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用于將治療劑遞送到活細胞和細胞核中的系統.pdf

摘要
申請專利號:

CN201380067292.4

申請日:

2013.10.22

公開號:

CN104918639A

公開日:

2015.09.16

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||著錄事項變更IPC(主分類):A61K 47/48變更事項:申請人變更前:迪立沃西爾公司變更后:薩拜格RFA公司變更事項:地址變更前:以色列特拉維夫市變更后:以色列特拉維夫市|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 47/48申請日:20131022|||公開
IPC分類號: A61K47/48; A61K48/00; C07F9/141; A61P35/00 主分類號: A61K47/48
申請人: 迪立沃西爾公司
發明人: D·塞格夫
地址: 以色列特拉維夫市
優先權: 13/656,803 2012.10.22 US
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司72002 代理人: 安琪; 張曉威
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201380067292.4

授權公告號:

|||||||||

法律狀態公告日:

2018.01.26|||2016.09.21|||2015.11.25|||2015.09.16

法律狀態類型:

授權|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種用于將治療劑遞送到活細胞中的新型遞送系統,并且更具體地說,涉及被設計成能夠靶向和/或穿透所關注的細胞或其它靶標并且還能夠使所遞送的治療劑與這些細胞結合的新型化學部分、以及含有其的遞送系統。

權利要求書

權利要求書
1.  一種基于磷酸酯的低聚化合物,所述化合物包含由式(A)的結構表示的重復單元:

以及連接基團,所述連接基團在所述低聚化合物的磷酸酯基之間連接,所述連接基團由式(B)的結構表示:

其中
Y是遞送基團;其中所述遞送基團是胺、組氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何組合;
w、w'以及w"各自獨立地是0至10的整數;以及
p是0至10的整數。

2.  根據權利要求1所述的基于磷酸酯的低聚化合物,所述化合物還包含至少一個另外的連接單元,所述連接單元在所述低 聚化合物的磷酸酯基之間連接,其中所述另外的連接單元中的每一個獨立地是具有2-50個碳原子的取代或未取代的直鏈烷基鏈、具有2-50個碳原子的取代或或未取代的支鏈烷基磷酸酯鏈、具有2-50個碳原子的取代或未取代的直鏈烷基醚鏈或其任何組合。

3.  根據權利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物,其中所述另外的連接基團的所述烷基鏈是己基。

4.  根據權利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物,其中所述另外的連接基團的所述烷基醚鏈是聚乙二醇(PEG)。

5.  根據權利要求2所述的基于磷酸酯的低聚化合物,其中所述化合物由式III(e)的結構表示:

其中
Z1和Z2中的每一個獨立地是能夠結合生物活性部分的反應性基團;或氫原子,前提條件是Z1和Z2中的至少一個是反應性基團,其中所述反應性基團是羥基、胺、鹵基、含磷基團、亞磷酰胺、-N=C=S、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、C-酰胺、N-酰胺、硫醇或COOH;
E是第三連接基團或不存在;其中所述第三連接基團是具有2-50個碳原子的直鏈烷基;
Y是遞送基團;其中所述遞送基團是胺、組氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何組合;
r和r'中的每一個獨立地是0至50的整數;以及
q是0至10的整數。

6.  根據權利要求1或5所述的化合物,其中所述化合物由式III的結構表示:

其中Z1和Z2如權利要求5中所定義。

7.  根據權利要求1所述的基于磷酸酯的低聚化合物,其中所述化合物由式III(f)的結構表示:

其中
Z1和Z2中的每一個獨立地是能夠結合生物活性部分的反應性基團;或氫原子,前提條件是Z1和Z2中的至少一個是反應性基團,其中所述反應性基團是羥基、胺、鹵基、含磷基團、亞磷酰胺、-N=C=S、-NH-CO-NH2、-NH-CS-NH2、C-酰胺、N-酰胺、硫醇或COOH;
E是第三連接基團或不存在;其中所述第三連接基團是具有2-50個碳原子的直鏈烷基;
Y是遞送基團;其中所述遞送基團是胺、組氨酸、胍、聚胍、咪唑、聚咪唑或其任何組合;以及
r和r'中的每一個獨立地是2至20的整數。

8.  根據權利要求1或7所述的化合物,其中所述化合物由式III(a)的結構表示:

其中Z1和Z2如權利要求7中所定義。

9.  一種根據權利要求1至8中任一項所述的基于磷酸酯的低聚化合物和至少一種生物活性物質的綴合物。

10.  根據權利要求9所述的綴合物,所述綴合物由式IV(d)的結構表示:

其中
T1和T2中的每一個獨立地是生物活性部分或不存在,其中T1和T2中的至少一個存在;并且其中所述生物活性物質是治療活性劑、標記部分、或其組合;
Z1'、Z2'中的每一個分別獨立地是Z1和Z2由于結合所述生物活性基團而形成的衍生物,其中所述Z1和Z2反應性基團是羥基、胺、鹵基、含磷基團、磷酸酯基、亞磷酰胺、C-酰胺、N-酰胺、硫醇或COOH;以及
Z1、Z2、E、Y、q、r以及r'如權利要求5中所定義;
其中如果T1或T2不存在,則與它連接的Z1'或Z2'分別被Z1或Z2替換。

11.  根據權利要求9或10所述的綴合物,所述綴合物由式IV(h)的結構表示:

其中
T1、T2、Z1'以及Z2'如權利要求10中所定義。

12.  根據權利要求9至11中任一項所述的綴合物,其中所述綴合物由式V的結構表示:


13.  根據權利要求9所述的綴合物,所述綴合物由式IV(m)的結構表示:

其中
T1和T2中的每一個獨立地是生物活性部分或不存在,其中T1和T2中的至少一個存在;并且其中所述生物活性物質是治療 活性劑、標記部分、或其組合;
Z1'、Z2'中的每一個分別獨立地是Z1和Z2由于結合所述生物活性基團而形成的衍生物,其中所述Z1和Z2反應性基團是羥基、胺、鹵基、含磷基團、磷酸酯基、亞磷酰胺、C-酰胺、N-酰胺、硫醇或COOH;以及
Z1、Z2、E、Y、r以及r'如權利要求7中所定義;
其中如果T1或T2不存在,則與它連接的Z1'或Z2'分別被Z1或Z2替換。

14.  根據權利要求9或13所述的綴合物,所述綴合物由式IV(a)的結構表示:

其中
T1、T2、Z1'以及Z2'如權利要求13中所定義。

15.  根據權利要求9、13以及14中任一項所述的綴合物,
其中所述綴合物由式V(b)的結構表示:


16.  根據權利要求5所述的低聚物,其中r和r'分別是2和3。

17.  根據權利要求7所述的低聚物,其中r和r'這兩者均是8。

18.  根據權利要求10所述的綴合物,其中r和r'分別是2和3。

19.  根據權利要求13所述的綴合物,其中r和r'這兩者均是8。

20.  一種根據權利要求9至15、18以及19中任一項所述的綴合物和寡核苷酸的復合體,其中所述寡核苷酸以靜電方式與所述綴合物結合。

21.  根據權利要求20所述的復合體,其中所述寡核苷酸是DNA、RNA或其組合。

22.  根據權利要求21所述的復合體,其中所述RNA是 siRNA。

23.  一種將DNA、RNA或其組合遞送到細胞中的方法,所述方法包括使根據權利要求20至22中任一項所述的復合體與所述細胞接觸,從而將所述DNA、RNA或其組合遞送到所述細胞中。

24.  根據權利要求23所述的方法,其中所述細胞是癌細胞。

25.  一種治療癌癥的方法,所述方法包括向受試者施用根據權利要求20至22中任一項所述的復合體,從而治療癌癥。

26.  根據權利要求25所述的方法,其中所述癌癥是胰腺癌或肺癌。

27.  一種將生物活性部分遞送到細胞中的方法,所述方法包括使根據權利要求9至15和18至19中任一項所述的綴合物與所述細胞接觸,從而將所述生物活性部分遞送到所述細胞中。

28.  一種治療癌癥的方法,所述方法包括向受試者施用根據權利要求9至15和18至19中任一項所述的綴合物,從而治療癌癥。

29.  一種診斷病況的方法,所述方法包括使根據權利要求9至15和18至19中任一項所述的綴合物與細胞接觸,從而將所述綴合物的標記部分遞送到所述細胞中以及診斷所述病況。

30.  一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據權利要求9至15和18至19中任一項所述的綴合物以及藥學上可接受的載體。

31.  一種藥物組合物,所述藥物組合物包含根據權利要求20至22中任一項所述的復合體以及藥學上可接受的載體。

32.  一種化合物,所述化合物由以下結構表示:

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用于 治療 遞送 細胞 細胞核 中的 系統
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