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一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510677529.1

申請日:

2015.10.17

公開號:

CN105175446A

公開日:

2015.12.23

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):C07F 9/6561登記生效日:20170113變更事項:申請人變更前權利人:青島辰達生物科技有限公司變更后權利人:青島辰達生物科技有限公司變更事項:地址變更前權利人:266520 山東省青島市黃島區長江東路443號1棟住宅1708變更后權利人:266520 山東省青島市黃島區長江東路443號1棟住宅1708變更事項:申請人變更后權利人:夏昌玲 許士娜 李紅梅|||著錄事項變更IPC(主分類):C07F 9/6561變更事項:發明人變更前:陳令浩變更后:夏昌玲 許士娜 李紅梅|||實質審查的生效IPC(主分類):C07F 9/6561申請日:20151017|||公開
IPC分類號: C07F9/6561 主分類號: C07F9/6561
申請人: 青島辰達生物科技有限公司
發明人: 陳令浩
地址: 266520 山東省青島市黃島區長江東路443號1棟住宅1708
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201510677529.1

授權公告號:

||||||||||||

法律狀態公告日:

2017.03.22|||2017.02.08|||2017.02.08|||2016.01.20|||2015.12.23

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:(1)將式(I)所示的化合物與2-氨基吡啶進行反應,得式(II)所示的化合物;(2)將步驟(1)所得的式(II)所示的化合物經水解后得到式(III)所示的化合物;(3)將步驟(2)所得的式(III)所示的化合物經磷酸化得到米諾膦酸;其中,X為氯或溴,R為C1-C4的烷基;在步驟(1)中還包括加入反應促進劑M,所述反應促進劑M由選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成。該方法能夠大大提高了米諾膦酸制備過程中關鍵中間體的收率,副產物少、易純化、條件溫和且反應速度更快,適合大規模生產及推廣。

權利要求書

權利要求書
1.  一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,其特征在于,該方法包括以下步驟:
(1)將式(I)所示的化合物與2-氨基吡啶進行反應,得式(II)所示的化合物;
(2)將步驟(1)所得的式(II)所示的化合物經水解后得到式(III)所示的化合物;
(3)將步驟(2)所得的式(III)所示的化合物經磷酸化得到米諾膦酸;

其中,X為氯或溴,R為C1-C4的烷基;其特征在于,在步驟(1)中還包括加入反應促進劑M,所述反應促進劑M由選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成。

2.  根據權利要求1所述的方法,其特征在于,所述步驟(1)反應的過程為:將式(I)所示的化合物、2-氨基吡啶和反應促進劑M加入水和1,4-二氧六環的混合溶劑中在60-75℃下反應3-6小時。

3.  根據權利要求2所述的方法,其特征在于,所述步驟(1)反應的過程為:將式(I)所示的化合物和反應促進劑M先加入水和1,4-二氧六環的混合溶劑,室溫攪拌15分鐘,然后再將2-氨基吡啶加入在65-70℃下反應3-4小時。

4.  根據權利要求2或3所述的方法,其特征在于,所述反應促進劑M由硝酸鋅以及甘氨酸組成。

5.  根據權利要求4所述的方法,其特征在于,所述反應促進劑M中硝酸鋅和甘氨酸的重量比為5-9:1,優選情況下,所述反應促進劑M中硝酸鋅和甘氨酸的重量比為7-8:1。

6.  根據權利要求2-5中任意一項所述的方法,其特征在于,所述反應促進劑M的用量為式(I)所示的化合物重量的5-10%,優選情況下,所述反應促進劑M的用量為式(I)所示的化合物重量的8-10%。

7.  根據權利要求2所述的方法,其特征在于,所述混合溶劑中水與1,4-二氧六環的體積比為1:2-5,優選情況下,述混合溶劑中水與1,4-二氧六環的體積比為1:2-3。

8.  根據權利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(2)的水解反應的過程為:將式(II)所示的化合物與3-4倍摩爾當量的氫氧化鈉在水中溫度40-60℃下攪拌反應1-2小時,然后用1MHCl調節溶液pH為4-5,過濾即得式(III)所示的化合物。

9.  根據權利要求1所述的方法,其特征在于,步驟(3)的磷酸化反應的過程為:將式(III)所示的化合物與3倍摩爾當量的亞磷酸和3倍摩爾當量的三氯氧磷在甲苯中85-95℃下反應3-4小時,將甲苯倒出,然后加入鹽酸保持溫度85-95℃繼續反應1-2小時,減壓濃縮,甲醇重結晶即得米諾膦酸。

10.  根據權利要求1所述的方法,其特征在于,X為溴,R為甲基或乙基。

說明書

說明書一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥化工領域,具體地,涉及一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法。
背景技術
米諾膦酸(minodronicacid)化學名為[1-羥基-2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)-亞乙基]1,1-雙膦酸,該化合物為日本山之內制藥株式會社與日本小野藥品工業株式會社聯合研發的第三代含氮雜芳基雙膦酸鹽衍生物。2009年1月由日本厚生省批準上市,用于治療骨質疏松以及由骨質疏松癥和惡性腫瘤引起的高血鈣癥,該化合物抗骨吸收活性高,分別為阿侖膦酸和帕米膦酸的10倍和100倍,并且具有拮抗骨髓瘤和腫瘤引起的骨質溶解作用,因此具有廣闊的市場前景。
目前,醫藥化工研究人員對米諾膦酸及其制備方法進行了廣泛的研究。但是,在制備米諾膦酸的方法中,廣泛存在反應條件苛刻、反應收率不高、純化困難等缺點。
EP0354806公開了一種米諾膦酸的制備工藝,然而該專利文獻并沒有披露關鍵中間體2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的來源及其制備方法,并且通過該工藝制備米諾膦酸條件要求高且收率不高。
文獻(ChemPharmBull,1998,46(11),p1703)公開了一種米諾膦酸的制備方法,工藝路線如下:

盡管上述路線可以成功制備米諾膦酸,但是,2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的轉化率低,副產物多(如2-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)乙酸,使得目標產物難以純化),并且2-氨基吡啶反應不完全,極難處理,會帶入后續反應到終產物中,直接影響產品安全性。
專利申請CN101531681A公開了一種高純度的米諾膦酸及其制備方法,該制備方法采用以下工藝:

上述制備方法對反應條件要求及其嚴格,并且該方法仍然沒有克服2-氨基吡啶與4-溴乙酰乙酸乙酯生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸的轉化率低,副產物多,并且2-氨基吡啶反應不完全,極難處理等缺陷。
專利文獻CN102875602B公開了一種米諾膦酸水合物的制備方法,該方法現將酮基保護,然后再與2-氨基吡啶發生親核取代反應,然后脫酮基保護后發生環合反應,然后在經過水解、雙磷酸化等步驟得到目標產物米諾膦酸。具體工藝路線如下:

上述方法反應條件溫和,并且解決了副產物多的問題,但是反應速度緩慢,收率不高等問題。
隨著人口老齡化的發展,骨質疏松等相關疾病現象會更加凸顯,因此,鑒于米諾膦酸的重要性,本領域亟需收率高、反應條件溫和、副產物少且純化簡單的制備米諾膦酸的方法。
發明內容
本發明的目的在于克服上述現有的制備米諾膦酸的方法中反應速度慢、收率低、副產物多并且條件苛刻等缺陷,提供一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法。
本發明的發明人在研究中意外發現,在選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種 以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成的混合物作為反應促進劑的存在下,將4-鹵代乙酰乙酸酯與2-氨基吡啶發生反應生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯,該方法副產物極少,并且產率大幅提高。同時,發明人在研究中還發現,將上述反應置于水和1,4-二氧六環的混合溶劑中能夠進一步提高反應收率,并且剩余的少量原料特別是極難除去的2-氨基吡啶通過簡單洗滌就可除去,產品易于純化,特別適合大批量生產。
為了實現上述目的,本發明提供一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將式(I)所示的化合物與2-氨基吡啶進行反應,得式(II)所示的化合物;
(2)將步驟(1)所得的式(II)所示的化合物經水解后得到式(III)所示的化合物;
(3)將步驟(2)所得的式(III)所示的化合物經磷酸化得到米諾膦酸;

其中,X為氯或溴,R為C1-C4的烷基;在步驟(1)中還包括加入反應促進劑M,所述反應促進劑M由選自硝酸鋅、硝酸銀和硝酸銅中的一種或多種以及選自甘氨酸和丙氨酸中的一種或多種組成。進一步優選情況下,X為溴,R為甲基或乙基。
在本發明提供的制備方法中,為了進一步提高反應的產率和效率,所述步驟(1)反應的過程為:將式(I)所示的化合物、2-氨基吡啶和反應促進劑M加入水和1,4-二氧六環的混合溶劑中在60-75℃下反應3-6小時。
優選情況下,所述步驟(1)反應的過程為:將式(I)所示的化合物和反應促進劑M先加入水和1,4-二氧六環的混合溶劑,室溫攪拌15分鐘,然后再將2-氨基吡啶加入在65-70℃下反應3-4小時。
優選情況下,所述反應促進劑M由硝酸鋅以及甘氨酸組成;所述反應促進劑M中硝酸鋅和甘氨酸的重量比為5-9:1,進一步優選情況下,所述反應促進劑M中硝酸鋅和甘氨酸的重量比為7-8:1。
在本發明中,盡管優選情況下,所述反應促進劑M的用量為式(I)所示的化合物重量的5-10%;進一步優選情況下,所述反應促進劑M的用量為式(I)所示的化合物重量的8-10%。
優選情況下,所述混合溶劑中水與1,4-二氧六環的體積比為1:2-5;進一步優選情況下,述混合溶劑中水與1,4-二氧六環的體積比為1:2-3。
在本發明提供的方法的步驟(1)中,2-氨基吡啶和4-鹵代-乙酰乙酸酯的用量并沒有特別的限定,可以根據各原料的實際情況決定,例如2-氨基吡啶與4-鹵代-乙酰乙酸酯的摩爾用量比為1.1-1.5:1。
本發明提供的方法,步驟(2)水解反應可以按照本領域常規方法進行,優選情況下,步驟(2)的水解反應的過程為:將式(II)所示的化合物與3-4倍摩爾當量的氫氧化鈉在水中溫度40-60℃下攪拌反應1-2小時,然后用1MHCl調節溶液pH為4-5,過濾即得式(III)所示的化合物。
本發明提供的方法,步驟(3)磷酸化反應可以按照本領域常規方法進行,優選情況下,,步驟(3)的磷酸化反應的過程為:將式(III)所示的化合物與3倍摩爾當量的亞磷酸和3倍摩爾當量的三氯氧磷在甲苯中85-95℃下反應,然后加入鹽酸保持溫度85-95℃繼續反應1-2小時,減壓濃縮,甲醇重結晶即得米諾膦酸。
在本發明中,制備方法中的各種反應都可以在本領域常規使用的容器中進行,例如燒瓶、反應釜等,容器的大小可以根據實際需要選擇,所有反應優選在攪拌下進行,反應過程的監測可以使用本領域常規使用的方法,例如TLC、GCMS或LCMS等。
根據本發明的方法制備的米諾膦酸可以根據本領域的現有技術結晶成不同晶型的產品,并且可以根據需要作為有效成分做成各種劑型用于治療骨質疏松疾病。
與現有技術相比,本發明的優點在于:1.本發明采用反應促進劑M直接促進了環合反應,使得在溫和反應條件下,反應速度大大提升,收率有效提高(最高達94%以上),副產物少;2.本發明使用特定比例的水和1,4-二氧六環混合溶劑,進一步提高反應收率,并且使得該步驟產品易于分離和純化,特別適合大批量生產。
就本發明制備方法所帶來的意料不到的技術效果,發明人推測步驟(1)反應過程中中所采用的反應促進劑與4-鹵代-乙酰乙酸酯作用形成了活化中間體,加速了其與2-氨基吡啶向生成2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸酯的方向反應,使得并且后續反應后反應促進劑還能與少量未反應的2-氨基吡啶形成發生螯合作用,使得殘余2-氨基吡啶易于除去,不會對后續反應以及最終產品的質量產生影響。
本發明的其它特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
具體實施方式
以下對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是,此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發明,并不用于限制本發明。
以下將通過實施例對本發明進行詳細描述。
實施例1
一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反應促進劑M0.97g加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,室溫攪拌15分鐘,然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在70℃下攪拌反應3.5小時,TLC監測至4-溴-乙酰乙酸乙酯反應完全,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),飽和食鹽水洗滌(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,干燥得淺黃色油狀物10.17g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率94.1%,純度97.9%;其中,反應促進劑M由重量比為7:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,混合溶劑由10ml水和20ml1,4-二氧六環混合而成。
(2)將步驟(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯與5.97g氫氧化鈉混合,加入100mL水中,50℃下攪拌反應1小時,然后用HCl(1M)將反應溶液調節至pH=5,過濾,水洗(30mL×3次),即得黃色固體8.16g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸,收率92%,純度96.8%。
(3)將步驟(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸與10.8g亞磷酸和20.47g三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中,加入100ml甲苯在85℃下反應3小時,倒出甲苯,向瓶中加入100mlHCl(6N),保持溫度為85℃繼續反應1小時,冷卻至室溫,過濾,將濾液減壓濃縮,甲醇重結晶,過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體8.56g,產率59.3%,純度99.9%。
實施例2
一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反應促進劑M1.08g加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,室溫攪拌15分鐘,然后加入2-氨基吡啶7.31g(77.7mmol)在65℃下攪拌反應3小時,TLC監測至4-溴-乙酰乙酸乙酯反應完全,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,干燥得淺黃色油狀物10.08g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率93.6%,純度98.2%; 其中,反應促進劑M由重量比為8:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,混合溶劑由10ml水和30ml1,4-二氧六環混合而成。
(2)將步驟(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯與7.76g氫氧化鈉混合,加入100mL水中,60℃下攪拌反應2小時,然后用HCl(1M)將反應溶液調節至pH=4,過濾,水洗(30mL×3次),即得黃色固體7.94g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸,收率90.7%,純度97.6%。
(3)將步驟(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸與10.82g亞磷酸和20.51g三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中,加入100ml甲苯在95℃下反應4小時,倒出甲苯,向瓶中加入100mlHCl(6N),保持溫度為95℃繼續反應1小時,冷卻至室溫,過濾,將濾液減壓濃縮,甲醇重結晶,過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體8.59g,產率60.6%,純度99.9%。
實施例3
一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反應促進劑M0.98g加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,室溫攪拌15分鐘,然后加入2-氨基吡啶6.09g(64.75mmol)在68℃下攪拌反應4小時,TLC監測至4-溴-乙酰乙酸乙酯反應完全,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,得淺黃色油狀物10.15g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率93.9%,純度97.9%;其中,反應促進劑M由重量比為7.5:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,混合溶劑由10ml水和25ml1,4-二氧六環混合而成。
(2)將步驟(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯與3.86g氫氧化鈉混合,加入100mL水中,40℃下攪拌反應1.5小時,然后用HCl(1M)將反應溶液調節至pH=5,過濾,水洗(30mL×3次),即得黃色固體8.04g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸,收率90.9%,純度96.9%。
(3)將步驟(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸與10.82g亞磷酸和20.52g三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中,加入100ml甲苯在90℃下反應4小時,倒出甲苯,向瓶中加入100mlHCl(6N),保持溫度為90℃繼續反應1小時,冷卻至室溫,過濾,將濾液減壓濃縮,甲醇重結晶,過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體9.29g,產率65.1%,純度99.8%。
實施例4
一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將4-溴-乙酰乙酸乙酯10.83g(51.8mmol)和反應促進劑M0.54g加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,室溫攪拌15分鐘,然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在70℃下攪拌反應4小時,TLC監測至4-溴-乙酰乙酸乙酯反應完全,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,干燥得淺黃色油狀物9.96g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率90.7%,純度96.3%;其中,反應促進劑M由重量比為9:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,混合溶劑由10ml的水和50ml1,4-二氧六環混合而成。
(2)將步驟(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯與5.69g氫氧化鈉混合,加入100mL水中,40℃下攪拌反應1小時,然后用HCl(1M)將反應溶液調節至pH=5,過濾,水洗(30mL×3次),即得黃色固體7.74g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸,收率89.9%,純度96.2%。
(3)將步驟(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸與10.39g亞磷酸和19.7g三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中,加入100ml甲苯在95℃下反應3.5小時,倒出甲苯,向瓶中加入100mlHCl(6N),保持溫度為95℃繼續反應1小時,冷卻至室溫,過濾,將濾液減壓濃縮,甲醇重結晶,過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體8.17g,產率60%,純度99.9%。
實施例5
一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將4-溴-乙酰乙酸甲酯10.1g(51.8mmol)和反應促進劑M0.71g加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,室溫攪拌15分鐘,然后加入2-氨基吡啶5.36g(57mmol)在60℃下攪拌反應6小時,TLC監測至4-溴-乙酰乙酸甲酯反應完全,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,得淺黃色油狀物9.56g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯,收率92.1%,純度94.9%;其中,反應促進劑M由重量比為5:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,混合溶劑由15ml水和30ml1,4-二氧六環混合而成。
(2)將步驟(1)所得的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸甲酯與7.58g氫氧化鈉混合,加入100mL水中,40℃下攪拌反應1小時,然后用HCl(1M)將反應溶液調節至pH=4, 過濾,水洗(30mL×3次),即得黃色固體7.79g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸,收率90%,純度97.1%。
(3)將步驟(2)得到的2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸與10.45g亞磷酸和19.81g三氯氧磷經磷酸加入到250ml三口燒瓶中,加入100ml甲苯在85℃下反應3.5小時,倒出甲苯,向瓶中加入100mlHCl(6N),保持溫度為85℃繼續反應1小時,冷卻至室溫,過濾,將濾液減壓濃縮,甲醇重結晶,過濾、干燥得到米諾膦酸白色固體8.14g,產率58.7%,純度99.8%。
實施例6
如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,所不同的是,在步驟(1)中反應促進劑M由重量比為10:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,得淺黃色油狀物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯10.59g,收率90.7%,純度90.6%。
實施例7
如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,所不同的是,在步驟(1)中反應促進劑M由重量比為1:1的硝酸鋅和甘氨酸組成,得淺黃色油狀物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯10.15g,收率87.1%,純度90.8%。
實施例8
如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,所不同的是,在步驟(1)中的反應的過程為:將4-溴-乙酰乙酸乙酯、反應促進劑M和2-氨基吡啶同時加入100ml裝有水和1,4-二氧六環的混合溶劑的三口燒瓶中,然后在70℃下攪拌反應3.5小時,過濾,減壓濃縮,加水,乙酸乙酯萃取(50mL×3次),合并有機相,減壓除去溶劑,得淺黃色油狀物10.21g,即為2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率91.8%,純度95.1%。
對比例1
如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,所不同的是,在步驟(1)中反應促進劑M為硝酸鋅,得淺黃色油狀物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯9.78g,收率84.1%,純度91%。
對比例2
如實施例1的用于治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法,所不同的是,在步驟(1)中反應促進劑M為甘氨酸,得淺黃色油狀物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯9.22g,收率79.9%,純度91.7%。
對比例3
本對比例根據CN102875602B提供的方法進行制備2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯。具體如下:
將2-氯甲基-[1,3]-二氧戊烷-2-基10.08g(51.8mmol)和2-氨基吡啶6.72g溶于四氫呋喃,攪拌均勻,緩慢滴加8.4g三乙胺,加熱回流反應,TLC檢測(乙酸乙酯:甲醇=70:30)反應液至2-氯甲基-[1,3]-二氧戊烷-2-基消失,加入50ml水,然后用1N鹽酸調節反應液pH值為3.0,室溫攪拌反應1小時,然后升溫至回流反應3小時,再減壓濃縮反應液至干,濃縮物加入500ml乙酸乙酯溶解,然后用25ml×3水洗滌有機物,濃縮有機物,濃縮物用25ml乙腈回流溶解后過濾,0℃析晶得淡黃色針狀晶體9.11g,即化合物2-(咪唑并[1,2-α]吡啶-3-基)乙酸乙酯,收率82.9%,純度96.3%。
對比例3的米諾膦酸的制備可以根據CN102875602B提供的方法制備。
在上述對比例1-3中,在后續制備米諾膦酸的過程中,由于環合反應不充分或者方法不當都會使該方法難以純化掉的2-氨基吡啶在后續反應甚至最終產物米諾膦酸中出現,這些都需要付出額外的純化才能應用到后續的藥物應用中,大大增大了人力成本以及產物的安全風險,而該問題在采用本發明的制備方法后都不會出現。
綜上,本發明提供了一種的方法能夠大大提高了米諾膦酸制備過程中關鍵中間體的收率,并且產物雜質少、副產物少,條件溫和,特別適合用于大規模生產及推廣制備用于治療骨質疏松的米諾膦酸。
以上詳細描述了本發明的優選實施方式,但是,本發明并不限于上述實施方式中的具體細節,在本發明的技術構思范圍內,可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型,這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
另外需要說明的是,在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征,在不矛盾的情況下,可以通過任何合適的方式進行組合,為了避免不必要的重復,本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。此外,本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合, 只要其不違背本發明的思想,其同樣應當視為本發明所公開的內容。

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一種 治療 骨質 疏松 米諾膦酸 制備 方法
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本文標題:一種治療骨質疏松的米諾膦酸的制備方法.pdf
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