鬼佬大哥大
  • / 12
  • 下載費用:30 金幣  

具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸Β羥乙酯復合水凝膠的制備及應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201510621974.6

申請日:

2015.09.25

公開號:

CN105175756A

公開日:

2015.12.23

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C08J 3/24申請日:20150925|||公開
IPC分類號: C08J3/24; C08J3/075; C08F289/00; C08F220/28; C08F222/38; A61K47/42 主分類號: C08J3/24
申請人: 西北師范大學
發明人: 何玉鳳; 錢文珍; 郭菊花; 王榮民
地址: 730070 甘肅省蘭州市安寧區安寧東路967號
優先權:
專利代理機構: 甘肅省知識產權事務中心 62100 代理人: 張英荷
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201510621974.6

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2018.06.29|||2016.01.20|||2015.12.23

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供了一種具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,是以天然高分子角蛋白與功能性單體甲基丙烯酸-β-羥乙酯為原料,在交聯劑、引發劑作用下進行自交聯聚合,得到的復合水凝膠聚合物中大分子在三維空間以不同鑲嵌方式相互貫穿形成交織的網絡結構。該復合水凝膠具有良好的溶脹和退溶脹性能,且具有pH敏感性。體外藥物釋放實驗表明,該復合水凝膠對小分子化合物羅丹明B、抗癌藥物鹽酸阿霉素(Dox?HCl)及大分子化合物牛血清白蛋白模型藥物均具有緩釋效果。因此,可作為藥物載體應用于藥物控制釋放體系中。

權利要求書

權利要求書
1.  一種具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,是在惰性氣體保護下,將0.1~3.0g羽毛角蛋白分散于5~30mL的尿素溶液或稀堿溶液中,升溫至50~85℃,攪拌使角蛋白完全溶解;加入還原劑10~100mg,攪拌10~50min;加入1~5mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌反應1~5h;加入50~200mg交聯劑I混合均勻;加入10~150mg引發劑,攪拌20~50min;再加入0.1~1.0mL交聯劑II,繼續攪拌反應5~30min;然后將反應液于40~100℃下靜置3~8h;用乙醇、水浸泡、洗滌,干燥,即得到角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠。

2.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述尿素溶液或稀堿溶液的濃度為0.8~8mol/L。

3.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述還原劑為二硫蘇糖醇或巰基乙醇。

4.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述交聯劑I為N,N-亞甲基雙丙烯酰胺,交聯劑II為戊二醛。

5.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述引發劑為過硫酸銨或過硫酸鉀。

6.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述惰性氣體為氮氣、氬氣或二氧化碳氣體。

7.  如權利要求1所述具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備,其特征在于:所述干燥方法為冷凍干燥。

8.  如權利要求1所述方法制備的具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠作為藥物載體的應用。

說明書

說明書具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備及應用
技術領域
本發明涉及一種角蛋白高分子復合水凝膠的制備,尤其涉及一種具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備;本發明同時還涉及該角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合凝膠作為藥物載體的應用,屬于復合材料領域及生物醫用材料技術領域。
背景技術
隨著科技進步,藥物控制釋放體系的研究已引起人們越來越廣泛的重視。通過高分子藥物控制釋放體系,使藥物在載體系統中達到時間或空間上的控制釋放,保持藥物在血液中對疾病治療所需的最適濃度,避免常規給藥中,血藥濃度偏高時中毒,偏低時治療無效的問題。
互穿聚合物網絡(IPN)是20世紀70年代發展起來的一種新型高分子材料,也稱為互穿網絡聚合物,是由兩種或更多具有獨立結構和獨立性質的不同聚合物組成的一種混合物。由于IPN材料中兩種或兩種以上的聚合物網絡相互纏結、互穿而不失去原聚合物固有的特性,從而獲得其它聚合物無法比擬的獨特性能。由于其具有強迫互容性,因而能使不完全互容的聚合物可被人為的從動力學角度控制相分離程度,從而產生特殊的“協同效應”,致使其機械、熱學和阻尼等性質在特定組成下出現極值。因此,使材料兼備兩種聚合物的優異性能。IPN結構可改變天然高分子易脆、不耐水等缺點,從而為天然高分子的改性提供新途徑。
水凝膠是一種高分子網絡體系,性質柔軟,能保持一定的形狀,能吸收大量的水。由不同種類的蛋白質制備成互穿聚合物網絡水凝膠可有效提高合成高分子材料的血液相容性和生物活性,因而在生物醫用領域的用途被受到關注。CN102977534A公開了一種海藻酸鈉與聚雙丙酮丙烯酰胺互穿網絡凝膠的制備,并用于藥物載體,克服了海藻酸鈉對疏水性藥物負載量不高的缺點。CN103113700,CN104004231,CN1757662A,CN102382267A公開的具有互穿網絡結構的水凝膠材料具有優異的力學強度、抗菌和保濕性能、生物相容性。
羽毛角蛋白作為一種資源豐富且價格低廉的天然高分子材料,具有良好的生物相容性、可降解性和疏水性,以及胱氨酸含量較多而具有理化特性,但其易被蛋白酶分解且機械性能較差。因此,可通過改性來拓寬羽毛角蛋白的應用領域。目前對羽毛角蛋白的改性主要是通過加入其它高分子材料以改變其結構,從而有效地改善其力學性能和生物相容性。
甲基丙烯酸-β-羥乙酯(HEMA)中含有親水性基團(-OH)和疏水性基團(-CH3),是一種應用廣泛的功能性單體。聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯(PHEMA)作為一種傳統的生物基礎材料,具有良好的生物相容性,被廣泛應用于補齒、藥物緩釋、燒傷涂覆、器官移植、接觸鏡制造、細胞培養及生物分子與酶固定化等方面。因此,以生物相容的天然高分子羽毛角蛋白與功能性單體甲基丙烯酸-β-羥乙酯為原料,通過控制聚合方式、工藝和產品的形式,得到具有互穿網絡結構的高分子復合材料,兼備兩種聚合物的優異性能,有望而成為一種新型的高分子生物材料。
發明內容
本發明目的是利用角蛋白和甲基丙烯酸-β-羥乙酯的性質,提供一種具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備方法;
本發明另一目的是提供該互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的應用——作為藥物載體應用在藥物控制釋放中。
一、具有互穿網絡角蛋白復合水凝膠的制備
本發明具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠的制備,是以天然高分子角蛋白與功能性單體甲基丙烯酸-β-羥乙酯為原料,在交聯劑、引發劑作用下進行自交聯聚合而得。具體制備工藝如下:
在惰性氣體保護下,將0.1~3.0g羽毛角蛋白分散于5~30mL的尿素溶液或稀堿溶液中,升溫至50~85℃,攪拌使角蛋白完全溶解;加入還原劑10~100mg,攪拌10~50min;加入1~5mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌反應1~5h;加入50~200mg交聯劑I混合均勻;加入10~150mg引發劑,攪拌20~50min;再加入0.1~1.0mL交聯劑II,繼續攪拌反應5~30min;然后將反應液于40~100℃下靜置3~8h;用乙醇、水浸泡、洗滌,干燥,即得到角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠。
上述羽毛角蛋白為從廢棄家禽羽毛中提取的羽毛角蛋白,具體制備工藝及性能見專利ZL200810150653.2。
所述尿素溶液或稀堿溶液的濃度為0.8~8mol/L。
所述還原劑為二硫蘇糖醇或巰基乙醇。
所述交聯劑I為N,N-亞甲基雙丙烯酰胺,交聯劑II為戊二醛。
所述引發劑為過硫酸銨或過硫酸鉀。
惰性氣體為氮氣、氬氣或二氧化碳氣體。
所述干燥方法為冷凍干燥。
二、角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的結構表征
1、宏觀形貌
圖1為本發明制備的角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的宏觀形貌。由圖1可見,角蛋白復合水凝膠為具有互穿網絡結構的多孔狀固體材料。
2、紅外圖譜
圖2為本發明制備的具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠的紅外吸收光譜圖。圖2中,在1650cm-1、1528cm-1、1232cm-1附近出現了蛋白的特征吸收峰(酰胺I、II、III帶),在1700cm-1附近出現了聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯中C=O的伸縮振動吸收峰,說明聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯與角蛋白有效復合。
3、熱重分析
圖3為本發明制備的具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠的熱重曲線。圖3的結果顯示,角蛋白復合水凝膠的失重區間為300℃~430℃,與原料羽毛角蛋白、聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯相比,說明合成高分子聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯的存在,大幅度提高了互穿聚合物網絡凝膠的熱穩定性。
4、掃描電鏡
圖4為本發明制備的角蛋白復合水凝膠的掃描電鏡圖。通過掃描電鏡可看出,聚合物中大分子在三維空間以不同方式鑲嵌,相互貫穿形成交織的網絡結構,并且網狀結構上還有多層大小不均一的孔狀結構。說明角蛋白與聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯形成的互穿網絡復合水凝膠可很好的將藥物負載在網絡結構孔中,并有利于不同分子量藥物的負載,具有良好的載藥性能。
三、角蛋白復合水凝膠的性能測試
1、溶脹行為
為了評價具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠作為生物材料的適用性,測試了體溫(37℃)條件下,角蛋白復合水凝膠在不同模擬液中的溶脹率(圖5)。圖5結果表明:角蛋白復合水凝膠在水、D-葡萄糖溶液及生理鹽水中的溶脹率比聚甲基丙烯酸-β-羥乙酯均聚物高,說明羽毛角蛋白的加入提高了水凝膠的溶脹性能。
另外,測試了體溫(37℃)條件下角蛋白復合水凝膠在水中的再次溶脹行為。結果如圖6所示:第一次吸水并干燥后的水凝膠持水率為86.2%,表明角蛋白復合水凝膠可在水中再次溶脹。
2、溫度、pH敏感性
測試了復合水凝膠在不溫度下在水溶液中的溶脹率(圖7)。圖7結果表明,溫度對復合水凝膠溶脹率的影響不明顯。實驗中又測試了復合水凝膠在不同pH值溶液中的溶脹率,結果如圖8所示:在酸性環境中復合水凝膠溶脹率較小;隨pH升高,其溶脹率逐漸提高;當pH=7.4時,其溶脹率達到最大值;當pH>7.4,溶脹率反而降低,說明該復合水凝膠具有pH敏感性。
3、體外藥物釋放性能
以復合水凝膠為藥物載體,選用小分子抗癌藥物(鹽酸阿霉素),考察了其體外藥物釋放性能。在人體溫度(37℃)下,考察了不同pH值時復合水凝膠的釋放性能:即胃液(pH=1.2)、腸液(pH=8.4)、血液(pH=7.4),結果如圖9所示。可見在pH=1.2時釋放速度較慢,16h時釋放率為71.9%;在弱堿性條件下(pH=8.4),16h時釋放率為90.3%;中性條件下(pH=7.4),16h時的釋放率為82.5%。在酸性介質中的累積釋放速率較慢,堿性介質中的累積釋放速率較快,在中性介質中釋放速率介于兩者之間,這可能是由于羽毛角蛋白上的少量羧基引起的。上述結果表明,藥物載體在不同pH值的釋放介質中的累積釋放量不同,這也說明具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠對pH具有敏感性。
進一步實驗證明,本發明制備的角蛋白復合水凝膠對模型藥物小分子羅丹明B、大分子牛血清白蛋白均具有緩釋效果。因此,可作為藥物載體應用于藥物控制釋放體系中。
附圖說明
圖1為具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠的宏觀形貌。
圖2為角蛋白復合水凝膠的紅外吸收光譜圖。
圖3為角蛋白復合水凝膠的熱重曲線。
圖4為角蛋白復合水凝膠的掃描電鏡圖。
圖5為角蛋白復合水凝膠在不同模擬液中的溶脹率。
圖6為角蛋白復合水凝膠在水中的再次溶脹性(37℃)。
圖7為復合水凝膠在不溫度下在水溶液中的溶脹率。
圖8為角蛋白復合水凝膠在不同pH值溶液中的溶脹率變化情況。
圖9為角蛋白復合水凝膠對藥物(鹽酸阿霉素)的體外釋放性能。
具體實施方式
下面通過具體實施例對本發明具有互穿網絡結構角蛋白/甲基丙烯酸-β-羥乙酯復合水凝膠的制備和藥物釋放性能作進一步說明。
實施例1
在惰性氣體保護下,將0.1g羽毛角蛋白溶于5mL0.8mol/L尿素溶液中,于50℃下攪拌20min,使角蛋白完全溶解;加入二硫蘇糖醇10mg,攪拌10min;加入1mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌1h;加入50mgN,N-亞甲基雙丙烯酰胺混合均勻;加入10mg過硫酸銨,攪拌20min;再加入0.1mL戊二醛繼續攪拌反應5min;然后將反應液于40℃下靜置3h;用乙醇、水浸泡、洗滌,干燥,即得具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠。該復合水凝膠在體溫環境(37℃)下,對鹽酸阿霉素的累積釋放率為72.6%。
實施例2
惰性氣體保護下,將0.3g羽毛角蛋白溶于8mL1mol/L氫氧化鈉溶液中,于60℃條件下攪拌25min,使角蛋白完全溶解;加入二硫蘇糖醇20mg,攪拌20min;加入2mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌2h;加入100mgN,N-亞甲基雙丙烯酰胺混合均勻,加入15mg過硫酸銨,攪拌30min,再加入0.3mL戊二醛,繼續攪拌反應10min;然后將反應液于50℃下靜置5h;用乙醇、水浸泡、洗滌后干燥,即得到具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠。該復合水凝膠在體溫環境(37℃)下,對鹽酸阿霉素的累積釋放率為84.4%。
實施例3
在惰性氣體保護下,將0.5g羽毛角蛋白分散10mL5mol/L尿素中,于65℃條件下攪拌35min,使角蛋白完全溶解;加入巰基乙醇40mg,攪拌30min;加入3mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌3h;加入100mgN,N-亞甲基雙丙烯酰胺混合均勻;加入30mg過硫酸銨,攪拌30min;再加入0.5mL戊二醛,繼續攪拌反應20min;然后將反應液于65℃下靜置6h;用乙醇、水浸泡、洗滌,冷凍干燥,即得到具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠。該復合水凝膠在體溫環境(37℃)下,對鹽酸阿霉素的累積釋放率為90.9%。
實施例4
在惰性氣體保護下,將1.0g羽毛角蛋白分散于20mL8mol/L尿素溶液中,于70℃條件下攪拌40min,使角蛋白完全溶解;加入巰基乙醇60mg,攪拌40min;加入4mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌4h;加入150mgN,N-亞甲基雙丙烯酰胺混合均勻;加入100mg過硫酸鉀,攪拌40min,再加入0.8mL戊二醛,繼續攪拌反應30min;然后將反應液于80℃下靜置8h;用乙醇、水浸泡、洗滌,冷凍干燥,即得到具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠。該復合水凝膠在體溫環境(37℃)下,對鹽酸阿霉素的累積釋放率為86.9%。
實施例5
在惰性氣體保護下,將3.0g羽毛角蛋白分散于30mL4mol/L尿素溶液中,于85℃條件下攪拌50min,使角蛋白完全溶解;加入二硫蘇糖醇100mg,攪拌50min;加入5mL甲基丙烯酸-β-羥乙酯,攪拌5h;加入200mgN,N-亞甲基雙丙烯酰胺混合均勻;加入150mg過硫酸鉀,攪拌50min;再加入1.0mL戊二醛,繼續攪拌反應30min;然后將反應液于100℃下靜置8h;用乙醇、水浸泡、洗滌,冷凍干燥,即得到具有互穿網絡結構角蛋白復合水凝膠。該復合水凝膠在體溫環境(37℃)下,對鹽酸阿霉素的累積釋放率為84.4%。

關 鍵 詞:
具有 網絡 結構 角蛋白 甲基丙烯酸 羥乙酯 復合 凝膠 制備 應用
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:具有互穿網絡結構的角蛋白/甲基丙烯酸Β羥乙酯復合水凝膠的制備及應用.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6405708.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大