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孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法.pdf

關 鍵 詞:
中期 產前 篩查中唐氏 綜合征 風險 估計 方法
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摘要
申請專利號:

CN201510404622.5

申請日:

2015.07.09

公開號:

CN105069277A

公開日:

2015.11.18

當前法律狀態:

駁回

有效性:

無權

法律詳情: 發明專利申請公布后的駁回IPC(主分類):G06F 19/00申請公布日:20151118|||實質審查的生效IPC(主分類):G06F 19/00申請日:20150709|||公開
IPC分類號: G06F19/00(2011.01)I 主分類號: G06F19/00
申請人: 寧波大學
發明人: 卓仁杰; 沈其君; 張莉娜
地址: 315211浙江省寧波市江北區風華路818號
優先權:
專利代理機構: 寧波奧圣專利代理事務所(普通合伙)33226 代理人: 程曉明
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510404622.5

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2018.11.23|||2015.12.16|||2015.11.18

法律狀態類型:

發明專利申請公布后的駁回|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,特點是包括以下步驟:(1)采集年齡、孕齡和體重符合要求的孕婦的血清學指標檢測結果;(2)確定齡孕;(3)確定各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數,得到各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數相對孕齡天的回歸公式;(4)確定受檢孕婦中位數倍數;(5)利用體重回歸公式校正受檢孕婦中位數倍數,(6)利用Logistic回歸建立唐氏綜合征的風險估計公式的系數;(7)建立唐氏綜合征三聯篩查方案和二聯篩查方案的風險估計公式;優點是專門針對中國孕婦人群建立的以孕天為基礎的運用于產前篩查中的方法,具有檢出率高、假陽性低。

權利要求書

1.一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于包括以下步驟:(1)采集數據:采集年齡為18-35周歲、孕齡在15-20孕周(105-140天)、體重為35-110kg的孕婦的血清標記物檢測結果、體重、月經周期、末次月經時間、妊娠結果、超聲雙頂徑與超聲冠臀距檢測結果、超聲檢測時間及采血時間;(2)確定以孕天為基礎的孕齡:如果月經規則且月經周期在21-35天內時,則采用末次月經估計以天為基礎的孕齡age,如果月經不規則或月經周期在21-35天外時,則采集超聲檢查的雙頂徑即BPD或冠臀距即CRL的檢測結果,通過孕齡計算公式估計以天為基礎的孕齡age;(3)確定各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式:取妊娠結果為正常的孕婦血清學指標,利用統計軟件,采用加權非線性多項式回歸,包括數據直接多項式回歸、倒數多項式回歸、對數多項式回歸等方法,得到各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式;(4)確定孕婦中位數倍數即MOM值:利用步驟(3)得到的回歸公式計算每位受檢孕婦血清學指標的中位數倍數即MOM值,計算公式如下;(5)體重校正中位數倍數即MOM值:利用統計軟件運算得到步驟(4)中所述的中位數倍數即MOM相對受檢孕婦體重的回歸公式,將孕婦中位數倍數即MOM值除以體重回歸公式所計算的相應值,即得到體重校正后的中位數倍數即MOM值;其中所述的血清學指標為甲胎蛋白即AFP、游離人絨毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游離雌三醇即uE3;(6)利用Logistic回歸建立唐氏綜合征的風險估計公式的系數:將步驟(5)中經過體重校正后的MOM值經對數變換后得到的值和孕婦年齡作為獨立變量,采用二分類Logistic回歸進行分析,計算方法如下:X(x1,x2,x3,x4)為各變量,包括:x1=age(孕齡,以天為單位),x2=LOG10(AFP_MOM),x3=LOG10(HCG_MOM),x4=LOG10(uE3_MOM),β(β1,β2,β3,β4)分別為變量X的回歸系數;(7)建立唐氏綜合征的風險估計公式:利用步驟(6)所得到的系數,建立三聯篩查方案風險估計公式,二聯篩查方案風險估計公式。2.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(1)中檢測血清學指標的方法采用時間分辨熒光免疫法。3.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(2)中所述的孕齡計算公式為孕齡age=7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)或孕齡其中:BPD單位為cm,CRL單位為mm。4.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(3)、(4)中所述的相應的血清學指標的回歸公式如下5.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(5)中所述的體重回歸公式如下6.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(6)中回歸模型為如下7.根據權利要求1所述的一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法,其特征在于:步驟(7)中的風險估計公式如下

說明書

孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法

技術領域

本發明涉及一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險計算方法,屬于醫學臨床診斷領
域。

背景技術

中國每年有100萬出生缺陷兒發生,其中只有30%可以治愈或糾正,由于出生缺陷
疾病發病率十分穩定,且無有效的治療手段,因此減少缺陷兒出生,關鍵在于預防,
進行產前篩查和診斷。

目前,中國產前篩查所用的方法和軟件均為國外開發的軟件,軟件中所用模型多是
國外專家在二十世紀八十年代所建立的風險估計方法,采用多變量正態模型,該模型要
求各項變量數據分布為正態分布,使用時有諸多條件限制,這些方法和軟件的原理都是
收集國外正常人群和患病人群的數據(如北高加索人),建立判斷模型,國內正常孕婦
人群血清學指標的值跟國外正常孕婦人群有顯著性差異,造成檢測結果的偏差。因此基
于中國人群的血清學數據,利用新的理論模型,建立產前篩查中唐氏綜合征的風險判別
方法,有利于提高產前篩查的效果。Logistic模型是預測疾病風險最重要統計學模型之
一,該方法對各項變量分布無特殊要求,更加適合對血清學數據的分析。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種專門針對中國孕婦人群的,能有效提高產前
篩查效率的孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法。

本發明解決上述技術問題所采用的技術方案為:一種孕中期產前篩查中唐氏綜合征
風險估計方法,其特征在于包括以下步驟:

(1)采集數據:采集年齡為18-35周歲、孕齡在15-20孕周(105-140天)、體重為
35-110kg的孕婦的血清標記物檢測結果、體重、月經周期、末次月經時間、妊娠結果、
超聲雙頂徑與超聲冠臀距檢測結果、超聲檢測時間及采血時間;

(2)確定以孕天為基礎的孕齡:如果月經規則且月經周期在21-35天內時,則采用
末次月經估計以天為基礎的孕齡age,如果月經不規則或月經周期在21-35天外時,則
采集超聲檢查的雙頂徑即BPD或冠臀距即CRL的檢測結果,通過孕齡計算公式估計以天
為基礎的孕齡age;

(3)確定各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式:取妊娠
結果為正常的孕婦血清學指標,利用統計軟件,采用加權非線性多項式回歸,包括數據
直接多項式回歸、倒數多項式回歸、對數多項式回歸等方法,得到各孕天正常孕婦人群
血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式;

(4)確定孕婦中位數倍數即MOM值:利用步驟(3)得到的回歸公式計算每位受檢孕
婦血清學指標的中位數倍數即MOM值,計算公式如下;


(5)體重校正中位數倍數即MOM值:利用統計軟件運算得到步驟(4)中所述的中位
數倍數即MOM相對受檢孕婦體重的回歸公式,將孕婦中位數倍數即MOM值除以體重回歸公
式所計算的相應值,即得到體重校正后的中位數倍數即MOM值;其中所述的血清學指標
為甲胎蛋白即AFP、游離人絨毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游離雌三醇即uE3;

(6)利用Logistic回歸建立唐氏綜合征的風險估計公式的系數:將步驟(5)中經
過體重校正后的MOM值經對數變換后得到的值和孕婦年齡作為獨立變量,采用二分類
Logistic回歸進行分析,計算方法如下:

L o g i t P 1 - P = + β 1 X 1 + β 2 X 2 + β 3 X 3 + β 4 X 4 ]]>

X(x1,x2,x3,x4)為各變量,包括:

x1=age(孕齡,以天為單位),

x2=LOG10(AFP_MOM),

x3=LOG10(HCG_MOM),

x4=LOG10(uE3_MOM),

β(β1,β2,β3,β4)分別為變量X的回歸系數;

(7)建立唐氏綜合征的風險估計公式:利用步驟(6)所得到的系數,建立三聯篩
查方案風險估計公式,二聯篩查方案風險估計公式。

步驟(1)中檢測血清學指標的方法采用時間分辨熒光免疫法。

步驟(2)中所述的孕齡計算公式為
孕齡age=7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)
或孕齡其中:BPD單位為cm,CRL單位為mm。

步驟(3)、(4)中所述的相應的血清學指標的回歸公式如下



步驟(5)中所述的體重回歸公式如下


步驟(6)中回歸模型為如下



步驟(7)中的風險估計公式如下


與現有技術相比,本發明的優點在于:

1、本發明采用中國人中數據進行計算和篩查,與國外人群數據庫相比,更適用于
國內孕婦的產前篩查;

2、采用新原理回歸得到的風險估計公式,篩查效果更高。各回歸公式的決定系數
和校正決定系數基本上都達到0.99以上,比現有的以孕周為基礎的公式要精確,在產前
篩查中使用本發明,可降低假陽性率,提高篩查效率。

具體實施方式

以下結合實施例對本發明作進一步詳細描述。

采集寧波地區2007年4月-2012年4月之間所有年齡為35周歲以下、孕齡在15-20
孕周(105-140天)、體重為35-110kg的孕婦的篩查樣本66874例,將本發明孕中期產
前篩查中唐氏綜合征風險估計公式對66874例篩查對象計算風險率與現有的國外產前篩
查軟件進行比較。

(1)采集數據:采集年齡為18-35周歲、孕齡在15-20孕周(105-140天)、體重為
35-110kg的孕婦的血清標記物檢測結果、體重、月經周期、末次月經時間、妊娠結果、
超聲雙頂徑與超聲冠臀距檢測結果、超聲檢測時間及采血時間;

(2)確定以孕天為基礎的孕齡:如果月經規則且月經周期在21-35天內時,則采用
末次月經估計以天為基礎的孕齡age,如果月經不規則或月經周期在21-35天外時,則
采集超聲檢查的雙頂徑即BPD或冠臀距即CRL的檢測結果,通過孕齡計算公式估計以天
為基礎的孕齡age;

孕齡age=7*(7.996255+2.277074*BPD+0.025200*BPD*BPD+0.008007*BPD*BPD*BPD)
或孕齡 a g e = 7.822 C R L + 26.643 ]]>

其中:BPD單位為cm,CRL單位為mm;

(3)確定各孕天正常孕婦人群血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式:取妊娠
結果為正常的孕婦血清學指標,利用統計軟件,采用加權非線性多項式回歸,包括數據
直接多項式回歸、倒數多項式回歸、對數多項式回歸等方法,得到各孕天正常孕婦人群
血清學指標中位數相對孕齡age的回歸公式;

(4)確定孕婦中位數倍數即MOM值:利用步驟(3)得到的回歸公式計算每位受檢孕
婦血清學指標的中位數倍數即MOM值,計算公式如下;


相應的血清學指標的回歸公式如下



(5)體重校正中位數倍數即MOM值:利用統計軟件運算得到步驟(4)中所述的中位
數倍數即MOM相對受檢孕婦體重的回歸公式,將孕婦中位數倍數即MOM值除以體重回歸公
式所計算的相應值,即得到體重校正后的中位數倍數即MOM值;其中所述的血清學指標
為甲胎蛋白即AFP、游離人絨毛膜促性腺激素即freeβ-Hcg和游離雌三醇即uE3;

體重回歸公式如下


(6)利用Logistic回歸建立唐氏綜合征的風險估計公式的系數:將步驟(5)中經
過體重校正后的MOM值經對數變換后得到的值和孕婦年齡作為獨立變量,采用二分類
Logistic回歸進行分析,計算方法如下:

L o g i t P 1 - P = + β 1 X 1 + β 2 X 2 + β 3 X 3 + β 4 X 4 ]]>

X(x1,x2,x3,x4)為各變量,包括:

x1=age(孕齡,以天為單位),

x2=LOG10(AFP_MOM),

x3=LOG10(HCG_MOM),

x4=LOG10(uE3_MOM),

β(β1,β2,β3,β4)分別為變量X的回歸系數;

回歸模型為如下



(7)建立唐氏綜合征的風險估計公式:利用步驟(6)所得到的系數,建立三聯篩
查方案風險估計公式,二聯篩查方案風險估計公式;

風險估計公式如下


步驟(6)中的回歸模型的系數設置為可修改數據庫,各使用單位可以根據當地人
群情況進行修正。

在本發明中,將本發明孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法和Lifecycle3.0
產前篩查軟件中風險估計公式進行,分別計算66874例受檢孕婦的最終風險值。本發明
風險估計方法和現有的國外Lifecycle3.0軟件產前篩查方法得到的ROC曲線下面積,如
表1所示。ROC曲線下面積最高為Logistic三聯公式,第二為Logistic二聯公式,最低
為Lifecycle3.0產前篩查軟件自帶公式。

表1各模型的ROC曲線下面積


在同樣的閾值下,三種方案的檢出率和假陽性率見表2,可以得出相同的檢測閾值
下,檢測率最高的為本發明的Logistic三聯風險估計公式,假陽性率最低也為本發明的
Logistic三聯風險估計公式;在5%的假陽性率下,Logistic三聯風險估計公式的檢出率
為79.63%,Logistic二聯風險估計公式為72.22%,國外Lifecycle3.0軟件產前篩查方
法檢出率為70.37%。

表2不同截斷值三聯方案、二聯方案和Lifecycle3.0軟件的檢出率和假陽性率


根據以上分析結果,運用本發明孕中期產前篩查中唐氏綜合征風險估計方法能使產
前篩查方法準確性高,假陽性低,檢出率高,可以臨床應用,大大降低了患者的負擔。

上述實施案例為本發明的較佳實施方法,但本發明的實施方式并不受上述實施案例
的限制,其他的任何未背離本發明精神實質與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、
簡化,均應為等效的置換方式,都包含在本發明的保護范圍之內。

本發明孕中期產前篩查中血清學指標的中位數倍數校正方法在以下條件下進行:

①在嚴格現場和實驗室質量控制的條件下進行測量,參加本項研究的實驗人員進行
測定方法的培訓,并經考核合格才能參加測定;

②調整并統一實驗室間的測量差異,并在整個過程中監控實驗室間的變異;

③對試劑供應商要求提供各批試劑的批間誤差大小;

④試驗前對B型超聲檢查人員進行孕婦孕齡測量指標與神經管缺損及其他體表異常
表現的培訓,因此數據可靠性高。

當然,上述說明并非對本發明的限制,本發明也并不限于上述舉例。本技術領域的
普通技術人員在本發明的實質范圍內,作出的變化、改型、添加或替換,也應屬于本發
明的保護范圍。

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