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用于抑制蛋白酶體酶的化合物.pdf

摘要
申請專利號:

CN200580019845.4

申請日:

2005.04.14

公開號:

CN101006098B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):C07K 5/087變更事項:申請人變更前權利人:普羅特奧里克斯公司變更后權利人:歐尼斯治療公司變更事項:地址變更前權利人:美國加利福尼亞州變更后權利人:美國加利福尼亞州登記生效日:20131011|||實質審查的生效|||公開
IPC分類號: C07K5/087; A61K38/06; C07K5/08 主分類號: C07K5/087
申請人: 歐尼斯治療公司
發明人: M·S·史密斯; G·J·萊迪; R·T·波爾查德特; B·A·布寧; C·M·克魯斯; J·H·穆塞爾; J·C·查巴拉
地址: 美國加利福尼亞州
優先權: 2004.04.15 US 60/562,340; 2004.05.07 US 60/569,096; 2004.08.06 US 60/599,401; 2004.09.14 US 60/610,001; 2004.09.14 US 60/610,002; 2004.09.14 US 60/610,159; 2004.10.20 US 60/620,573
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 劉健;劉玥
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200580019845.4

授權公告號:

101006098B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.10.29|||2013.11.06|||2007.09.19|||2007.07.25

法律狀態類型:

授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

基于肽的化合物,包括含雜原子的三元環,有效而選擇性地抑制N端親核(Ntn)水解酶的特定活性。所述化合物對那些具有多活性的Ntn的各個活性進行不同的抑制。例如,本發明化合物可選擇性抑制20S蛋白酶體的胰凝乳蛋白酶樣活性。基于肽的化合物包括至少三個肽單位、一個環氧化物或氮雜環丙烷,以及在N端具有官能作用。基于肽的化合物混入其它治療用劑,預期具有抗炎特性和抑制細胞增殖作用。

權利要求書

權利要求書
1.  一種具有式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽,

其中每個A獨立選自C=O、C=S和SO2;或
當與存在的Z相鄰時,A任選為共價鍵;
L不存在或選自C=O、C=S和SO2,優選L不存在或為C=O;
M不存在或為C1-12烷基;
Q不存在或選自O、NH和N-C1-6烷基;
X選自O、NH和N-C1-6烷基;
Y不存在或選自O、NH和N-C1-6烷基、S、SO、SO2、CHOR10和CHCO2R10;
每個Z獨立選自O、S、NH和N-C1-6烷基;或
當與存在的A相鄰時,Z任選為共價鍵;
R1、R2、R3和R4各自獨立選自C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基,其中的任何基團任選地被一個或更多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯、硫醇或硫醚取代基取代;
R5為N(R6)LQR7;
R6選自氫、OH和C1-6烷基;
R7選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R8ZAZ-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R8ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-(優選R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-)、雜環基  MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-12烷基-、(R10)3N+-C1-12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH;或
R6和R7共同為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A,由此形成環;
R8和R9獨立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基,優選選自氫、金屬陽離子和C1-6烷基,或R8和R9共同為C1-6烷基,由此形成環;
每個R10獨立選自氫和C1-6烷基,優選為C1-6烷基;以及
R11獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基,條件是當R6為H或CH3,且Q不存在時,LR7不是氫、未取代的C1-6烷基C=O、氨基酸的另一個鏈、叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)、三苯基甲基(三苯甲基)、芐氧羰基(Cbz)、三氯乙氧羰基(Troc)或取代的或未取代的芳基或雜芳基;以及
在任何存在序列ZAZ的情況下,該序列中至少有一個成員必須不是共價鍵。

2.  權利要求1所述的化合物,其中R1、R2、R3和R4獨立選自C1-6烷基和C1-6芳烷基。

3.  權利要求2所述的化合物,其中R1和R3均為C1-6芳烷基,且R2和R4均為C1-6烷基。

4.  權利要求3所述的化合物,其中X為O,R1為2-苯乙基,R2為異丁基,R3為苯甲基,R4為異丁基。

5.  權利要求4所述的化合物,其中L和Q不存在,且R6為C1-6烷基。

6.  權利要求5所述的化合物,其中R7選自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。

7.  權利要求6所述的化合物,其中R7是C1-6烷基。

8.  權利要求7所述的化合物,其中R7是丁基。

9.  權利要求6所述的化合物,其中R7是C1-6烯基。

10.  權利要求9所述的化合物,其中R7是烯丙基。

11.  權利要求6所述的化合物,其中R7是C1-6炔基。

12.  權利要求11所述的化合物,其中R7是炔丙基。

13.  權利要求6所述的化合物,其中R7是C1-6芳烷基。

14.  權利要求13所述的化合物,其中R7是苯甲基。

15.  權利要求6所述的化合物,其中R7是C1-6雜芳烷基。

16.  權利要求15所述的化合物,其中R7選自2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。

17.  權利要求4所述的化合物,其中Q不存在,L為SO2。

18.  權利要求17所述的化合物,其中R7選自C1-6烷基和C1-6芳烷基。

19.  權利要求18所述的化合物,其中R7為C1-6烷基。

20.  權利要求19所述的化合物,其中R7為甲基。

21.  權利要求18所述的化合物,其中R7為C1-6芳烷基。

22.  權利要求21所述的化合物,其中R7為苯基。

23.  權利要求4所述的化合物,其中L為C=O。

24.  權利要求23所述的化合物,其中R7選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-8烷基-、(R10)3N+-C1-8烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH;或
R6和R7共同為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-ZA-C1-6烷基、A-C1-6烷基-A或C1-6烷基-A,由此形成環;
且Z和A的每個存在是獨立的,不為共價鍵。

25.  權利要求24所述的化合物,其中Q不存在。

26.  權利要求25所述的化合物,其中R6和R7為C1-6烷基。

27.  權利要求26所述的化合物,其中R7選自乙基、異丙基、2,2,2-三氟乙基和2-(甲磺酰基)乙基。

28.  權利要求25所述的化合物,其中R7為C1-6芳烷基。

29.  權利要求28所述的化合物,其中R7選自2-苯乙基、苯甲基、(4-甲氧苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。

30.  權利要求25所述的化合物,其中R6為C1-6烷基,R7為芳基。

31.  權利要求30所述的化合物,其中R7為取代的或未取代的苯基。

32.  權利要求24所述的化合物,其中Q不存在或O,R7為碳環M-。

33.  權利要求32所述的化合物,其中碳環為環丙基或環己基。

34.  權利要求25所述的化合物,其中R7選自R8ZA-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R8ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-、A為C=O,Z為O或NH。

35.  權利要求34所述的化合物,其中Z為O。

36.  權利要求35所述的化合物,其中R7為雜環基MZAZ-C1-8烷基-,且雜環基為氧代二氧雜環戊烯基或N(R12)(R13),其中R12和R13共同為C1-6烷基-Y-C1-6烷基,由此形成環。

37.  權利要求36所述的化合物,其中R7選自(R10)2N-C1-8烷基-和(R10)3N+(CH2)n-,R10為C1-6烷基。

38.  權利要求25所述的化合物,其中R7選自雜環基M-,雜環基選自嗎啉代、哌啶子基、哌嗪子基、吡咯烷子基。

39.  權利要求24所述的化合物,其中Q為O或NH。

40.  權利要求39所述的化合物,其中R6為C1-6烷基,R7選自C1-6烷基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基。

41.  權利要求40所述的化合物,其中R7選自甲基、乙基、異丙基、苯甲基和(4-吡啶基)甲基。

42.  權利要求24所述的化合物,其中R6和R7共同為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A,由此形成環。

43.  權利要求42所述的化合物,其中L為C=O,Q和Y不存在,R6和R7共同為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。

44.  權利要求42所述的化合物,其中L和Q不存在,R6和R7共同為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。

45.  權利要求42所述的化合物,其中L為C=O,Q不存在,Y選自NH和N-C1-6烷基,R6和R7共同為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。

46.  權利要求42所述的化合物,其中L為C=O,Y不存在,R6和R7共同為C1-3烷基-Y-C1-3烷基。

47.  權利要求42所述的化合物,其中L和A為C=O,R6和R7共同為C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。

48.  權利要求42所述的化合物,其中L和A為C=O,R6和R7共同為C2-3烷基-A。

49.  具有式II結構的化合物或其藥學上可接受的鹽,

其中每個A獨立選自C=O、C=S和SO2;或
當與存在的Z相鄰時,A任選為共價鍵;
L不存在或選自C=O、C=S和SO2;
M不存在或為C1-12烷基;
Q不存在或選自O、NH和N-C1-6烷基;
X選自O、NH和N-C1-6烷基;
Y不存在或選自O、NH和N-C1-6烷基、S、SO、SO2、CHOR10和CHCO2R10;
每個Z獨立選自O、S、NH和N-C1-6烷基;或
當與存在的A相鄰時,Z任選為共價鍵;
R2和R4各自獨立選自C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基,其中的任何基團任選地被一個或更多個酰胺、胺、羧酸(或其鹽)、酯、硫醇或硫醚取代基取代;
R5為N(R6)LQR7;
R6選自氫、OH和C1-6烷基;
R7選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、雜芳基、C1-6雜芳烷基、R8ZAZ-C1-8烷基-、R11Z-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R8ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、雜環基MZAZ-C1-8烷基-、(R8O)(R9O)P(=O)O-C1-8烷基-、(R10)2N-C1-12烷基-、(R10)3N+-C1-12烷基-、雜環基M-、碳環基M-、R11SO2C1-8烷基-和R11SO2NH;或
R6和R7共同為C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A;
R8和R9獨立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基,優選選自氫、金屬陽離子和C1-6烷基,或R8和R9共同為C1-6烷基,由此形成環;
每個R10獨立選自氫和C1-6烷基,優選為C1-6烷基;以及
R11獨立選自氫、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳環基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-6芳烷基和C1-6雜芳烷基,條件是當R6為H或CH3,且Q不存在時,LR7不為氫、未取代的C1-6烷基C=O、氨基酸的另一個鏈、叔丁氧羰基(Boc)、苯甲酰基(Bz)、芴-9-基甲氧羰基(Fmoc)、三苯基甲基(三苯甲基)、芐氧羰基(Cbz)、三氯乙氧羰基(Troc);或取代的或未取代的芳基或雜芳基;以及
在任何存在序列ZAZ的情況下,該序列中至少有一個成員必須不是共價鍵。

50.  具有式(III)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽,

其中X為O、NH或N-烷基,優選為O;
R1、R2、R3和R4獨立選自氫和式IV的基團,限制條件為R1、R2、R3和R4中至少一個為式IV的基團;

R5、R6、R7和R8獨立選自C1-6烷基、C1-6羥烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基,其中每個基團任選地被選自酰胺、胺、羧酸或其藥學上可接受的鹽、羧酸酯、硫醇或硫醚的基團取代;
R9為氨基酸的另一個鏈、氫、C1-6酰基、保護基、取代的或未取代的芳基、或取代的或未取代的雜芳基,其中取代基包括鹵素、羰基、硝基、羥基、芳基和C1-5烷基;
R10和R11獨立選自氫和C1-6烷基,或R10和R11一起形成3-6元的碳環或雜環;
R12和R13獨立選自氫、金屬陽離子、C1-6烷基和C1-6芳烷基,或R12和R13共同表示C1-6烷基,由此形成環;以及
L不存在或選自-CO2或-C(=S)O。

51.  一種藥物組合物,包括權利要求1或50所述的化合物和藥學上可接受的載體。

52.  一種抑制N-端親核水解酶的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

53.  一種治療炎癥的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

54.  一種抑制或減輕HIV感染的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

55.  一種治療神經變性疾病的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

56.  一種治療肌肉萎縮病的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

57.  一種治療癌癥的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

58.  一種治療慢性傳染病的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

59.  一種治療發熱的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

60.  一種治療免疫相關性病癥的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

61.  一種治療去神經或神經損傷的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

62.  一種影響個體中病毒基因表達水平的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

63.  一種改變生物體中蛋白酶體產生的抗原肽品種的方法,包括給予治療有效量的權利要求1所述的化合物。

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用于 抑制 蛋白酶 化合物
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