還可以包括本領域已知的其它材料。
治療系統藥物
多種藥物可以使用治療系統傳送給眼睛。優選是,這些藥物將包括對眼睛的長期治療所需的藥物。需要長期治療的病癥實例包括:干眼癥、青光眼、過敏癥、感染、細菌、病毒和其他傳染、慢性發炎癥狀,例如酒渣鼻角膜炎、睫狀體炎和瞼炎、選擇的視網膜癥狀,例如糖尿病性視網膜病、與年齡有關的黃斑變性和其他視網膜的癥狀、外科手術后癥狀、弱視等。
用于治療上述病癥的一些藥物包括:類固醇、抗發炎劑、抗生素、青光眼治療化合物、抗組胺劑、干眼癥藥物、神經保護劑、類視黃醇、抗心血管劑、抗氧化劑以及生物藥物。
類固醇的實例包括糖皮質激素、孕激素、礦物皮質類固醇或皮質類甾醇。示例的皮質類甾醇包括可的松、氫化可的松、強的松、氫化潑尼松、甲基強的松、氟羥脫氫皮醇、氟米龍、地塞米松、甲羥孕酮、倍他米松、氯替潑諾、膚輕松、二氟美松、瑞美松龍或者莫米松。其它的類固醇實例包括雄激素、比如睪丸激素、甲基睪甾酮或達那唑。
抗發炎劑的實例包括非類固醇抗炎藥(NSAID)如吡羅昔康、乙酰水楊酸、雙水楊酯(Amigesic)、二氟苯水楊酸(Dolobid)、布洛芬(Motrin)、酮基布洛芬(Orudis)、萘丁美酮(Relafen)、吡羅昔康(Feldene)、甲氧荼丙酸(aAleve,Naprosyn)、環氟拉嗪 (Voltaren)、消炎痛(氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸)、蘇靈大(雜酚)、甲苯酰吡啶乙酸(甲苯酰吡咯乙酸)、依托度酸(lodine)、酮咯酸(toradol)、并吡喃(daypro)、或者塞內昔布(celebrex)。
抗生素的實例包括羥氨芐青霉素、青霉素、磺胺藥類、紅霉素、鏈霉素、四環素、克紅霉素、特康唑、阿齊紅霉素、桿菌肽、.卷須霉素、evofloxacin、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫喜沙星、加替沙星、氨基糖苷類、托普霉素、慶大霉素、以及多粘菌素B組合,它包括多粘菌素b/甲氧芐氨嘧啶、多粘菌素B/桿菌肽、多粘菌素B/新霉素/短桿菌肽。
青光眼治療藥物包括β阻斷劑,例如,噻嗎心安、倍他索洛爾、左倍他洛爾和山羊豆苷;縮瞳藥如毛果蕓香堿;碳酸酐酶抑制劑如布林佐胺和多佐胺;前列腺素如曲伏前列素、貝美前列素和拉坦前列素;seretonergics;膽堿類藥;多巴胺能促效藥;腎上腺素能促效藥如安普尼定和溴莫尼定;以及前列腺素或者前列腺素模擬藥物,如拉坦前列素、貝美前列素或曲伏前列素。
抗組胺劑和柱狀細胞穩定劑包括奧洛他定和依匹斯汀,急性治療抗過敏產品酮咯酸緩血酸胺、甲哌噻庚酮延胡索酸鹽、氯替潑諾、依匹斯汀HCl、依美斯汀富馬酸氫鹽、氮斯汀氫氯化物、奧洛他定氫氯化物、甲哌噻庚酮延胡索酸鹽;而慢性治療抗過敏產品包括呱羅來斯鉀、奈多羅米鈉、洛草氨酸緩血酸胺、色甘酸鈉。
抗心血管劑包括生物藥劑、蘭尼單抗(lLucentis)和貝伐單抗(Avastin)。弱視藥物包括麻醉劑和睫狀肌麻痹藥,如阿托品。干眼藥物包括環孢霉素。
藥物洗提處理的控制
藥物洗提能夠通過存在藥物的濃度來控制,或者通過將藥物埋入或與各種其它化合物組合來控制。藥物的特殊可溶性特征(憎水性或親水性)將確定控制特殊藥物的洗提速率的方式。在藥物是憎水性的一些實施例中,藥物可以精細研磨和分散至包括硅酮或聚合物(例如高親水性的水凝膠)的第二緩沖構件中。親水性藥物能夠固定在第一 構件(例如塑料)或第二構件(例如水凝膠)內。用于固定的聚合物的特殊選擇取決于藥物和它的特征、合適的洗提速率以及包含藥物的涂層的壁厚(該壁厚也可以改變洗提速率)。例如,當藥物埋入第一聚合物中時,第二聚合物的壁厚至少局部控制藥物通過的速率。相反,涂層的壁厚可以用于在藥物埋入骨架元件中時控制藥物釋放。
其它考慮因素可以包括骨架的基質材料的選擇以及藥物是否包含在骨架中、骨架是否鑄造成特殊骨架形狀和是否涂覆有水凝膠或其它聚合物。
在憎水性藥物中,可以添加包含膽汁鹽(去氧膽酸鹽、牛磺去氧膽酸鹽和甘膽酸鹽)或氯酸鈣的表面活性劑(例如乙二胺四乙酸EDTA),以便增加它們的可溶性。
相反,為了降低洗提速率,藥物顆粒可以進行涂覆,能夠制造藥物的更低可溶性鹽形式,或者速率限制涂層、聚合物或其它材料可以包含在輸送基體中和/或輸送基體上,以使得藥物離開裝置的距離或者材料對藥物通過的阻力將限制藥物從裝置流出。
其它變化形式包括聚合物是否吸收足夠的水/眼淚流體來迫使藥物離開基體,例如海綿狀或自然多孔材料,或者具有人工產生孔的材料或其它材料,該材料進行浸透以使得產生滲透泵送效果。
治療系統的表面面積和幾何結構也能夠用于控制藥物的洗提速率。因此,治療裝置的幾何結構能夠根據特殊需要而設計成使得眼淚流體流過治療系統的流量最大或最小。例如,增加表面面積將增加在藥物和眼淚流體之間的接觸面積。根據目標輸送是否合適,裝置還可以構成為使得它有在下部或上部穹窿中的更大輸送面積/表面面積。相反,為了降低藥物的洗提速率,在眼睛和藥物顆粒之間的接觸面積將減小。
治療系統涂層
在一些實施例中,第二構件還包括涂層,以便進一步緩和病人的眼睛。涂層可以包括潤滑材料,例如來自Biocoat的、基于hyaluronan的涂層。Hydak的優點包括它在潤濕時的潤滑性、 可生物相容和高親水性,并可以利用薄的柔性涂層來施加,且它是生物活性物質的載體。其它涂層也可以包括來自SurModics(親水性或藥物輸送)和Hydromer的親水性或藥物輸送涂層。
為了容易進行插入處理,一些實施例將進行涂覆,以使得眼插入件在插入過程中具有堅固質地。一旦這樣的眼插入件布置就位,涂層將溶解,以便使得眼插入件變得更舒適,以便每天使用。
治療系統的插入和取出
治療系統可以首先通過醫生布置在眼睛上,一旦合適的藥物輸送時間周期結束,隨后就由相同或不同的醫生來從眼睛的前表面上取下。然后,醫生可以選擇地教導病人怎樣將由他或她自己將眼插入件插入和取出。
裝置的插入和取出的難題是保持在剛性和柔性之間的精細平衡。太軟的裝置將很難插入,而太硬的裝置將對于長時間佩戴不舒服。
一種保持在剛性和柔性之間的精細平衡的方式是通過將裝置折疊或夾緊成各種形狀。在裝置中的折疊將產生在插入過程中更有效地保持它的形狀的結構,因此與更容易變形的環結構相比有更好的“可推動性”。
為了插入而保持在裝置中的折疊的一種可選方案是用可溶解材料來系住折疊,直到裝置保持在眼睛中。可溶解材料能夠使得形狀緩慢地釋放成環。
圖11-1表示了環形眼插入件31,其中,分開和/或相對的部分在中心靠近或朝著中心夾緊,以便形成非平面的玉米面豆卷(taco)形狀82。夾緊的環形裝置能夠定位成使得一端能夠在下部或上部眼瞼下面滑動,然后,另一端能夠定位在另一眼瞼下面。圖11-2表示了在插入眼睛的表面上時的眼插入件31,在可溶解材料允許緩慢釋放回環形之前;圖11-7表示了在眼睛的表面上的所述裝置處于它的完全膨脹狀態94中。
圖11-3表示了一個實施例84,其中,環形形狀包括蛇形形狀或一系列彎頭,以使得徑向外部部分或凸起與徑向內部部分交替。該實施 例有四個凸起,并產生三葉草葉片形狀,以使得四個凸起86各自將方便布置在上部和下部眼瞼內以及鼻和眼睛的顳部。這種形狀的內部部分也可以通過可溶解材料而保持在一起(或相互靠近),但是并不需要如此,因為能夠獲得很好的初始位置。圖11-4表示了在插入眼睛的表面上時的所述實施例84;圖11-7表示了在眼睛表面上的所述裝置處于完全膨脹狀態94。
圖11-5表示了可選實施例88,其中產生三葉草形狀90。在本例中,頂部凸起92首先插入頂部眼瞼的后面,然后,底部的兩個凸起將插入底部眼瞼的后面。與前述實施例相同,這種形狀也可以通過可溶解材料保持就位,但是并不需要如此,因為能夠獲得很好的初始位置。圖11-6表示了在插入眼睛的表面上時的所述裝置;圖11-7表示了在眼睛表面上的所述裝置處于完全膨脹狀態94。
還可以通過使用輸送儀器來方便裝置的插入。圖12-1和12-2表示了變化的抓緊工具150和160的兩個可選方案,其中凹槽或槽170在端部,以便于抓緊該裝置。優選是,爪有向前的遠側表面,該遠側表面有例如包括硅酮或特氟龍的頂部層,以使得它們如果與眼睛的表面接觸,它們如果將不會刮擦眼睛。在圖12-2中,表示了能夠容納兩個或更多爪的輸送儀器的實施例,優選是三個或四個爪162(圖中為了簡化表示了兩個爪),當裝置160夾持在環上時,這些爪162產生三葉草或四葉草形狀。三個或四個爪162通過外部管而同時靠攏,這迫使爪從它們更松弛的外部位置進行壓縮。
圖12-3至12-5表示了抓緊工具的爪162的不同實施例,這些抓緊工具變化成具有在凹槽上的特殊形狀,以便幫助將裝置折疊成與眼的形狀匹配的形狀。圖12-3表示了具有槽172的爪,該槽172水平橫過爪延伸。圖12-4表示了具有槽175的爪,該槽175是彎曲的,以便使得環彎曲成更容易與眼睛的形狀相符的形狀。
圖12-5表示了具有彎曲槽176的爪的可選實施例。在該實施例中,爪包括三個具有水平槽的相鄰厚片。如圖12-5所示,為了抓住環形眼插入件31,中間厚片178稍微升高,以便能夠形成用于環材料的彎曲 槽。如圖12-6中所示,為了釋放眼插入件31,一旦環的凸出折疊與眼睛表面接觸,中間厚片向下推動,以使得所有厚片都相互對齊,在三個厚片的側部延伸的槽這時是水平的,這時,環將很容易地從抓緊工具釋放。
圖13-1至13-4表示了環從抓緊工具釋放的可選方式。圖13-1表示了變化的抓緊工具160,該抓緊工具160包括四個爪162,各爪包括位于它的前端處的槽170,該槽170朝向抓緊工具的中心。圖13-2表示了變化的抓緊工具160,該抓緊工具160已經在槽170中抓緊眼插入件31,將爪162緊固在插入件上,從而產生四個凸起,以便容易將眼插入件插入病人的眼瞼后面。一旦環形裝置的凸出折疊部已經布置在眼睛上,具有爪的臂各自轉180o,以使得槽并不沿抓緊工具的外周邊布置;這時,折疊的環能夠很容易滑出,因為它們不再保持在槽中。圖13-3表示了變化的抓緊工具160,其中,各爪已經轉動大約180o,以使得各槽170這時朝向背離抓緊工具的中心。槽轉動180o將導致釋放眼插入件31。圖13-4表示了從變化的抓緊工具160上釋放的眼插入件131。
圖14-1至14-5表示了可選裝置以及用于插入環形裝置的方法。圖14-1表示了注射器形裝置180,該注射器形裝置180包括:筒182,該筒182有扁平尖端184,能夠推動眼插入件31穿過該扁平尖端184;以及柱塞186。為了將環形裝置插入注射器中,注射器的柱塞拔出,環形裝置被折疊成扁平的,并插入注射器的本體中,柱塞放回在注射器中。圖14-2表示了注射器形裝置180,其中,眼插入件被折疊成扁平的,并插入筒182中。柱塞186插入筒中,且筒包括管腔,開口尖端包括口,能夠推動插入件31穿過該口。為了將環形裝置插入眼睛中,柱塞推入注射器的本體內,以便使得環形裝置緩慢地擠壓通過注射器的扁平尖端。圖14-3表示了基本從注射器形裝置180的尖端184擠出和準備布置在眼睛的鞏膜上的眼插入件31的環。圖14-4表示了局部布置在眼睛的鞏膜上的眼插入件31的環;將推動眼插入件的其余部分通過注射器形裝置180的尖端184,并釋放至眼睛上。圖14-5表示了 布置在眼睛的鞏膜上的眼插入件31。
圖15-1至15-3表示了類似經典自行車喇叭的另一可選眼插入件插入裝置。圖15-1表示了自行車喇叭形插入裝置180,該插入裝置180包括兩個部件:喇叭182和擠壓球184。圖15-2表示了喇叭182的放大圖。喇叭包括柔性材料182,具有槽道188,該槽道188使得擠壓球與插入裝置的外緣連接。喇叭的外緣包括槽186,該槽186的尺寸設置成與環形裝置配合。圖15-3表示了自行車喇叭形插入裝置的剖視圖,該插入裝置包括喇叭和擠壓球。擠壓球包括真空源和用于液體190(優選是鹽水)的儲存器。擠壓球安裝在喇叭上。
為了拾取環形裝置以便插入在眼睛的表面上,對擠壓球進行擠壓,從而產生真空密封,該真空密封將拾取環形裝置并將它保持在喇叭的外緣的槽內。為了將環形裝置布置在眼睛的前表面上,將喇叭輕柔地插入眼睛的兩個眼瞼的下面,并稍微擠壓該擠壓球,從而使得液體從擠壓球的儲存器流過喇叭的槽道,從而破壞在環形裝置和喇叭的外緣之間的真空密封。然后,輕柔地將喇叭從眼瞼的下面拉出。
圖16-1至16-6表示了可選插入裝置192。圖16-1表示了可選的插入裝置192,該插入裝置192包括柔性錐體194,該錐體194沿它的外緣196支承環形裝置,該圖還表示了使用它來將眼插入件布置在眼睛2的鞏膜8上的方法。圖16-2表示了輸送裝置196的外緣的放大圖。外緣包括設計成與環形眼插入件31配合的槽198。圖16-3表示了包括柔性錐體的插入裝置192的正視圖。柔性錐體包括兩個狹槽198,以便能夠改變錐體的直徑。圖16-4至16-6表示了使用插入裝置192來插入眼插入件31的方法。圖16-4表示了裝有環形眼插入件31的插入裝置192,該眼插入件31輕柔地擠入頂部眼瞼202和底部眼瞼204的下面。圖16-5表示了夾緊或拉動的柔性錐體194,以便降低錐體的周邊,并從錐體的外緣196釋放環形眼插入件31。圖16-6表示了留在眼睛中的環形眼插入件31,而錐體194從眼瞼下面拉走。
圖17-1至17-2表示了可選的插入裝置。圖17-1表示了包括柔性彎曲帶208的插入裝置206。如圖17-2中所示,彎曲帶包括彎曲槽, 該彎曲槽能夠支承眼插入件31,同時眼插入件輕柔地滑動至至少一個眼瞼的后面。
實例1:對于眼插入件的藥物治療有效劑量的計算-奧洛他定
下面將通過用于治療過敏病癥的藥物奧洛他定來演示能夠用來根據藥物的給藥治療區域而計算藥物的治療有效設備輸送劑量的方法。計算方法包括以下步驟:1)確定每次施加的合適滴數;2)使得滴數乘以30uL(一滴的容積);3)確定每uL的固體藥物量;4)使得步驟2的結果乘以步驟3的結果,以便找到要每天施加給眼睛的固體藥物量;5)使得步驟4的結果乘以希望用該特殊藥物治療的天數;以及6)與藥物輸送效率相乘。最終量優選是將從眼插入件發散。
奧洛他定是一種眼抗組胺劑(H I-接收器)和柱狀細胞穩定劑。奧洛他定的普通成年人劑量例如可以是每天兩次,在每個受影響的眼睛中一滴(當使用0.1%溶液)和在每個受影響的眼睛中每天一滴(當使用0.2%溶液時)。
當估計使用0.1%的奧洛他定溶液時,1mL的藥物對應于1mg的藥物。一滴是30uL,這對應于0.03mL的溶液和30ug的奧洛他定。因為0.1%的溶液每天施加兩次,因此奧洛他定的每天劑量是60ug。由于滴眼液在藥物輸送中的低效,施加給眼睛的奧洛他定的90-95%被沖走。這在眼睛中只留下3-6ug的奧洛他定。對于3-6ug每天,用于30天的量為大約90-180ug的奧洛他定,它可以在一個月的時間內輸送給一只眼睛。
實例2:對于親水性藥物的藥物輸送處理過程和洗提速率控制-奧洛他定氫氧化物
用于眼用途的奧洛他定HCl(OH)能夠配置為0.2%(2mg/mL)溶液。包含100ug OH的50uL單滴可以一天一次的滴入眼睛內并持續2周。當估計5%的可用性時,給出5ug/天的劑量輸送給隔膜,在2周治療期間總共70ug。通過用隔膜(例如HEMA、PVA、PVP、GMA、纖維素透析管等)來將藥物儲存器分割開或者將藥物嵌入植入件中而將干形式的至少70ug裝入植入件中并釋放到淚液膜中。釋放速率可以 通過改變暴露在淚液膜中的表面面積、通過改變藥物釋放控制隔膜等來控制,以便調節至合適的5ug/天(0.21ug/小時)。再在計算中假定100%的目標劑量都到達它的目標位置,而并不由淚液膜沖走,更準確的計算可能利用沖走數據來進行。
對于兩個實例,植入件的外側將涂敷有例如用于在水合處理過程中直接給藥的藥丸,因此藥物能夠橫過隔膜或穿過儲存器流動。這些涂層可以成具有很容易溶解層(例如淀粉、糖)的固體藥物形式,以便保持使得固體藥物布置在植入件的外部。
實例3:對于憎水性藥物的藥物輸送處理過程和洗提速率控制-醋酸強的松龍
通常,1%的醋酸強的松龍懸浮液(10mg/mL)為2滴(總共大約100uL容積)4次每天,并持續一周。估計5%的劑量實際可用于吸收至角膜內,該量為20ug/天的醋酸強的松龍。這樣,一周可用劑量為140ug。成水溶液的醋酸強的松龍的可溶性為近似240ug/mL。至少140ug的固體醋酸強的松龍可以裝入植入件中,從而使得醋酸強的松龍以大約0.83ug/小時的速率溶解至眼淚層中。該速率可以通過控制植入件的孔隙度以及暴露于淚液膜中的表面面積來控制。
對于這些簡化計算,假定100%的劑量在目標(角膜)位置和完全被吸收,并不由于從角膜流走的眼淚層而產生損失。調節可以基于測試數據、建模等來進行。
盡管已經通過示例實施例稍微詳細地介紹了示例實施例,但是本領域技術人員應當知道可以進行多種變化、改進和改變。因此,本發明的范圍只是通過附加權利要求來限制。

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前段 藥物 輸送
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