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復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN200910219744.1

申請日:

2009.11.10

公開號:

CN101703511B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/58申請日:20091110|||公開
IPC分類號: A61K31/58; A61K31/18; A61K9/52; A61P13/08 主分類號: A61K31/58
申請人: 沈陽藥科大學
發明人: 王東凱; 邱立朋; 李翔
地址: 110016 遼寧省沈陽市沈河區文化路103號
優先權:
專利代理機構: 沈陽杰克知識產權代理有限公司 21207 代理人: 李宇彤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200910219744.1

授權公告號:

101703511B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.29|||2012.07.11|||2010.05.12

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種復方緩釋膠囊及其制備方法。該復方緩釋膠囊以坦洛新和非那雄胺為藥用活性成分制得含藥微丸,再對載藥微丸用包衣材料進行包衣制備成緩釋微丸,裝入硬膠囊殼即得。本發明提供一種復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,用于治療良性前列腺增生癥(BPH)。它可以緩慢的釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間,具有毒副作用減小、服用方便的優點。

權利要求書

1: 一種復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,它是0.01%-10%坦洛新和0.1%-20%非那雄胺組成的活性成分,與藥學上可接受的60%-97%緩釋輔料和0%-10%其它輔料制成的制劑。
2: 如權利要求1所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,其中坦洛新可以是其它藥學上可以接受的鹽,所述坦洛新的藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽,氫碘酸鹽,氫溴酸鹽,富馬酸鹽的一種或多種
3: 如權利要求1所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的坦洛新的用量為每單位劑量為0.01mg-10mg,所述的非那雄胺的用量為每單位劑量為1mg-50mg。
4: 如權利要求1所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的坦洛新和非那雄胺的重量比為1∶1-1∶100。
5: 如權利要求1所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于包括由一個緩釋基質或一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋藥系統,也可以是兩者的聯合應用。
6: 如權利要求5所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的緩釋基質包括親水性基質、溶蝕性基質、水不溶性基質的一種或多種及其它們的混合物。
7: 如權利要求6所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的親水性緩釋基質為甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、卡波普、海藻酸鹽、殼聚糖的一種或多種及其它們的混合物;所述的溶蝕性基質為巴西棕櫚蠟、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、動物脂肪、蜂蠟、硬脂醇的一種或多種及其它們的混合物;所述的水不溶性基質為乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯、聚氯乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物的一種或多種及其它們的混合物。
8: 如權利要求5所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的包衣配方由高分子材料、致孔劑、增塑劑組成。
9: 如權利要求8所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,其特征在于,所述的高分子材料為乙基纖維素及其水分散體、甲基纖維素、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂類、羥丙甲纖維素、醋酸纖維素酞酸酯、聚乙烯醇酞酸酯)、蟲膠的一種或多種及他們的混合物;所述的致孔劑為蔗糖、氯化鈉、各種表面活性劑、聚乙二醇、羥丙甲纖維素、黃原膠中的一種或多種及它們的混合物;所述的增塑劑為甘油、丙二醇、聚乙二醇、玉米油、液體石蠟、甘油醋酸酯類、苯二酸二乙酯、檸檬酸三酯的一種或多種及其它們的混合物。
10: 一種如權利要求1所述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊的制備方法,其特征在于:將坦洛新和非那雄胺制成緩釋微丸,然后將得到的緩釋微丸填充與膠囊殼中。

說明書


復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊及其制備方法

    【技術領域】

    本發明屬于醫藥技術領域,涉及復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊及其制備方法。

    背景技術

    良性前列腺增生癥(BPH)是中老年男性最常見的慢性疾病,也是中老年男性排尿困難的最常見病因。許多前列腺增生癥引起尿道阻塞以及膀胱功能的逐漸喪失,這會導致膀胱不能完全排空。其在臨床上多表現為排尿的變化,如尿弱、尿急、尿頻。資料顯示,51-60歲的男性50%會發生組織學上的前列腺增生,60歲以上達70%,80歲以上高達90%,其中25%需要接受各種治療。患者一般需要長期甚至終身服藥。

    坦洛新是由日本山之內制藥株式會研制的高選擇性a腎上腺素受體拮抗劑,可減少后尿道的壓力,增加尿流率。非那雄胺是一種合成4-氮載體激素化合物,由美國默沙東公司研制。非那雄胺是新的一類5a-還原酶特異抑制劑,它能不可逆的抑制睪酮代謝成更強效的雄激素雙氫睪酮,使增大的前列腺縮小以改善良性前列腺增生帶來的癥狀。

    治療良性前列腺增生癥時,坦洛新的目的在于改善癥狀,降低前列腺間質和包膜的張力,而非那雄胺可以限制BPH進程,減少前列腺的體積。因此將兩者聯用制成復方緩釋膠囊,不但增加前列腺的細胞凋亡,增強藥物療效,還可以使藥物緩慢釋放,維持一定得血藥濃度,降低副作用。

    經過查詢,未見任何有關本復方緩釋膠囊的文獻報道或者專利。

    【發明內容】

    本發明的目的是提供一種以坦洛新和非那雄胺為活性成分的復方緩釋膠囊,它是0.01%-10%坦洛新和0.1%-20%非那雄胺組成的活性成分,與藥學上可接受的60%-97%緩釋輔料和0%-10%其它輔料制成的制劑。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述坦洛新的藥學上可接受的鹽包括鹽酸鹽,氫碘酸鹽,氫溴酸鹽,富馬酸鹽的一種或多種。優選為鹽酸鹽。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述的坦洛新的每單位劑量為0.01mg-10mg。優選為0.1mg-1mg。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述的非那雄胺的用量為每單位劑量為1mg-50mg。優選為1mg-20mg。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述的坦洛新和非那雄胺的重量比為1∶1-1∶100。優選為1∶10-1∶30。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,包括由一個緩釋基質或一個可以使藥物緩釋的包衣配方組成的釋藥系統,也可以是兩者的聯合應用。

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述的緩釋載體包括親水性載體、溶蝕性載體、水不溶性載體的一種或多種及其它們的混合物.如甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物.

    上述的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊中,所述的包衣配方由高分子材料、致孔劑、增塑劑組成。如乙基纖維素及其水分散體、丙烯酸樹脂類、蔗糖、氯化鈉、聚乙二醇、甘油、丙二醇、苯二酸二乙酯。

    上述的復方緩釋膠囊制備方法,其特征在于,包括坦洛新和非那雄胺緩釋微丸的制備,然后將得到的緩釋微丸填充與膠囊殼中。

    本發明制備的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊,用于治療良性前列腺增生癥(BPH)。它可以緩慢的釋放維持較為平穩的血藥濃度和更長的作用時間,具有毒副作用減小、服用方便的優點。

    【附圖說明】

    圖1:處方A的鹽酸坦洛新和非那雄胺體外累積釋放度;

    圖2:處方E的鹽酸坦洛新和非那雄胺體外累積釋放曲線;

    圖3:處方C中鹽酸坦洛新體內血藥濃度曲線;

    圖4:處方C中非那雄胺體內血藥濃度曲線。

    【具體實施方式】

    通過以下實例來對本發明的復方坦洛新和非那雄胺緩釋膠囊做進一步說明,但并不限于以下實例。

    實施例1:

    處方A:鹽酸坦洛新??0.2mg

    ???????非那雄胺????5mg

    ???????微晶纖維素??90mg

    ???????乙基纖維素??60mg

    ???????聚乙二醇????8mg

    ???????丙酮????????適量

    制備方法:

    將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100目篩,微晶纖維素過60目篩,原輔料混合均勻后,加入純化水適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長約3-5cm地條狀物,底部轉盤轉速調節為800-1000rpm,滾圓3-5分鐘,即可。取藥微丸置于流化床中,調節入風壓力0.4-0.6bar,溫度30-50℃,轉速150-200rpm,噴入配置好的乙基纖維素包衣液(將處方量的乙基纖維素和聚乙二醇溶于500ml丙酮中)進行包衣,包衣完畢后干燥,然后裝填于合適的膠囊殼中,即得。

    處方B:鹽酸坦洛新????0.4mg

    ???????非那雄胺??????5mg

    ???????微晶纖維素????90mg

    ???????乙基纖維素????60mg

    ???????聚乙二醇??????8mg

    ???????丙酮適量

    制備方法同處方A。

    處方C:鹽酸坦洛新????0.2mg

    ???????非那雄胺??????5mg

    ???????微晶纖維素????70mg

    ???????硬脂酸????????20mg

    ???????乙基纖維素????60mg

    ???????聚乙二醇??????8mg

    ???????PVP醇溶液?????適量

    ???????純化水????????適量

    制備方法:

    將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100目篩,乙基纖維素、微晶纖維素、硬脂酸過60篩,原輔料混合均勻后,加入PVP醇溶液適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物,底部轉盤轉速調節為600-1200rpm,滾圓3-5分鐘,流化床包衣完畢后,裝填于合適的膠囊殼中,即得。

    處方D:鹽酸坦洛新????0.4mg

    ???????非那雄胺??????5mg

    ???????微晶纖維素????70mg

    ???????硬脂酸????????20mg

    ???????乙基纖維素????60mg

    ???????聚乙二醇??????8mg

    ???????PVP醇溶液?????適量

    ???????純化水????????適量

    制備方法同處方C。

    處方E:鹽酸坦洛新??????0.2mg

    ???????非那雄胺????????5mg

    ???????微晶纖維素??????90mg

    ???????丙烯酸樹脂??????20mg

    ???????檸檬酸三乙酯????10mg

    ???????乙醇????????????適量

    ???????純化水??????????適量

    制備方法:

    將鹽酸坦洛新和非那雄胺過100篩,微晶纖維素過60篩,原輔料混合均勻后,加入純化水適量制濕軟材。14-20目孔徑擠成長約3-5cm的條狀物,底部轉盤轉速調節為800-1000rpm,滾圓3-5分鐘,即可。取藥微丸置于流化床中,調節入風壓力0.4-0.6bar,溫度30-50℃,轉速150-200rpm,噴入配置好的丙烯酸樹脂包衣液(將處方量的丙烯酸樹脂和檸檬酸三乙酯溶于乙醇和純化水的混合溶液中)進行包衣,包衣完畢后干燥,然后裝填于合適的膠囊殼中,即得。

    處方F:鹽酸坦洛新????0.4mg

    ???????非那雄胺??????5mg

    ???????微晶纖維素????90mg

    丙烯酸樹脂?????20mg

    檸檬酸三乙酯???10mg

    乙醇???????????適量

    純化水?????????適量

    制備方法同處方E。

    實施例2:

    處方A和E的體外累積釋放度:

    表1:處方A鹽酸坦洛新體外累積釋放度

    ??時間(小時)??2??4??6??8??10??12??16??24??釋放度(%)??16??24??31??45??57??64??72??81

    表2:處方A非那雄胺體外累積釋放度

    ??時間(小時)??2??4??6??8??10??12??16??24??釋放度(%)??12??21??37??43??58??62??74??83

    表3:處方E鹽酸坦洛新體外累積釋放度

    ??時間(小時)??2??4??6??8??10??12??16??24??釋放度(%)??23??31??47??59??71??80??87??94

    表4:處方E非那雄胺體外累積釋放度

    ??時間(小時)??2??4??6??8??10??12??16??24??釋放度(%)??19??27??40??55??64??75??86??92

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復方 新和 雄胺緩釋 膠囊 及其 制備 方法
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