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作為ERK抑制劑的化合物.pdf

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作為 ERK 抑制劑 化合物
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摘要
申請專利號:

CN200980113870.7

申請日:

2009.02.19

公開號:

CN102015693B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):C07D 403/14申請日:20090219授權公告日:20141029終止日期:20160219|||授權|||著錄事項變更IPC(主分類):C07D 403/14變更事項:發明人變更前:A·B·庫珀 Y. 南 Y·鄧 G·W·小希普斯 N-Y. 施 H·Y·朱 J·M·凱莉 S·古迪帕蒂 R·J·多爾 M·F·帕特爾 J·A·德賽 J·J-S ·王 S·帕利瓦爾 H-C·隋 S·B·博加 A-B·阿爾哈桑 X·高 L·朱 X·姚變更后:A·B·庫珀 Y. 南 Y·鄧 G·W·小希普斯 N-Y. 施 H·Y·朱 J·M·凱莉 S·古迪帕蒂 R·J·多爾 M·F·帕特爾 J·A·德賽 J·J-S ·王 S·帕利瓦爾 H-C·隋 S·B·博加 A-B·阿爾哈桑 X·高 L·朱 X·姚 A. A. 薩馬塔|||著錄事項變更IPC(主分類):C07D 403/14變更事項:發明人變更前:A·B·庫珀 Y·男 Y·鄧 G·W·小希普斯 N-Y·石 H·Y·朱 J·M·凱莉 S·古迪帕蒂 R·J·多爾 M·F·帕特爾 J·A·德賽 J·J-S ·王 S·帕利瓦爾 H-C·隋 S·B·博加 A-B·阿爾哈桑 X·高 L·朱 X·姚變更后:A·B·庫珀 Y. 南 Y·鄧 G·W·小希普斯 N-Y. 施 H·Y·朱 J·M·凱莉 S·古迪帕蒂 R·J·多爾 M·F·帕特爾 J·A·德賽 J·J-S ·王 S·帕利瓦爾 H-C·隋 S·B·博加 A-B·阿爾哈桑 X·高 L·朱 X·姚|||著錄事項變更IPC(主分類):C07D 403/14變更事項:申請人變更前:先靈公司變更后:默沙東公司變更事項:地址變更前:美國新澤西州變更后:美國新澤西州|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101074691400IPC(主分類):C07D 403/14專利申請號:2009801138707申請日:20090219|||公開
IPC分類號: C07D403/14; A61K31/435 主分類號: C07D403/14
申請人: 默沙東公司
發明人: A·B·庫珀; Y.南; Y·鄧; G·W·小希普斯; N-Y.施; H·Y·朱; J·M·凱莉; S·古迪帕蒂; R·J·多爾; M·F·帕特爾; J·A·德賽; J·J-S·王; S·帕利瓦爾; H-C·隋; S·B·博加; A-B·阿爾哈桑; X·高; L·朱; X·姚; A.A.薩馬塔
地址: 美國新澤西州
優先權: 2008.02.21 US 61/030407
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 萬雪松;劉健
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980113870.7

授權公告號:

|||102015693B|||||||||||||||

法律狀態公告日:

2017.04.12|||2014.10.29|||2013.09.11|||2013.08.28|||2012.11.28|||2011.06.01|||2011.04.13

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||著錄事項變更|||著錄事項變更|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

公開了式1.0的ERK抑制劑:和其藥學上可接受的鹽、和溶劑合物。Q是四氫吡啶基環。所有的其它取代基如本文所定義。還公開了使用式1.0的化合物治療癌癥的方法。

權利要求書

1: 式 1.0 的化合物 : 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物,其中 R1, R2 和 Q 獨立地被選擇,且其中 : Q是: R1 選自 :雜芳基和被取代的雜芳基,其中所述被取代的雜芳基被 1 至 3 個獨立地選 自以下的取代基所取代 :-OH,烷氧基,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基 ; R2 選自 :-O- 烷基和 -S- 烷基 ;和 R5 選自 : (a) 三唑基 - 苯基 -, (b) 三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代基所取代 : 鹵基和烷氧基, (c) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代 基所取代 :鹵基和烷氧基,和所述三唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷 基,羥基取代的烷基, - 亞烷基 -O- 烷基,和氨基, (d) 三唑基 - 噻吩基 -, (e) 三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所 取代 :鹵基和烷氧基, (f) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個 取代基所取代 :鹵基和烷氧基,和所述三唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 : 烷基,羥基取代的烷基, - 亞烷基 -O- 烷基,和氨基, (g) 三唑基 - 吡啶基 -, (h) 三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代基所 取代 :鹵基,烷基,和烷氧基,條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵 基所取代,和 (i) 被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中 :(1) 所述吡啶基任選地被 1 至 3 個獨立選自以 下的取代基所取代 :鹵基,烷基,和烷氧基,條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該 碳原子不被鹵基所取代,和 (2) 所述三唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷 基,羥基取代的烷基, - 亞烷基 -O- 烷基,和氨基, (j) 三唑基 - 噻唑基 -, (k) 三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑基任選地被獨立選自以下的 1 個取代基所取 2 代 :鹵基,烷基,和烷氧基,氨基,烷基氨基,和其中各烷基獨立地被選擇的二烷基氨 基,和 (l) 被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中 (1) 所述噻唑基任選地被獨立選自以下的 1 個 取代基所取代 :鹵基,烷基,和烷氧基,氨基,烷基氨基,和其中各烷基獨立地被選擇 的二烷基氨基,和 (2) 所述三唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基 取代的烷基, - 亞烷基 -O- 烷基,和氨基, (m) 噠嗪基 - 噻吩基 -, (n) 噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所 取代 :鹵基和烷氧基,和 (o) 被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中 (1) 所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所取代 :鹵基和烷氧基,和 (2) 所述噠嗪基被獨立選自以下的 1 至 3 個取代基 所取代 := O,烷基,氨基,烷基氨基,其中各烷基獨立地被選擇的二烷基氨基,和鹵 基,條件是與所述噠嗪基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代,和 條件是當所述 - 亞烷基 -O- 烷基結合至在 R5 的 (c),(f),(i) 和 (l) 中所述三唑基的 氮時,所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-。
2: 權利要求 1 的化合物,其中 R1 是被選自以下的取代基取代的吡啶基 :-OH,烷氧 基,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基。
3: 權 利 要 求 2 的 化 合 物, 其 中 所 述 取 代 基 選 自 :-O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2,和 -O-(CH2)2-O-CH3。
4: 權利要求 1 的化合物,其中 R1 選自 : 和
5: 權利要求 1 的化合物,其中 R2 選自 :-OCH3 和 -SCH3。
6: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 選自 : (a) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (b) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (c) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的烷基所取 代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (d) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞烷 基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基, -C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3 ; 3 (e) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞烷 基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3 ; (f) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代的 烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代的 -CH3 ; 和 (g) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代的 烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
7: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的鹵基取代基是 F。
8: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 : (1)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被鹵基所取代 ;或 (2)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被烷氧基所取代 ;或 (3)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被鹵基所取代 ;或 (4)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被烷氧基所取代 ;或 (5)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 4 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被鹵基所取代 ;或 (6)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在 該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被烷氧基所取代 ;或 (7)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被鹵基所取代 ;或 (8)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被烷氧基所取代 ;或 (9)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分未被取代。
9: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基,其中所述三唑基部分被 如下的基團取代 :(a) 選自以下的一個取代基 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 一 個烷基,(c) 兩個烷基,(d) 一個 -CH3 基團,(e) 兩個 -CH3 基團,(f) 一個 -NH2 基團, 或 (g) 一個 -CH2CH2OCH3 基團。
10: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的烷氧基取代基是 -OCH3。
11: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 選自 : (a) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (b) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基所取 代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (c) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的烷基所取 5 代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3 ; (d) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞烷 基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基, -C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3 ; (e) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞烷 基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3 ; (f) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基 取代的烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代 的 -CH3 ;和 (g) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基取代 的烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
12: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 : (A)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被鹵基所取代 ;或 (B)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代 ;或 (C)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被鹵基所取代 ;或 (D)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所 取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三 唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上 6 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被烷氧基所取代 ;或 (E)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在 該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被鹵基所取代 ;或 (F)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代 ; 或 (G)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被鹵基所取代 ;或 (H)(a) 所述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被烷氧基所取代 ;或 (I)(a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分未被取代。
13: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基,其中所述三唑基部分 被如下的基團取代 :(a) 選自以下的一個取代基 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 一個烷基, (c) 兩個烷基, (d) 一個 -CH3 基團, (e) 兩個 -CH3 基團, (f) 一個 -NH2 基 團,或 (g) 一個 -CH2CH2OCH3 基團。
14: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的烷氧基取代基是 -OCH3。
15: 權 利 要 求 8 的 化 合 物, 其 中 R1 是 被 選 自 以 下 的 取 代 基 取 代 的 吡 啶 基 :-O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, 和 -O-(CH2)2-O-CH3, 和 R2 選 自 :-OCH3 7 和 -SCH3。
16: 權利要求 8 的化合物,其中 R1 選自 : 和 且 R2 選自 :-OCH3 和 -SCH3。
17: 權利要求 1 的化合物,其中 : (a)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑基被取代且所述吡啶基被取代 ; 或 (b)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑基在該氮上被取代且所述吡啶基 被取代 ;或 (c)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑基在該碳上被取代且所述吡啶基 被取代 ;或 (d)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代, 且所述吡啶基被取代 ;或 (e)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑基未被取代且所述吡啶基被取 代。
18: 權利要求 1 的化合物,其中 : (a)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基在該氮上被烷基所取代,和該吡 啶基未被取代 ;或 (b)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基在該氮上被烷基所取代和在該碳 上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇,和該吡啶基未被取代 ;或 (c)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基在該氮上被 -CH3 基團所取代,和 該吡啶基未被取代 ;或 (d)R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基在該氮上被 -CH3 基團所取代和在 該碳上被 -CH3 基團所取代,和該吡啶基未被取代。
19: 權利要求 1 的化合物,其中 : (a)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基被取代且所述噻唑基未被取 代 ;或 (b)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該氮上被取代且所述噻唑基 未被取代 ;或 (c)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該碳上被取代且所述噻唑基 未被取代 ;或 (d)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代, 8 且所述噻唑基未被取代 ;或 (e)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基被取代且所述噻唑基被取代 ; 或 (f)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該氮上被取代且所述噻唑基 被取代 ;或 (g)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該碳上被取代且所述噻唑基 被取代 ;或 (f)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基在該氮上和在該碳上被取代, 且所述噻唑基被取代 ;或 (h)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑基未被取代且所述噻唑基被取 代。
20: 權利要求 1 的化合物,其中 : (a)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基在該氮上被烷基所取代,和所述 噻唑基未被取代 ;或 (b)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基在該氮上被烷基所取代和在該碳 上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇,和所述噻唑基未被取代 ;或 (c)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基在該氮上被 -CH3 基團所取代,且 所述噻唑基未被取代 ;或 (d)R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基在該氮上被 -CH3 基團所取代和在 該碳上被 -CH3 基團所取代,且所述噻唑基未被取代。
21: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被 取代且所述噻吩基未被取代 ;或 R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基未被 取代且所述噻吩基被取代 ;或 R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被取代 且所述噻吩基被取代。
22: 權利要求 1 的化合物,其中 : (a)R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被= O 基團所取代,和所述噻 吩基未被取代 ;或 (b)R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被烷基所取代,且所述噻吩基 未被取代 ;或 (c)R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被甲基所取代,和所述噻吩基 未被取代 ;或 在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被 = O 基團所取代,且被烷基所取代,和所述噻吩基未被取代, (d)R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪基被= O 基團所取代,且被甲基 所取代,和所述噻吩基未被取代。
23: 權利要求 1 的化合物,其中 : 9 和 10
24: 權 利 要 求 23 的 化 合 物, 其 中 R1 是 被 選 自 以 下 的 取 代 基 取 代 的 吡 啶 基 :-O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, 和 -O-(CH2)2-O-CH3, 和 R2 選 自 :-OCH3 和 -SCH3。
25: 權利要求 24 的化合物,其中 R1 選自 : 且 R2 選自 :-OCH3 和 -SCH3。
26: 權利要求 11 的化合物,其中該式 1.0 的化合物是式 1.1 的化合物 :
27: 權利要求 26 的化合物,其中 R5 選自 : 11 和
28: 權 利 要 求 27 的 化 合 物, 其 中 R1 是 被 選 自 以 下 的 取 代 基 取 代 的 吡 啶 基 :-O-CH3, -O-C2H5, -O-CH(CH3)2, 和 -O-(CH2)2-O-CH3, 和 R2 選 自 :-OCH3 和 -SCH3。
29: 權利要求 28 的化合物,其中 R1 選自 : 和 12
30: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 選自 :
31: 權利要求 29 的化合物,其中 R5 選自 : 13 和
32: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 選自 : 和 14
33: 權利要求 29 的化合物,其中 R5 選自 : 和
34: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是三唑基 - 苯基 -。
35: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是三唑基 - 噻吩基 -。
36: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是
37: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是 :
38: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是
39: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是
40: 權利要求 1 的化合物,其中 R5 是 15
41: 選自以下的化合物 :化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A30。
42: 選自以下的化合物 :化合物 A31 至 A48。
43: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A1。
44: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A2。
45: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A3。
46: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A6。
47: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A7。
48: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A13。
49: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A19。
50: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A22。
51: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A24。
52: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A25。
53: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A27。
54: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A28。
55: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A29。
56: 權利要求 41 的化合物,其中所述化合物是化合物 A30。
57: 選自化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A48 的化合物的溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
58: 權利要求 41 的化合物的藥學上可接受的鹽。
59: 權利要求 41 的化合物的溶劑合物。
60: 權利要求 42 的化合物的溶劑合物或藥學上可接受的鹽。
61: 權利要求 1 的化合物,其為純的和經分離的形式。
62: 權利要求 41 的化合物,其為純的和經分離的形式。
63: 權利要求 42 的化合物,其為純的和經分離的形式。
64: 權利要求 42 的化合物的藥學上可接受的鹽。
65: 藥學組合物,其包括至少一種權利要求 1 的化合物和藥學上可接受的載體。
66: 藥學組合物,其包括至少一種權利要求 41 的化合物和藥學上可接受的載體。
67: 藥學組合物,其包括至少一種權利要求 42 的化合物和藥學上可接受的載體。
68: 在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的 至少一種權利要求 1 的化合物。
69: 在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑。
70: 在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的 權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,和有效量的放射療法。
71: 在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所述患者有效量 的至少一種權利要求 1 的化合物,和治療有效量的至少一種化學治療劑,該化學治療劑 16 選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 作為抗體的表皮生長因子 (EGF) 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制劑, (6) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制劑, (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM), (8) 抗腫瘤核苷衍生物, (9) 埃坡霉素, (10) 拓撲異構酶抑制劑, (11) 長春 花堿, (12) 作為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體, (13) 葉酸鹽拮抗劑, (14) 核苷酸還原酶 抑制劑,(15) 蒽環類抗生素,(16) 生物制品,(17) 血管生成抑制劑和 / 或腫瘤壞死因子 α(TNF-α) 抑制劑如沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 ),(18)Bcr/abl 激酶抑制劑,(19) 作為 小分子的 MEK1 和 / 或 MEK 2 抑制劑,(20) 作為小分子的 IGF-1 和 IGF-2 抑制劑,(21) RAF 和 BRAF 激酶的小分子抑制劑, (22) 細胞周期依賴性激酶如 CDK1、 CDK2、 CDK4 和 CDK6 的小分子抑制劑, (23) 烷化劑,和 (24) 法呢基蛋白轉移酶抑制劑。
72: 在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所述患者有效量 的: (a) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合至少一種信號轉導抑制劑 ; (b) 至少一種權利要求 1 的化合物,所述癌癥選自 :肺癌、胰腺癌、結腸癌、髓細 胞性白血病、甲狀腺癌、骨髓增生異常綜合征、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列 腺癌、頭頸癌、卵巢癌、腦癌、間質源性癌、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝 癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤和甲狀腺未分化癌 ; (c) 至少一種權利要求 1 的化合物,其中所述癌癥選自 :黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺 癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌 ; (d) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,其中所述癌 癥選自 :黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌 ; (e) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是黑素瘤 ; (f) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是黑素瘤 ; (g) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是胰腺癌 ; (h) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是胰腺癌 ; (i) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是甲狀腺癌 ; (j) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是甲狀腺癌 ; (k) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是結直腸癌 ; (l) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是結直腸癌 ; (m) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是肺癌 ; (n) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,其中所述癌 癥是肺癌 ; (o) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是乳癌 ; (p) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是乳癌 ; 17 (q) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是卵巢癌 ; (r) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是卵巢癌 ; (s) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合抗激素劑,其中所述癌癥是激素依賴性乳 癌; (t) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合抗激素劑,且聯合有效量的至少一種化學治 療劑,其中所述癌癥是激素依賴性乳癌 ; (u) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是腦癌 ; (v) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是腦癌 ; (w) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,和所述化學 治療劑是替莫唑胺,且其中所述癌癥是腦癌 ; (x) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是前列腺癌 ; (y) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是前列腺癌 ; (z) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是骨髓增生異常綜合征 ; (aa) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是骨髓增生異常綜合征癌癥 ; (ab) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是髓細胞性白血病 ; (ac) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是髓細胞性白血病 ; (ad) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是急性骨髓性白血病 ; (ae) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是急性骨髓性白血病 ; (af) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是慢性粒單核細胞白血病 ; (ag) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是慢性粒單核細胞白血病 ; (ah) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是慢性骨髓性白血病 ; (ai) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌癥 是慢性骨髓性白血病 ; (aj) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是膀胱癌 ; (ak) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是膀胱癌 ; (al) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是非霍奇金淋巴瘤 ; (am) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是非霍奇金淋巴瘤 ; (an) 至少一種權利要求 1 的化合物,且所述癌癥是多發性骨髓瘤 ;或 (ao) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合有效量的至少一種化學治療劑,且所述癌 癥是多發性骨髓瘤。 18
73: 在需要這種治療的患者中預防激素依賴性乳癌的方法,所述治療包括給予有效量 的: (a) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合抗激素劑 ;或 (b) 至少一種權利要求 1 的化合物,聯合抗激素劑,且聯合有效量的至少一種化學治 療劑。

說明書


作為 ERK 抑制劑的化合物

    相關申請的交叉引用
     本申請要求 2008 年 2 月 21 日提交的美國臨時申請系列號 61/030407 的權益。
     背景
     涉及腫瘤生長、進展和轉移的過程由癌細胞內激活的信號途徑介導。 ERK 途徑 通過轉接來自配體結合細胞表面酪氨酸激酶受體如 erbB 家族、 PDGF、 FGF 和 VEGF 受 體酪氨酸激酶的細胞外信號,在調節哺乳動物細胞生長中發揮中心作用。 ERK 途徑由磷 酸化事件級聯激活,該級聯始于 Ras 的激活。 Ras 激活導致一種絲氨酸 - 蘇氨酸激酶 Raf 的募集和活化。 然后活性 Raf 磷酸化和激活 MEK1/2,其接著磷酸化和激活 ERK1/2。 活化時,ERK1/2 使下游幾處目標磷酸化,所述目標涉及多種細胞事件,包括細胞骨架改 變和轉錄激活。 ERK/MAPK 途徑對于細胞增殖是最重要的途徑之一,據信 ERK/MAPK 途徑在許多腫瘤中經常被激活。 Ras 基因位于 ERK1/2 的上游,在幾種癌癥包括結直腸 癌、黑素瘤、乳癌和胰腺癌中突變。 在許多人類腫瘤中高 Ras 活性伴隨提高的 ERK 活 性。 此外,BRAF(Raf 家族的一種絲氨酸 - 蘇氨酸激酶 ) 突變與激酶活性增加相關。 在 黑素瘤 (60% )、甲狀腺癌 ( 大于 40% ) 和結直腸癌中已確定 BRAF 突變。 這些發現提 示 ERK1/2 信號途徑在廣泛多種人類腫瘤的抗癌療法中是有吸引力的途徑。
     因此,本領域所需的貢獻將是抑制 ERK 活性 ( 即 ERK1 和 ERK2 活性 ) 的小分子 ( 即化合物 ),所述小分子將可用于治療廣泛多種癌癥,如黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、 結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。 本發明提供這樣的貢獻。
     發明概述
     本發明提供抑制 ERK1 活性和 / 或 ERK2 活性的化合物。
     本發明化合物還抑制 ERK1 和 ERK2 的磷酸化。
     因此,本發明提供為 ERK 抑制劑的化合物 ( 即, ERK1 抑制劑和 / 或 ERK2 抑 制劑 ),所述化合物具有式 1.0 :
     或其藥學上可接受的鹽,和溶劑合物,其中 :Q 是四氫吡啶基 ( 例如,1,2, 3,6- 四氫吡啶基 ),或被取代的四氫吡啶基 ( 例如,被取代的 1,2,3,6- 四氫 - 吡啶 基 ) ;且 R1 和 R2 如下所定義。
     本發明提供式 1.0 的化合物。
     本發明提供式 1.0 的化合物,為純的或經分離的形式。
     本發明提供式 1.0 的化合物的藥學上可接受的鹽。
     本發明提供式 1.0 的化合物的溶劑合物。
     本發明提供式 1.0 的化合物,其中 1 個到全部氫是氘。
     本發明提供式 1.0 的化合物,其中至少一個 H 是氘。
     本發明提供式 1.0 的化合物,其中 1 至 5 個 H 是氘。
     本發明提供式 1.0 的化合物,其中 1 個 H 是氘。
     本發明提供化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A48。
     本發明提供化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A30。
     本發明提供化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A26。
     本發明提供化合物 A31 至 A48。
     本發明還提供藥學組合物,其包括有效量的至少一種式 1.0 的化合物和藥學上可 接受的載體。
     本發明還提供包含有效量的至少一種式 1.0 的化合物和有效量的至少一種其它藥 學活性成分 ( 如化學治療劑 ) 和藥學上可接受的載體的藥學組合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制 ERK( 即抑制 ERK 活性 ) 的方法, 包括給予所述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制 ERK1( 即抑制 ERK1 活性 ) 的方 法,包括給予所述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制 ERK2( 即抑制 ERK2 活性 ) 的方 法,包括給予所述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中抑制 ERK1 和 ERK2( 即抑制 ERK1 和 ERK2 活性 ) 的方法,包括給予所述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種式 1.0 的化合物。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物,以及有效量的至少一種化學治療劑。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種式 1.0 的化合物,以 及有效量的至少一種化學治療劑。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種式 1.0 的化合物,以及至少一種信號轉導抑制劑。
     本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種式 1.0 的化合物,以 及至少一種信號轉導抑制劑。
     在本發明的方法中,可將本發明化合物與化學治療劑或信號轉導抑制劑同時或 按順序 ( 即連續 ) 給予。
     本文描述的治療癌癥的方法可任選包括給予有效量的放射線 ( 即本文描述的治 療癌癥的方法任選包括給予放射療法 )。
     發明詳述如本文所述,除非另外說明,否則按治療周期在指定期間使用藥物或化合物。 例如,每天 1 次指治療周期中每 1 天的每天 1 次。 每天 2 次指治療周期中每 1 天的每天 2 次。 每周 1 次指在治療周期中每周 1 次。 每 3 周 1 次指在治療周期中每 3 周 1 次。
     除非另外限定,以下縮寫具有以下含義 :
     ACN 乙腈
     AcOH 乙酸
     Anhy 無水
     DAST ( 二乙氨基 ) 三氟化硫
     DCC 二環己基碳二亞胺
     DCU 二環己脲
     DCM 二氯甲烷
     DI 去離子水
     DIAD 偶氮二羧酸二異丙酯
     DIEA 二異丙基乙胺
     DMAP 4- 二甲基氨基吡啶
     DME 二甲氧基乙烷 DMF 二甲基甲酰胺 DMFDMA N, N- 二甲基甲酰胺二甲基乙縮醛 (dimethylacetal) DMSO 二甲基亞砜 DTT 二硫蘇糖醇 EDCI 1-(3- 二甲基氨基 - 丙基 )-3- 乙基碳二亞胺鹽酸鹽 Et 乙基 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 HATU N, N, N’, N’ - 四甲基 -O-(7- 氮雜苯并三唑 -1- 基 ) 脲 六氟磷酸鹽
     Hex 己烷 HOBt 1- 羥基苯并三唑 HPLC 高壓液相色譜法 LCMS 液相色譜質譜 LDA 二異丙基氨基鋰 mCPBA 間 - 氯代過氧苯甲酸 MeOH 甲醇 MTT (3-[4,5- 二甲基 - 噻唑 -2- 基 ]-2,5- 二苯基溴化四唑 噻唑藍 ) NMR 核磁共振 PFP 五氟苯酚 PMB 對 - 甲氧基芐基 Py 吡啶 Pyr 吡啶Rb 圓底燒瓶
     Rbt 圓底燒瓶
     RT (r.t.) 室溫
     SEMCl 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙氧基甲基氯
     TEA 三乙胺
     Tr 三苯基甲烷
     Trt 三苯基甲烷
     TrCl 三苯基甲烷氯
     TFA 三氟乙酸
     THF 四氫呋喃
     TLC 薄層色譜法
     TMS 三甲基甲硅烷基
     用于本文時,除非另外說明,否則以下術語具有以下含義 :
     “抗癌劑” 指治療癌癥的藥物 ( 醫藥或藥學活性成分 ) ;
     “抗腫瘤劑” 指治療癌癥的藥物 ( 醫藥或藥學活性成分 )( 即化學治療劑 ) ;
     用 “至少一種” 指本發明化合物的數量時,指例如 1-6 種,通常是 1-4 種,更 通常是 1、2 或 3 種,通常是 1 或 2 種,更通常是 1 種 ;因此,在一個實例中, “至少一 種”指 1 種,在另一個實例中,“至少一種”指 2 種,且在另一個實例中,“至少一種” 指3種;
     用 “至少一種” 指所用化學治療劑的數量時,指例如 1-6 種,通常是 1-4 種, 更通常是 1、2 或 3 種,通常是 1 或 2 種,或 1 種 ;因此,在一個實例中, “至少一種” 指 1 種,在另一個實例中, “至少一種” 指 2 種,且在另一個實例中, “至少一種” 指 3種;
     “化學治療劑” 指治療癌癥的藥物 ( 醫藥或藥學活性成分 )( 即抗腫瘤劑 ) ;
     關于抗腫瘤劑的 “化合物”,包括是抗體的試劑 ;
     “同時”指 (1) 時間上同時 ( 如在同一時間 ) ;或 (2) 在共同的治療方案過程中 的不同時間 ;
     “連續” 指一種接著另一種 ;
     “不同的” 用于短語 “不同的抗腫瘤劑” 時指所述試劑不是同一種化合物或結 構 ;優選 “不同的” 用于短語 “不同的抗腫瘤劑” 指并非同一類抗腫瘤劑 ;例如一種抗 腫瘤劑是紫杉烷,另一種抗腫瘤劑是鉑配位化合物 ;
     “有效量” 或 “治療有效量” 指有效地治療或抑制本文所述疾病或病癥,從 而產生所需治療、改善、抑制或預防作用的本發明化合物或組合物的量,或放射量 ;因 此,例如在本文所述治療癌癥的方法中, “有效量” ( 或 “治療有效量” ) 指例如化合物 ( 或藥物 ) 或放射線的量,其導致 :(a) 癌癥引起的一種或多種癥狀減輕、緩解或消失, (b) 腫瘤尺寸縮小,(c) 腫瘤消除,和 / 或 (d) 腫瘤的長期疾病穩定 ( 生長停滯 ) ;例如在 治療肺癌 ( 如非小細胞肺癌 ) 時,治療有效量是減輕或消除咳嗽、氣促和 / 或疼痛的量 ; 此外,例如 ERK 抑制劑 ( 即本發明化合物 ) 的有效量或治療有效量是減少 ERK(ERK1 和 / 或 ERK2) 活性和磷酸化的量 ;用本領域熟知的技術,通過分析藥效學標記物如磷酸化RSK1、2 和磷酸化 ERK1、2 可測定 ERK 活性的下降。
     表中 “Ex” 代表 “實施例” ;
     “一種或多種” 與 “至少一種” 具有相同含義 ;
     “患者” 指動物,如哺乳動物 ( 如人,優選人 ) ;
     “前藥” 指在體內迅速轉化 ( 如通過在血中水解 ) 為母體化合物,即轉化為式 1.0 的化合物或其鹽和 / 或溶劑合物的化合物 ;全面討論可參閱 T.Higuchi 和 V.Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems( 作為新遞藥系統的前藥 ),the A.C.S.Symposium Series 的卷 14,和 Edward B.Roche 編輯, Bioreversible Carriers in Drug Design( 藥物設計中的生 物可逆性載體 ), American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,兩者通 過引用結合到本文中 ;本發明的范圍包括本發明新化合物的前藥 ;
     按順序 - 代表 (1) 給予方法的一種組分 ((a) 本發明化合物,或 (b) 化學治療劑、 信號轉導抑制劑和 / 或放療 ),接著給予其它一種或多種組分 ;給予一種組分之后,下一 種組分可在第一種組分之后緊接著立即給予,或下一種組分可在第一種組分后一段有效 時間之后給予 ;有效時間段是實現給予第一種組分的最大效益的特定時間量 ;和
     “溶劑合物” 指本發明化合物與一種或多種溶劑分子的物理締合 ;這種物理締 合包括各種程度的離子和共價鍵合,包括氫鍵 ;在某些情況下溶劑合物將能夠分離,例 如當一種或多種溶劑分子摻在結晶固體的晶格中時 ;“溶劑合物” 包括溶液相和可分離 的溶劑合物 ;合適的溶劑合物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物等 ;“水合物” 是其中溶劑分子是 H2O 的溶劑合物。
     用于本文時,除非另外說明,否則以下術語具有以下含義,除非另外說明,否 則每個術語 ( 即部分或取代基 ) 的定義適用于該術語單獨使用或作為另一個術語的組分使 用時 ( 如芳基的定義對于芳基和芳基烷基、烷基芳基、芳基炔基等的芳基段是相同的 ) ;
     “酰 基” 指 H-C(O)-、 烷 基 -C(O)-、 烯 基 -C(O)-、 炔 基 -C(O)-、 環 烷 基 -C(O)-、環烯基 -C(O)- 或環炔基 -C(O)- 基,其中各種基團如下文限定 ( 如下文限 定,烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基和環炔基部分可被取代 ) ;通過羰基與母體部 分鍵合 ;優選酰基包含低級烷基 ;合適的酰基的非限制性實例包括甲酰基、乙酰基、丙 酰基、2- 甲基丙酰基、丁酰基和環己酰基 ;
     “烯基” 指包含至少一個碳 - 碳雙鍵的脂族烴基 ( 鏈 ),其中該鏈可以是直鏈或 支鏈,其中所述基團包含約 2- 約 15 個碳原子 ;優選烯基鏈內包含約 2- 約 12 個碳原子 ; 更優選鏈內約 2- 約 6 個碳原子 ;支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙基或者烯 基附著于直鏈烯基鏈 ;“低級烯基” 指鏈內包含約 2- 約 6 個碳原子的烯基,該鏈可以是 直鏈或支鏈 ;術語 “取代的烯基” 指烯基被一種或多種獨立選擇的取代基取代,各取代 基獨立選自 :鹵基、烷基、芳基、環烷基、氰基、烷氧基和 -S( 烷基 ) ;合適的烯基的非 限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3- 甲基丁 -2- 烯基、正戊烯基、辛烯基和 癸烯基 ;
     “烷氧基” 指其中烷基未被取代或如下描述被取代的烷基 -O- 基團 ( 即通過醚 氧與母體部分鍵合 )。合適的烷氧基的非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正丁氧基和庚氧基 ;
     “烷氧羰基”指其中烷基未被取代或如前描述被取代的烷基 -O-CO- 基團 ( 即通過羰基與母體部分鍵合 ) ;合適的烷氧羰基的非限制性實例包括甲氧基羰基和乙氧基羰 基;
     “烷基”( 包括其它部分如三氟烷基和烷氧基的烷基段 ) 指可以是直鏈或支鏈的 脂族烴基 ( 鏈 ),其中所述基團的鏈內包含約 1- 約 20 個碳原子 ;優選烷基的鏈內包含約 1- 約 12 個碳原子 ;更優選烷基的鏈內包含約 1- 約 6 個碳原子 ;支鏈指一種或多種低級 烷基如甲基、乙基或丙基附著于直鏈烷基鏈 ;“低級烷基” 指鏈內包含約 1- 約 6 個碳原 子的基團,所述鏈可以是直鏈或支鏈 ;術語 “取代的烷基” 指該烷基被一種或多種獨立 選擇的取代基取代,其中各取代基獨立選自 :鹵基、芳基、環烷基、氰基、羥基、烷氧 基、烷硫基、氨基、 -NH( 烷基 )、 -NH( 環烷基 )、 -N( 烷基 )2、羧基、 -C(O)O- 烷基 和 -S( 烷基 ) ;合適的烷基的非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和環丙基甲基 ;
     “烷基芳基”( 或烷芳基 ) 指烷基 - 芳基 - 基團 ( 即通過芳基與母體部分鍵合 ), 其中烷基未被取代或如上文限定被取代,芳基未被取代或如下文限定被取代 ;優選烷基 芳基包含低級烷基 ;合適的烷基芳基的非限制性實例包括鄰甲苯基、對甲苯基和二甲苯 基;
     “烷基雜芳基” 指烷基 - 雜芳基 - 基團 ( 即通過雜芳基與母體部分鍵合 ),其中 烷基未被取代或如上文限定被取代,雜芳基未被取代或如下文限定被取代 ;
     “烷基亞磺酰基” 指烷基 -S(O)- 基團 ( 即通過亞磺酰基與母體部分鍵合 ),其 中烷基未被取代或如上文限定被取代 ;優選其中烷基是低級烷基的基團 ;
     “烷基磺酰基”指烷基 -S(O2)- 基團 ( 即通過磺酰基與母體部分鍵合 ),其中烷 基未被取代或如上文限定被取代 ;優選其中烷基是低級烷基的基團 ;
     “烷硫基” 指烷基 -S- 基團 ( 即通過硫與母體部分鍵合 ),其中烷基未被取代或 如上文限定被取代 ;合適的烷硫基的非限制性實例包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚 硫基。
     “炔基” 指包含至少一個碳 - 碳三鍵的脂族烴基 ( 鏈 ),其中該鏈可以是直鏈或 支鏈,其中該基團的鏈內包含約 2- 約 15 個碳原子 ;優選炔基的鏈內包含約 2- 約 12 個 碳原子 ;更優選鏈內約 2- 約 4 個碳原子 ;支鏈指一種或多種低級烷基如甲基、乙基或丙 基附著于直鏈炔基鏈 ;“低級炔基” 指鏈內包含約 2- 約 6 個碳原子的炔基,該鏈可以是 直鏈或支鏈 ;合適的炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2- 丁炔基、3- 甲基丁炔 基、正戊炔基和癸炔基 ;術語 “取代的炔基” 指該炔基被一種或多種獨立選擇的取代基 取代,各取代基獨立選自烷基、芳基和環烷基 ;
     “氨基” 指 -NH2 基團 ;
     “芳烯基”( 或芳基烯基 ) 指芳基 - 烯基 - 基團 ( 即通過烯基與母體部分鍵合 ), 其中芳基未被取代或如下文限定被取代,烯基未被取代或如上文限定被取代 ;優選芳烯 基包含低級烯基 ;合適的芳烯基的非限制性實例包括 2- 苯乙烯基和 2- 萘基乙烯基 ;
     “芳烷基”( 或芳基烷基 ) 指芳基 - 烷基 - 基團 ( 即通過烷基與母體部分鍵合 ), 其中芳基未被取代或如下文限定被取代,烷基未被取代或如上文限定被取代 ;優選芳烷 基包含低級烷基 ;合適的芳烷基的非限制性實例包括芐基、2- 苯乙基和萘甲基 ;
     “芳烷基氧基”( 或芳基烷基氧基 ) 指芳烷基 -O- 基團 ( 即通過醚氧與母體部分鍵合 ),其中芳烷基未被取代或如上文限定被取代 ;合適的芳烷基氧基的非限制性實例 包括芐氧基和 1- 或 2- 萘甲氧基 ;
     “芳烷氧羰基” 指芳烷基 -O-C(O)- 基團 ( 即通過羰基與母體部分鍵合 ),其 中芳烷基未被取代或如上文限定被取代 ;合適的芳烷氧羰基的非限制性實例是芐氧基羰 基;
     “芳烷硫基” 指芳烷基 -S- 基團 ( 即通過硫與母體部分鍵合 ),其中芳烷基未被 取代或如上文描述被取代 ;合適的芳烷硫基的非限制性實例是芐硫基 ;
     “芳酰基” 指芳基 -C(O)- 基團 ( 即通過羰基與母體部分鍵合 ),其中芳基未 被取代或如下文限定被取代 ;合適基團的非限制性實例包括苯甲酰基和 1- 和 2- 萘甲酰 基;
     “芳基” ( 有時縮寫為″ ar ″ ) 指包含約 6- 約 14 個碳原子、優選約 6- 約 10 個碳原子的芳族單環或多環的環系統 ;芳基可被一個或多個獨立選擇的 “環系統取代 基” ( 下文限定 ) 任選取代。 合適的芳基的非限制性實例包括苯基和萘基 ;
     “芳基炔基” 指芳基 - 炔基 - 基團 ( 即通過炔基與母體部分鍵合 ),其中芳基未 被取代或如上文限定被取代,炔基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “芳基氨基雜芳基” 指芳基 - 氨基 - 雜芳基 ( 即通過雜芳基與母體部分鍵合 ), 其中芳基未被取代或如上文限定被取代,氨基如上文限定 ( 即 -NH- 這里 ),雜芳基未被 取代或如下文限定被取代 ;
     “芳基雜芳基” 指芳基 - 雜芳基 -( 即通過雜芳基與母體部分鍵合 ),其中芳基 未被取代或如上文限定被取代,雜芳基未被取代或如下文限定被取代 ;
     “芳氧基”指芳基 -O- 基團 ( 即通過醚氧與母體部分鍵合 ),其中芳基未被取代 或如上文限定被取代 ;合適的芳氧基的非限制性實例包括苯氧基和萘氧基 ;
     “芳氧羰基”指芳基 -O-C(O)- 基團 ( 即通過羰基與母體部分鍵合 ),其中芳基 未被取代或如上文限定被取代 ;合適的芳氧羰基的非限制性實例包括苯氧羰基和萘氧羰 基;
     “芳基亞磺酰基” 指芳基 -S(O)- 基團 ( 即通過亞磺酰基與母體部分鍵合 ),其 中芳基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “芳基磺酰基”指芳基 -S(O2)- 基團 ( 即通過磺酰基與母體部分鍵合 ),其中芳 基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “芳硫基” 指芳基 -S- 基團 ( 即通過硫與母體部分鍵合 ),其中芳基未被取代或 如上文描述被取代 ;合適的芳硫基的非限制性實例包括苯硫基和萘硫基 ;
     “環烯基”指包含至少一個碳 - 碳雙鍵的包含約 3- 約 10 個碳原子、優選約 5- 約 10 個碳原子的非芳族單環或多環的環系統 ;優選環烯基環包含約 5- 約 7 個環原子 ;環烯 基可被一個或多個獨立選擇的 “環系統取代基”( 下文限定 ) 任選取代 ;合適的單環環烯 基的非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基等 ;合適的多環環烯基的非限制 性實例是降冰片烯基 ;
     “環烷基”指包含約 3- 約 7 個碳原子、優選約 3- 約 6 個碳原子的非芳族單 - 或 多環的環系統 ;環烷基可被一個或多個獨立選擇的 “環系統取代基”( 下文限定 ) 任選取 代 ;合適的單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環己基、環庚基等 ;合適的多環環烷基的非限制性實例包括 1- 萘烷、降冰片烷基、金剛烷基等 ;
     “環烷基烷基” 指環烷基 - 烷基 - 基團 ( 即通過烷基與母體部分鍵合 ),其中環 烷基部分未被取代或如上文限定被取代,烷基部分未被取代或如上文限定被取代 ;
     “鹵基”指氟 ( 代 )、氯 ( 代 )、溴 ( 代 ) 或碘 ( 代 ) ;優選鹵基是氟 ( 代 )、氯 ( 代 ) 或溴 ( 代 ),更優選氟 ( 代 ) 和氯 ( 代 ) ;
     “鹵素” 指氟、氯、溴或碘 ;優選鹵素是氟、氯和溴 ;
     “鹵基烷基” 指如上文限定的烷基,其中烷基上的一個或多個氫原子被如上文 限定的鹵基置換 ;
     “雜芳烯基” 指雜芳基 - 烯基 - 基團 ( 即通過烯基與母體部分鍵合 ),其中雜芳 基未被取代或如下文限定被取代,烯基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “雜芳烷基”( 或雜芳基烷基 ) 指雜芳基 - 烷基 - 基團 ( 即通過烷基與母體部分 鍵合 ),其中雜芳基未被取代或如下文限定被取代,烷基未被取代或如上文限定被取代 ; 優選雜芳烷基包含的烷基是低級烷基 ;合適的芳烷基的非限制性實例包括吡啶基甲基、 2-( 呋喃 -3- 基 ) 乙基和喹啉 -3- 基甲基 ;
     “雜芳烷硫基” 指雜芳烷基 -S- 基,其中雜芳烷基未被取代或如上文限定被取 代; “雜芳基”指包含約 5- 約 14 個環原子、優選約 5- 約 10 個環原子的芳族單環或 多環的環系統,其中一個或多個環原子是非碳元素,如氮、氧或硫,單獨或組合存在 ; 優選雜芳基包含約 5- 約 6 個環原子 ;“雜芳基” 可被一個或多個獨立選擇的 “環系統 取代基” ( 下文限定 ) 任選取代 ;雜芳基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少 一個氮、氧或硫原子作為環原子存在 ;可將雜芳基的氮原子任選氧化為相應的 N- 氧化 物 ;合適的雜芳基的非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、異
     唑基、異噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4- 噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并 [1,2-a] 吡啶基、咪 唑并 [2,1-b] 噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、 喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡 啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4- 三嗪基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶
     等;“雜芳基炔基”( 或雜芳炔基 ) 指雜芳基 - 炔基 - 基團 ( 即通過炔基與母體部分鍵 合 ),其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代,炔基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “雜芳基芳基”( 或雜芳芳基 ) 指雜芳基 - 芳基 - 基團 ( 即通過芳基與母體部分鍵 合 ),其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代,芳基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “雜芳基雜芳基芳基”指雜芳基 - 雜芳基 - 基團 ( 即通過后一個雜芳基與母體部 分鍵合 ),其中每個雜芳基獨立未被取代或如上文限定被取代 ;
     “雜芳基亞磺酰基” 指雜芳基 -SO- 基團,其中雜芳基未被取代或如上文限定被 “雜芳基磺酰基”指雜芳基 -SO2- 基團,其中雜芳基未被取代或如上文限定被取取代 ;
     代; “雜芳硫基” 指雜芳基 -S- 基團,其中雜芳基未被取代或如上文限定被取代 ;
     “雜環烯基”( 或雜環烯基 ) 指包含約 3- 約 10 個環原子、優選約 5- 約 10 個環 原子的非芳族單環或多環的環系統,其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素 ( 如一 個或多個雜原子獨立選自氮、氧和硫原子 ),包含至少一個碳 - 碳雙鍵或碳 - 氮雙鍵 ;環 系統中不存在相鄰的氧和 / 或硫原子 ;優選雜環烯基環包含約 5- 約 6 個環原子 ;雜環烯 基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、氧或硫原子作為環原子存在 ; 雜環烯基可被一個或多個獨立選擇的 “環系統取代基”( 下文限定 ) 任選取代 ;可將雜環 烯基的氮或硫原子任選氧化為相應的 N- 氧化物、 S- 氧化物或 S, S- 二氧化物 ;合適的 單環氮雜雜環烯基的非限制性實例包括 1,2,3,4- 四氫吡啶、1,2- 二氫吡啶基、1, 4- 二氫吡啶基、1,2,3,6- 四氫吡啶、1,4,5,6- 四氫嘧啶、2- 吡咯啉基、3- 吡咯 啉基、2- 咪唑啉基、2- 吡唑啉基等 ;合適的氧雜雜環烯基的非限制性實例包括 3,4- 二 氫 -2H- 吡喃、二氫呋喃基、氟代二氫呋喃基等 ;合適的多環氧雜雜環烯基的非限制性實 例是 7- 氧雜二環 [2.2.1] 庚烯基 ;合適的單環硫雜雜環烯基環的非限制性實例包括二氫噻 吩基、二氫硫代吡喃基等 ;
     “雜環烷基烷基”( 或雜環基烷基 ) 指雜環烷基 - 烷基 - 基團 ( 即通過烷基與母 體部分鍵合 ),其中雜環烷基 ( 即雜環基 ) 未被取代或如下文限定被取代,烷基未被取代 或如上文限定被取代 ;
     “雜環基” ( 或雜環烷基 ) 指包含約 3- 約 10 個環原子、優選約 5- 約 10 個環 原子的非芳族飽和單環或多環的環系統,其中環系統中的一個或多個原子是非碳元素, 如氮、氧或硫,單獨或組合存在 ;環系統中不存在相鄰的氧和 / 或硫原子 ;優選雜環基 包含約 5- 約 6 個環原子 ;雜環基詞根之前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別指至少一個氮、 氧或硫原子作為環原子存在 ;雜環基可被一個或多個獨立選擇的 “環系統取代基” ( 下 文限定 ) 任選取代 ;可將雜環基的氮或硫原子任選氧化為相應的 N- 氧化物、 S- 氧化物 或 S, S- 二氧化物 ;合適的單環雜環基環的非限制性實例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、1,3- 二氧戊環基、1,4- 二氧六環基、四氫呋喃 基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃等 ;
     “羥基烷基” 指 HO- 烷基 - 基團,其中烷基如上文限定被取代或未被取代 ;優 選羥基烷基包含低級烷基 ;合適的羥基烷基的非限制性實例包括羥基甲基和 2- 羥基乙 基 ;和
     “環系統取代基” 指與芳族或非芳族環系統連接,例如置換環系統上的有效氫 的取代基 ;環系統取代基各自獨立選自 :烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基芳基、芳 烯基、雜芳烷基、烷基雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥基烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧 基、酰基、芳酰基、鹵基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷 基磺酰基、芳基磺酰基、雜芳基磺酰基、烷基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜芳基亞磺酰 基、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環烷基、環烯基、雜環基、
     雜環烯基、 R60R65N-、 R60R65N- 烷基 -、 R60R65NC(O)- 和 R60R65NSO2-,其中 R60 和 R65 各自獨立選自 :氫、烷基、芳基和芳烷基 ;“環系統取代基” 還指通過同時取代所述芳 基、雜芳基、雜環基或雜環烯基環上的 2 個環氫原子,與芳基、雜芳基、雜環基或雜環 烯基環連接的 3-7 個環原子 ( 其中 1-2 個環原子可以是雜原子 ) 的環 ;非限制性實例包 括:
     等。劃入環內的線指所示鍵可與可取代的任何環碳原子連接。
     假定在本文正文、流程、實施例、結構式和任何表格中具有不飽和化學價的任 何碳或雜原子具有一個或多個氫原子滿足化學價。 且這些氫原子的任何一個或多個可以 是氘。
     本發明的一種或多種化合物還可作為溶劑合物存在,或任選轉化為溶劑合物。 眾 所 周 知 溶 劑 合 物 的 制 備。 因 此, 例 如 M.Caira 等, J.Pharmaceutical Sci.,93(3), 601-611(2004) 描述用乙酸乙酯和用水制備抗真菌的氟康唑的溶劑合物。 溶劑合物、半 溶劑合物、水合物等的類似制備描述于 E.C.van Tonder 等, AAPS PharmSciTech.,5(1), article 12(2004) ;和 A.L.Bingham 等,Chem.Commun.,603-604(2001)。代表性、非限制 性的方法包括在高于環境溫度的溫度下使本發明化合物溶于所需量的所需溶劑 ( 有機溶 劑或水或其混合物 ) 中,以充分形成晶體的速率冷卻溶液,然后用標準方法分離晶體。 分析技術如 I.R. 波譜顯示在作為溶劑合物 ( 或水合物 ) 的晶體中存在溶劑 ( 或水 )。
     術語 “藥學組合物” 預計還包括散料組合物和單獨的劑量單位,含有超過一種 ( 如兩種 ) 藥學活性劑如本發明化合物和選自本文所述附加劑目錄的附加劑,以及任何無 藥學活性的賦形劑。 散料組合物和各種單獨劑量單位可包含固定量的前述 “超過一種藥 學活性劑”。 散料組合物是尚未形成單獨劑量單位的材料。 例示性劑量單位是口服劑量 單位如片劑、膠囊劑、丸劑等。 同樣,本文描述通過給予本發明的藥學組合物治療患者 的方法預計還包括給予前述散料組合物和單獨劑量單位。
     本文還包括本發明化合物的前藥。 術語 “前藥” 用于本文指給予受試者后 通過代謝或化學過程發生化學轉化以得到式 1.0 的化合物或其鹽和 / 或溶劑合物的藥物 前體化合物。 關于前藥的討論可參閱 T.Higuchi 和 V.Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems( 作為新遞藥系統的前藥 )(1987)14 of the A.C.S.Symposium Series,和 Bioreversible Carriers inDrug Design( 藥物設計中的生物可逆性載體 ), (1987)Edward B.Roche,編輯, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,兩者通過引用結合到本文中。
     例如,如果式 1.0 的化合物或該化合物的藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物包含羧酸官能團,前藥可包含例如通過用以下基團置換酸基的氫原子形成的酯 : (C1-C8) 烷基, (C2-C12) 烷酰氧基 - 甲基,具有 4-9 個碳原子的 1-( 烷酰氧基 ) 乙基, 具有 5-10 個碳原子的 1- 甲基 -1-( 烷酰氧基 )- 乙基,具有 3-6 個碳原子的烷氧羰基 氧基甲基,具有 4-7 個碳原子的 1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基,具有 5-8 個碳原子的 1- 甲 基 -1-( 烷氧羰基氧基 ) 乙基,具有 3-9 個碳原子的 N-( 烷氧羰基 ) 氨基甲基,具有 4-10
     個碳原子的 1-(N-( 烷氧基 - 羰基 ) 氨基 ) 乙基,3- 酞基,4- 巴豆酸內酯基, γ- 丁內 酯 -4- 基,二 -N,N-(C1-C2) 烷基氨基 (C2-C3) 烷基 ( 如 β- 二甲基氨基乙基 ),氨基甲 酰基 -(C1-C2) 烷基,N,N- 二 (C1-C2) 烷基氨基甲酰基 -(C1-C2) 烷基和哌啶子基 -、吡 咯烷 -1- 基 - 或嗎啉代 (C2-C3) 烷基等。
     類似地,如果式 1.0 的化合物包含醇官能團,可用例如以下基團置換醇基的 氫 原 子 形 成 前 藥 :(C1-C6) 烷 酰 氧 基 甲 基,1-((C1-C6) 烷 酰 基 - 氧 基 ) 乙 基,1- 甲 基 -1-((C1-C6) 烷酰氧基 ) 乙基, (C1-C6) 烷氧羰基氧基甲基, N-(C1-C6) 烷氧羰基氨基 甲基,琥珀酰基, (C1-C6) 烷酰基, α- 氨基 (C1-C4) 烷酰基,芳基酰基和 α- 氨基酰基 或 α- 氨基酰基 -α- 氨基酰基,其中每個 α- 氨基酰基獨立選自天然存在的 L- 氨基酸, P(O)(OH)2,-P(O)(O(C1-C6) 烷基 )2 或糖基 ( 半縮醛形式的碳水化合物脫除羥基形成的 基團 ) 等。
     如果式 1.0 的化合物包含胺官能團,可用例如以下基團置換胺基中的氫原子形成 70 前藥 :R - 羰基,R70O- 羰基,NR70R75- 羰基 ( 其中 R70 和 R75 各自獨立是 (C1-C10) 烷基、 (C3-C7) 環烷基、芐基,或 R70- 羰基是天然 α- 氨基酰基或天然 α- 氨基酰基 ),-C(OH) C(O)OY80( 其 中 Y80 是 H、 (C1-C6) 烷 基 或 芐 基 ), -C(OY82)Y84( 其 中 Y82 是 (C1-C4) 烷基, Y84 是 (C1-C6) 烷基、羧基 (C1-C6) 烷基、氨基 (C1-C4) 烷基或單 -N- 或二 -N, N-(C1-C6) 烷基氨基烷基 ), -C(Y86)Y88( 其中 Y86 是 H 或甲基, Y88 是單 -N- 或二 -N, N-(C1-C6) 烷基氨基嗎啉代、哌啶 -1- 基或吡咯烷 -1- 基 ) 等。
     本發明還包括經分離和純化形式的本發明化合物。
     本發明意圖包括式 1.0 的化合物的多晶形,和式 1.0 的化合物的鹽、溶劑合物和 前藥的多晶形。
     本發明的某些化合物可存在不同的異構體 ( 如對映體、非對映體、阻轉異構體 ) 形式。 本發明包括純形式和混合物形式包括外消旋混合物的所有此類異構體。 還包括烯 醇形式。
     本發明化合物 ( 包括化合物的鹽、溶劑合物和前藥以及前藥的鹽和溶劑合物 ) 的所有立體異構體 ( 如幾何異構體、旋光異構體等 ),如由于各種取代基上的不對稱碳原 子而可能存在的立體異構體,包括對映體形式 ( 甚至可在缺乏不對稱碳原子的情況下存 在 )、旋轉異構體形式、阻轉異構體和非對映體形式,都包括在本發明范圍之內。例如, 本發明化合物的具體立體異構體可基本不含其它異構體,或者可以例如作為外消旋體或 與所有其它或其它選擇的立體異構體混合。 本發明的手性中心可具有 S 或 R 構型,如 IUPAC 1974 Recommendations 限定。 術語 “鹽”、 “溶劑合物”、 “前藥” 等同樣適用 于本發明化合物的對映體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋體或前藥的 鹽、溶劑合物和前藥。
     可通過本領域技術人員熟知的方法如色譜法和 / 或分步結晶根據其物理化學差 別將非對映體混合物分離為其單獨的非對映體。 可通過與合適的旋光活性化合物 ( 如手 性助劑如手性醇或 Mosher′ s 酰基氯 ) 反應將對映體混合物轉化為非對映體混合物,分 離非對映體,且將單獨的非對映體轉化 ( 如水解 ) 為相應的純對映體,從而分離對映體。 而且,一些式 (I) 化合物可以是阻轉異構體 ( 如取代的聯芳基 ),視為本發明的一部分。 也可用手性 HPLC 柱分離對映體。式 1.0 的化合物形成也包括在本發明范圍內的鹽。 應理解本文提到的式 1.0 的 化合物包括其鹽,除非另外說明。 術語 “鹽” 用于本文表示與無機和 / 或有機酸形成 的酸式鹽,以及與無機和 / 或有機堿形成的堿式鹽。 此外,當式 1.0 的化合物既包含 堿性部分例如但不限于吡啶或咪唑,也包含酸性部分例如但不限于羧酸時,可形成兩性 離子 ( “內鹽” ),包括在本文使用的術語 “鹽” 的范圍內。 優選藥學上可接受 ( 即 非毒性、生理學上可接受的鹽 )。 例如通過使式 1.0 的化合物與一定量如等當量的酸 或堿在介質 ( 如其中鹽沉淀的介質 ) 或在水性介質中反應,接著凍干,可形成式 1.0 的 化合物的鹽。 通常視為適合用堿性 ( 或酸性 ) 藥學化合物形成藥學上有用的鹽的酸 ( 和 堿 ) 討 論 于 例 如 S.Berge 等, Journal of PharmaceuticalSciences(1977)66(1)1-19 ; P.Gould, International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217 ;Anderson 等, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York ;The Orange Book(Food &DrugAdministration, Washington, D.C. 在 其 網 站 上 ) ; 和 P.Heinrich Stahl, Camille G.Wermuth( 編輯 ), Handbook of Pharmaceutical Salts :Properties, Selection, and Use, (2002)Int′ l.Union of Pure and Applied Chemistry,330-331 頁。 這些公開通過引用結合 到本文中。
     例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、 苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸 鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2- 羥基 乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、2- 萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸 鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3- 苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊 酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽 ( 例如如本文所述那些 )、酒石酸 鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽 ( 也稱為甲苯磺酸鹽 )、十一酸鹽等。
     例示性堿式鹽包括銨鹽,堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽,堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽、 鋁鹽、鋅鹽,與有機堿 ( 如有機胺 ) 如芐星、二乙胺、二環己胺、海巴明 ( 與 N, N- 二 ( 脫氫松香基 ) 乙二胺形成 )、 N- 甲基 -D- 葡糖胺、 N- 甲基 -D- 葡糖酰胺、叔丁胺、 哌嗪、苯基環己基胺、膽堿、三羥甲基氨基甲烷形成的鹽,和與氨基酸如精氨酸、賴氨 酸形成的鹽等。 可用化學劑如低級烷基鹵 ( 如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物 和碘化物 )、硫酸二烷基酯 ( 如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯 )、長鏈鹵化物 ( 如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物 )、芳烷基鹵化物 ( 如 芐基和苯乙基溴化物 ) 等使堿性含氮基團季銨化。
     所有此類酸和堿鹽意圖是在本發明范圍內的藥學上可接受的鹽,對于本發明目 的而言,所有酸和堿鹽視為等同于游離形式的相應化合物。
     式 1.0 的化合物及其鹽、溶劑合物和前藥可存在互變異構形式 ( 如作為酰胺或亞 氨醚 )。 本文將所有此類互變異構形式視為本發明的一部分。
     在本發明的含雜原子環系統中,在與 N、O 或 S 相鄰的碳原子上沒有羥基,在與 另一個雜原子相鄰的碳上沒有 N 或 S 基團。 因此,例如在環 :
     中,沒有 -OH 直接與標有 2 和 5 的碳連接。
     式 1.0 的化合物可存在不同的互變異構形式,所有此類形式都包括在本發明范圍 之內。 而且,例如化合物的所有酮 - 烯醇和亞胺 - 烯胺形式包括在本發明內。
     互變異構形式例如部分 :
     和在本發明的某些實施方案中視為相等。
     術語 “( 被 ) 取代”指特定原子上的一個或多個氫被所選基團置換,前提是不超 過現有環境下特定原子的正常化學價,并且取代產生穩定的化合物。 只有當組合產生穩 定的化合物時才可允許取代基和 / 或變量的此類組合。 用 “穩定的化合物” 或 “穩定的 結構” 指足夠堅固以經受住從反應混合物中分離至有用的純度并配制成有效治療劑的化 合物。
     術語 “任選取代” 指被指定基團、原子團或部分任選取代。
     用于化合物的術語 “純化的”、 “純化形式” 或 “分離和純化形式” 指由合成 過程或天然來源或其組合分離后所述化合物的物理狀態。 因此,用于化合物的術語 “純 化的”、 “純化形式” 或 “分離和純化形式” 指用本文描述或技術人員熟知的一種或多 種純化方法獲得的所述化合物的物理狀態,其純度足以用本文描述或技術人員熟知的標 準分析技術表征。
     當化合物中的官能團稱為 “被保護” 時,這指該基團為改性形式,以防止化合 物進行反應時在保護位點發生不良的負反應。 合適的保護基團將由本領域技術人員確 定,也可參閱標準教科書如, T.W.Greene 等, Protective Groups in organic Synthesis( 有機 合成中的保護基團 )(1991), Wiley, New York。
     當任何變量 ( 如芳基、雜環、R3 等 ) 不止一次出現在任何部分或任何式 1.0 的化 合物中時,其每次出現的定義獨立于其每次在其它地方出現時的定義。
     用于本文時,術語 “組合物” 意圖包括含有指定量的指定成分的產物,以及指 定量的指定成分組合直接或間接產生的任何產物。
     本發明還包括同位素標記的本發明化合物,與本文提到的那些相同,除了一個 或多個原子被具有與常見于大自然的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數的原子 置換之外。 可摻入本發明化合物內的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘 的同位素,分別例如 2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl 和 123 I。
     某些同位素標記的式 1.0 的化合物 ( 如用 3H 和 14C 標記的那些 ) 可用于化合物 和 / 或底物組織分布測定。 特別優選氚化 ( 即 3H) 和碳 -14( 即 14C) 同位素,因為其便 于制備和檢測。 某些式 (I) 的同位素標記的化合物可能適用于醫療成像目的。 例如用發
     射正電子的同位素例如 11C 或 18F 標記的那些可能適用于正電子發射斷層掃描術 (PET), 并且用發射 γ 射線的同位素例如 123I 標記的那些可能適用于單光子發射計算體層攝影術 (SPECT)。 而且,用較重同位素如氘 ( 即 2H) 取代可提供某些治療優點,因為代謝穩定 性更大 ( 如體內半衰期增加或劑量需求減少 ),因此可優選用于某些情況。 同位素標記的 式 (I) 的化合物,特別是含有較長半衰期 (T1/2 > 1 天 ) 的同位素的那些,通常可按照公 開于本文以下流程和 / 或實施例中的類似方法,通過用合適的同位素標記試劑取代非同 位素標記試劑制備。
     本發明提供式 1.0 的化合物 :
     或其藥學上可接受的鹽,或溶劑合物,其中 R1, R2 和 Q 獨立地被選擇,且其中: Q是:
     R1 選自 :雜芳基和被取代的雜芳基,其中所述被取代的雜芳基被 1 至 3 個 ( 優 選 1 個 ) 獨立選自以下的取代基所取代 :-OH,烷氧基,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基 ;
     R2 選自 :-O- 烷基和 -S- 烷基 ;和
     R5 選自 :
     (a) 三唑基 - 苯基 -,
     (b) 三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代基所 取代 :鹵基 ( 例如,Br,Cl,F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如,C1-C6 烷氧基, 和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),
     (c) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的 取代基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和所述三唑基 被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基,- 亞烷基 -O- 烷基, 和氨基 ( 即, -NH2),
     (d) 三唑基 - 噻吩基 -,
     (e) 三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代 基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷 氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),
     (f) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如,
     C1-C6 烷氧基,和在一個實例中,C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和所述三 唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基,- 亞烷基 -O- 烷 基,和氨基 ( 即, -NH2),
     (g) 三唑基 - 吡啶基 -,
     (h) 三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代 基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F),烷基,和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中,C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),條件是與 所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代,和
     (i) 被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中 :(1) 所述吡啶基任選地被 1 至 3 個獨立 選自以下的取代基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F),烷基, 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中 為 -OCH3),條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代,和 (2) 所述三唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基, - 亞烷 基 -O- 烷基,和氨基 ( 即, -NH2),
     (j) 三唑基 - 噻唑基 -,
     (k) 三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑基任選地被獨立選自以下的 1 個取代基所 取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F),烷基,和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),氨基 ( 即, NH2),烷基氨基,和其中各烷基獨立地被選擇的二烷基氨基,和
     (l) 被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中 (1) 所述噻唑基任選地被獨立選自以下的 1 個取代基所取代 :鹵基 ( 例如,Br,Cl,F,和在一個實例中為 F),烷基,和烷氧基 ( 例 如,C1-C6 烷氧基,和在一個實例中,C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),氨基 ( 即,NH2),烷基氨基,和其中各烷基獨立地被選擇的二烷基氨基,和 (2) 所述三唑基被 獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基,- 亞烷基 -O- 烷基,和 氨基 ( 即, -NH2),
     (m) 噠嗪基 - 噻吩基 -,
     (n) 噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代 基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷 氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和
     (o) 被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中 (1) 所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所取代 :鹵基 ( 例如,Br,Cl,F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中,C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和 (2) 所 述噠嗪基被獨立選自以下的 1 至 3 個取代基所取代 := O,烷基,氨基 ( 即,-NH2),烷 基氨基,其中各烷基獨立地被選擇的二烷基氨基,和鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個 實例中為 F),條件是與所述噠嗪基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代,和
     條件是當所述 - 亞烷基 -O- 烷基結合至 R5 的 (c), (f), (i) 和 (1) 中的所述三 唑基的氮時,所述 - 亞烷基 -O- 烷基的亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度 為 2 個或更多個碳 )。
     本發明提供式 1.0 的化合物 :
     或其藥學上可接受的鹽,或溶劑合物,其中 : Q是:R1 選自 :雜芳基和被取代的雜芳基,其中所述被取代的雜芳基被 1 至 3 個 ( 優 選 1 個 ) 獨立選自以下的取代基所取代 :-OH,烷氧基,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基 ;
     R2 選自 :-O- 烷基和 -S- 烷基 ;和
     R5 選自 :
     (a) 三唑基 - 苯基 -,
     (b) 三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的取代基所 取代 :鹵基 ( 例如,Br,Cl,F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如,C1-C6 烷氧基, 和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),
     (c) 被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基任選地被 1 至 3 個獨立選自以下的 取代基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和所述三唑基 被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基,- 亞烷基 -O- 烷基, 和氨基 ( 即, -NH2) ;
     (d) 三唑基 - 噻吩基 -,
     (e) 三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代 基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷 氧基,和在一個實例中, C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和
     (f) 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基任選地被獨立選自以下的 1 至 2 個取代基所取代 :鹵基 ( 例如, Br, Cl, F,和在一個實例中為 F) 和烷氧基 ( 例如, C1-C6 烷氧基,和在一個實例中,C1-C2 烷氧基,和在另一個實例中為 -OCH3),和所述三 唑基被獨立選自以下的 1 或 2 個取代基所取代 :烷基,羥基取代的烷基,- 亞烷基 -O- 烷 基,和氨基 ( 即, -NH2),和
     條件是當所述 - 亞烷基 -O- 烷基結合至 R5 的 (c) 和 (f) 中的所述三唑基的氮時, 所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更 多個碳 )。
     本領域技術人員將認識到術語 “亞烷基”,如取代基 -O- 亞烷基 -O- 烷基
     和 - 亞烷基 -O- 烷基中所用的,指二價飽和烴基團。 因此,亞烷基部分的一個實例 是 -CH2-CH2-,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基部分的一個實例是 -O-(CH2)2-O-CH3,和 - 亞烷 基 -O- 烷基部分的一個實例是 -(CH2)2-O-CH3。
     本領域技術人員還將認識到術語亞烷基還包括部分 -CH2-。
     R1 雜芳基的實例包括但不限于,吡啶基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,呋喃基, 噻吩基,噻唑基,吡啶基 N-O,和嘧啶基。
     R1 被取代的雜芳基的實例包括但不限于,被取代的吡啶基,被取代的吡咯基, 被取代的吡唑基,被取代的咪唑基,被取代的呋喃基,被取代的噻吩基,被取代的噻唑 基,被取代的吡啶基 N-O,和被取代的嘧啶基。
     在本發明的一個實施方案中, R1 是吡啶基。
     在本發明的另一個實施方案中, R1 是被取代的吡啶基。
     在本發明的另一個實施方案中, R1 是被一個取代基取代的吡啶基。
     被取代的 R1 基團上的取代基 ( 例如,被取代的吡啶基 ) 獨立地選自如下基 團 :-OH,烷氧基,和 -O- 亞烷基 -O- 烷基。 烷氧基的實例包括,例如, C1 至 C6 烷氧 基 ( 諸如,例如, -O-CH3, -O-C2H5,和 -O-CH(CH3)2)。 -O- 亞烷基 -O- 烷基的實 例包括,例如, -O-(C1-C4) 亞烷基 -O-(C1-C6) 烷基, -O-(C1-C2) 亞烷基 -O-(C1-C3 烷 基 ),和 -O-(CH2)2-O-CH3)。
     R1 的實例包括,例如,
     和 在本發明的一個實施方案中, R1 是被烷氧基取代的吡啶基。 在本發明的另一實施方案中, R1 被 -OCH(CH3)2 所取代。 在本發明的另一實施方案中, R1 被 -OC2H5 所取代。 在本發明的另一個實施方案中, R1 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R1 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R1 被 -O- 亞烷基 -O- 烷基所取代。 在本發明的另一個實施方案中, R1 被 -OCH2CH2OCH3 所取代。 在本發明的另一個實施方案中, R1 是 :R2-O- 烷 基 的 實 例 包 括, 例 如, -O-(C1-C6) 烷 基, -O-(C1-C2) 烷 基, 和 -OCH3。
     R2-S- 烷基的實例包括,例如,-S-(C1-C6) 烷基,-S-(C1-C2) 烷基,和 -SCH3。
     在本發明的一個實施方案中, R2 是 -O-(C1-C2) 烷基。
     在本發明的另一個實施方案中, R2 是 -OCH3。
     在本發明的另一個實施方案中, R2 是 -S-(C1-C2) 烷基。
     在本發明的另一個實施方案中, R2 是 -SCH3。
     在本發明的一個實施方案中, R5 是三唑基 - 苯基部分,其中該三唑基部分通過 該三唑基部分的環碳結合至苯基部分
     在本發明的一個實施方案中, R5 是三唑基 - 苯基 - 部分,諸如,例如,
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是三唑基 - 噻吩基 - 部分,諸如,例如,
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是三唑基 - 噻吩基 - 部分,諸如,例如,在本發明的另一個實施方案中,所述 R5 基團的被取代的三唑基部分是在該環氮 上被取代。
     當 R5 的該三唑基部分被烷基所取代時,烷基的實例包括,例如, -C1-C6 烷 基,-C1-C4 烷基,-C1-C2 烷基,和 -CH3。 且在一個實施方案中,在 R5 的該三唑基部分 上有烷基取代且所述烷基是 -CH3。
     當 R5 的該三唑基部分被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代時, - 亞烷基 -O- 烷基的實 例包括,例如, -C1-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C1-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基, -C1-C4 亞 烷 基 -O-CH3, 和 -CH2CH2OCH3。 且 在 一 個 實 施 方 案 中, 在 R5 的 該 三 唑 基 部 分 上 有 - 亞 烷 基 -O- 烷 基 取 代 且 所 述 - 亞 烷 基 -O- 烷 基 是 -CH2CH2OCH3。 當 R5 的 該 三唑基部分的氮被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代時, - 亞烷基 -O- 烷基的實例包括,例 如,-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基,-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,-C2-C4 亞烷基 -O-CH3, 和 -CH2CH2OCH3。 且在一個實施方案中, R5 的該三唑基部分的氮上有 - 亞烷基 -O- 烷 基取代且所述 - 亞烷基 -O- 烷基是 -CH2CH2OCH3。
     當 R5 的該三唑基部分被羥基取代的烷基所取代時,羥基取代的烷基的實例包 括,例如,羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代的 -CH3。 實 例還包括,例如, -CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
     當 R5 的苯基部分被鹵素原子所取代時,鹵素原子的實例包括,例如, Cl, F 和 Br。 在本發明的一個實施方案中,苯基上的鹵基是 F。 在本發明的另一個實施方案中, 苯基被一個 F 所取代。
     在本發明的一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基被 取代且所述苯基未被取代。 在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該氮上被取代且所述苯基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該碳上被取代且所述苯基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該氮上和在該碳上被取代,且所述苯基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 被取代且所述苯基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該氮上被取代且所述苯基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該碳上被取代且所述苯基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 在該氮上和在該碳上被取代,且所述苯基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述三唑基 未被取代且所述苯基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是未被取代的三唑基 - 苯基 -。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 -CH2COH(CH3)2 所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 -CH2CH2OH 所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被烷基所取代和在該碳上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 -CH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 -CH3 基團所取代和在該碳上被 -CH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑 基在該碳上被 -NH2 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基在 該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯 基部分被鹵基取代,且所述三唑基部分如以上任意實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個鹵基所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被 F 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中所述 苯基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被鹵基取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個鹵基所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被 F 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯 基部分被烷氧基所取代,且所述三唑基部分如以上任意實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部分被一個烷氧基所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中所述 苯基部分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被烷氧基所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個烷氧基所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中所述苯基部 分被一個 -OCH3 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是 :在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基被取代且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述三唑 基未被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是未被取代的三唑基 - 噻吩基 -。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2COH(CH3)2 所取代。 在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OH 所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代和在該碳上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代和在該碳上被 -CH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三 唑基在該碳上被 -NH2 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述 噻吩基部分被鹵基取代,且所述三唑基部分如以上任意實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個鹵基所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被 F 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中所 述噻吩基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被鹵基取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個鹵基所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被 F 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 部分是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所 述噻吩基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分如以上任意實施方案中所述那樣被取 代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻 吩基部分被一個烷氧基所取代,和所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取 代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻 吩基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分如以上任一實施方案中所述那樣被取 代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中所 述噻吩基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取 代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩基部分被一個烷氧基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中所述噻吩 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是三唑基 - 吡啶基 -。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基被取代且所述吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基被取代且所述吡啶基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述吡啶基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述吡啶基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述吡啶基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述三唑 基未被取代且所述吡啶基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代。
     當 R5 的該吡啶基部分被烷基所取代時,烷基的實例包括,例如, -C1-C6 烷 基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     當 R5 的該吡啶基部分被鹵素原子所取代時,鹵素原子的實例包括,例如, Cl, F 和 Br,條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代。 在本發明的 一個實施方案中,在該吡啶基上的該鹵基是 F。 在本發明的另一個實施方案中,該吡啶 基被一個 F 所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2COH(CH3)2 所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OH 所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代和在該碳上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇,和該吡啶 基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代和在該碳上被 -CH3 基團所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三 唑基在該碳上被 -NH2 基團所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑 基在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代,和該吡啶基未被取代,和條件是所述 - 亞烷 基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更多個碳 )。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代,和該吡啶基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述 吡啶基部分被鹵基取代,條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取 代,且所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任意實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個鹵基所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 鹵基所取代,和所述三唑基部分如以上任一描述三唑基的實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所取 代,和所述三唑基部分如以上任一描述三唑基的實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所 取代,和所述三唑基部分如以上描述三唑基的任一實施方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 - 基團,其中所 述吡啶基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被 所述 F 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所 取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所 取代,和所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代,和所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更多個碳 )。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所 取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被鹵基取代,條件是與所述吡啶基中的氮原子相鄰的該碳原子不被鹵基所取代, 且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個鹵基所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 鹵基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所取 代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 F 所取代,條件是與在所述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被所述 F 所 取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述 吡啶基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任意實施 方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個烷氧基所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任一實施 方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任一實施方案 中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任一實施 方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 - 基團,其中所 述吡啶基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取 代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代, 和所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或 更多個碳 )。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個烷氧基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中所述吡啶 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 吡 啶 基 -, 其 中 所 述 三 唑 基 被 1 或 2 個 獨 立 選 自 以 下 的 基 團 所 取 代 :(a) 羥 基 取 代 的 烷 基 ( 例 如, -CH2COH(CH3)2, 和 -CH2CH2OH), (b) 烷 基 ( 例 如, -C1-C6 烷 基, -C1-C4 烷 基, -C1-C2 烷 基, 和 -CH3), (c)-NH2, 和 (d)- 亞 烷 基 -O- 烷 基 ( 例 如,-CH2CH2OCH3),條件是當所述 - 亞烷基 -O- 烷基結合至所述三唑基的氮時所述 - 亞 烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更多個 碳 ) ;和所述吡啶基被 1 至 3 個獨立選自以下的基團所取代 :(a) 烷基 ( 例如,-C1-C6 烷 基,-C1-C4 烷基,-C1-C2 烷基,和 -CH3),(b) 鹵基 ( 例如,Cl,F 和 Br) 和條件是與所 述吡啶基中的該氮原子相鄰的碳原子不被鹵基所取代,和 (c) 烷氧基 ( 例如, -OCH3)。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是三唑基 - 噻唑基 -。 在本發明的另一個實施方案中, R5 是在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基被取代且所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述噻唑基未被取代。
     當 R5 的該噻唑基部分被烷基所取代時,烷基的實例包括,例如, -C1-C6 烷 基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     當 R5 的該噻唑基部分被鹵素原子所取代時,鹵素原子的實例包括,例如, Cl, F 和 Br。 在本發明的一個實施方案中,在該噻唑基上的該鹵基是 F。 在本發明的另一個
     實施方案中,該噻唑基被一個 F 所取代。
     當 R5 的該噻唑基部分被烷基氨基所取代時,烷基氨基的實例包括,例如,C1-C6 烷基 -NH-, C1-C2 烷基 -NH-, CH3-NH-,和 CH3CH2-NH-。
     當 R5 的該噻唑基部分被二烷基氨基所取代時,二烷基氨基的實例包括,例如, (C1-C6 烷基 )2-N-,其中各烷基獨立地被選擇,(C1-C2 烷基 )2-N-,其中各烷基獨立地被 選擇, (CH3)2N-, (CH3CH2)2-N-,和 (CH3)(CH3CH2)N-。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基被取代且所述噻唑基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該氮上被取代且所述噻唑基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該碳上被取代且所述噻唑基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基在該氮上和在該碳上被取代,且所述噻唑基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述三唑 基未被取代且所述噻唑基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代,和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2COH(CH3)2 所取代,和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OH 所取代,和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被烷基所取代和在該碳上被烷基所取代,其中各烷基獨立地被選擇,和所述噻 唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代,且所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH3 基團所取代和在該碳上被 -CH3 基團所取代,且所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三 唑基在該碳上被 -NH2 基團所取代,和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代,條件是所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不 是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更多個碳 ),和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代,和所述噻唑基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述 噻唑基部分被鹵基取代,且所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任意實施方案 中所述那樣被取代。在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被 F 所取代,且所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任一實施方案中所 述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 - 基團,其中所 述噻唑基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 F 所取代,且所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被鹵基取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被 F 所取代,且所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 部分是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述 噻唑基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任意實施 方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任一實施方案 中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 - 基團,其中所 述噻唑基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被羥基取代的烷基所取 代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OH 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 - 亞烷基 -O- 烷基所取代, 和所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或 更多個碳 )。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被一個 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被烷氧基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被 -OCH3 所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被烷基氨基所取代,和所述三唑基部分如以上描述三唑基的任意實施方案中所述 那樣被取代。在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被二烷基氨基所取代,和所述三唑基部分如以上描述被取代的三唑基的任意實施 方案中所述那樣被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被烷基氨基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中所述噻唑 基部分被二烷基氨基所取代,和所述三唑基部分未被取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 唑 基 -, 其 中 所 述 三 唑 基 被 1 或 2 個 獨 立 選 自 以 下 的 基 團 所 取 代 :(a) 羥 基 取 代 的 烷 基 ( 例 如, -CH2COH(CH3)2, 和 -CH2CH2OH), (b) 烷 基 ( 例 如, -C1-C6 烷 基, -C1-C4 烷 基,-C1-C2 烷基,和 -CH3),-NH2,和 (c)- 亞烷基 -O- 烷基 ( 例如,-CH2CH2OCH3), 條件是當所述 - 亞烷基 -O- 烷基結合至所述三唑基的氮時,所述 - 亞烷基 -O- 烷基的該 亞烷基部分不是 -CH2-( 即,該亞烷基部分的長度為 2 個或更多個碳 ) ;和所述噻唑基被 1 個選自以下的基團所取代 :(a) 烷基 ( 例如, -C1-C6 烷基,或 -C1-C4 烷基,或 -C1-C2 烷 基, 或 -CH3), (b) 鹵 基 ( 例 如, Cl, F, 或 Br), (c) 烷 基 氨 基 ( 例 如, C1-C6 烷 基 -NH-,或 C1-C2 烷基 -NH-,或 CH3-NH-,或 CH3CH2-NH-),和 (d) 二烷基氨基 ( 例 如,(C1-C6 烷基 )2-N-,其中各烷基獨立地被選擇,或 (C1-C2 烷基 )2-N-,其中各烷基獨 立地被選擇,或 (CH3)2N-,或 (CH3CH2)2-N-,或 (CH3)(CH3CH2)N-)。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是噠嗪基 - 噻吩基 -。 在本發明的另一個實施方案中, R5 是當 R5 的該噠嗪基部分被烷基所取代時,烷基的實例包括,例如, -C1-C6 烷 基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     當 R5 的該噠嗪基部分被鹵素原子所取代時,鹵素原子的實例包括,例如, Cl, F 和 Br。 在本發明的一個實施方案中,該噠嗪基上的該鹵基是 F。 在本發明的另一個實 施方案中,該噠嗪基被一個 F 所取代。 當該噠嗪基部分被鹵基所取代時,與該氮相鄰的 碳不被鹵基所取代。
     當 R5 的該噠嗪基部分被烷基氨基所取代時,烷基氨基的實例包括,例如,C1-C6 烷基 -NH-, C1-C2 烷基 -NH-, CH3-NH-,和 CH3CH2-NH-。
     當 R5 的該噠嗪基部分被二烷基氨基所取代時,二烷基氨基的實例包括,例如, (C1-C6 烷基 )2-N-,其中各烷基獨立地被選擇,(C1-C2 烷基 )2-N-,其中各烷基獨立地被
     選擇, (CH3)2N-, (CH3CH2)2-N-,和 (CH3)(CH3CH2)N-。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被取代且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被= O 基團所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被烷基所取代,且所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被甲基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被= O 基團所取代,和被烷基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被= O 基團所取代,和被甲基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被氨基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被烷基氨基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被二烷基氨基所取代,和所述噻吩基未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基未被取代且所述噻吩基被取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基未被取代且所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選擇的鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基未被取代且所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選自以下的鹵基所取代 :Br, Cl 和 F。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基未被取代且所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選擇的烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基未被取代且所述噻吩基被 1 至 2 個 -OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠 嗪基如描述被取代的噠嗪基的以上任一實施方案中所述那樣被取代,和所述噻吩基被取 代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基如描述被取代的噠嗪基的以上任一實施方案中所述那樣被取代,和所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選擇的鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基如描述被取代的噠嗪基的以上任一實施方案中所述那樣被取代,和所述噻吩基被 1 至 2個獨立選自以下的鹵基所取代 :Br, Cl 和 F。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基如描述被取代的噠嗪基的以上任一實施方案中所述那樣被取代,和所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選擇的烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基如描述被取代的噠嗪基的以上任一實施方案中所述那樣被取代,和所述噻吩基被 1 至 2 個 -OCH3 基團所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中所述噠嗪 基被 1 或 2 個獨立選自以下的基團所取代 :烷基 ( 例如,甲基 ) 和= O,和所述噻吩基被 1 至 2 個獨立選自以下的基團所取代 :烷氧基 ( 例如, -OCH3),鹵基 ( 例如, Br, Cl 和 F)。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述苯基部分任選地被鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部
     分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述苯基部分被鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取 代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取 代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取 代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述苯基部分任選地被烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 任 選 地 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述苯基部分被烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取 代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中,R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所 述三唑基部分在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取 代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上 被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其 中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述噻吩基部分任選地被鹵基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其 中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述噻吩基部分被鹵基所取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 吩 基 - 基 團, 其 中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被鹵基所取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 吩 基 - 基 團, 其 中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被鹵基所取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 吩 基 - 基 團, 其 中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分未被取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其 中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代。
     在本發明的另一個實施方案中, R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其 中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部 分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地 在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取 代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基 團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中 所述噻吩基部分被烷氧基所取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 吩 基 - 基 團, 其 中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基所取代。
     在 本 發 明 的 另 一 個 實 施 方 案 中, R5 是 被 取 代 的 三 唑 基 - 噻 吩 基 - 基 團,其 中 (a) 所 述 三 唑 基 部 分 在 該 氮 上 被 選 自 以 下 的 取 代 基 所 取 代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,(c) 所述三唑基部分在該氮 上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團 所取代,(e) 所述三唑基部分在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代, (f) 所述三唑基部分在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被烷氧基所取代。
     本發明的其它實施方案描述如下。 這些實施方案已被編號以便查閱。
     實施方案編號 1 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是被 取代的吡啶基。
     實施方案編號 2 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是被 一個取代基取代的吡啶基。
     實施方案編號 3 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 選自 :
     和 實施方案編號 4 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 5 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 6 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OCH(CH3)2。 實施方案編號 7 涉及式 1.0 的化合物,其中,R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OC2H5。 實施方案編號 8 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 9 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 10 涉及式 1.0 的化合物,其中 z 是 1,R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和R1 是 :
     其中所述 -O- 亞烷基 -O- 烷基是 -OCH2CH2OCH3。 實施方案編號 11 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 12 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是被取代的吡啶基。 實施方案編號 13 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是被一個取代 基取代的吡啶基。
     實施方案編號 14 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 選自 :
     和 實施方案編號 15 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 16 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 17 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OCH(CH3)2。 實施方案編號 18 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OC2H5。 實施方案編號 19 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 20 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 21 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :
     其中所述 -O- 亞烷基 -O- 烷基是 -OCH2CH2OCH3。 實施方案編號 22 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -OCH3,和 R1 是 :實施方案編號 23 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是被 取代的吡啶基。
     實施方案編號 24 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是被 一個取代基取代的吡啶基。
     實施方案編號 25 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 選自 :
     59CN 102015693 A CN 102015703 A
     說和明書41/216 頁實施方案編號 26 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 27 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 28 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OCH(CH3)2。 實施方案編號 29 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OC2H5。 實施方案編號 30 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 31 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 32 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :其中所述 -O- 亞烷基 -O- 烷基是 -OCH2CH2OCH3。 實施方案編號 33 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     實施方案編號 34 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是被取代的吡啶基。 實施方案編號 35 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是被一個取代基 取代的吡啶基。
     實施方案編號 36 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 選自 :
     和 實施方案編號 37 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 38 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 39 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OCH(CH3)2。 實施方案編號 40 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     其中所述烷氧基是 -OC2H5。 實施方案編號 41 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 42 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 43 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     其中所述 -O- 亞烷基 -O- 烷基是 -OCH2CH2OCH3。 實施方案編號 44 涉及式 1.0 的化合物,其中 R2 是 -SCH3,和 R1 是 :
     實施方案編號 45 涉及式 1.0 的化合物,具有式 1.1 :實施方案編號 46 涉及實施方案編號 1 至 44 的任何一個,其中式 1.0 的化合物是 式 1.1 的化合物。
     本發明涉及該 R5 取代基的其它實施方案描述如下。 該用語 “如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述” 指所描述的實施方案適用于各個實施方案編號 1 至 46。 例如, 本發明的另一實施方案涉及實施方案編號 1 中所述的化合物,其中 R5 如以下任一段落所 述。 在另一實例中,本發明的另一實施方案涉及實施方案編號 2 中所述的化合物,其中 R5 如以下任一段落所述,等等。
     因此,本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以 下的烷基所取代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化
     合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷基 所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實施方案 編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其 中該三唑基部分被一或兩個 -CH3 基團所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的烷基 所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實施方案 編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其 中該三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞 烷基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基,-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,-C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 - 亞 烷基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3。 本發明的其它實 施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代 的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 羥基取代的烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代 的 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥基 取代的烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的鹵基取代基獨立地選自如下基團 :Cl, F 和 Br。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的鹵基取代基是 F。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的鹵基取代基是一個 F。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被鹵基所取代( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮 上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分任 選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在該 碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述 三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任 選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被鹵基所取代 ( 例如, 一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上被 選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述苯基部分任選地被鹵基所取代 ( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上被 選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述苯基部分被鹵基所取代 ( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的取代基獨立地選自如下基團 :烷氧基。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的取代基是 -OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該苯基部分的該任選的取代基是一個 -OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分任選地被烷氧基 ( 例 如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述苯基部分被烷氧基 ( 例如,一 個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上被 選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述苯基部分任選地被烷氧基 ( 例如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上被 選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述苯基部分被烷氧基 ( 例如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 苯基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上被 選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述苯基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中所述被取代的 R5 部分是被取代的三唑基 - 苯基,其中所述三唑基部分被如下 的基團取代 :(a) 選自以下的一個取代基 :-CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH, (b) 一個 烷基, (c) 兩個烷基, (d) 一個 -CH3 基團, (e) 兩個 -CH3 基團, (f) 一個 -NH2 基團,或 (g) 一個 -CH2CH2OCH3 基團。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷 基所取代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩 基 -,其中該三唑基部分被一或兩個 -CH3 基團所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩 基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH3 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷 基, -C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3。 本發明的 其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是 被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 所取代
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 羥基取代的烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代 的 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥 基取代的烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 的該噻吩基部分的該任選的鹵基取代基獨立地選自如下基團 :Cl, F 和 Br。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該噻吩基部分的該任選的鹵基取代基是 F。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該噻吩基部分的該任選的鹵基取代基是一個 F。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被鹵基所取 代 ( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2, -CH2CH2OH, (b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被鹵基所取代 ( 例 如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述噻吩基部分任選地被鹵基所取代 ( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述噻吩基部分被鹵基所取代 ( 例如,一個鹵基,諸如例如, F)。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中所述被取代的 R5 部分是被取代的三唑基 - 噻吩基,其中所述三唑基部分被如 下的基團取代 :(a) 選自以下的一個取代基 :-CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH, (b) 一 個烷基,(c) 兩個烷基,(d) 一個 -CH3 基團,(e) 兩個 -CH3 基團,(f) 一個 -NH2 基團, 或 (g) 一個 -CH2CH2OCH3 基團。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該噻吩基部分該任選的取代基獨立地選自如下基團 :烷氧基。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該噻吩基部分該任選的取代基是 -OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 的該噻吩基部分該任選的取代基是一個 -OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代,(d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代,(e) 所述 三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取 代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分任 選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基 ( 例 如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻吩基部分被烷氧基 ( 例如, 一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述噻吩基部分任選地被烷氧基 ( 例如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻吩基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述噻吩基部分被烷氧基 ( 例如,一個 -OCH3) 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷 基所取代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶 基 -,其中該三唑基部分被一或兩個 -CH3 基團所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶 基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH3 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷 基, -C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3。 本發明的 其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是 被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 所取代
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 羥基取代的烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代 的 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥 基取代的烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述吡啶基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 吡啶基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述吡啶基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下的烷 基所取代 :-C1-C6 烷基, -C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分被一或二個選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑 基 -,其中該三唑基部分被一或兩個 -CH3 基團所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的烷基所取代 :-C1-C4 烷基, -C1-C2 烷基,和 -CH3。 本發明的其它實施方案涉及如實 施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑 基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH3 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2-C4 亞烷基 -O-C1-C6 烷基, -C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷 基, -C2-C4 亞烷基 -O-CH3,和 -CH2CH2OCH3。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下 的 - 亞烷基 -O- 烷基所取代 :-C2 亞烷基 -O-C1-C2 烷基,和 -CH2CH2OCH3。 本發明的 其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化合物,其中 R5 是 被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 所取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的 羥基取代的烷基所取代 :羥基取代的 -C1-C4 烷基,羥基取代的 -C1-C2 烷基,和羥基取代 的 -CH3。本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 -,其中該三唑基部分在該氮上被選自以下的羥 基取代的烷基所取代 :CH2COH(CH3)2,和 -CH2CH2OH。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分任選地在該 氮上被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分任選地在該氮上被烷基所取代,和在 該碳上被烷基所取代, (d) 所述三唑基部分任選地在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所 述三唑基部分任選地在該氮上被一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所 取代, (f) 所述三唑基部分任選地在該碳上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分 任選地在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ;且其中所述噻唑基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的三唑基 - 噻唑基 - 基團,其中 (a) 所述三唑基部分在該氮上 被選自以下的取代基所取代 :-CH2COH(CH3)2 和 -CH2CH2OH,(b) 所述三唑基部分在該 氮上被烷基所取代, (c) 所述三唑基部分在該氮上被烷基所取代,和在該碳上被烷基所取 代, (d) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH3 基團所取代, (e) 所述三唑基部分在該氮上被 一個 -CH3 基團所取代,和在該碳上被一個 -CH3 基團所取代,(f) 所述三唑基部分在該碳 上被 -NH2 基團所取代,或 (g) 所述三唑基部分在該氮上被 -CH2CH2OCH3 基團所取代 ; 且其中所述噻唑基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中該噠嗪基部分被 1 或 2 個獨立選自以下 的基團所取代 :烷基 ( 例如,甲基 ) 和= O,和所述噻吩基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的 化合物,其中 R5 是被取代的噠嗪基 - 噻吩基 -,其中該噠嗪基部分被= O 部分所取代, 或所述噠嗪基被烷基 ( 例如,甲基 ) 所取代,或所述噠嗪基被= O 部分和烷基 ( 例如,甲 基 ) 所取代,和所述噻吩基部分未被取代。
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 選自 :
     和本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 選自 :
     和
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 選自 :
     和
     本發明的其它實施方案涉及如實施方案編號 1 至 46 的任一個中所述的式 1.0 的化 合物,其中 R5 選自 :
     和
     本發明的其它實施方案涉及式 1.1 的化合物 :
     其中 : R1 和 R2 如實施方案編號 1 至 44 的任何一個中所述, Q是: 和 R5 選自 :
     和
     本發明的其它實施方案涉及式 1.1 的化合物 :
     其中 : R2 是 -O-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :
     Q是:
     R5 選自 :
     和
     本發明的其它實施方案涉及式 1.1 的化合物 :
     其中 : R2 是 -S-(C1-C2) 烷基,和 R1 是 :Q是:
     R5 選自 :
     和本發明的其它實施方案涉及以上實施方案的任一個 ( 例如,實施方案編號 1 至 46 中的任一個,或實施方案編號 46 后的實施方案中的任一個 ),其中一個或多個氫原子是 氘。
     本發明的代表性化合物包括但不限于 :
     和
     本發明的代表性化合物包括但不限于 :
     和
     本發明的代表性化合物包括但不限于 :
     和
     其中氫已被氘所代替的本發明的代表性化合物包括但不限于 :
     和
     本發明的另一實施方案涉及化合物 A1。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A2。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A3。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A4。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A5。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A6。本發明的另一實施方案涉及化合物 A7。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A8。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A9。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A10。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A11。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A12。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A13。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A14。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A15。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A16。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A18。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A19。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A20。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A21。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A22。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A23。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A24。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A25。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A26。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A27。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A28。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A29。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A30。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A31。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A32。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A33。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A34。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A35。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A36。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A37。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A38。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A39。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A40。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A41。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A42。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A43。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A44。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A45。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A46。本發明的另一實施方案涉及化合物 A47。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A48。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A1 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A2 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A3 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A4 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A5 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A6 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A7 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A8 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A9 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A10 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A11 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A12 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A13 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A14 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A15 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A16 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A18 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A19 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A20 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A21 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A22 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A23 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A24 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A25 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A26 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A27 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A28 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A29 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A30 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A31 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A32 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A33 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A34 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A35 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A36 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A37 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A38 的藥學上可接受的鹽。本發明的另一實施方案涉及化合物 A39 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A40 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A41 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A42 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A43 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A44 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A45 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A46 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A47 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A48 的藥學上可接受的鹽。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A1 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A2 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A3 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A4 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A5 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A6 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A7 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A8 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A9 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A10 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A11 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A12 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A13 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A14 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A15 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A16 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A18 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A19 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A20 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A21 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A22 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A23 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A24 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A25 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A26 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A27 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A28 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A29 的溶劑合物。 本發明的另一實施方案涉及化合物 A30 的溶劑合物。本發明的另一實施方案涉及化合物 A31 的溶劑合物。

    [1005] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A32 的溶劑合物。

    [1006] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A33 的溶劑合物。

    [1007] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A34 的溶劑合物。

    [1008] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A35 的溶劑合物。

    [1009] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A36 的溶劑合物。

    [1010] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A37 的溶劑合物。

    [1011] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A38 的溶劑合物。

    [1012] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A39 的溶劑合物。

    [1013] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A40 的溶劑合物。

    [1014] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A41 的溶劑合物。

    [1015] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A42 的溶劑合物。

    [1016] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A43 的溶劑合物。

    [1017] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A44 的溶劑合物。

    [1018] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A45 的溶劑合物。

    [1019] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A46 的溶劑合物。

    [1020] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A47 的溶劑合物。

    [1021] 本發明的另一實施方案涉及化合物 A48 的溶劑合物。

    [1022] 本發明的其它實施方案涉及式 1.0 的實施方案中的任一個,其中該化合物是純的 和經分離的形式。

    [1023] 本發明的其它實施方案涉及式 1.0 的實施方案中的任一個,其中該化合物是純的 形式。

    [1024] 本發明的其它實施方案涉及式 1.0 的實施方案中的任一個,其中該化合物是經分 離的形式。

    [1025] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A48 的任一個,其為純 的和經分離的形式。

    [1026] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A30 的任一個,其為純 的和經分離的形式。

    [1027] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A26 的任一個,其為純 的和經分離的形式。

    [1028] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A31 至 A48 的任一個,其為純的和經分離的 形式。

    [1029] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A48 的任一個,其為純 的形式。

    [1030] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A30 的任一個,其為純 的形式。

    [1031] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A26 的任一個,其為純 的形式。

    [1032] 本發明的其它實施方案涉及純的化合物 A31 至 A48 的任一個。本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A48 的任一個,其為經 分離的形式。

    [1034] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A30 的任一個,為經分 離的形式。

    [1035] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A1 至 A16 和 A18 至 A26 的任一個,為經分 離的形式。

    [1036] 本發明的其它實施方案涉及化合物 A31 至 A48 的任一個,為經分離的形式。

    [1037] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如,1、 2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 式 1.0( 優選式 1.1) 的化合物和藥學上可接 受的載體。

    [1038] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的式 1.0( 優選式 1.1) 的 化合物和藥學上可接受的載體。

    [1039] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48,和藥學上可接受的載體。

    [1040] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30,和藥學上可接受的載體。

    [1041] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26,和藥學上可接受的載體。

    [1042] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A31 至 A48,和藥學上 可接受的載體。

    [1043] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A48,和藥學上可接受的載體。

    [1044] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A30,和藥學上可接受的載體。

    [1045] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A26,和藥學上可接受的載體。

    [1046] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A31 至 A48,和藥學上可接受的載體。

    [1047] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如,1、 2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 式 1.0( 優選式 1.1) 的化合物,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 其它活性藥學活性成分,和藥 學上可接受的載體。

    [1048] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的式 1.0( 優選式 1.1) 的 化合物,其它活性藥學活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1049] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 其它活性藥學 活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1050] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A 16 和 A18 至 A30,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 其它活性藥學 活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1051] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 其它活性藥學 活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1052] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A31 至 A48,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 其它活性藥學活性成分,和藥 學上可接受的載體。

    [1053] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A48,其它活性藥學活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1054] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A30,其它活性藥學活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1055] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A26,其它活性藥學活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1056] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A31 至 A48,其它活性藥學活性成分,和藥學上可接受的載體。

    [1057] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如,1、 2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 式 1.0( 優選式 1.1) 的化合物,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑,和藥學上可接受 的載體。

    [1058] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的式 1.0( 優選式 1.1) 的 化合物,化學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1059] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑, 和藥學上可接受的載體。

    [1060] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑, 和藥學上可接受的載體。

    [1061] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至A26,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑, 和藥學上可接受的載體。

    [1062] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的至少一種 ( 例如 1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 選自以下的化合物 :A31 至 A48,至少一種 ( 例如,1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑,和藥學上可接受 的載體。

    [1063] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A48,化學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1064] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A30,化學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1065] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A1 至 A16 和 A18 至 A26,化學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1066] 本發明的另一實施方案涉及藥學組合物,其包括有效量的選自以下的化合物 : A31 至 A48,化學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1067] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 式 1.0( 優選式 1.6) 的化合物。

    [1068] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種式 1.0( 優選式 1.6) 的化合物。

    [1069] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48。

    [1070] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30。

    [1071] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26。

    [1072] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A31 至 A48。

    [1073] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48。

    [1074] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30。

    [1075] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26。

    [1076] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A31 至 A48。本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1078] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種式 1.0 的化合物,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種, 或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1079] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1080] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1081] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1082] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 以下的化合物 :A31 至 A48,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種, 和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1083] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A48,和有效量的 至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1084] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A30,和有效量的 至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1085] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A1 至 A16 和 A18 至 A26,和有效量的 至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1086] 本發明的另一實施方案涉及在需要這種治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的一種以下的化合物 :A31 至 A48,和有效量的至少一種 (1、2 或 3 種,或 1 或 2 種,或 1 種,和通常 1 種 ) 化學治療劑。

    [1087] 本發明化合物抑制 ERK1 和 ERK2 的活性。 因此,本發明還提供通過給予有效量 ( 如治療有效量 ) 的一種或多種 ( 如一種 ) 本發明化合物在哺乳動物特別是人中抑制 ERK 的方法。 將本發明化合物給予患者以抑制 ERK1 和 / 或 ERK2 可用于治療癌癥。

    [1088] 除非另外說明,否則在本文描述治療癌癥的任何方法中,所述方法可任選包括給予有效量的一種或多種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。 可將 化學治療劑與本發明化合物同時或按順序給予。

    [1089] 本文描述的治療癌癥的方法包括其中使用藥物 ( 即化合物,或藥學活性成分或 藥學組合物 ) 組合的方法 ( 即本發明治療癌癥的方法包括組合療法 )。 本領域技術人員將 理解通常分別給予作為藥學組合物的藥物。 含有不止一種藥物的藥學組合物的用途在本 發明范圍之內。

    [1090] 除非另外說明,否則在本文描述治療癌癥的任何方法中,所述方法可任選包括 給予有效量的放射治療。 對于放射治療,優選 γ- 射線。

    [1091] 可用本發明方法治療的癌癥實例包括但不限于 :(A) 肺癌 ( 如肺腺癌和非小細胞 肺癌 ),(B) 胰腺癌 ( 如胰腺癌如外分泌胰腺癌 ),(C) 結腸癌 ( 如結直腸癌,如結腸腺癌 和結腸腺瘤 ), (D) 髓細胞性白血病 ( 如急性骨髓性白血病 (AML)、 CML 和 CMML), (E) 甲狀腺癌, (F) 骨髓增生異常綜合征 (MDS), (G) 膀胱癌, (H) 表皮癌, (I) 黑素 瘤, (J) 乳癌, (K) 前列腺癌, (L) 頭頸癌 ( 如頭頸部鱗狀上皮細胞癌 ), (M) 卵巢癌, (N) 腦癌 ( 如膠質瘤,如多形性膠質母細胞瘤 ), (O) 間質來源的癌 ( 如纖維肉瘤和橫紋 肌肉瘤 ), (P) 肉瘤, (Q) 畸胎瘤, (R) 神經母細胞瘤, (S) 腎癌, (T) 肝癌, (U) 非霍 奇金淋巴瘤,(V) 多發性骨髓瘤,和 (W) 甲狀腺未分化癌 (anaplastic thyroidcarcinoma)。

    [1092] 因此,本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌、胰腺 癌、 結 腸 癌 ( 如 結 直 腸 癌 )、 髓 細 胞 性 白 血 病 ( 髓 細 胞 性 白 血 病 )( 如 AML、 CML 和 CMML)、 甲 狀 腺 癌、 骨 髓 增 生 異 常 綜 合 征 (MDS)、 膀 胱 癌、 表 皮 癌、 黑 素 瘤、 乳癌、前列腺癌、頭頸癌 ( 如頭頸部鱗狀上皮細胞癌 )、卵巢癌、腦癌 ( 如膠質瘤, 如多形性膠質母細胞瘤 )、間質源性癌 ( 如纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤 )、肉瘤、畸胎瘤 (tetracarcinomas)、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、多發性骨髓瘤或甲狀 腺未分化癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1093] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌、胰腺癌、結腸 癌 ( 如結直腸癌 )、髓細胞性白血病 ( 如 AML、CML 和 CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異 常綜合征 (MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌 ( 如頭頸部鱗狀 上皮細胞癌 )、卵巢癌、腦癌 ( 如膠質瘤,如多形性膠質母細胞瘤 )、間質源性癌 ( 如纖 維肉瘤和橫紋肌肉瘤 )、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、 多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1094] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌、胰腺癌、結腸 癌 ( 如結直腸癌 )、髓細胞性白血病 ( 如 AML、CML 和 CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異 常綜合征 (MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌 ( 如頭頸部鱗狀 上皮細胞癌 )、卵巢癌、腦癌 ( 如膠質瘤,如多形性膠質母細胞瘤 )、間質源性癌 ( 如纖 維肉瘤和橫紋肌肉瘤 )、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、 多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合 物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式1.0 的化合物。

    [1095] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌、胰腺癌、結腸 癌 ( 如結直腸癌 )、髓細胞性白血病 ( 如 AML、CML 和 CMML)、甲狀腺癌、骨髓增生異 常綜合征 (MDS)、膀胱癌、表皮癌、黑素瘤、乳癌、前列腺癌、頭頸癌 ( 如頭頸部鱗狀 上皮細胞癌 )、卵巢癌、腦癌 ( 如膠質瘤,如多形性膠質母細胞瘤 )、間質源性癌 ( 如纖 維肉瘤和橫紋肌肉瘤 )、肉瘤、畸胎瘤、神經母細胞瘤、腎癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、 多發性骨髓瘤或甲狀腺未分化癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合 物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療 劑。

    [1096] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,其中所述癌癥選自 :黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和 卵巢癌。

    [1097] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑,其 中所述癌癥選自 :黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。

    [1098] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,其中所述癌癥選自 :黑素瘤、胰 腺癌、甲狀腺癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。

    [1099] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑,其中所述癌癥選自 :黑素瘤、胰腺癌、甲狀腺 癌、結直腸癌、肺癌、乳癌和卵巢癌。

    [1100] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1101] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1102] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1103] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療黑素瘤的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1104] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1105] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1106] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1107] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療胰腺癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1108] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1109] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療 劑。

    [1110] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1111] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療甲狀腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1112] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1113] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療 劑。

    [1114] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1115] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療結直腸癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1116] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1117] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1118] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1119] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療肺癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1120] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1121] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1122] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1123] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌的方法,所述方 法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1124] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1125] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1126] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1127] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療卵巢癌的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1128] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 )。

    [1129] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 )。

    [1130] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 ),且聯合 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1131] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 ),且聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1132] 本文描述的治療乳癌的方法包括治療激素依賴性轉移和晚期乳癌、輔助性治療 激素依賴性原發和早期乳癌、治療原位導管癌和治療原位炎性乳癌。

    [1133] 治療激素依賴性乳癌的方法還可用于在發生乳癌的高危患者中預防乳癌。

    [1134] 因此,本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中預防乳癌 ( 即絕經 后和絕經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 )。

    [1135] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中預防乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 )。

    [1136] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中預防乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 ),且聯合 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1137] 本發明的其它實施方案涉及在需要這樣治療的患者中預防乳癌 ( 即絕經后和絕 經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,所述治療包括給予有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合激素療法 ( 即抗激素劑 ),且聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1138] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1139] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如 多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1140] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如 多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物。

    [1141] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如 多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1142] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如 多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的化學治療劑,其中所述 化學治療劑是替莫唑胺。

    [1143] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療腦癌 ( 如膠質瘤,如 多形性膠質母細胞瘤 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述 藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化 合物,聯合有效量的化學治療劑,其中所述化學治療劑是替莫唑胺。

    [1144] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1145] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療 劑。

    [1146] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1147] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療前列腺癌的方法,所 述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1148] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常 是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常 是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1150] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量 的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1151] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療骨髓增生異常綜合征 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量 的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1 的化合物,聯合有效量的至少 一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1152] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1153] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學 治療劑。

    [1154] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1155] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一 種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1156] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療急性骨髓性 (myelogenous) 白血病 (AML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1157] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療急性骨髓性白血病 (AML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種, 或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1158] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療急性骨髓性白血病 (AML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1159] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療急性骨髓性白血病 (AML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效 量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性粒單核細胞白血 病 (CMML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1161] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性粒單核細胞白血 病 (CMML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1162] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性粒單核細胞白血 病 (CMML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物 包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1163] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性粒單核細胞白血 病 (CMML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物 包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1164] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病 ( 慢 性骨髓性白血病, CML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、 2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1165] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病 ( 慢 性骨髓性白血病, CML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、 2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1166] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病 ( 慢 性骨髓性白血病, CML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所 述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的 化合物。

    [1167] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療慢性髓系白血病 ( 慢 性骨髓性白血病, CML) 的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所 述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的 化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1168] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1169] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學 治療劑。 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1170] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療髓細胞性白血病的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一 種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1172] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1173] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1174] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1175] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療膀胱癌的方法,所述 方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1176] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1177] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學 治療劑。

    [1178] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1179] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一 種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1180] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1181] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學 治療劑。

    [1182] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1183] 本發明的另一實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方 法,所述方法包括給予所述患者有效量的藥學組合物,所述藥學組合物包含有效量的至 少一種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,通常是 1 種 ) 式 1.0 的化合物,聯合有效量的至少一 種 ( 如 1、2 或 3 種,1 或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑。

    [1184] 化學治療劑 ( 抗腫瘤劑 ) 包括但不限于 :微管作用劑、烷化劑、抗代謝物、天然 產物及其衍生物、激素和類固醇 ( 包括合成類似物 ) 和合成物等。

    [1185] 烷化劑 ( 包括氮芥、亞乙基亞胺衍生物、磺酸烷基酯、亞硝基脲和三氮烯 ) 的 實例包括 :尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷酰胺 異環磷酰胺、美法侖、苯丁酸氮 芥、溴丙哌嗪、三乙烯三聚氰胺、塞替派、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達 卡巴嗪和替莫唑胺。

    [1186] 抗代謝物 ( 包括葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物和腺苷脫氨酶抑制劑 ) 的 實例包括 :甲氨蝶呤、5- 氟尿嘧啶、氟尿嘧啶脫氧核苷、阿糖胞苷、6- 巰基嘌呤、6- 硫 代鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他丁和吉西他濱。

    [1187] 天然產物及其衍生物 ( 包括長春花堿、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼 脂素 ) 的實例包括 :長春堿、長春新堿、長春地辛、博來霉素、更生霉素、柔紅霉素、 多柔比星、表柔比星、伊達比星、紫杉醇 ( 紫杉醇是微管作用劑,市售獲得為 紫杉醇衍生物 ( 如多西紫杉醇 )、光輝霉素、脫氧 - 助間型霉素、絲裂霉素 -C、 L- 天冬 酰胺酶、干擾素 ( 特別是 IFN-a)、依托泊苷和替尼泊苷。

    [1188] 激素和類固醇 ( 包括合成類似物 ) 的實例包括 :17α- 雌炔醇、二乙基己烯雌 酚、睪酮、潑尼松、氟甲睪酮、丙酸屈他雄酮、睪內酯、甲地孕酮、他莫昔芬、甲基潑 尼松龍、甲基 - 睪酮、潑尼松龍、曲安西龍、氯烯雌醚、羥基孕酮、氨基格魯米特、雌 莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙立德、氟他米特、托瑞米芬和戈舍瑞林。

    [1189] 合成物 ( 包括無機絡合物如鉑配位絡合物 ) 的實例包括 :順鉑、卡鉑、羥基脲、 安吖啶、丙卡巴肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、六甲基三聚氰胺。

    [1190] 其它化學治療劑的實例包括 :諾維本、 CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他 濱、雷洛昔芬和屈洛昔芬。

    [1191] 用于本文的微管作用劑 ( 如紫杉醇、紫杉醇衍生物或紫杉醇樣化合物 ) 是通過影 響微管形成和 / 或作用干擾細胞有絲分裂、即具備抗有絲分裂作用的化合物。 此類作用 劑可以是例如微管穩定劑或破壞微管形成的作用劑。

    [1192] 用 于 本 發 明 方 法 的 微 管 作 用 劑 在 本 領 域 眾 所 周 知, 包 括 但 不 限 于 : Allocolchicine(NSC 406042)、 Halichondrin B(NSC 609395)、 秋 水 仙 堿 (NSC 757)、 秋 水仙堿衍生物 ( 如 NSC 33410)、多拉司他汀 10(NSC376128)、美登素 (NSC 153858)、 根霉素 (NSC 332598)、紫杉醇 NSC 125973)、紫杉醇衍生物 ( 如 Taxotere, NSC 608832)、 硫 代 秋 水 仙 堿 (NSC 361792)、 三 苯 甲 基 半 胱 氨 酸 (NSC 83265)、 硫 酸 長 春 堿 (NSC49842)、 硫 酸 長 春 新 堿 (NSC 67574)、 Epothilone A、 Epothilone、 Discodermolide( 參 閱 Service, (1996)Science,274 :2009)、 雌 莫 司 汀、 諾 考 達 唑、MAP4 等。 此 類 藥 物 的 實 例 描 述 于 例 如 Bulinski(1997)J.CellSci.110 :3055-3064, Panda(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94 :10560-10564, Muhlradt(1997)Cancer Res.57 : 3344-3346 , Nicolaou (1997) Nature 387 :268-272 , Vasquez (1997) Mol.Biol.Cell. 8 : 973-985, Panda(1996)J.Biol.Chem.271 :29807-29812。

    [1193] 具有紫杉醇樣活性的化學治療劑包括但不限于紫杉醇和紫杉醇衍生物 ( 紫杉 醇樣化合物 ) 和類似物。 紫杉醇及其衍生物 ( 如 Taxol 和 Taxotere) 可市售獲得。 此 外,本領域眾所周知制備紫杉醇及紫杉醇衍生物和類似物的方法 ( 參閱如美國專利 號 :5,569,729 ;5,565,478 ;5,530,020 ;5,527,924 ;5,508,447 ;5,489,589 ;5,488,116 ; 5 , 484 , 809 ;5 , 478 , 854 ;5 , 478 , 736 ;5 , 475 , 120 ;5 , 468 , 769 ;5 , 461 , 169 ;5 , 440 , 057 ; 5,422,364 ;5,411,984 ;5,405,972 ;和 5,296,506)。

    [1194] 更具體來講,術語 “紫杉醇” 用于本文指作為(NSC 號 :125973) 市售獲得的藥物。通過促進微管蛋白部分聚合成穩定的微管束 ( 不能再組成正確的有絲分裂結構 ) 抑制真核細胞復制。 在許多可獲得的化療藥物中,紫杉醇很重要,因為它 在耐藥腫瘤 ( 包括卵巢和乳腺腫瘤 ) 的臨床試驗中具有功效 (Hawkins(1992)Oncology, 6 :17-23, Horwitz(1992)Trends Pharmacol.Sci.13 :134-146, Rowinsky(1990)J.Natl. Cane.Inst.82 :1247-1259)。

    [1195] 可用本領域已知的許多此類測定法中的一種評估其它微管作用劑,例如測定紫 杉醇類似物的微管蛋白聚合活性的半自動化測定,以及測量這些化合物阻斷有絲分裂細 胞的潛能的細胞測定 ( 參閱 Lopes(1997)Cancer Chemother.Pharmacol.41 :37-47)。

    [1196] 通常,通過使細胞與化合物接觸,測定細胞周期是否 ( 特別是通過抑制有絲分 裂事件 ) 被中斷,確定測試化合物的活性。 此類抑制可通過破壞有絲分裂裝置如破壞正 常紡錘體形成介導。 可通過形態學改變 ( 如微管致密化、染色體數增加等 ) 表征其中有 絲分裂中斷的細胞。

    [1197] 可在體外篩選可能具有微管蛋白聚合活性的化合物。 例如用培養的 WR21 細胞 ( 來自 69-2 系 wap-ras 小鼠 ) 篩選抑制增殖和 / 或改變細胞形態特別是微管致密化的化合 物。 然后可用攜帶 WR21 腫瘤細胞的裸小鼠進行陽性測試化合物的體內篩選。 這種篩選 方法的詳細方案描述于 Porter(1995)Lab.Anim.Sci.,45(2) :145-150。

    [1198] 本領域眾所周知篩選具有所需活性的化合物的其它方法。 通常此類測定包括測 定對微管組裝和 / 或分解的抑制作用。 微管組裝的測定法描述于例如 Gaskin 等 (1974) J.Molec.Biol.,89 :737-758。 美國專利號 5,569,720 還提供具有紫杉醇樣活性的化合物的 體外和體內測定法。

    [1199] 因此,在其中使用至少一種化學治療劑的本發明方法中,所述化學治療劑的實 例包括選自 :微管作用劑、烷化劑、抗代謝物、天然產物及其衍生物、激素和類固醇 ( 包括合成類似物 ) 和合成物。

    [1200] 在其中使用至少一種化學治療劑的本發明方法中,所述化學治療劑的實例還包 括 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 作為抗體的表皮生長因子 (EGF) 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的血管內皮生長因子 (VEGF) 抑制劑, (6) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制劑, (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM), (8) 抗腫瘤核苷衍生物, (9) 埃坡霉素, (10) 拓撲異構酶抑制劑, (11) 長春花堿類, (12) 作為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體, (13) 葉酸鹽拮抗劑, (14) 核苷酸還原 酶抑制劑,(15) 蒽環類抗生素,(16) 生物制品 ;(17) 血管生成的抑制劑和 / 或腫瘤壞死 因子 α(TNF-α) 的抑制劑如沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 (imid)),(18)Bcr/abl 激酶抑制 劑,(19) 作為小分子的 MEK1 和 / 或 MEK2 抑制劑,(20) 作為小分子的 IGF-1 和 IGF-2 抑制劑, (21)RAF 和 BRAF 激酶的小分子抑制劑, (22) 細胞周期依賴性激酶如 CDK1、 CDK2、 CDK4 和 CDK6 的小分子抑制劑, (23) 烷化劑,和 (24) 法呢基蛋白轉移酶抑制 劑 ( 也稱為 FPT 抑制劑或 FTI( 即法呢基轉移抑制劑 ))。

    [1201] 在其中使用至少一種化學治療劑的本發明方法中,此類化學治療劑的實例包 括:

    [1202] (1) 紫杉烷如紫杉醇和 / 或多西紫杉醇(2) 鉑配位化合物,如卡鉑、順鉑和奧沙利鉑 ( 如 Eloxatin) ; (3) 作 為 抗 體 的 EGF 抑 制 劑, 如 :HER2 抗 體 ( 如 曲 妥 單 抗Genentech, Inc.)、 西 妥 昔 單 抗 (Erbitux, IMC-C225, ImCloneSystems)、 EMD 72000(Merck KGaA)、 抗 -EFGR 單 克 隆 抗 體 ABX(Abgenix)、 TheraCIM-h-R3(Center of Molecular Immunology)、 單 克 隆 抗 體 425(Merck KGaA)、 單 克 隆 抗 體 ICR -62( ICR , Sutton , England ) ;Herzyme ( Elan Pharmaceutical Technologies and RibozymePharmaceuticals ) 、 PKI 166( Novartis ) 、 EKB 569( Wyeth - Ayerst ) 、 GW572016(GlaxoSmithKline)、 Cl 1033(P?zer Global Research andDevelopment)、曲妥單 抗 - 美登醇共軛物 (Genentech,Inc.)、米妥莫單抗 (Imclone Systems and Merck KGaA) 和 Melvax II(Imclone Systems andMerck KgaA) ;

    [1205] (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑,如特羅凱 (TM)(OSI-774,OSIPharmaceuticals, Inc.)、易瑞沙 (ZD 1839, Astra Zeneca) ;

    [1206] (5) 作 為 抗 體 的 VEGF 抑 制 劑, 如 : 貝 伐 單 抗 (Genentech, Inc.)、 MC-1C11(ImClone Systems)、DC 101( 購自 ImClone Systems 的 KDRVEGF Receptor 2) ;

    [1207] (6) 作 為 小 分 子 的 VEGF 激 酶 抑 制 劑, 如 SU 5416( 購 自 Sugen, Inc)、 SU 6688( 購 自 Sugen, Inc.)、 Bay 43-9006( 購 自 BayerPharmaceuticals and Onyx Pharmaceuticals 的雙重 VEGF 和 bRAF 抑制劑 ) ;

    [1208] (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM),如他莫昔芬、艾多 昔芬、雷洛昔芬、反式 -2,3- 二氫雷洛昔芬、左美洛昔芬、屈洛昔芬、 MDL 103,323 和阿考比芬 (Schering Corp.) ;

    [1209] (8) 抗 腫 瘤 核 苷 衍 生 物 如 5- 氟 尿 嘧 啶、 吉 西 他 濱、 卡 培 他 濱、 阿 糖 胞 苷 (Ara-C)、氟達拉濱 (F-Ara-A)、地西他濱和氯脫氧腺苷 (Cda,2-Cda) ;

    [1210] (9) 埃 坡 霉 素 如 BMS-247550(Bristol-Myers Squibb) 和 EPO906(Novartis Pharmaceuticals) ;

    [1211] (10) 拓 撲 異 構 酶 抑 制 劑 如 托 泊 替 康 (Glaxo SmithKline) 和 Camptosar(Pharmacia) ;

    [1212] (11) 長春花堿,如諾維本 (Anvar and Fabre, France)、長春新堿和長春堿 ;

    [1213] (12) 作 為 αVβ3 整 合 素 抑 制 劑 的 抗 體, 如 LM-609( 參 閱 ClinicalCancerResearch,第 6 卷,3056-3061 頁,2000 年 8 月,其公開通過引用結合到本文中 ) ;

    [1214] (13) 葉酸鹽拮抗劑,如甲氨蝶呤 (MTX) 和 Premetrexed(Alimta) ;

    [1215] (14) 核苷酸還原酶抑制劑,如羥基脲 (HU) ;

    [1216] (15) 蒽環類抗生素,如柔紅霉素、多柔比星 ( 阿霉素 ) 和伊達比星 ;

    [1217] (16) 生 物 制 劑, 如 干 擾 素 ( 如 Intron-A 和 Roferon)、 聚 乙 二 醇 干 擾 素 ( 如 Peg-lntron 和 Pegasys) 和利妥昔單抗 (Rituxan,用于治療非霍奇金淋巴瘤的抗體 ) ;

    [1218] (17) 沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 (imid)) ;

    [1219] (18)Bcr/abl 激 酶 抑 制 劑, 如 Gleevec(STI-571)、 AMN-17、 ONO12380、 SU11248(Sunitinib) 和 BMS-354825 ;

    [1220] (19)MEK1 和 / 或 MEK2 抑制劑,如 PD0325901 和 Arry-142886(AZD6244) ;

    [1221] (20) 作為小分子的 IGF-1 和 IGF-2 抑制劑,如 NVP-AEW541 ;

    [1222] (21)RAF 和 BRAF 激酶的小分子抑制劑,如 BAY 43-9006(Sorafenib) ;

    [1223] (22) 細胞周期依賴性激酶如 CDK1、CDK2、CDK4 和 CDK6 的小分子抑制劑, 如 CYC202、 BMS387032 和 Flavopiridol ;

    [1224] (23) 烷化劑,如 (a)商標的替莫唑胺 ;(24) 法呢基蛋白轉移酶抑制劑,如 : 商 標 的 lonifarnib( 即 4-[2-[4-(3,10- 二 溴 -8- 氯 -6,11- 二氫 -5H- 苯 并 [5,6] 環 庚 [1,2-b] 吡 啶 -11- 基 )-1- 哌 啶 基 )-2- 氧 代 乙 基 ]-1- 哌 啶 甲 酰 胺, 參 閱 如 1999 年 2 月 23 日 頒 布 的 U.S.5,874,442 和 2003 年 10 月 14 日 頒 布 的 U.S.6,632,455,其公開通過引用各自結合到本文中 ),

    [1227] (b)商標的 tipifarnib( 即 (R)-6- 氨基 [(4- 氯代苯基 )(1- 甲基 -1H- 咪唑 -5- 基 ) 甲基 ]-4-(3- 氯代苯基 )-1- 甲基 -2(1H)- 喹啉酮,參閱如 1997 年 5 月 9 日公 開的 WO 97/16443 和 1999 年 10 月 19 日公開的 U.S.5,968,952,其公開通過引用各自結合 到本文中 ),和

    [1228] (c)Bristol-Myers Squibb 214662 :( 參 閱 1997 年 8 月 28 日 公 開 的 WO97/30992、2000 年 1 月 4 日 頒 布 的 U.S.6,011,029 和 U.S.6,455,523,其公開通過引用各自結合到本文中 )。

    [1231] 上述 Bcr/abl 激酶抑制劑、 EGF 受體抑制劑和 HER-2 抗體 ( 為抗體的 EGF 受體 抑制劑 ) 也稱為信號轉導抑制劑。 因此,用于本文的化學治療劑包括信號轉導抑制劑。

    [1230] 作為化學治療劑的代表性信號轉導抑制劑包括但不限于 :(i)Bcr/abl 激酶抑制 劑如 STI 571(Gleevec), (ii) 表皮生長因子 (EGF) 受體抑制劑如激酶抑制劑 ( 易瑞沙, OSI-774) 和抗體 (Imclone :C225[Goldstein 等 (1995),Clin Cancer Res.1 :1311-1318] 和 Abgenix :ABX-EGF) 和 (iii)HER-2/neu 受體抑制劑如

    [1233] ( 曲妥單抗 )。本 領 域 技 術 人 員 已 知 安 全 和 有 效 給 予 大 多 數 這 些 化 學 治 療 劑 的 方 法。 此 外, 它 們 的 給 予 方 法 描 述 于 標 準 文 獻 中。 例 如, 許 多 化 學 治 療 劑 的 給 予 描 述 于 ″ Physicians ′ Desk Reference ″ (PDR), 如 1996 版 (MedicalEconomics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA), Physician ′ s DeskReference, 第 56 版,2002( 由 Medical Economics 公 司 出 版, Inc.Montvale, NJ 07645-1742), Physician ′ s Desk Reference, 第 57 版,2003( 由 ThompsonPDR 出 版, Montvale, NJ 07645-1742) ; 和 Physician’ s Desk Reference, 第 60 版,2006( 由 Thompson PDR 出 版, Montvale, NJ 07645-1742) ;其公開通過引用結合到本文中。

    [1234] 例如,式 1.0 的化合物 ( 如包含式 1.0 的化合物的藥學組合物 ) 可以口服給予 ( 如 作為膠囊劑 ),化學治療劑可以靜脈內通常作為 IV 溶液給予。 包含不止一種藥物的藥學 組合物的使用在本發明范圍之內。 給予治療有效劑量的式 1.0 的化合物和化學治療劑以獲得臨床上可接受的結果, 如癥狀或腫瘤的減輕或消失。 因此,在治療方案中可以同時或連續給予式 1.0 的化合物和 化學治療劑。 可根據本領域已知的治療方案給予化學治療劑。

    [1236] 一般來講當不止一種化學治療劑用于本發明的方法時,可將化學治療劑在同一 天內以其標準劑型同時或連續給予。 例如,通常靜脈內給予化學治療劑,優選用本領域 熟知的 IV 溶液 ( 如等滲鹽水 (0.9% NaCl) 或葡萄糖溶液 ( 如 5%葡萄糖 )) 通過 IV 滴注 給予。

    [1237] 當使用兩種或多種化學治療劑時,通常在同一天內給予化學治療劑 ;但是,本 領域技術人員將理解可在不同日和在不同周給予化學治療劑。 臨床醫生可根據試劑制造 商推薦的劑量方案給予化學治療劑,可根據患者的需要如根據患者對治療的反應調節方 案。 例如,當用吉西他濱與鉑配位化合物如順鉑組合治療肺癌時,在治療周期的第一天 同一天給予吉西他濱和順鉑,第 8 天單獨給予和第 15 天再次單獨給予吉西他濱。

    [1238] 可將本發明化合物和化學治療劑以這種治療方案給予,所述方案通常持續 1-7 周,通常重復 6-12 次。 治療方案通常可持續 1-4 周。 還可使用 1-3 周的治療方案。 還 可使用 1-2 周的治療方案。 在該治療方案或周期中,可以每天給予本發明化合物,可以 每周 1 次或多次給予化學治療劑。 通常,可以每天 ( 即每天 1 次 ) 給予本發明化合物, 在一個實施方案中為每天 2 次,每周 1 次或每 3 周 1 次給予化學治療劑。 例如,可以每

    [1235] 周 1 次或每 3 周 1 次給予紫杉烷 ( 如紫杉醇 ( 如

    [1239] 或多西紫杉醇 ( 如但是,本領域技術人員將理解可以根據患者的需要改變治療方案。 因此,可以 改變上述方案給予用于本發明方法的化合物 ( 藥物 ) 組合。 例如,在治療周期中可以間斷 而不是連續給予本發明的化合物。 因此,例如在治療周期中,可以每天給予本發明化合 物共 1 周,然后間斷 1 周,在治療周期中重復這樣給予。 或者可以每天給予本發明化合物 共 2 周,間斷 1 周,在治療周期中重復這樣給予。 因此,在周期中可以每天給予本發明 化合物共一周或多周,在周期中間斷一周或多周,在治療周期中重復這種給予方式。 這種間斷治療也可以天數而不是以整周為基礎。 例如每天給予共 1-6 天,不給予 1-6 天, 在治療方案中重復這種方式。 其中不給予本發明化合物的天 ( 或周 ) 數與其中給予本發 明化合物的天 ( 或周 ) 數并不必需相等。 通常,如果使用間斷給予方案,給予本發明化 合物的天或周數至少等于或大于不給予本發明化合物的天或周數。

    [1240] 可通過快速注射或連續輸注給予化學治療劑。在治療周期中,可以每天至每周 1 次,或每 2 周 1 次,或每 3 周 1 次,或每 4 周 1 次給予化學治療劑。 如果在治療周期中 每天給予,則這種每天給予在治療周期的周數上可以是不連續的。 例如,給予 1 周 ( 或 若干天 ),不給予 1 周 ( 或若干天 ),在治療周期中以這種方式重復。

    [1241] 本發明化合物可以口服給予,優選作為固體劑型,在一個實施方案中為膠囊 劑,而總的治療有效日劑量可以每天分為 1-4 或 1-2 次給予,通常,每天 1 次或 2 次給 予治療有效劑量,在一個實施方案中為每天 2 次。 本發明化合物每天可以給予的量為 約 50- 約 400mg,每天可以給予的量為約 50- 約 300mg。 本發明化合物的通常給予量為 約 50- 約 350mg 每天 2 次,通常為 50mg- 約 200mg 每天 2 次,在一個實施方案中給予約 75mg- 約 125mg 每天 2 次,在另一個實施方案中給予約 100mg 每天 2 次。

    [1242] 如果患者在治療周期完成后有反應,或者穩定,可根據臨床醫生的判斷重復治 療周期。 完成治療周期后,患者可繼續使用在治療方案給予的相同劑量的本發明化合 物,或者如果劑量小于 200mg 每天 2 次,可將劑量增加至 200mg 每天 2 次。 可繼續這種 維持劑量直至患者進展或不能再耐受該劑量 ( 在這種情況下可減少劑量,患者可繼續使 用減少的劑量 )。

    [1243] 在治療周期中與本發明化合物一起使用的化學治療劑的給予量為其正常處方劑 量 ( 即根據這些藥物給予的標準實踐給予化學治療劑 )。 例如 :(a) 約 30- 約 300mg/m2 紫杉烷 ;(b) 約 30- 約 100mg/m2 順鉑 ;(c) 約 2- 約 8AUC 的卡鉑 ;(d) 約 2- 約 4mg/m2 作為抗體的 EGF 抑制劑 ;(e) 約 50- 約 500mg/m2 作為小分子的 EGF 抑制劑 ;(f) 約 1- 約 10mg/m2 作為抗體的 VEGF 激酶抑制劑 ;(g) 約 50- 約 2400mg/m2 作為小分子的 VEGF 抑 制劑 ;(h) 約 1- 約 20mg SERMs ;(i) 約 500- 約 1250mg/m2 抗腫瘤核苷 5- 氟尿嘧啶、吉 西他濱和卡培他濱 ;(j) 每 3-4 周給予抗腫瘤核苷阿糖胞苷 (Ara-C)100-200mg/m2/ 天共 7-10 天,對于難治性白血病和淋巴瘤使用高劑量,即每 12 小時給予 1-3gm/m2 共 1 小時, 每 3-4 周給予 4-8 次 ;(k) 每 3-4 周給予抗腫瘤核苷氟達拉濱 (F-ara-A)10-25mg/m2/ 天 ; (l) 每 6 周給予抗腫瘤核苷地西他濱 30-75mg/m2 共 3 天,最多 8 個周期 ;(m) 每 3-4 周 連續輸注抗腫瘤核苷氯脫氧腺苷 (CdA,2-CdA)0.05-0.1mg/kg/ 天至多 7 天 ;(n) 約 1- 約 100mg/m2 埃坡霉素 ;(o) 約 1- 約 350mg/m2 拓撲異構酶抑制劑 ;(p) 約 1- 約 50mg/m2 長春花堿 ;(q) 每 3-4 周口服、IV 或 IM 葉酸鹽拮抗劑甲氨蝶呤 (MTX)20-60mg/m2,中 間劑量方案是每 3-4 周用 60 分鐘 IV 80-250mg/m2,高劑量方案是每 3-4 周與亞葉酸一起 IV250-1000mg/m2 ;(r) 每 3 周給予葉酸鹽拮抗劑 Premetrexed(Alimta)300-600mg/m2( 第 1 天靜脈輸注 10 分鐘 ) ;(s) 核苷酸還原酶抑制劑羥基脲 (HU)20-50mg/kg/ 天 ( 根據需 要使血細胞計數下降 ) ;(t) 每 3-4 周給予鉑配位化合物奧沙利鉑 ( 樂沙定 )50-100mg/ m2( 優選用于實體瘤如非小細胞肺癌、結直腸癌和卵巢癌 ) ;(u) 每 3-4 周 IV 蒽環類抗 生素柔紅霉素 10-50mg/m2/ 天共 3-5 天 ;(v) 每 3-4 周將蒽環類抗生素多柔比星 ( 阿霉 素 )50-100mg/m2 連續靜脈輸注 1-4 天,或者每周 IV 10-40mg/m2 ;(w) 每 3-4 周每天給予蒽環類抗生素伊達比星 10-30mg/m2 共 1-3 天,緩慢靜脈輸注 10-20 分鐘 ;(x) 每周 給予生物學干擾素 (Intron-A, Roferon)5-20 百萬 IU 3 次 ;(y) 長期皮下給予生物學聚 乙二醇干擾素 (Peg-intron, Pegasys)3-4 微克 /kg/ 天 ( 直至復發或喪失活性 ) ;(z) 用 4-8 周每周 IV 生物學利妥昔單抗 (Rituxan)( 用于非霍奇金淋巴瘤的抗體 )200-400mg/ m2 共 6 個月 ;(aa) 給予烷化劑替莫唑胺 75mg/m2-250mg/m2,例如 150mg/m2,或例如 200mg/m2,例如 200mg/m2 共 5 天 ;和 (bb) 每 4 周每天給予 MEK1 和 / 或 MEK2 抑制劑 PD0325901 15mg-30mg 如每天 15mg 共 21 天。

    [1244] Gleevec 的口服用量可為約 200- 約 800mg/ 天。

    [1245] 沙利度胺 ( 和相關的酰亞胺 (imid)) 的口服用量可為約 200- 約 800mg/ 天,可以 連續給予或使用直至復發或產生毒性。參閱如 Mitsiades 等,″ Apoptotic signaling induced by immunomodulatory thalidomide analogs inhuman multiple myeloma cells ;therapeutic implications″, Blood,99(12) :4525-30,2002-6-15,其公開通過引用結合到本文中。

    [1246] FPT 抑制劑(Ionifarnib 的商標 ) 口服給予 ( 如膠囊劑 ) 的量可為約50- 約 200mg 每天 2 次,或者給予約 75- 約 125mg 每天 2 次,或者給予約 100- 約 200mg 每天 2 次,或者給予約 100mg 每天 2 次。

    [1247] 紫杉醇 ( 如2例如可以約 50- 約 100mg/m2、在另一個實例中以約 60- 約 可以每 3 周 1 次以約280mg/m2 的量每周 1 次給予。 在另一個實例中紫杉醇 ( 如

    [1248] 150- 約 250mg/m 、在另一個實例中以約 175- 約 225mg/m 的量給予。 在另一個實例中,多西紫杉醇 ( 如 可以約 10- 約 45mg/m2 的量每周 可以約 50- 約 100mg/m2 的量每 1 次給予。 在另一個實例中多西紫杉醇 ( 如 3 周 1 次給予。 在另一個實例中可以每周 1 次給予約 20- 約 40mg/m2 順鉑。 在另一個實例中可 以每 3 周 1 次給予約 60- 約 100mg/m2 順鉑。

    [1250] 在另一個實例中可以提供約 2- 約 3 的 AUC 的量每周 1 次給予卡鉑。 在另一個 實例中可以提供約 5- 約 8 的 AUC 的量每 3 周 1 次給予卡鉑。

    [1251] 本發明的其它實施方案涉及任一治療癌癥實施方案的方法,其中式 1.0 的化合物 和化學治療劑作為藥學組合物給予,該組合物包括有效量的式 1.0 的化合物,有效量的化 學治療劑,和藥學上可接受的載體。

    [1252] 本發明的其它實施方案涉及任一治療癌癥實施方案的方法,其中使用了化學治 療劑,其中化學治療劑選自 :紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔 芬、赫賽汀、西妥昔單抗、特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、諾維本、 IMC-1C11、 SU5416 和 SU6688。

    [1253] 本發明的其它實施方案涉及任一治療癌癥實施方案的方法,其中使用了化學治 療劑,其中化學治療劑選自 :紫杉醇、多西紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和 赫賽汀。

    [1249] 本發明的其它實施方案涉及任一治療癌癥實施方案的方法,其中使用了化學治 療劑,其中化學治療劑選自 :環磷酰胺、5- 氟尿嘧啶、替莫唑胺、長春新堿、順鉑、卡 鉑和吉西他濱。

    [1254] 本發明的其它實施方案涉及任一治療癌癥實施方案的方法,其中使用了化學治 療劑,其中化學治療劑選自 :吉西他濱、順鉑和卡鉑。

    [1256] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述治療包括給予所 述患者治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 化學治療劑,所述化學治療劑選自 :(1) 紫杉烷,(2) 鉑配位化合物,(3) 作為抗體 的表皮生長因子 (EGF) 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的血管內 皮生長因子 (VEGF) 抑制劑,(6) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制劑,(7) 雌激素受體拮抗 劑或選擇性雌激素受體調節劑 (SERM),(8) 抗腫瘤核苷衍生物,(9) 埃坡霉素,(10) 拓 撲異構酶抑制劑, (11) 長春花堿, (12) 作為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體, (13) 葉酸鹽 拮抗劑, (14) 核苷酸還原酶抑制劑, (15) 蒽環類抗生素, (16) 生物制品 ;(17) 血管生 成抑制劑和 / 或腫瘤壞死因子 α(TNF-α) 抑制劑如沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 ), (18) Bcr/abl 激酶抑制劑, (19) 作為小分子的 MEK1 和 / 或 MEK 2 抑制劑, (20) 作為小分子 的 IGF-1 和 IGF-2 抑制劑,(21)RAF 和 BRAF 激酶的小分子抑制劑,(22) 細胞周期依賴 性激酶如 CDK1、 CDK2、 CDK4 和 CDK6 的小分子抑制劑, (23) 烷化劑,和 (24) 法呢 基蛋白轉移酶抑制劑 ( 也稱為 FPT 抑制劑或 FTI( 即法呢基轉移抑制劑 ))。

    [1257] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述治療包括給予所 述患者治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和治療有效量的至少兩種 ( 如 2 或 3 種,或 2 種,通常為 2 種 ) 不同的 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 作為抗體的表皮生 長因子 (EGF) 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的血管內皮生長因 子 (VEGF) 抑制劑,(6) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制劑,(7) 雌激素受體拮抗劑或選擇 性雌激素受體調節劑 (SERM),(8) 抗腫瘤核苷衍生物,(9) 埃坡霉素,(10) 拓撲異構酶 抑制劑, (11) 長春花堿, (12) 作為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體, (13) 葉酸鹽拮抗劑, (14) 核苷酸還原酶抑制劑, (15) 蒽環類抗生素, (16) 生物制品 ;(17) 血管生成抑制劑 和 / 或腫瘤壞死因子 α(TNF-α) 抑制劑如沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 ),(18)Bcr/abl 激 酶抑制劑, (19) 作為小分子的 MEK1 和 / 或 MEK2 抑制劑, (20) 作為小分子的 IGF-1 和 IGF-2 抑制劑, (21)RAF 和 BRAF 激酶的小分子抑制劑, (22) 細胞周期依賴性激酶如 CDK1、 CDK2、 CDK4 和 CDK6 的小分子抑制劑, (23) 烷化劑,和 (24) 法呢基蛋白轉 移酶抑制劑 ( 也稱為 FPT 抑制劑或 FTI( 即法呢基轉移抑制劑 ))。

    [1258] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物和抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 作為抗體的 EGF 抑制劑,(2) 作為 小分子的 EGF 抑制劑, (3) 作為抗體的 VEGF 抑制劑,和 (4) 作為小分子的 VEGF 抑制 劑。 放射治療也可與以上這種組合療法聯合使用,即上文使用本發明化合物和抗腫瘤劑 組合的方法還可包括給予治療有效量的放射線。 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療白血病 ( 如急性髓細胞白血病 (AML)、慢性骨髓性白血病 (CML)) 的方法,所述方法包括給予所述患者治療有效量的 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,

    [1259] 和 :(1)Gleevec 和干擾素以治療 CML ;(2)Gleevec 和聚乙二醇干擾素以治療 CML ;(3) Gleevec 以治療 CML ;(4) 抗腫瘤核苷衍生物 ( 如 Ara-C) 以治療 AML ;或 (5) 抗腫瘤核 苷衍生物 ( 如 Ara-C),與蒽環類抗生素組合以治療 AML。

    [1260] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法,所述方法 包括給予治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物和 :(1) 生物制品 ( 如 Rituxan) ;(2) 生物制品 ( 如 Rituxan) 和抗腫 瘤核苷衍生物 ( 如氟達拉濱 ) ;或 (3)Genasense(BCL-2 之反義 )。

    [1261] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通 常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物和 :(1) 蛋白體抑制劑 ( 如購自 Millenium 的 PS-341) ;或 (2) 沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 )。

    [1262] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種, 或 1 種 ) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 作為抗體 的 EGF 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的 VEGF 抑制劑, (6) 作 為小分子的 VEGF 激酶抑制劑, (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節劑, (8) 抗腫瘤核苷衍生物,(9) 埃坡霉素,(10) 拓撲異構酶抑制劑,(11) 長春花堿,和 (12) 作 為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體。

    [1263] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 作 為抗體的 EGF 抑制劑, (4) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (5) 作為抗體的 VEGF 抑制劑, (6) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制劑, (7) 雌激素受體拮抗劑或選擇性雌激素受體調節 劑, (8) 抗腫瘤核苷衍生物, (9) 埃坡霉素, (10) 拓撲異構酶抑制劑, (11) 長春花堿, 和 (12) 作為 αVβ3 整合素抑制劑的抗體。

    [1264] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, (3) 抗 腫瘤核苷衍生物, (4) 拓撲異構酶抑制劑,和 (5) 長春花堿。

    [1265] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包 括給予治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b) 卡鉑,和 (c) 紫杉醇。

    [1266] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b) 順鉑,和 (c) 吉西他濱。

    [1267] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包括給予治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b) 卡鉑,和 (c) 吉西他濱。

    [1268] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方法,所述方法包 括給予治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b) 卡鉑,和 (c) 多西紫杉醇。

    [1269] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予治 療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 作為抗體的 EGF 抑制劑, (2) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (3) 作為抗體的 VEGF 抑制劑, (4) 作為小分子的 VEGF 激 酶抑制劑。

    [1270] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療頭頸部鱗狀上皮細胞癌的方法,所 述方法包括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種, 或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷,和 (2) 鉑配位化合 物。

    [1271] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療頭頸部鱗狀上皮細胞癌的方法,所 述方法包括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種, 或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 抗腫瘤劑,所述抗腫瘤劑選自 :(1) 紫杉烷, (2) 鉑配位化合物, 和 (3) 抗腫瘤核苷衍生物 ( 如 5- 氟尿嘧啶 )。

    [1272] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 CML 的方法,所述方法包括給予治 療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b)Gleevec,和 (c) 干擾素 ( 如 Intron-A)。

    [1273] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 CML 的方法,包括給予治療有效量 的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化 合物, (b)Gleevec ;和 (c) 聚乙二醇干擾素 ( 如 Peg-lntron, Pegasys)。

    [1274] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 CML 的方法,包括給予治療有效量 的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化 合物和 (b)Gleevec。

    [1275] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 CMML 的方法,所述方法包括給予 所述患者治療有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物。

    [1276] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 AML 的方法,所述方法包括給予所 述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 抗腫瘤核苷衍生物 ( 如阿糖胞苷 ( 即 Ara-C))。

    [1277] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療 AML 的方法,所述方法包括給予所 述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物, (b) 抗腫瘤核苷衍生物 ( 如阿糖胞苷 ( 即 Ara-C)),和 (c) 蒽 環類抗生素。本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法,所述方法 包括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 利妥昔單抗 (Rituxan)。

    [1279] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法,所述方法 包括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,(b) 利妥昔單抗 (Rituxan),和 (c) 抗腫瘤核苷衍生物 ( 如氟達拉濱 ( 即 F-ara-A)。

    [1280] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療非霍奇金淋巴瘤的方法,所述方法 包括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b)Genasense(BCL-2 之反義 )。

    [1281] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法,所述方法包 括給予治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 蛋白體抑制劑 ( 如 PS-341(Millenium))。

    [1282] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 沙利度胺或相關的酰亞胺。

    [1283] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療多發性骨髓瘤的方法,所述方法包 括給予所述患者治療有效量的 :(a) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,和 (b) 沙利度胺。

    [1284] 本發明還涉及本文描述、特別是上文描述的那些治療癌癥的方法,其中除了給 予式 1.0 的化合物和抗腫瘤劑之外,還在治療周期之前、同時或之后給予放射療法。

    [1285] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥 ( 如肺癌、前列腺癌和髓細胞 性白血病 ) 的方法,所述方法包括給予所述患者 (1) 有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種, 或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,以及 (2) 至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或 2 種,或 1 種 ) 抗腫瘤劑、微管作用劑和 / 或放射療法。

    [1286] 本發明還提供在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,所述方法包括給予所 述患者有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常為 1 種 ) 式 1.0 的化合物,以及有效量的至少一種 ( 如 1、2 或 3 種,或者 1 或 2 種,或者 1 種,通常 為 1 種 ) 信號轉導抑制劑。

    [1287] 因此,在一個實例中 ( 如治療非小細胞肺癌 ) :(1) 每天 2 次給予約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每周 1 次給予約 50- 約 100mg/m2、在另一個實例中 約 60- 約 80mg/m2 紫杉醇 ( 如 和 (3) 以提供約 2- 約 3 的 AUC 的量每周 1 次給 予卡鉑。

    [1288] 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每周 1 次給予約 50- 約 100mg/m2、在另一個實例中 約 60- 約 80mg/m2 紫杉醇 ( 如

    [1289] 和 (3) 每周 1 次給予約 20- 約 40mg/m2 順鉑。142在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約CN 102015693 A CN 102015703 A說明書124/216 頁200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每周 1 次給予約 10- 約 45mg/m2 多西紫杉醇 ( 如 和 (3) 以提供約 2- 約 3 的 AUC 的量每周 1 次給予卡鉑。 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每周 1 次給予約 10- 約 45mg/m2 多西紫杉醇 ( 如

    [1290] 和 (3) 每周 1 次給予約 20- 約 40mg/m2 順鉑。 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物,(2) 每 3 周 1 次給予約 150- 約 250mg/m2、在另一個實例

    [1291] 中約 175- 約 225mg/m2、在還有另一個實例中 175mg/m2 紫杉醇 ( 如 提供約 5- 約 8、在另一個實例中為 6 的 AUC 的量每 3 周 1 次給予卡鉑。

    [1292] 和 (3) 以在治療非小細胞肺癌的另一個實例中 :(1) 每天 2 次給予 100mg 式 1.0 的化合 和 (3) 以提供 6 的 AUC 的量每物, (2) 每 3 周 1 次給予 175mg/m2 紫杉醇 ( 如3 周 1 次給予卡鉑。

    [1293] 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物,(2) 每 3 周 1 次給予約 150- 約 250mg/m2、在另一個實例 中給予約 175- 約 225mg/m2 紫杉醇 ( 如 和 (3) 每 3 周 1 次給予約 60- 約 100mg/ m2 順鉑。

    [1294] 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每 3 周 1 次給予約 50- 約 100mg/m2 多西紫杉醇 ( 如 和 (3) 以提供約 5- 約 8 的 AUC 的量每 3 周 1 次給予卡鉑。 在 另 一 個 實 例 中 ( 如 治 療 非 小 細 胞 肺 癌 ) :(1) 每 天 2 次 給 予 約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次 給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每 3 周 1 次給予約 50- 約 100mg/m2 多西紫杉醇 ( 如

    [1295] 和 (3) 每 3 周 1 次給予約 60- 約 100mg/m2 順鉑。

    [1296] 在用式 1.0 的化合物、多西紫杉醇和卡鉑治療非小細胞肺癌的另一個實例中 : (1) 每天 2 次給予約 50mg- 約 200mg、在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、 在還有另一個實例中每天 2 次給予約 100mg 式 1.0 的化合物,(2) 每 3 周 1 次給予約 75mg/ 和 (3) 以提供約 6 的 AUC 的量每 3 周 1 次給予卡鉑。 和卡鉑、紫杉醇 ( 如 和卡鉑或 在上述治療非小細胞肺癌的另一個實例中,在同一天給予多西紫杉醇 ( 如 和順鉑、多西紫杉醇 ( 如m2 多西紫杉醇 ( 如

    [1297] 者紫杉醇 ( 如

    [1298] 和順鉑。在另一個實例中 ( 如 CML) :(1) 每天 2 次給予約 100mg- 約 200mg 式 1.0 的化合物, (2) 口服給予約 400- 約 800mg/ 天 Gleevec,和 (3) 每周 3 次給予約 5- 約 20 百萬 IU 干擾素 (Intron-A)。

    [1299] 在另一個實例中 ( 如 CML) :(1) 每天 2 次給予約 100mg- 約 200mg 式 1.0 的化 合物, (2) 口服給予約 400- 約 800mg/ 天 Gleevec,和 (3) 給予約 3- 約 6 微克 /kg/ 天聚 乙二醇干擾素 (Peg-lntron 或 Pegasys)。

    [1300] 在另一個實例中 ( 如非霍奇金淋巴瘤 ) :(1) 每天 2 次給予約 50mg- 約 200mg、 在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次給予約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 每 3-4 周以約 2- 約 5mg/kg/ 天 ( 如 3mg/kg/ 天 ) 的劑量連 續靜脈輸注 Genasense(BCL-2 之反義 ) 共 5-7 天。

    [1301] 在另一個實例中 ( 如多發性骨髓瘤 ) :(1) 每天 2 次給予約 50mg- 約 200mg、 在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次給予 約 100mg 式 1.0 的化合物, (2) 連續 2 周每周 2 次給予約 1.5mg/m2 蛋白體抑制劑 ( 如 PS-341-Millenium),休息期 1 周。

    [1302] 在另一個實例中 ( 如多發性骨髓瘤 ) :(1) 每天 2 次給予約 50mg- 約 200mg、 在另一個實例中每天 2 次給予約 75mg- 約 125mg、在還有另一個實例中每天 2 次給予約 100mg 式 1.0 的化合物,(2) 口服給予約 200- 約 800mg/ 天沙利度胺 ( 或相關的酰亞胺 ), 直至復發或發生毒性。

    [1303] 在本發明治療癌癥方法的另一個實施方案中,化學治療劑選自 :紫杉醇、多西 紫杉醇、卡鉑、順鉑、吉西他濱、他莫昔芬、赫賽汀、西妥昔單抗、特羅凱、易瑞沙、 貝伐單抗、諾維本、 IMC-1C11、 SU5416 和 SU6688。

    [1304] 在本發明治療癌癥方法的另一個實施方案中,化學治療劑選自 :紫杉醇、多西 紫杉醇、卡鉑、順鉑、諾維本、吉西他濱和赫賽汀。

    [1305] 因此,本發明的一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的 患者治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉烷和鉑配位化合物。

    [1306] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉烷、鉑配位化合物,其中每天給予所述式 1.0 的化合 物,每個周期每周 1 次給予所述紫杉烷,每個周期每周 1 次給予所述鉑配位化合物。 在 另一個實施方案中每個周期治療 1-4 周。

    [1307] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉烷和鉑配位化合物,其中每天給予所述式 1.0 的化合 物,每個周期每 3 周 1 次給予所述紫杉烷,每個周期每 3 周 1 次給予所述鉑配位化合物。 在另一個實施方案中每個周期治療 1-3 周。

    [1308] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉醇和卡鉑。 在另一個實施方案中,每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述紫杉醇,每個周期每周 1 次給予所述卡鉑。 在 另一個實施方案中每個周期治療 1-4 周。

    [1309] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉醇和卡鉑。 在另一個實施方案中,每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每 3 周 1 次給予所述紫杉醇,每個周期每 3 周 1 次給予所述卡鉑。在另一個實施方案中每個周期治療 1-3 周。

    [1310] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方 法,包括每天給予治療有效量的式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予治療有效量的卡 鉑,每個周期每周 1 次給予治療有效量的紫杉醇,其中每個周期治療 1-4 周。 在另一個 實施方案中每天 2 次給予所述式 1.0 的化合物。 在另一個實施方案中在同一天給予所述卡 鉑和所述紫杉醇,在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施 方案中在所述紫杉醇后給予所述卡鉑。

    [1311] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方 法,包括每天給予治療有效量的式 1.0 的化合物,每個周期每 3 周 1 次給予治療有效量的 卡鉑,每個周期每 3 周 1 次給予治療有效量的紫杉醇,其中治療 1-3 周。 在另一個實施 方案中每天 2 次給予所述式 1.0 的化合物。 在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和 所述紫杉醇,在另一個實施方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施方案 中在所述紫杉醇后給予所述卡鉑。

    [1312] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌的方 法,包括每天 2 次給予約 50- 約 200mg 式 1.0 的化合物,以提供約 2- 約 8( 在另一個實 施方案中約 2- 約 3) 的 AUC 的量每個周期每周 1 次給予卡鉑,每個周期每周 1 次給予 約 60- 約 300mg/m2( 在另一個實施方案中約 50-100mg/m2,在還有另一個實施方案中約 60- 約 80mg/m2) 紫杉醇,其中每個周期治療 1-4 周。 在另一個實施方案中每天 2 次給予 約 75- 約 125mg、在另一個實施方案中每天 2 次給予約 100mg 所述式 1.0 的化合物。 在 另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施方案中連續給予 所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施方案中在所述紫杉醇后給予所述卡鉑。

    [1313] 在另一個實施方案中,本發明涉及在需要這樣治療的患者中治療非小細胞肺癌 的方法,包括每天 2 次給予約 50- 約 200mg 式 1.0 的化合物,以提供約 2- 約 8( 在另一 個實施方案中約 5- 約 8,在另一個實施方案中為 6) 的 AUC 的量每個周期每 3 周 1 次給 予卡鉑,每個周期每 3 周 1 次給予約 150- 約 250mg/m2( 在另一個實施方案中約 175- 約 225mg/m2,在另一個實施方案中為 175mg/m2) 紫杉醇,其中治療 1-3 周。 在另一個實施 方案中每天 2 次給予約 75- 約 125mg、在另一個實施方案中每天 2 次給予約 100mg 所述式 1.0 的化合物。 在另一個實施方案中在同一天給予所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施 方案中連續給予所述卡鉑和所述紫杉醇,在另一個實施方案中在所述紫杉醇后給予所述 卡鉑。

    [1314] 本發明的其它實施方案涉及描述于以上實施方案 ( 即涉及用紫杉烷和鉑配位化 合物治療癌癥和治療非小細胞肺癌的實施方案 ) 的治療癌癥的方法,但代替紫杉醇和卡 鉑,一起用于所述方法的紫杉烷和鉑配位化合物是 :(1) 多西紫杉醇 和順 鉑 ;(2) 紫杉醇和順鉑 ;和 (3) 多西紫杉醇和卡鉑。 在另一個實施方案中用于本發明方 法的順鉑的量為約 30- 約 100mg/m2。 在另一個實施方案中用于本發明方法的多西紫杉醇 的量為約 30- 約 100mg/m2。

    [1315] 在另一個實施方案中本發明涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患 者治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉烷和作為抗體的 EGF 抑制劑。 在另一個實施方案 中所用紫杉烷是紫杉醇, EGF 抑制劑是 HER2 抗體 ( 在一個實施方案中為赫賽汀 ) 或西妥昔單抗,在另一個實施方案中使用赫賽汀。 治療時長以及所述式 1.0 的化合物和紫杉烷 的量和給予方式如以上實施方案描述。 每個周期每周 1 次給予作為抗體的 EGF 抑制劑, 在另一個實施方案中與紫杉烷同一天給予,在另一個實施方案中與紫杉烷連續給予。 例 如,給予負荷劑量約 3- 約 5mg/m2( 在另一個實施方案中約 4mg/m2) 赫賽汀,然后在剩余 治療周期 ( 通常該周期為 1-4 周 ) 每個周期每周 1 次給予維持劑量約 2mg/m2。 在一個實 施方案中治療的癌癥是乳癌。

    [1316] 在另一個實施方案中本發明涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患 者治療有效量的 :(1) 式 1.0 的化合物,(2) 紫杉烷,(3) 選自下列的抗腫瘤劑 :(a) 作為 小分子的 EGF 抑制劑,(b) 作為抗體的 VEGF 抑制劑,(c) 作為小分子的 VEGF 激酶抑制 劑。 在另一個實施方案中,使用紫杉烷紫杉醇或多西紫杉醇。 在另一個實施方案中抗腫 瘤劑選自 :特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、 SU5416、 SU6688 和 BAY 43-9006。 治療時長 以及所述式 1.0 的化合物和紫杉烷的量和給予方式如以上實施方案描述。 通常每個周期每 周 1 次給予作為抗體的 VEGF 激酶抑制劑。 通常每個周期每天給予作為小分子的 EGF 和 VEGF 抑制劑。 在另一個實施方案中,作為抗體的 VEGF 抑制劑與紫杉烷同一天給予, 在另一個實施方案中與紫杉烷同時給予。 在另一個實施方案中,當與紫杉烷同一天給予 作為小分子的 EGF 抑制劑或作為小分子的 VEGF 抑制劑時,與紫杉烷同時給予。 通常給 予約 10- 約 500mg/m2EGF 或 VEGF 激酶抑制劑。

    [1317] 在另一個實施方案中本發明涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患 者治療有效量的式 1.0 的化合物、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物。

    [1318] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物,其中每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述抗腫瘤核苷衍生物,每個周期每周 1 次給予所 述鉑配位化合物。 雖然每個周期可以治療 1-4 周,但在一個實施方案中每個周期治療 1-7 周。

    [1319] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、抗腫瘤核苷衍生物和鉑配位化合物,其中每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述抗腫瘤核苷衍生物,每個周期每 3 周 1 次給予 所述鉑配位化合物。 雖然每個周期可以治療 1-4 周,但在一個實施方案中每個周期治療 1-7 周。

    [1320] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、吉西他濱和順鉑。 在另一個實施方案中,每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述吉西他濱,每個周期每周 1 次給予所述順鉑。 在一個實施方案中每個周期治療 1-7 周。

    [1321] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、吉西他濱和順鉑。 在另一個實施方案中,每天給予所述 式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述吉西他濱,每個周期每 3 周 1 次給予所述順 鉑。 在另一個實施方案中治療 1-7 周。

    [1322] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、吉西他濱和卡鉑。 在另一個實施方案中每天給予所述式1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述吉西他濱,每個周期每周 1 次給予所述卡鉑。 在另一個實施方案中每個周期治療 1-7 周。

    [1323] 本發明的另一個實施方案涉及治療癌癥的方法,包括給予需要這樣治療的患者 治療有效量的式 1.0 的化合物、吉西他濱和卡鉑。 在另一個實施方案中每天給予所述式 1.0 的化合物,每個周期每周 1 次給予所述吉西他濱,每個周期每 3 周 1 次給予所述卡鉑。 在另一個實施方案中每個周期治療 1-7 周。

    [1324] 在以上使用吉西他濱的實施方案中,按照以上使用紫杉烷的實施方案的描述給 予式 1.0 的化合物和鉑配位化合物。 給予約 500- 約 1250mg/m2 吉西他濱。 在一個實施 方案中與鉑配位化合物同一天給予吉西他濱,在另一個實施方案中與鉑配位化合物連續 給予,在另一個實施方案中在鉑配位化合物之后給予吉西他濱。

    [1325] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療癌癥的方法,包括 給予所述患者式 1.0 的化合物和選自下列的抗腫瘤劑 :(1) 作為抗體的 EGF 抑制劑, (2) 作為小分子的 EGF 抑制劑, (3) 作為抗體的 VEGF 抑制劑, (4) 作為小分子的 VEGF 激 酶抑制劑,全部如上文描述。 每個周期治療 1-7 周,通常每個周期 1-4 周。 按照本發明 其它實施方案描述的相同方式給予式 1.0 的化合物。 通常每天給予小分子抗腫瘤劑,通常 每個周期每周 1 次給予抗體抗腫瘤劑。 在一個實施方案中抗腫瘤劑選自 :赫賽汀、西妥 昔單抗、特羅凱、易瑞沙、貝伐單抗、 IMC-1C11、 SU5416、 SU6688 和 BAY 43-9006。

    [1326] 在其中使用鉑配位化合物以及至少一種其它抗腫瘤劑的本發明實施方案中,連 續給予這些藥物,通常在已給予其它抗腫瘤劑后給予鉑配位化合物。

    [1327] 本發明的其它實施方案包括除了給予上述實施方案中的式 1.0 的化合物和抗腫瘤 劑之外,給予患者治療有效量的放射線。 根據本領域技術人員熟知的技術和方案給予放 射線。

    [1328] 本發明的另一個實施方案涉及用于靜脈內給予的包含至少兩種不同的化學治 療劑和藥學上可接受的載體的藥學組合物。 優選藥學上可接受的載體是等滲鹽水溶液 (0.9% NaCl) 或葡萄糖溶液 ( 如 5%葡萄糖 )。

    [1329] 本發明的另一個實施方案涉及用于靜脈內給予的包含式 1.0 的化合物和至少兩種 不同的抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體的藥學組合物。 優選藥學上可接受的載體是等滲 鹽水溶液 (0.9% NaCl) 或葡萄糖溶液 ( 如 5%葡萄糖 )。

    [1330] 本發明的另一個實施方案涉及用于靜脈內給予的包含式 1.0 的化合物和至少一種 抗腫瘤劑和藥學上可接受的載體的藥學組合物。 優選藥學上可接受的載體是等滲鹽水溶 液 (0.9% NaCl) 或葡萄糖溶液 ( 如 5%葡萄糖 )。

    [1331] 本發明的其它實施方案涉及至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和藥物的組合用 于治療乳癌的用途,即本發明涉及治療乳癌的組合療法。 本領域技術人員將理解通常將 式 1.0 的化合物和藥物作為各自的藥學組合物給予。 包含不止一種藥物的藥學組合物的用 途在本發明范圍之內。

    [1332] 因此,本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳 癌 ( 即絕經后和絕經前乳癌,如激素依賴性乳癌 ) 的方法,包括給予所述患者治療有效量 的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和治療有效量的至少一種抗激素劑,所述抗激素劑 選自 :(a) 芳香酶抑制劑, (b) 抗雌激素劑, (c)LHRH 類似物 ;所述治療任選包括給予至少一種化學治療劑。

    [1333] 式 1.0 的化合物優選口服給予,在一個實施方案中以膠囊形式給予。

    [1334] 芳香酶抑制劑的實例包括但不限于 :阿那曲唑 ( 如瑞寧得 )、來曲唑 ( 如弗 隆 )、依西美坦 ( 阿諾新 )、法倔唑和福美坦 ( 如蘭他隆 )。

    [1335] 抗雌激素劑包括但不限于 :他莫昔芬 ( 如諾瓦得士 )、氟維司群 ( 如 Faslodex)、 雷洛昔芬 ( 如易維特 ) 和阿考比芬。

    [1336] LHRH 類似物的實例包括但不限于 :戈舍瑞林 ( 如諾雷得 ) 和亮丙立德 ( 如乙酸 亮丙立德,如 Lupron 或 Lupron Depot)。

    [1337] 化學治療劑的實例包括但不限于 :曲妥單抗 ( 如赫賽汀 )、吉非替尼 ( 如易瑞 沙 )、埃羅替尼 ( 如埃羅替尼 HCl,如特羅凱 )、貝伐單抗 ( 如阿瓦斯丁 )、西妥昔單抗 ( 如愛必妥 ) 和硼替佐米 ( 如萬珂 )。

    [1338] 當使用不止一種抗激素劑時,優選各試劑選自不同種類的試劑。 例如,一種試 劑是芳香酶抑制劑 ( 如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦 ) 和一種試劑是抗雌激素劑 ( 如他莫 昔芬或氟維司群 )。

    [1339] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和至少一種 選自下列的抗激素劑 :(a) 芳香酶抑制劑, (b) 抗雌激素劑, (c)LHRH 類似物 ;和給予 有效量的至少一種化學治療劑。

    [1340] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和至少一種 選自下列的抗激素劑 :(a) 芳香酶抑制劑, (b) 抗雌激素劑,和 (c)LHRH 類似物。

    [1341] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和至少一種 選自下列的抗激素劑 :(a) 芳香酶抑制劑,和 (b) 抗雌激素劑。

    [1342] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物,至少一種 選自下列的抗激素劑 :(a) 芳香酶抑制劑和 (b) 抗雌激素劑 ;和至少一種化學治療劑。

    [1343] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和至少一種 芳香酶抑制劑。

    [1344] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、至少一種 芳香酶抑制劑和至少一種化學治療劑。

    [1345] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ; 和 (2) 至少一種選自下列的抗激素劑 :(a) 選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和 福美坦的芳香酶抑制劑, (b) 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激 素劑,和 (c) 選自戈舍瑞林和亮丙立德的 LHRH 類似物 ;和給予有效量的至少一種選自 下列的化學治療劑 :曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;和 (2) 至少一種選自下列的抗激素劑 :(a) 選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福 美坦的芳香酶抑制劑, (b) 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素 劑,和 (c) 選自戈舍瑞林和亮丙立德的 LHRH 類似物。

    [1347] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;和 (2) 至少一種選自下列的抗激素劑 :(a) 選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福 美坦的芳香酶抑制劑,和 (b) 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激 素劑。

    [1348] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;和 (2) 至少一種選自下列的抗激素劑 :(a) 選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福 美坦的芳香酶抑制劑,和 (b) 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激 素劑 ;和給予有效量的至少一種選自下列的化學治療劑 :曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替 尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。

    [1349] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;和 (2) 至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑。

    [1350] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;(2) 至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑 ;和 (3) 給予有效量的至少一種選自下列的化學治療劑 :曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐 單抗、西妥昔單抗和硼替佐米。

    [1351] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;(2) 至少一種芳香酶抑制劑 ;和 (3) 至少一種 LHRH 類似物。

    [1352] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;(2) 至少一種抗雌激素劑 ;和 (3) 至少一種 LHRH 類似物。

    [1353] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;(2) 至少一種選自阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、法倔唑和福美坦的芳香酶抑制劑 ;和 (3) 至少一種選自戈舍瑞林和亮丙立德的 LHRH 類似物。

    [1354] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的 :(1) 至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物 ;(2) 至少一種選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑 ;和 (3) 至少一 種選自戈舍瑞林和亮丙立德的 LHRH 類似物。

    [1346] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和阿那曲 唑。

    [1356] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和來曲唑。

    [1357] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和依西美 坦。

    [1358] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和法倔唑。

    [1359] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和福美坦。

    [1360] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和他莫昔 芬。

    [1361] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和氟維司 群。

    [1362] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和雷洛昔 芬。

    [1363] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和阿考比 芬。

    [1364] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和戈舍瑞 林。

    [1365] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和亮丙立 德。

    [1366] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑 和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑。

    [1367] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑。 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦 和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑。

    [1368] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑。

    [1370] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑。

    [1371] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑 和他莫昔芬。

    [1372] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和 他莫昔芬。

    [1373] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦 和他莫昔芬。

    [1374] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑和 他莫昔芬。

    [1375] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦和 他莫昔芬。

    [1376] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑 和氟維司群。

    [1377] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和 氟維司群。

    [1378] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦 和氟維司群。

    [1379] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑和 氟維司群。

    [1380] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦和 氟維司群。

    [1381] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1383] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1384] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1385] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1386] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、他莫昔芬 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1387] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、氟維司群 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西要昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1388] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、雷洛昔芬 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1389] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿考比芬 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1390] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1382] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、Leuprolein

    [1391] 和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療 劑。

    [1392] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑 和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑,和選自曲妥單抗、吉 非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。

    [1393] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑,和選自曲妥單抗、吉非 替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。

    [1394] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦 和選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑,和選自曲妥單抗、吉 非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。

    [1395] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑,和選自曲妥單抗、吉非 替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。

    [1396] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦和 選自他莫昔芬、氟維司群、雷洛昔芬和阿考比芬的抗雌激素劑,和選自曲妥單抗、吉非 替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的化學治療劑。

    [1397] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲 唑、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐 米的化學治療劑。

    [1398] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑、 他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1399] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美 坦、他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐 米的化學治療劑。

    [1400] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑、 他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1401] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦、 他莫昔芬和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1402] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲 唑、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐 米的化學治療劑。

    [1403] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑、 氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1404] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美 坦、氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐 米的化學治療劑。

    [1405] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、法倔唑、 氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1406] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、福美坦、 氟維司群和選自曲妥單抗、吉非替尼、埃羅替尼、貝伐單抗、西妥昔單抗和硼替佐米的 化學治療劑。

    [1407] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和他莫昔芬。

    [1408] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和氟維司群。

    [1409] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和雷洛昔芬。

    [1410] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和阿考比芬。

    [1411] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和他莫昔芬。

    [1412] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和氟維司群。

    [1413] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和雷洛昔芬。

    [1414] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和阿考比芬。

    [1415] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和阿那曲唑。

    [1416] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和來曲唑。

    [1417] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和依西美坦。

    [1418] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和法倔唑。

    [1419] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、戈舍瑞林 和福美坦。

    [1420] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和阿那曲唑。

    [1421] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和來曲唑。

    [1422] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和依西美坦。

    [1423] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和法倔唑。

    [1424] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中治療或預防乳癌的方 法,其中所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、亮丙立德 和福美坦。

    [1425] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和阿那曲唑。

    [1426] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和來曲唑。

    [1427] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和依西美坦。

    [1428] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和他莫昔芬。

    [1429] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物和氟維司群。

    [1430] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑和氟維司 群。

    [1431] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和氟維司群。

    [1432] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦和氟維司 群。

    [1433] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、阿那曲唑和他莫昔 芬。

    [1434] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、來曲唑和他莫昔芬。

    [1435] 本發明的另一個實施方案涉及在需要這樣治療的患者中乳癌的治療或預防,所 述治療包括給予治療有效量的至少一種 ( 如一種 ) 式 1.0 的化合物、依西美坦和他莫昔 芬。

    [1436] 本發明的其它實施方案涉及其中化學治療劑是曲妥單抗的上述治療乳癌的任何 實施方案。

    [1437] 本發明的其它實施方案涉及上述治療或預防乳癌的任何實施方案,其中所述方 法涉及乳癌的治療。

    [1438] 可以同時或按順序給予式 1.0 的化合物、抗激素劑和化學治療劑。

    [1439] 按照本領域技術人員熟知的方案、劑量和劑型給予抗激素劑和任選化學治療劑 ( 如 Physician ′ s Desk Reference 或公開的文獻 )。 例如對于他莫昔芬、氟維司群、雷 洛昔芬、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、亮丙立德和戈舍瑞林,參閱 Physician′ s Desk Reference,第 57 版,2003,由 Thomas PDR 在 Montvale 出版, N.J.07645-1742,其公開 通過引用結合到本文中。

    [1440] 一般來講,在涉及治療乳癌的方法的實施方案中 :(1) 可以每天 ( 如每天 1 次, 在一個實施方案中每天 2 次 ) 給予式 1.0 的化合物, (2) 可按照所用芳香酶抑制劑的已知 方案 ( 如每天 1 次 ) 給予芳香酶抑制劑,(3) 可按照所用抗雌激素劑的已知方案 ( 如每天 1 次 - 每月 1 次 ) 給予抗雌激素劑, (4) 可按照所用 LHRH 類似物的已知方案 ( 如每月 1次 - 每 3 月 1 次 ) 給予 LHRH 類似物,(5) 可按照所用化學治療劑的已知方案 ( 如每天 1 次 - 每周 1 次 ) 給予化學治療劑。

    [1441] 如果在上文乳癌的治療中給予放射療法,通常在給予式 1.0 的化合物、抗激素劑 和任選化學治療劑之前按照已知方案給予。

    [1442] 治療乳癌方法的治療為連續性 ( 即遵循連續給予的方案 )。 繼續治療直至出現完 全響應,或直至臨床醫生確定患者不能從治療中獲益 ( 如出現疾病進展時 )。

    [1443] 如果臨床醫生判斷患者將從給予一種或多種藥物的間斷治療方案中獲益,可將 乳癌的連續治療方案改變為間斷治療方案。 例如,可用間斷治療方案給予式 1.0 的化合 物,而如本文描述給予用于治療的其余藥物。 式 1.0 的化合物間斷治療方案的實例是使用 式 1.0 的化合物 3 周接著不用式 1.0 的化合物 1 周,重復循環。

    [1444] 在治療乳癌獲得完全響應之后,可用描述于本發明方法的給藥方式繼續式 1.0 的 化合物的維持療法。 維持療法還可包括用描述于本發明方法的給藥方式給予抗激素劑。 可以只用抗激素劑維持治療。 例如,在獲得完全響應之后,可繼續使用芳香酶抑制劑 ( 如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦 ) 至多 5 年。 或者,在獲得完全響應之后,可以例如 使用抗雌激素劑如他莫昔芬至多 5 年。 或者,在獲得完全響應之后,可以例如使用抗雌 激素劑 ( 如他莫昔芬 ) 至多 5 年,然后使用芳香酶抑制劑 ( 如阿那曲唑、來曲唑或依西美 坦 ) 至多 5 年。

    [1445] 在上文描述治療乳癌的實施方案中,可以約 100mg- 約 600mg 的總日劑量連續 給予式 1.0 的化合物。 通常分次給予該量,在一個實施方案中每天 2 次給予該量。 在一 個實施方案中每天 2 次每次給予約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物。 在另一個實施方案 中每天 2 次每次給予約 100mg- 約 200mg 式 1.0 的化合物。 實例包括每天 2 次每次給予 100mg 式 1.0 的化合物。 實例還包括每天 2 次每次給予 200mg 式 1.0 的化合物。

    [1446] 口服給予阿那曲唑,每天 1 次每次給予約 0.5- 約 10mg 的量,在一個實施方案中 每次給予約 1.0mg 的量。

    [1447] 口服給予來曲唑,每天 1 次每次給予約 1.0- 約 10mg 的量,在一個實施方案中每 次給予約 2.5mg 的量。

    [1448] 口服給予依西美坦,每天 1 次每次給予約 10- 約 50mg 的量,在一個實施方案中 每次給予約 25mg 的量。

    [1449] 口服給予法倔唑,每天 2 次每次給予約 0.5- 約 10mg 的量,在一個實施方案中每 次給予約 2.0mg 的量。

    [1450] 肌注給予福美坦,每 2 周 1 次每次給予約 100- 約 500mg 的量,在一個實施方案 中每次給予約 250mg 的量。

    [1451] 口服給予他莫昔芬,每天 1 次每次給予約 10- 約 100mg 的量,在一個實施方案中 每次給予約 20mg 的量。

    [1452] 肌注給予氟維司群,每月 1 次每次給予約 100- 約 1000mg 的量,在一個實施方案 中每次給予約 250mg 的量。

    [1453] 口服給予雷洛昔芬,每天 1 次每次給予約 10- 約 120mg 的量,在一個實施方案中 每次給予約 60mg 的量。

    [1454] 口服給予阿考比芬,每天 1 次每次給予約 5- 約 20mg 的量,在一個實施方案中每次給予約 20mg 的量。

    [1455] 皮下給予戈舍瑞林,每月 1 次或每 3 月 1 次每次給予約 2- 約 20mg 的量,在一個 實施方案中每月 1 次每次給予約 3.6mg 的量,在另一個實施方案中每 3 月 1 次每次給予約 10.8mg 的量。

    [1456] 皮下給予亮丙立德,每月 1 次或每 3 月 1 次每次給予約 2- 約 20mg 的量,在一個 實施方案中每月 1 次每次給予約 3.75mg 的量,在另一個實施方案中每 3 月 1 次每次給予 約 11.25mg 的量。

    [1457] 靜脈注射給予曲妥單抗,每周 1 次每次給予約 2- 約 20mpk 的量,在一個實施方 案中每次給予約 2mpk 的量。 通常最初給予負荷劑量的曲妥單抗,即通常是周劑量的 2 倍 劑量。 因此,例如給予 4mpk 負荷劑量,然后每周每次給予 2mpk。

    [1458] 口服給予吉非替尼,每天 1 次每次給予約 100- 約 1000mg 的量,在一個實施方案 中每次給予約 250mg 的量。

    [1459] 口服給予埃羅替尼,每天 1 次每次給予約 100- 約 500mg 的量,在一個實施方案 中每次給予約 150mg 的量。

    [1460] 靜脈注射給予貝伐單抗,每 2 周 1 次每次給予每公斤體重約 2.5- 約 15mg 的量, 在一個實施方案中每次給予每公斤約 10mg 的量。

    [1461] 靜脈注射給予西妥昔單抗,每周 1 次每次給予每平方米約 200- 約 500mg 的量, 在一個實施方案中每次給予每平方米約 250mg 的量。

    [1462] 靜脈注射給予硼替佐米,每周 2 次共 2 周,接著休息 10 天 (21 天治療周期 ),至 多 8 個治療周期,每次給予每平方米約 1.0- 約 2.5mg 的量,在一個實施方案中每次給予每 平方米約 1.3mg 的量。

    [1463] 因此在本發明的一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳 癌,其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物, 其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服約 0.5- 約 10mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給 予每次劑量。

    [1464] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次給予約 1.0mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1465] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服給予約 1.0- 約 10mg 來曲唑,其中每天 1 次給予 每次劑量。

    [1466] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服給予約 2.5mg 來曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1467] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服給予約 10- 約 50mg 依西美坦,其中每天 1 次給 予每次劑量。在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次給予約 25mg 依西美坦,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1469] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次肌注約 100- 約 1000mg 氟維司群,其中每月 1 次給予 每次劑量。

    [1470] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次肌注約 250mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1471] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服約 10- 約 100mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每 次劑量。

    [1472] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,和 (2) 每次口服約 20mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1473] 在本發明的其它實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療乳癌,其中所述治 療包括給予式 1.0 的化合物、一種芳香酶抑制劑 ( 如阿那曲唑、來曲唑或依西美坦,在一 個實施方案中為阿那曲唑 ) 和一種抗雌激素劑 ( 如氟維司群或他莫昔芬 ),其中給予上述 劑量的式 1.0 的化合物、芳香酶抑制劑和抗雌激素劑。

    [1474] 因此,例如在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或 預防 ) 乳癌,其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的 化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 0.5- 約 10mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次肌注約 100- 約 1000mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次 劑量。

    [1475] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 1.0mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次肌注約 250mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1476] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 1.0- 約 10mg 來曲唑,其中每天 1 次給予每次劑 量,和 (3) 每次約 100- 約 1000mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1477] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量, (2) 每次口服約 2.5mg 來曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次肌注約 250mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1478] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌,其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量, (2) 每次口服約 10- 約 50mg 依西美坦,其中每天 1 次給予每次 劑量,和 (3) 每次肌注約 100- 約 1000mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1479] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 25mg 依西美坦,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次肌注約 250mg 氟維司群,其中每月 1 次給予每次劑量。

    [1480] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 0.5- 約 10mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給予每次 劑量,和 (3) 每次口服約 10- 約 100mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1481] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 1.0mg 阿那曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次口服約 20mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1482] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 1.0- 約 10mg 來曲唑,其中每天 1 次給予每次劑 量,和 (3) 每次口服約 10- 約 100mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1483] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量, (2) 每次口服約 2.5mg 來曲唑,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次口服約 20mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1484] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 50mg- 約 300mg 式 1.0 的化合物,其中 每天 2 次給予每次劑量, (2) 每次口服約 10- 約 50mg 依西美坦,其中每天 1 次給予每次 劑量,和 (3) 每次口服約 10- 約 100mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1485] 在本發明的另一個實施方案中,在需要這樣治療的患者中治療 ( 或預防 ) 乳癌, 其中所述治療包括給予所述患者 :(1) 每次口服約 100-200mg 式 1.0 的化合物,其中每天 2 次給予每次劑量,(2) 每次口服約 25mg 依西美坦,其中每天 1 次給予每次劑量,和 (3) 每次口服約 20mg 他莫昔芬,其中每天 1 次給予每次劑量。

    [1486] 本領域技術人員將理解當使用抗激素劑的其它組合時,使用上文對各種抗激素 劑指定的量的各種抗激素劑。

    [1487] 治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法,其中每天 2 次每次給 予約 100mg 式 1.0 的化合物。

    [1488] 治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法,其中每天 2 次每次給 予約 200mg 式 1.0 的化合物。

    [1489] 治療乳癌的其它實施方案涉及上文描述治療乳癌的方法,其中除了式 1.0 的化合 物和一種抗激素劑 ( 或多種抗激素劑 ) 之外,還給予化學治療劑。 在這些實施方案中,式 1.0 的化合物和抗激素劑的劑量范圍如描述于上文組合療法,或如上文對各種式 I 化合 物和抗激素劑的描述,化學治療劑的劑量如上文對各種化學治療劑的描述。 本領域熟知 化學治療劑的劑量。

    [1490] 本發明的其它實施方案涉及包含式 1.0 的化合物和至少一種抗激素劑和藥學上可 接受的載體的藥學組合物。

    [1491] 本發明的其它實施方案涉及包含式 1.0 的化合物、至少一種抗激素劑、至少一種 化學治療劑和藥學上可接受的載體的藥學組合物。

    [1492] 本發明的其它實施方案涉及包含式 1.0 的化合物、至少一種化學治療劑和藥學上 可接受的載體的藥學組合物。

    [1493] 本領域技術人員將理解本發明方法的化合物 ( 藥物 ) 可由臨床醫生從來自制造商 的藥學組合物 ( 劑型 ) 中獲得,并用于那些組合物中。 因此,在上述方法中敘述的化合 物或化合物種類可用含有具體化合物或化合物種類的藥學組合物代替。 例如,涉及治療 癌癥方法 ( 包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的式 1.0 的化合物、紫杉烷和鉑配位 化合物 ) 的實施方案,其范圍包括了包括給予需要這樣治療的患者治療有效量的含有式 1.0 的化合物的藥學組合物、含有紫杉烷的藥學組合物和含有鉑配位化合物的藥學組合物 的治療癌癥的方法。

    [1494] 本領域技術人員將理解用于本發明方法的實際劑量和給予方案可根據臨床醫生 的判斷改變。 所用實際劑量可根據患者需要和正治療的疾病的嚴重度改變。 在具體情況 下確定合適的劑量在本領域技能范圍內。 臨床醫生在考慮諸如患者年齡、一般情況和體 型以及待治療癌癥的嚴重度和患者對治療的反應等因素之后,可確定改變給予劑量和方 案。

    [1495] 主治醫生 ( 醫生 ) 將考慮諸如患者年齡、一般情況和體型以及被治療癌癥的嚴重 度等因素調節給予式 1.0 的化合物和化學治療劑的量和頻率。

    [1496] 可根據本領域熟知的治療方案給予化學治療劑。 本領域技術人員將清楚可根據 被治療的癌癥和化學治療劑對該病的已知作用改變化學治療劑的給予。 而且,根據臨床 醫生的知識,可從給予的治療劑對患者的實際作用、癌癥對給予治療劑的實際響應方面 來改變治療方案 ( 如劑量和給予次數 )。

    [1497] 最初可按照本領域已知的確定方案進行給予,然后由臨床醫生根據實際效應改 變劑量、給予方式和給予次數。

    [1498] 將根據主治醫生的診斷及其對患者疾病和合適治療方案的判斷選擇具體化學治 療劑。

    [1499] 在評估被治療癌癥和患者病情之后,確定治療方案中化學治療劑的給予順序和 重復次數完全在臨床醫生的知識范圍之內。

    [1500] 因此,隨著治療的開展,根據經驗和知識,專業醫生可根據個體患者的需要改 變給予化學治療劑的各方案。 所有此類改變都在本發明范圍之內。

    [1501] 將根據主治醫生的診斷及其對患者病情和合適治療方案的判斷選擇具體的抗激 素劑、任選化學治療劑和任選放射線。

    [1502] 在評估被治療乳癌和患者病情之后,確定治療方案中抗激素劑、任選化學治療 劑和任選放射線的給予順序和給予重復次數完全在臨床醫生的知識范圍之內。因此,隨著治療的開展,根據經驗和知識,專業醫生可根據個體患者的需要改 變給予抗激素劑、任選化學治療劑和任選放射線的各方案。 所有此類改變都在本發明范 圍之內。

    [1504] 在判斷給予劑量的治療是否有效時,主治醫生將考慮患者的全身狀況以及更多 明確的指征如癌癥相關癥狀 ( 如疼痛,咳嗽 ( 對于肺癌 ),氣促 ( 對于肺癌 )) 的減輕、腫 瘤生長的抑制、腫瘤的實際收縮或轉移的抑制。 可用標準方法測量腫瘤的大小,如放射 學研究,如 CAT 或 MRI 掃描,可用連續測量判斷是否已經阻止或甚至逆轉腫瘤的生長。 疾病相關癥狀如疼痛的減輕、全身狀況的改善也可用于幫助判斷治療的功效。

    [1505] 本發明的化合物可根據描述于以下的方法產生 :2007 年 8 月 16 日公開的 US 2007/0191604,2007 年 6 月 5 日提交的美國序列申請號 11/810282,以及如下所述方法。 US 2007/0191604 和美國申請序列號 11/810282 的公開內容通過向其參考引入本文。

    [1506] LCMS 條 件 是 :(1) 柱 :C-18 反 相,5um,4.6 x 50mm, (2)MS :PE Sciex API-150EX,和 (3)HPLC :Shimadzu LC-10ADvp,1ml/min,線性梯度為在水中的 10% 乙腈至在水中的 95%乙腈,二者均含 0.05% TFA。

    [1507] 實施例 1

    [1508] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1509] 合 成 2- 氯 -1-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮步驟 1 :制備 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯

    [1513] 4- 溴 - 苯基氰 (5g) 被懸浮在絕對 EtOH(100ml) 中并冷卻至 0-5℃。 HCl 氣體 被鼓泡通過,最初幾分鐘強烈鼓泡且隨后 5 小時慢慢地鼓泡。 所得的溶液被攪拌過夜。

    [1512] 除去大多數溶劑且過濾沉淀物,用 EtOH 洗滌兩次和干燥,得到化合物 2BH(4.1 克 ),為 白色固體。

    [1514] 步驟 2 :制備化合物 3BH

    [1515] 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 (2.12g,8 毫摩爾 ) 溶解于吡啶 (20ml)。 在攪拌下添加甲肼 (640 微升,12 毫摩爾 ) 且所得的混合物攪拌過夜。 反應混合物被減壓 濃縮,且添加醚,過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供化合物 3BH(2.2 克 )。

    [1517] 步驟 3 :制備 3-(4- 溴 - 苯基 )-1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑

    [1516] 化合物 3BH(2.2 克 ) 在甲酸 (30ml) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,獲 得化合物 4BH,為無色的晶體 (1.39 克 )。 ( 注解 :發現反應可以僅僅在兩小時內進行。 在大規模規模合成中,使用 10% NaOH 替代 NaHCO3)。

    [1520] 步 驟 4 : 制 備 4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1519] 向大型壓力燒瓶裝料化合物 4BH(13.3 克,55.9 毫摩爾 ),4-(4,4,5,5- 四甲 基 -[1,3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (19 克, 61.5 毫摩爾 ),[1,1′ - 雙 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))- 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) 與二 氯甲烷的絡合物 (1 ∶ 1)(2.3 克,2.8 毫摩爾 ),碳酸鉀 (23.2 克,168 毫摩爾 ) 和 DME/ 水 (5 ∶ 1,120 毫升 )。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住并在 80C 攪拌過夜。 冷卻 后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘 余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 5BH(13.9 克,73% )。

    [1523] 步驟 5 :制備 4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四

    [1522] 氫 - 吡啶鹽酸鹽

    [1524] Boc 基團可以通過在室溫用二烷中的 4N HCl 處理化合物 5BH 二小時來除去。在真空條件下去除溶劑產生化合物 6BH。 步驟 6 :制備 2- 氯 -1-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮

    [1526] 向 4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四氫 - 吡啶 6BH(13.7g,44mmol) 在二氯甲烷 (450ml) 中的冷的 (0℃ ) 的溶液逐滴添加 TEA(37ml, 264mmol)。 在 0℃攪拌 10min 以后,氯乙酰氯 (10.5 毫升,132 毫摩爾 ) 被添加到該反應 混合物。 所得的混合物在 0℃攪拌 1 小時,且用水 (165ml) 猝滅。 反應混合物用二氯甲 烷 (600ml) 稀釋。 有機層被分離和用鹽水洗滌,經 MgSO4 干燥。 反應混合物濃縮至約 50ml,添加醚和固體被濾出以得到期望的產物 7BH(8.74g)。

    [1529] 合成 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯

    [1530] 步驟 1 :制備 α, α- 二甲氧基丙酸甲基酯

    [1528] 遵循 Ernest Wenkert,等人 (JACS,1983,105,2021-2029) 的程序。丙酮酸甲酯 (44g),原甲酸三甲基酯 (62 毫升 ),濃 H2SO4(0.2 毫升 ) 在 MeOH(120 毫升 ) 中的溶液回 流 4 小時。 在下一小時時期中,蒸餾出溶劑 ( 約 80 毫升 )。 冷卻反應混合物至 10℃, 傾倒入 KOH 溶液 ( 在 600 毫升水中的 1.2 克 KOH),和用醚 (3x) 提取。 用鹽水洗滌合并 的醚提取物且干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余物真空蒸餾以提供乙縮醛 (8BH)(40g, 62%,40-43C/1 托 )。

    [1533] 步驟 2 :制備 2- 甲氧基丙烯酸酯

    [1532] 遵循 Ernest Wenkert,等人 (JACS,1983,105,2021-2029) 的程序。 向 1 頸燒 瓶裝料 α,α- 二甲氧基丙酸酯 (8BH)(150 克 ) 和甲苯磺酸一水合物 (3g) 且連接短程蒸 餾頭。 混合物在 140℃ ( 油浴溫度 ) 加熱且甲醇開始先出現。 在油浴溫度提高超過 190℃ 之后, (9BH) 產物 (76 克 ) 隨后蒸餾出來。

    [1536] 步驟 3 :制備 1- 芐基 -3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯

    [1537] 向 2- 甲氧基丙烯酸甲基酯 (20.8 克,179 毫摩爾 ) 和 N-( 甲氧基甲基 )-N-( 三 甲基甲硅烷基甲基 ) 苯甲基胺 (55 毫升,215 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 (160 毫升 ) 中的攪拌 溶液在 0℃添加三氟乙酸 (2ml) 在二氯甲烷 (10 毫升 ) 中的溶液。 所得的溶液溫熱至室 溫且攪拌過夜。 在濃縮以后,粗產物在硅膠上通過柱色譜法純化,用乙酸乙酯 / 己烷 / Et3N(1000 ∶ 3000 ∶ 4 至 1000 ∶ 1000 ∶ 3) 的溶液洗脫而得到標題化合物 (10BH)(17.7 毫克,40% )。 ( 注解 :添加 Et3N 對于確保清晰分離而言是必要的 )

    [1539] 步驟 4 :制備 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯酒石酸鹽

    [1538] 2.49gm 的 1- 芐基 -3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 (10BH) 在乙醇中使用 10% Pd/C 在 55psi 氫被氫化 24 小時。 過濾 Pd/C,隨后蒸發乙醇 1.6gm 粗制的去芐化的產物 (11BH)。 粗產物溶解于 95 毫升的甲醇和添加 1.35gm 的 L- 酒石酸。 在 24 小時以后, 晶體過濾和從甲醇再結晶而得到 13.4 克的標題產物 (12BH)。

    [1542] 步驟 5 :制備 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 叔丁基酯

    [1541] 向 12BH(28 克,90.52 毫摩爾 ) 在干燥 CH2Cl2(250ml) 中的冷的 (0℃ ) 的溶液添 加三乙胺 (31.5 毫升,226.32 毫摩爾,2.5 當量 ),隨后添加 (Boc)2O(25.7 克,117.68 毫 摩爾,1.3 當量 )。 所得的混合物從 0℃至室溫攪拌過夜,然后用 CH2Cl2 稀釋,其用飽和 NaHCO3 水溶液和鹽水洗滌,干燥 (MgSO4) 并濃縮。 在硅膠上色譜分離 ( 己烷 / 乙酸乙 酯,4 ∶ 1) 產生 13BH(23.5 毫克,90.52 毫摩爾,100% ),為無色的油。

    [1545] 向 13BH(23.5 毫克,90.52 毫摩爾 ) 在 THF/MeOH(175 毫升 /175 毫升 ) 中的攪 拌溶液添加 135 毫升的 LiOH(1M 在 H2O 中,135 毫摩爾,1.5 當量 )。 在室溫攪拌反應

    [1544] 混合物過夜,向其中添加 135 毫升的 1N HCl。 所得的混合物攪拌另外的 15 分鐘并濃縮, 與二氧雜環己烷 (150 毫升 ×3) 共沸而得到 14BH(42.32 克 ),為白色固體,其可被用于 下一步而無需進一步提純。

    [1546] 或者化合物 11BH 可以如下制備 :

    [1547] 向 3- 氧代 - 吡咯烷 -1- 羧酸芐基酯 1a(250g,1.14 摩爾 ) 在 3.5 升的無水二氯甲 烷中的冰冷溶液添加 KCN(7.5g,0.12 摩爾 ),隨后添加 18- 冠 -6(30g,0.11 摩爾 ),盡管 其不完全溶解,慢慢地在 20 分鐘內添加 TMSCN(183 毫升,1.37 摩爾 )。 在環境溫度攪 拌反應 1 夜。 在 15℃添加半飽和 NaHCO3 溶液 (2L),攪拌 10 分鐘然后有機層被分離, 經硫酸鎂干燥,過濾并且蒸發而得到 3- 氰基 -3- 三甲基甲硅烷基氧基 - 吡咯烷 -1- 羧酸 芐基酯 2a,422 克 ( > 100% )。

    [1551] 向在 4L 的無水 MeOH 中 3- 氰基 -3- 三甲基甲硅烷基氧基 - 吡咯烷 -1- 羧酸芐

    [1550] 基酯 2a(422 克 ) 添加 2.2 升的在二烷中的 4N HCl。 反應回流 13 小時和在環境溫度攪拌 1 夜。 除去溶劑,在 5 升的 CH2Cl2 中懸浮,用 4+3L 的水洗滌,用 NaHCO3 水溶液調 節 pH 至 6-7,硫酸鎂干燥,過濾并且蒸發而得到 3- 羥基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 芐基 酯 3- 甲酯 3a,278 克 (2 步驟,87% )。

    [1552] 向 NaH(52g,1.3 摩爾 ) 在 2.2 升的無水 DMF 中的在 8℃的懸浮體中添加 3- 羥 基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 芐基酯 3- 甲酯 3a(278 克,1.0 摩爾 ) 在 700 DMF 中的溶 液,保持反應溫度低于 11℃。 在完全加成 ( 約 20 分鐘 ) 以后,除去冰浴,在 16-18℃攪 拌 1 小時,然后在環境溫度攪拌 1 小時。 冷卻回到 15℃,慢慢地添加 MeI(81 毫升,1.3 摩爾 )。 反應混合物在環境溫度攪拌 1 夜。 反應混合物然后傾倒在冷水 (4L) 中然后用 Et2O(6L) 和 EtOAc(2L) 提取,隨后用水 (5L),鹽水 (700ml) 洗滌有機物,硫酸鎂干燥,過濾并且蒸發而得到粗制品 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 芐基酯 3- 甲酯 4a 289 克 (99%粗制品收率,包含礦物油 )( 用戊烷攪拌 / 分離洗滌產生 4a,268.2 克 (92% )。

    [1553] 向在 MeOH(2200 毫升 ) 中的 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 芐基酯 3- 甲酯 4a 添加 14g 的 10% Pd/C( 約 50%,在水中 )。 反應混合物使用 H2 在約 55psi 壓力 (epen 閥 ) 氫化 1 夜。 過濾反應混合物,干燥而得到 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 11BH 126 克。 (4 步驟 70%的總回收率,沒有柱純化 )。

    [1554] 合 成 3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1555] 步驟 1 :

    [1557] 5- 溴 -1H- 吡啶酮 1BI(100g,0.58 摩爾 ),碳酸鉀 (238g,1.73mol) 和 2- 碘丙烷 (86ml,0.86mol) 在 DMF(1L) 中在室溫攪拌 1 天。 混合物用乙酸乙酯和水稀釋,分離各 層。 被分離的有機層用水洗滌 (X2),干燥 (MgSO4) 并過濾。 在真空中除去溶劑且柱純 化 [5%乙酸乙酯,在己烷中 ] 先產生極性較少的 5- 異丙氧基吡啶 2BIa(73g,59% ),為 無色液體。 用 [50%乙酸乙酯,在己烷中 ] 連續洗脫產生更有極性的 5- 溴 -1- 異丙基吡 啶酮 2BIb,為白色固體 (22g,18% )。

    [1558] 步驟 2 :

    [1556] 5- 異 丙 氧 基 吡 啶 2BIa(10g,0.046mol), 雙 ( 頻 哪 醇 基 (pinacolato)) 二 硼 (14.1g,0.056mol),乙酸鉀 (13.6g,0.14mol) 和 PdCl2(dppf)2.CH2Cl2(3.78g,0.0046mol) 稱重到裝備有水冷凝器的 2- 頸 1L 燒瓶。添加 DMSO(100ml) 且混合物用氮吹掃 15 分鐘。 混合物在 100℃在氮氣下加熱 2 小時。 冷卻到室溫后,添加水 (100ml),甲苯 (100ml), 乙醇 (100ml),碳酸鉀 (32g,0.23mol) 和溴吲唑 3BI(22.4g,0.046mol)。 混合物在室溫用

    [1560] 氮吹掃 10 分鐘且添加 Pd(Ph3P)4(5.35g,0.0046mol)。 最終的混合物在 100℃加熱 2 小時 并冷卻至室溫。 添加水和乙酸乙酯。 固體被濾過硅藻土。 分離各層且被分離的有機層用 水洗滌 (X2)。 合并的含水層用乙酸乙酯返提取 (X1)。 合并的有機層被干燥 (MgSO4), 過濾且溶劑在真空中除去。 柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙酯= 9 ∶ 1(v/v)] 產生異丙氧基吲唑 4BI(20g,80% ),為黃色固體。

    [1561] 步驟 3 :

    [1562] 異丙氧基吲唑 4BI(20g,0.037mol) 和 Pd/C(10%,50%潤濕,7.8g,0.0037mol) 在甲苯 (100ml) 和 2- 丙醇 (200ml) 中在 H2( 氣瓶 ) 下在室溫攪拌 1 天。 固體催化劑濾過 硅藻土且在真空中除去溶劑而得到氨基吲唑 5BI(quant.),為灰白色固體。

    [1564] 步驟 4 :

    [1563] 氨 基 吲 唑 5BI(39g,0.076mol) 和 吡 咯 烷 羧 酸 14BH(32g,0.069mol) 在 室 溫 溶 解 于 DMF(300ml) 中。 添 加 HATU(29g,0.076mol), 隨 后 添 加 iPr2NEt(14.5ml, 0.083mol)。 在室溫攪拌該混合物過夜和用乙酸乙酯和水稀釋。 分離各層。 被分離的有 機層用水洗滌 (X2),干燥 (MgSO4) 并過濾。 在真空中濃縮,隨后柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙 酯= 4 ∶ 1(v/v)] 產生粗制品 7BI,為灰白色泡沫。

    [1567] 步驟 5 :

    [1566] 粗制的 7BI 在二氯甲烷 (300ml),三氟乙酸 (100ml) 和水 (50ml) 的混合物中在 室溫攪拌過夜。 混合物在 0℃被冷卻和小心地用飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去 溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并 的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除去。 柱純化 [ 在二氯甲烷中的 5-10% MeOH(7N 氨 )] 產生吡咯烷 8BI(23g,84% ),為灰白色固體。

    [1570] 或者 :

    [1569] 硼 酸 酯 1BJ(1.0g,3.80mmol), 溴 吲 唑 2BJ(1.84g,3.80mmol), 碳 酸 氫 鈉 (1.21g,11.4mmol) 裝料入密封管。 添加甲苯 (30ml),乙醇 (30ml) 和水 (15 毫升 )。 漿 料用氮吹掃 15 分鐘,且以一份添加 Pd(Ph3P)4(439 毫克,0.38mmol)。 混合物在密封管中 在 90℃加熱過夜。 冷卻到室溫后,添加水和乙酸乙酯且分離各層。 被分離的有機層用水 洗滌,干燥 (MgSO4) 并過濾。 在真空中除去溶劑。 將殘余物溶解在甲苯 (100ml) 中。 添加甲醇 (100ml),再添加 Pd/C(809mg,0.38mmol,50%潤濕 )。 在 H2( 氣瓶 ) 下攪拌 該混合物過夜。 過濾催化劑且在真空中除去溶劑。 柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙酯= 2 ∶ 1(v/ v)] 產生苯胺 5BI(1.2g,61%,2 步驟 ),為灰白色固體。

    [1572] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異 丙 氧 基 - 吡

    [1573] 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1574] 化 合 物 7BH(7.88gm,24.93mmol), 化 合 物 8BI(9.86gm,24.93mmol), 和 DIEA(26.1ml,149.62mmol) 在 DMF(200ml) 中的混合物在室溫攪拌 5hr。 反應完成至 約 89%,基于 LCMS。 然后在 50℃加熱過夜 (16hr)。 LCMS 顯示反應完全。 減壓除去 DMF。 粗制品溶解于 700ml 的 DCM 和用 35ml 的水洗滌一次。 含水層用 20% MeOH/ DCM(2x120ml) 提取。 合并的有機提取物用 MeOH 均化且經 MgSO4 干燥。 除去溶劑且 粗制品通過使用 20% MeOH/EtOAc 的柱色譜法純化,以得到期望的產物 A1,為黃色固 體 (70% )。 (LCMS M+1 = 674,保留時間= 2.91min.)1H NMR(400MHz, CD3OD) : δ8.67(S,1H),8.42(S,1H),8.35(S,1H),8.15-8.19(m,1H),7.94(dd,2H, J = 8.4&10Hz),7.64(m,1H),7.49(m,3H),6.84(m,1H),6.20(d,1H, J = 11.2Hz), 5.3(m,1H),4.28(s,1H),4.23(m,1H),3.97(s,3H),3.8(m,2H),3.56(d,1H, 2.4Hz),3.52(d,1H,6.4Hz),3.31(s,3H),3.17(t,1H, J = 10Hz),3.07(t,1H, J = 12Hz),2.81(m,1H),2.81(m,1H),2.65(s,1H),2.58(s,1H),2.43(m,1H), 2.17(m,1H),1.32(d,6H, J = 6.4Hz)

    [1576] 實施例 2

    [1577] 合 成 3- 甲 氧 基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 羥基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1575] 上 述 化 合 物 (A20) 從 3- 甲 氧 基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺的二 -HCl 的鹽分解而分離。

    [1580] LCMS M+1634, 保 留 時 間 = 2.28min.1H-NMR(400MHz, DMSO-d6) : δ 13 . 09( br , 1 H ) , 11 . 84( br , 1 H ) , 10 . 02( s , 1 H ) , 8 . 51( s , 1 H ) , 8 . 37( s , 1 H ) , 8.02(dd,1H, J = 9.5Hz&2.5Hz),7.95(m,2H),7.82(d,1H, J = 1.9Hz),7.71(m, 1H),7.51(m,3H),6.52(d,1H, J = 9.5Hz),6.27(m,1H),4.08-4.34(m,2H), 3.92(s,3H),3.70(m,2H),3.49(m,2H),3.24(s,3H),3.16(d,1H, J = 5.2Hz), 2.84-3.13(m,3H),2.55-2.76(m,2H),2.36(m,1H),2.05(m,1H)。

    [1581] 實施例 3

    [1582] 合成 1-(2-{4-[4-(1,5- 二甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1579] 合 成 (S)-1-(2-(4-(4-(1,5- 二 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ) 苯 基 )-5, 6- 二 氫 吡 啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧 代 乙 基 )-N-(3-(6- 異 丙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 )-3- 甲氧基吡咯烷 -3- 甲酰胺

    [1585] 步驟 1 :制備 3-(4- 溴 - 苯基 )-1,5- 二甲基 -1H-[1,2,4] 三唑

    [1584] 4- 溴 -N′ - 甲基苯甲亞胺基酰肼鹽酸鹽 1(1.7 克 )( 根據 Sch-1499895 中的程序 制備 ) 在乙酸酐 (10 毫升 ) 中的混合物在 100℃加熱 0.5 小時。 冷卻和在減壓下濃縮后, 將殘余物溶解在 EtOAc 中,用飽和 NaHCO3 洗滌兩次,鹽水洗滌且干燥 (MgSO4)。 在 蒸發溶劑以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 EtOAc 洗脫產生 3-(4- 溴苯基 )-1, 5- 二甲基 -1H-[1,2,4]- 三唑 2BK(1.04 克 )。

    [1588] 步驟 2 :制備 4-(4-(1,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 )-5,6- 二 氫吡啶 -1(2H)- 羧酸叔丁基酯

    [1587] 向壓力管裝料化合物 2BK(252 毫克,1 毫摩爾 ),4-(4,4,5,5- 四甲基 -[1, 3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (403 毫克,1.3 毫 摩爾 ), [1,1′ - 雙 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))- 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) 與二氯甲 烷的絡合物 (1 ∶ 1)(41 毫克,0.05 毫摩爾 ),碳酸鉀 (410 毫克,3 毫摩爾 ) 和 DME/ 水 (5 ∶ 1,6 毫升 )。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住且在 100℃攪拌過夜。 冷卻 后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后, 殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 3BK(332 毫克 )。

    [1591] 步驟 3 :制備 4-(4-(1,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 )-1,2,3, 6- 四氫吡啶二鹽酸鹽

    [1590] Boc 基團可以通過在室溫用二烷中的 4N HCl 處理化合物 3BK 二小時來除去。在真空條件下去除溶劑產生化合物 4BK。

    [1594] 步 驟 4 :制 備 2-(3-(3-(6- 異 丙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 氨 基 甲 酰 基 )-3- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 ) 乙酸 (S)- 叔丁基酯在化合物 5BK(3.5 克,6.6 毫摩爾 )( 根據在 Sch-1499895 的合成中的程序制備 ) 在乙腈 (26 毫升 ) 中的溶液中添加 DIEA(5.7 毫升,32.9 毫摩爾 )。 將其冷卻到 0℃和滴 加 0.47 毫升 (3.29 毫摩爾 ) 的氯乙酸叔丁酯。 在 0℃攪拌 4hr 以后,再次添加 0.47 毫升 (3.29 毫摩爾 ) 的氯乙酸叔丁酯。 在 0℃進一步攪拌 1hr,然后溫熱到室溫。 在室溫攪拌 過夜以后,其溶解于 EtOAc(200 毫升 ) 和用 NaHCO3(1 x 50ml),水 (1 x 50ml) 和鹽水 (1 x 50ml) 洗滌。 有機提取物經 MgSO4 干燥且除去溶劑。 粗制品通過柱色譜法使用 20% MeOH/EtOAc 純化以得到期望的產物 6BK(2.4 克 )。

    [1596] 步驟 5 :制備 (S)-2-(3-(3-(6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基氨基甲酰 基 )-3- 甲氧基吡咯烷 -1- 基 ) 乙酸

    [1598] 化合物 6BK(2.4 克 ) 用 40ml 的 TFA 在室溫處理 45 分鐘。 減壓除去 TFA 且固體用醚洗滌以得到化合物 7BK,為 TFA 鹽 (4.4 克,95% )。

    [1601] 步 驟 6 :制 備 (S)-1-(2-(4-(4-(1,5- 二 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ) 苯 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧代乙基 )-N-(3-(6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 )-3- 甲氧基吡咯烷 -3- 甲酰胺

    [1602] 向化合物 7BK(0.12 毫摩爾 ), HATU(46 毫克,0.12 毫摩爾 ) 在 DMF(2 毫升 ) 中的混合物添加化合物 4BK(39 毫克,0.12 毫摩爾 ) 和 DIEA(0.063 毫升 )。 攪拌該混合 物 20 分鐘和直接通過 HPLC 純化而得到化合物 A14。 質譜 :LCMS M+1 = 690,保留時 間= 3.25 分鐘 ;

    [1603] A14HCl 鹽的 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) :δ10.5(br,1H),10.23(d, J = 17.6Hz,1H),8.7(m,1H),8.45(d, J = 1.2Hz,1H),8.18(m,1H),7.94(m,2H), 7.75(dd, J = 8.8,2.0Hz,1H),7.56(m,3H),6.93(m,1H),6.3(m,1H),5.3(m, 1 H ) , 4 . 6-4 . 53( m , 2 H ) , 4 . 2-4 . 0( m , 3 H ) , 3 . 82( s , 3 H ) , 3 . 7-3 . 5( m , 5 H ) , 3 . 3( s , 3H),2.67-2.54(m,3H),2.44(s,3H),2.4(m,1H),1.33(d, J = 6.4Hz,6H)。

    [1605] 實施例 4

    [1606] 合成 1-[2-(4-{3- 氟 -4-[1-(2- 甲氧基 - 乙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯 基 }-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異 丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1604] 合 成 (S)-1-[2-(4-{3- 氟 -4-[1-(2- 甲 氧 基 - 乙 基 )-1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 ]- 苯基 }-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1609] 步驟 1 :制備 4- 溴 -2- 氟 - 苯甲酰胺

    [1610] 在 0℃,1,1′ - 羰二咪唑 (8.8 克,54.3 毫摩爾 ) 分份添加到 4- 溴 -2- 氟苯甲 酸 (6 克,27.3 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 (100ml) 中的攪拌混合物。 20 分鐘之后,獲得透明 溶液。 添加氫氧化銨 (28%,30 毫升 ) 和攪拌該混合物過夜。 分離含水層,用二氯甲烷 提取兩次。 合并的有機提取物用水,1N HCl 兩次,水,鹽水洗滌且干燥 (MgSO4)。 溶 劑在真空條件下除去,和固體用己烷洗滌,得到 4- 溴 -2- 氟 - 苯甲酰胺 2BL(5.56 克 )。

    [1612] 步驟 2 :制備化合物 3BL

    [1611] 化合物 2BL(4.66 克,21.48 毫摩爾 ), Et3OPF6(6.4 克,25.77 毫摩爾 ) 在二氯乙 烷 (86 毫升 ) 中的混合物回流 1 小時。 減壓除去溶劑。 粗制品被冷卻至 0℃,用醚研制 并過濾而得到期望的產物 3BL(7.5 克 )。

    [1615] 步驟 3 :制備化合物 4BL

    [1614] 化合物 3BL(1.96 克 ) 溶解于吡啶 (10 毫升 )。 羥基乙基肼 (0.51 毫升 ) 在攪拌 下添加且所得的混合物攪拌過夜。 在減壓下濃縮反應混合物以提供粗制品 4BL,為黃色 膠,其直接用于下一步合成而無需進一步提純。

    [1618] 步驟 4 :制備化合物 5BL

    [1617] 來自之前的步驟的粗制品 4BL 在甲酸 (30ml) 中的混合物回流過夜且在減壓下濃 縮。 殘余物用飽和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,化合物殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 EtOAc 洗脫產生化合物 6BL(1.1 克 ),然后 5BL(183 毫克 )。

    [1621] 化合物 6BL 可以通過含水堿水解容易地轉化為 5BL。

    [1622] 步驟 5 :制備化合物 7BL

    [1620] 5BL(429 毫克,1.5 毫摩爾 ) 在 DMF(3 毫升 ) 中的溶液在攪拌下添加入包含 NaH(60%,66 毫克,1.65 毫摩爾 ) 的燒瓶。 在攪拌 30 分鐘以后,慢慢地添加 MeI(0.103 毫升,1.65 毫摩爾 )。 在 30 分鐘以后,反應混合物用 EtOAc 稀釋,用水洗滌三次,鹽 水洗滌并干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 10% MeOH/ EtOAc 洗脫產生化合物 7BL(88 毫克 )。

    [1625] 步驟 6 :制備化合物 A16

    [1624] 化合物 A16 從 7BL 遵循類似于用于合成 (S)-1-(2-(4-(4-(1,5- 二甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧代乙基 )-N-(3-(6- 異丙氧 基吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 )-3- 甲氧基吡咯烷 -3- 甲酰胺 (A14,實施例 3) 的那些 程序來制備。

    [1628] 質譜 :LCMS M+1 = 738,保留時間= 4 分鐘。

    [1629] A16HCl 鹽 的 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) :δ10.45(br,1H),10.23(d, J = 16.8Hz,1H),8.7(m,1H),8.6(m,1H),8.46(m,1H),8.18(m,1H),8.0(m, 1H),7.74(d, J = 8Hz,1H),7.57(d, J = 8Hz,1H),7.42(m,1H),6.93(m,1H), 6 . 43( m , 1 H ) , 5 . 3( m , 1 H ) , 4 . 6-4 . 5( m , 2 H ) , 4 . 41( m , 2 H ) , 4 . 21-4 . 01( m , 4 H ) , 3 . 8-3 . 6( br , 7 H ) , 3 . 33(m , 3 H ) , 3 . 25( m , 2 H ) , 2 . 67-2 . 54( m , 3 H ) , 2 . 4( m , 1 H ) , 1.33(d, J = 6.4Hz,6H)。

    [1630] 實施例 5

    [1631] 合 成 1-(2-{4-[4-(1- 乙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1632] 合成 4-[4-(1- 乙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四氫 - 吡 啶鹽酸鹽

    [1634] 步驟 1 :制備 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯

    [1633] 4- 溴 - 苯基氰 (5g) 被懸浮在絕對 EtOH(100ml) 中并冷卻至 0-5℃。 HCl 氣體 被鼓泡通過,最初幾分鐘強烈鼓泡且隨后 5 小時慢慢地鼓泡。 所得的溶液被攪拌過夜。 除去大多數溶劑和過濾沉淀物,用 EtOH 洗滌兩次和干燥,得到化合物 2BM(4.1 克 ),為 白色固體。

    [1636] 步驟 2 :制備化合物 3BM4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 (1 克 ) 溶解于吡啶 (20ml)。 在攪拌下添加 乙基肼 (550 毫克 ) 且所得的混合物攪拌過夜。 反應混合物在減壓下被濃縮,且添加醚, 過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供化合物 3BM(1 克 )。

    [1640] 步驟 3 :制備 3-(4- 溴 - 苯基 )-1- 乙基 -1H-[1,2,4] 三唑

    [1639] 化合物 3BM(1 克 ) 在甲酸 (10 毫升 ) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽 和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,獲得化合物 4BM,為無色的晶體 (0.9 克 )。

    [1643] 步 驟 4 : 制 備 4-[4-(1- 乙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1644] 向 大 型 壓 力 燒 瓶 裝 料 化 合 物 4BM(400 毫 克 ),4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -[1, 3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (540 毫克 ), Pd(PPh3)4(180mg), Na2CO32N(3 毫升 ) 和二氧雜環己烷 /EtOH/ 水 (7 ∶ 3 ∶ 2,10 毫 升 )。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住和在 120℃微波處理 20 分鐘。 冷卻后, 反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余 物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 5BM(310 毫 克 )。

    [1647] 步驟 5 :制備 4-[4-(1- 乙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四

    [1646] 氫 - 吡啶鹽酸鹽

    [1648] 可以通過 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物 5BM 兩小時來除去 Boc 基團。 在真空條件下去除溶劑產生化合物 6BM。

    [1650] 合 成 1-(2-{4-[4-(1- 乙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1651] 粗制品 8BM(5.9 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 /MeOH(1 ∶ 1,20 毫升 ),氧代 - 乙酸乙 酯 (10 毫升,50% ) 和 NaBH(OAc)3(10 毫升 ) 的混合物中在室溫攪拌過夜。 混合物用 飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離 的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除 去。 柱純化產生 8BM,為黃色油。

    [1652] 粗制品 9BM(2.35 克 ) 在 LiOH(1M,10 毫升 ) 和 THF(10 毫升 ) 的溶液中在室 溫攪拌過夜。 混合物調節到 pH 3。 在真空中除去溶劑。 產物用于下一步而無需進一步 提純。

    [1655] 粗制品 10BM(49 毫克 ),4-[4-(1- 乙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1, 2,3,6- 四氫 - 吡啶 (25.4 毫克 ), HATU(45 毫克 ) 和三乙基胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF(1 毫升 ) 中在室溫攪拌過夜。 混合物通過 HPLC 純化而得到 A3 為黃色油。 質譜 :LCMS M+1 = 690,保留時間= 3.47 分鐘

    [1657] 實施例 6

    [1656] 合成 4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四氫 - 吡 步驟 1 :制備 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯啶鹽酸鹽

    [1660] 4- 溴 - 苯基氰 (5g) 被懸浮在絕對 EtOH(100ml) 中并冷卻至 0-5℃。 HCl 氣體 被鼓泡通過,最初幾分鐘強烈鼓泡且隨后 5 小時慢慢地鼓泡。 所得的溶液被攪拌過夜。 除去大多數溶劑和過濾沉淀物,用 EtOH 洗滌兩次和干燥,得到化合物 2BN(4.1 克 ),為 白色固體。 ( 注解 :大規模合成可能需要較長時間使得反應完全。 最好監控原材料的消 失以得到反應終點。 )

    [1663] 步驟 2 :制備化合物 3BN

    [1662] 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 (1 克 ) 溶解于吡啶 (20ml)。 在攪拌下添 加異丙基肼 (550 毫克 ) 且所得的混合物攪拌過夜。 反應混合物在減壓下被濃縮,且添加 醚,過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供化合物 3BN(0.9 克 )。

    [1666] 步驟 3 :制備 3-(4- 溴 - 苯基 )-1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑

    [1665] 化合物 3BN(1 克 ) 在甲酸 (10 毫升 ) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽 和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后, 獲得化合物 4BN,為無色的晶體 (0.9 克 )。

    [1669] 步 驟 4 :制 備 4-[4-(1- 異 丙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1668] 向 壓 力 燒 瓶 裝 料 化 合 物 4BN(500 毫 克 ),4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -[1,3, 2] 二 氧 雜 環 戊 硼 烷 -2- 基 )-3,6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 羧 酸 叔 丁 基 酯 (583 毫 克 ),

    [1671] Pd(PPh3)4(112 毫克 ), Na2CO3 2N(3 毫升 ) 和二烷 (10ml)。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住和在 100C 攪拌過夜。 冷卻后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有 機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/ EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 5BN(410 毫克 )。

    [1672] 步驟 5 :制備 4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3, 6- 四氫 - 吡啶鹽酸鹽

    [1673] 可以通過用 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物 5BN 兩小時來除去 Boc 基團。 在真空條件下去除溶劑產生化合物 6BN。

    [1675] 合 成 1-(2-{4-[4-(1- 異 丙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1676] 粗制品 8BN(5.9 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 /MeOH(1 ∶ 1,20 毫升 ),氧代 - 乙酸乙 酯 (10 毫升,50% ) 和 NaBH(OAc)3(10 毫升 ) 的混合物中在室溫攪拌過夜。 混合物用 飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離 的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除 去。 柱純化產生 9BN,為黃色油,65%收率。

    [1677] 粗制品 9BN(2.35 克 ) 在 LiOH(1M,10 毫升 ) 和 THF(10 毫升 ) 的溶液中在室溫 攪拌過夜。 混合物調節到 pH 3。 在真空中除去溶劑。 產物沒有純化而用于下一步,收 率是定量的。粗制品 10BN(60mg),4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1, 2,3,6- 四氫 - 吡啶 (35 毫克 ), HATU(52 毫克 ) 和三乙基胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF 中 (1 毫升在室溫攪拌過夜。 混合物通過 HPLC 純化而得到 A5,為黃色油。 質譜 :LCMS M+1 = 704,保留時間= 3.56 分鐘

    [1682] 實施例 7

    [1683] 合 成 1-(2-{4-[4-(1- 異 丙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1681] 合成 4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3,6- 四氫 - 吡183啶鹽酸鹽CN 102015693 A CN 102015703 A

    [1686] 說明書165/216 頁步驟 1 :制備 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯4- 溴 - 苯基氰 (5g) 被懸浮在絕對 EtOH(100ml) 中并冷卻至 0-5℃。 HCl 氣體 被鼓泡通過,最初幾分鐘強烈鼓泡且隨后 5 小時慢慢地鼓泡。 所得的溶液被攪拌過夜。 除去大多數溶劑和過濾沉淀物,用 EtOH 洗滌兩次和干燥,得到化合物 2BO(4.1 克 ),為 白色固體。

    [1689] 步驟 2 :制備化合物 3BO

    [1688] 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 (1 克 ) 溶解于吡啶 (20ml)。 在攪拌下添 加異丙基肼 (550 毫克 ) 且所得的混合物攪拌過夜。 反應混合物在減壓下被濃縮,且添加 醚,過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供化合物 3BO(0.9 克 )。

    [1692] 步驟 3 :制備 3-(4- 溴 - 苯基 )-1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 :

    [1691] 化合物 3BN(1 克 ) 在甲酸 (10 毫升 ) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽 和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后, 獲得化合物 4BO,為無色的晶體 (0.9 克 )。 ( 注解 :發現反應可以僅僅在兩小時內完成。 在大規模規模合成中,使用 10% NaOH 替代 NaHCO3)。 步 驟 4 :制 備 4-[4-(1- 異 丙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1695] 向 大 型 壓 力 燒 瓶 裝 料 化 合 物 4BO(500 毫 克 ),4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -[1,3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (583 毫克 ), Pd(PPh3)4(112 毫克 ), Na2CO3 2N(3 毫升 ) 和二 烷 (10ml)。 混合物用 Ar 略微脫氣 約 0.5 分鐘,蓋住和在 100C 攪拌過夜。 冷卻后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有 機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/ EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 5BO(410 毫克 )。

    [1698] 步驟 5 :制備 4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1,2,3, 6- 四氫 - 吡啶鹽酸鹽

    [1699] 可以通過用 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物 5BO 兩小時來除去 Boc 基團。 在真空條件下去除溶劑產生化合物 6BO。

    [1701] 制備和手性拆分 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 4BP吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 叔丁基酯 1BP(4.3gm,20 毫摩爾 ) 溶解于 28 毫升的甲 苯和 3.5 毫升的甲醇。 在己烷中的三甲基甲硅烷基重氮基甲烷 2N 溶液 (13 毫升,26 毫摩 爾 ) 在 0℃逐滴添加且反應混合物在環境溫度攪拌 10 分鐘。 混合物被蒸發,獲得 4.3gm 的油。

    [1704] 向溶于四氫呋喃 (15 毫升 ) 的油 2BP(0.5gm,2.1 毫摩爾 ) 逐滴添加 1.2 毫升的在 己烷中的二異丙基氨基化鋰 2N 溶液且反應混合物在 -78℃攪拌 1 小時。 慢慢地添加二甲 基二硫化物 (0.48 毫升,5.4 毫摩爾 ) 且逐漸溫熱到環境溫度。 反應混合物攪拌 18 小時。 添加氯化銨的飽和溶液 (25 毫升 ) 且反應混合物攪拌 5 分鐘。 反應混合物用乙酸乙酯提 取三次 (3x25 毫升 ),硫酸鎂干燥,過濾并且蒸發而在柱色譜法以后得到 0.386g 的標題產 物 3BP。

    [1705] 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 叔丁基酯 3- 甲酯 (2.15gm,8.8 毫摩 爾 ) 溶解于 20 毫升的 50%三氟乙酸 / 二氯甲烷且攪拌 2 小時。 反應混合物被蒸發而得到 3.35g 的 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 4BP,為膠粘的固體。

    [1703] 或者 4BP 可以制備如下 :向溶于氯仿的 2- 甲基磺烷基 - 丙酸甲酯 5BP(25 克,0.1 摩爾 ) 慢慢地在 0℃添 加硫酰氯 (15.1 毫升,0.1 摩爾 )。 在 0℃攪拌反應混合物 30 分鐘,然后在 65℃回流 30 分鐘。 反應混合物然后濃縮至干燥而得到 23.75g 的 2- 甲基磺烷基 - 丙烯酸甲酯 6BP,為 液體。

    [1709] 向 2- 乙氧基丙烯酸酯 2- 甲基磺烷基 - 丙烯酸甲酯 6BP(136 克,1.03 摩爾 ) 和芐 基 - 甲氧基甲基 - 三甲基甲硅烷基甲基 - 胺 7BP(290 克,1.22 摩爾 ) 在二氯甲烷 (2.7 升 毫升 ) 中的攪拌溶液在 0℃添加三氟乙酸 (26 毫升,0.3 摩爾 ) 的溶液。 所得的溶液溫熱 至室溫且攪拌一夜。 粗產物在硅膠上通過柱色譜法用乙酸乙酯在己烷 (1 ∶ 4) 中的溶液 洗脫純化而得到 1- 芐基 -3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 8BP(131 克,47% )。

    [1710] 向 溶 于 二 氯 乙 烷 (2.6 升 ) 的 1- 芐 基 -3- 甲 基 磺 烷 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 甲 酯 8BP(131 克,493.7 毫摩爾 ) 在 0 ℃添加 N, N, N ′, N ′ - 四甲基 - 萘 -1,8- 二胺 9BP(31.8 克,0.144 毫摩爾 ),然后順序地添加 2- 氯 - 丙酰氯 10BP(64 毫升,593.1 毫摩 爾 )。 反應混合物在環境溫度攪拌一夜然后濃縮至干燥。 將殘余物溶解在 2.8 升的甲醇 中和在 65℃回流 3.5 小時。 反應混合物然后濃縮至干且殘余物在硅膠上通過柱色譜法用 甲醇在二氯甲烷 (1 ∶ 9) 中的溶液洗脫純化而得到 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯

    [1708] 4BP(75 克,86% )。

    [1711] 手性拆分 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 4BP

    [1712] 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 4BP(42.9g,244.8 毫摩爾 ) 和 L- 酒石酸 (36.7 克,244.8 毫摩爾 ) 置于 1L 的圓底燒瓶且用 250 毫升的甲醇溶解。 燒瓶然后連接于 在 75℃的旋轉蒸發器。 混合物輕輕地在這一溫度旋轉約 20 分鐘以確保完全溶解。 形成的 透明溶液之后,添加約 10mg 的真正晶體 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸甲酯 11BP( 以播 種和幫助晶體形成 ),使其輕輕地沉降用于晶體形成。 在 3 天以后,過濾 19.4g 的晶體, 其然后用冷的甲醇 (20-30 毫升 ) 洗滌而得到 18.2g 的結晶 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧 酸甲酯 11BP。

    [1714] 通過用 4- 硝基芐基氯甲酸酯衍生化來測定晶體 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 甲酯 11BP 的手性純度并將其置于以 1ml/ 分鐘的流速的 20%異丙醇 / 己烷溶劑體系條件 下的分析 HPLC(Chiracel AD 柱 )。 發現純度是> 99.9%,保留時間 16.58 分鐘。

    [1715] 制備 3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 叔丁基酯

    [1713] 向 12BP(28g,90.52mmol) 在干燥 CH2Cl2(250ml) 中的冷的 (0℃ ) 溶液添加三乙 胺 (31.5 毫升,226.32 毫摩爾,2.5 當量 ),隨后添加 (Boc)2O(25.7 克,117.68 毫摩爾,1.3 當量 )。 所得的混合物從 0℃至室溫攪拌過夜,然后用 CH2Cl2 稀釋,其用飽和 NaHCO3 水 溶液和鹽水洗滌,干燥 (MgSO4) 并濃縮。 在硅膠上色譜分離 ( 己烷 / 乙酸乙酯,4 ∶ 1) 產生 13BP(23.5 毫克,90.52 毫摩爾,100% ),為無色的油。

    [1718] 向 13BP(23.5 毫克,90.52 毫摩爾 ) 在 THF/MeOH(175 毫升 /175 毫升 ) 中的攪 拌溶液添加 135 毫升的 LiOH(1M 在 H2O 中,135 毫摩爾,1.5 當量 )。 在室溫攪拌反應 混合物過夜,向其中添加 135 毫升的 1N HCl。 所得的混合物攪拌另外的 15 分鐘且濃縮 而得到 14BP。

    [1719] 步驟 1 :

    [1717] 氨 基 吲 唑 5BI(39g,0.076mol) 和 吡 咯 烷 羧 酸 14BP(32g,0.069mol) 在 室 溫 溶 解 于 DMF(300ml) 中。 添 加 HATU(29g,0.076mol), 隨 后 添 加 iPr2NEt(14.5ml, 0.083mol)。 在室溫攪拌該混合物過夜和用乙酸乙酯和水稀釋。 分離各層。 被分離的有 機層用水洗滌 (X2),干燥 (MgSO4) 并過濾。 在真空中濃縮,隨后柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙 酯= 4 ∶ 1(v/v)] 產生粗制品 7BO,為灰白色泡沫。

    [1722] 步驟 2 :

    [1721] 粗制品 7BO 在二氯甲烷 (300ml),三氟乙酸 (100ml) 和水 (50ml) 的混合物中在 室溫攪拌過夜。 混合物在 0℃被冷卻和小心地用飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去 溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并 的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除去。 柱純化 [ 在二氯甲烷中的 5-10% MeOH(7N 氨 )] 產生吡咯烷 8BO(23g,84% ),為灰白色固體。

    [1725] 合 成 1-(2-{4-[4-(1- 異 丙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )-3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧 基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1724] 粗制品 8BO(5.9 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 /MeOH(1 ∶ 1,20 毫升 ),氧代 - 乙酸乙 酯 (10 毫升,50% ) 和 NaBH(OAc)3(10 毫升 ) 的混合物中在室溫攪拌過夜。 混合物用飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離 的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除 去。 柱純化產生 9BO,為黃色油。

    [1728] 粗制品 9BO(2.35 克 ) 在 LiOH(1M,10 毫升 ) 和 THF(10 毫升 ) 中的溶液中在室 溫攪拌過夜。 混合物調節到 pH 3。 在真空中除去溶劑。 產物用于下一步而無需進一步 提純。

    [1730] 粗制品 10BO(60mg),4-[4-(1- 異丙基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-1, 2,3,6- 四氫 - 吡啶 (35 毫克 ), HATU(52 毫克 ) 和三乙基胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF(1 毫 升 ) 中在室溫攪拌過夜。 混合物通過 HPLC 純化而得到 11BO,為黃色油。 質譜 :LCMS M+1 = 720,保留時間= 3.68 分鐘。

    [1732] 實施例 8

    [1733] 制備 1-[2-(4-{4-[1-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯

    [1731] 基 }-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異 丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1734] 合 成 2- 氯 -1-{4-[4-(1- 乙 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮

    [1736] 步驟 1 :制備 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯

    [1735] 4- 溴 - 苯基氰 (5g) 被懸浮在絕對 EtOH(100ml) 中并冷卻至 0-5℃。 HCl 氣體 被鼓泡通過,最初幾分鐘強烈鼓泡且隨后 5 小時慢慢地鼓泡。 所得的溶液被攪拌過夜。 除去大多數溶劑和過濾沉淀物,用 EtOH 洗滌兩次和干燥,得到化合物 2BO(4.1 克 ),為 白色固體。

    [1739] 步驟 2 :制備化合物 3BQ :

    [1738] 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 (1.68 克 ) 溶解于吡啶 (10 毫升 )。 1- 聯 氨基 -2- 甲基 - 丙烷 -2- 醇 (1 克 ) 在攪拌下添加且所得的混合物攪拌過夜。 在減壓下濃 縮反應混合物,且添加醚,過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供化合物 3BQ(1 克 )。

    [1742] 步驟 3 :制備 1-[3-(4- 溴 - 苯基 )-[1,2,4] 三唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 丙烷 -2- 醇 :

    [1741] 化合物 3BQ(1 克 ) 在甲酸 (10 毫升 ) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽 和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后, 獲得化合物 4BQ,為無色的晶體 (0.9 克 )。

    [1745] 步驟 4 :制備 4-{4-[1-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯 基 }-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1744] 向 大 型 壓 力 燒 瓶 裝 料 化 合 物 4BQ(400 毫 克 ),4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -[1, 3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (540 毫克 ), Pd(PPh3)4(180mg), Na2CO3 2N(3 毫升 ) 和二氧雜環己烷 /EtOH/ 水 (7 ∶ 3 ∶ 2,10 毫 升 )。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住和在 120C 微波處理 20 分鐘。 冷卻后, 反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余 物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/EtOAc(0-10% ) 洗脫產生期望的產物 5BQ(310 毫 克 )。

    [1748] 步驟 5 :制備 2- 甲基 -1-{3-[4-(1,2,3,6- 四氫 - 吡啶 -4- 基 )- 苯基 ]-[1, 2,4] 三唑 -1- 基 }- 丙烷 -2- 醇

    [1747] 可以通過用 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物 5BQ 兩小時來除去 Boc 基團。 在真空條件下去除溶劑產生化合物 6BQ。

    [1751] 合成 1-[2-(4-{4-[1-(2- 羥基 -2- 甲基 - 丙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯 基 }-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異 丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1752] 粗制品 8BN(5.9 毫摩爾 ) 在二氯甲烷 /MeOH(1 ∶ 1,20 毫升 ),氧代 - 乙酸乙 酯 (10 毫升,50% ) 和 NaBH(OAc)3(10 毫升 ) 的混合物中在室溫攪拌過夜。 混合物用 飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離 的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并的有機層被干燥 (MgSO4),過濾且溶劑在真空中除 去。 柱純化產生 9BN,為黃色油。

    [1753] 粗制品 9BN(2.35 克 ) 在 LiOH(1M,10 毫升 ) 和 THF(10 毫升 ) 的溶液中在室溫 攪拌過夜。 混合物調節到 pH 3。 在真空中除去溶劑。 產物用于下一步而無需進一步提 純。

    [1756] 粗制品 10BN(60mg),2- 甲基 -1-{3-[4-(1,2,3,6- 四氫 - 吡啶 -4- 基 )- 苯 基 ]-[1,2,4] 三唑 -1- 基 }- 丙烷 -2- 醇 (38 毫克 ), HATU(50mg) 和三乙基胺 (0.1 毫 升 ) 在 DMF(1 毫升 ) 中在室溫攪拌過夜。 混合物通過 HPLC 純化而得到 A9,為黃色油, 50%。 質譜 :LCMS M+1 = 734,保留時間= 3.32 分鐘。

    [1758] 實施例 9

    [1759] 制備 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 {3-[6-(2- 甲氧基 - 乙氧 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吲唑 -5- 基 }- 酰胺

    [1757] 合 成 3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 {3-[6-(2- 甲 氧 基 - 乙 氧 基 )- 吡 啶 -3- 基 ]-1H- 吲唑 -5- 基 }- 酰胺步驟 1 :

    [1764] 向壓力燒瓶裝料化合物 1BR(1.75 克 ),2BR(0.5 克 ), Pd(PPh3)4(210 毫克 ), 烷 (10ml)。混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住且在 100℃Na2CO32N(10 毫升 ) 和二攪拌過夜。 冷卻后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀釋。 有機層被分離和干燥 (MgSO4)。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 洗脫產生期望的產物 3BR(0.8 克 )。

    [1765] 步驟 2 :

    [1766] 化合物 3BR(1.8 克 ),2- 甲氧基 - 乙醇 (1 克 ),DEAD(0.8 克 ) 和 PPh3(1.2 克 ) 在 THF(10 毫升 ) 中的混合物在室溫攪拌過夜并濃縮。 殘余物通過硅膠純化而得到期望 的產物 4BR(0.8 克 )。

    [1768] 步驟 3 :

    [1767] 在 MeOH(20ml) 中的 4BR(0.5 克 ) 用 Pd/C(10% ) 柱通過 H- 立方室 (cube) 還 步驟 4 :原。

    [1771] 氨基吲唑 5BR(80 毫克 ) 和吡咯烷羧酸 14BH(38 毫克 ) 在室溫溶解于 DMF(1 毫 升 )。 添加 HATU(69 毫克 ),隨后添加 iPr2NEt(0.1 毫升 )。 在室溫攪拌該混合物過夜和 用乙酸乙酯和水稀釋。 分離各層。 被分離的有機層用水洗滌 (X2),干燥 (MgSO4) 并過 濾。 在真空中濃縮產生粗制品 7BR,為灰白色泡沫。

    [1774] 步驟 5 :

    [1773] 粗制品 7BR 在二氯甲烷 (1 毫升 ),三氟乙酸 (1 毫升 ) 的混合物中在室溫攪拌 1 小時。 混合物在 0℃被冷卻和小心地用飽和含水碳酸氫鈉猝滅。 在真空中除去溶劑。 用水和乙酸乙酯稀釋。 分離各層且分離的含水層用乙酸乙酯提取 (X3)。 合并的有機層被 干燥 (MgSO4),過濾且在真空中除去溶劑和產生吡咯烷 8BR,為灰白色固體。

    [1777] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 {3-[6-(2- 甲氧基 - 乙氧 基 )- 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吲唑 -5- 基 }- 酰胺

    [1778] 化合物 7BH(52 毫克 ),化合物 8BR(62 毫克 ),和 DIEA(0.3 毫升 ) 在 DMF(1.5 毫升 ) 中的混合物在室溫攪拌過夜。 LCMS 顯示反應完全。 減壓除去 DMF。 粗制品通過 HPLC 純化。 (LCMS M+1 = 692,保留時間= 3.00 分鐘 )1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ11.92(S,1H),11.11(S,1H),9.14(S,1H),8.58(S,1H),8.03(S,1H),7.99(d, 1H, J = 8.4Hz),7.90(t,2H, J = 6.8),7.39(S,2H),7.20(S,3H),6.76(d,1H, J = 8.0Hz),5.85(d,1H, J = 20Hz),4.4(S,4H),4.05(q,4H, J = 7.2Hz),3.8(S, 3H),3.50-3.56(m,6H),2.34-2.62(m,5H),2.0(S,2H),1.64-1.49(m,3H)。

    [1781] 實施例 10

    [1782] 制備 1-[2-(4-{4-[1-(2- 羥基 - 乙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯基 }-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧 基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1780] 制備 {3-[3-(6- 異丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H-inxazol-5- 基氨基甲酰基 ]-3- 甲氧 基 - 吡咯烷 -1- 基 }- 乙酸在 化 合 物 8BI(3.5g,6.6mmol) 在 乙 腈 (26ml) 中 的 溶 液 中 添 加 DIEA(5.7ml, 32.9mmol)。 將其冷卻到 0℃且滴加 0.47ml(3.29mmol) 的化合物 13BS。 在 0℃攪拌 4hr 以后,再次添加 0.47ml(3.29mmol) 的化合物 13BS。 在 0℃進一步攪拌 1hr,然后溫熱到 室溫。 在室溫攪拌過夜以后,其溶解于 EtOAc(200ml) 和用 NaHCO3(1 x 50ml),水 (1 x 50ml) 和鹽水 (1 x50ml) 洗滌。 有機提取物經 MgSO4 干燥且除去溶劑。 粗制品通過柱色 譜法使用 20% MeOH/EtOAc 純化以得到期望的產物 14BS(2.4g)。

    [1787] 化合物 14BS(2.4g) 用 40ml 的 TFA 在室溫處理 45 分鐘。 減壓除去 TFA 和固體 用醚洗滌以得到所需化合物 15BS,為 TFA 鹽 (4.4gm,95% )。 化合物 15BS 通過添加在 水中的 4N HCl 轉化成為 HCl 鹽。

    [1788] 合 成 制 備 2-{3-[[4[(1,2,3,6- 四 氫 - 吡 啶 -4- 基 )- 苯 基 ]-[1,2,4] 三 唑 -1- 基 }- 乙醇鹽酸鹽

    [1786] 制備 4- 溴 -N′ -(2- 羥乙基 ) 苯甲亞胺酰肼鹽酸鹽

    [1791] 4- 溴 - 苯甲亞胺 (benzimidic) 酸乙酯 1BH(5g) 溶解于吡啶 (100ml)。 羥基乙 基肼 (1.92ml) 在攪拌下添加且所得的混合物攪拌過夜。 通過過濾收集沉淀且母液濃縮 至幾乎干燥且添加醚。 固體通過過濾收集。 合并的固體用醚洗滌兩次和干燥,得到 18BS(5.1g)。

    [1792] 制備 2-(3-(4- 溴苯基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基 ) 乙醇

    [1794] 化合物 18BS(3g) 在甲酸 (50ml) 中的混合物在室溫攪拌 30 分鐘,在 100℃攪拌 1.5 小時并濃縮。 殘余物用飽和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合并的有機提取 物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,粗制品于二氧化硅凝膠上純化。 用 EtOAc 洗脫產生化 合物 20BS(2g),和化合物 19BS(262mg)。

    [1795] 化合物 20BS 可以通過水解容易地轉化為 19BS。

    [1796] 制 備 4-[4-(1-(2- 羥 基 - 乙 基 )-1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1793] 向大型壓力燒瓶裝料化合物 19BS(1.5 克,5.6 毫摩爾 ),4-(4,4,5,5- 四甲 基 -[1,3,2] 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (1.9g, 6.2mmol), [1,1′ - 雙 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))- 二茂鐵 ] 二氯鈀 (II) 與二氯 甲烷 (1 ∶ 1) 的絡合物 (0.22g,0.28 毫摩爾 ),碳酸鉀 (2.32g,16.8mmol) 和 DME/ 水 (5 ∶ 1,12ml)。 混合物用 Ar 略微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住和在 80℃攪拌過夜。 冷卻后, 反應混合物用 EtOAc 稀釋和用水 (1X) 和鹽水 (1x) 洗滌。 有機層被分離,和經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 MeOH/EtOAc(0-10% ) 洗脫產 生期望的產物 21BS(1.4g,73% )。

    [1799] 制 備 2-{3-[[4[(1,2,3,6- 四 氫 - 吡 啶 -4- 基 )- 苯 基 ]-[1,2,4] 三 唑 -1- 基 }- 乙醇鹽酸鹽

    [1798] 可以通過用 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物 21BS 兩小時來除去 Boc 基團。 在真空條件下去除溶劑產生化合物 22BS。

    [1802] 制備 1-[2-(4-{4-[1-(2- 羥基 - 乙基 )-1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 ]- 苯基 }-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 )-2- 氧代 - 乙基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙氧基 -pyrididn-3- 基 )-1H-inxazol-5- 基 ]- 酰胺

    [1803] 化合物 10BN(0.49g,1mmol),1-(3- 二甲基 - 氨丙基 )-3-ethylcarboxiimide 鹽酸 鹽 (0.38g,2mmol),和 1- 羥基苯并三唑 (0.14g,1mmol) 的混合物溶解于 DMF(3ml)。 在室溫攪拌 20 分鐘以后,添加化合物 16BS(0.34g,1mmol) 和 DIEA(0.7ml,4mmol)。 在室溫攪拌過夜以后,將其用 DCM(45ml) 稀釋和用 NaHCO3(1 x 7ml),水 (3×7ml) 和 鹽水 (1x10ml) 洗滌。 有機層經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上 純化。 用 2 %在 20 % MeOH/EtOAc 中的 NH3 洗脫產生期望的產物 A2(0.3g)。 通過添

    [1805] 加 4N 在 1,4- 二烷中的 HCl,該化合物轉化為 HCl 鹽。 (LCMS :M+1 = 706,保199留時間= 3.13min.),1H NMR(400MHz, DMSO-d6) :δ10.5-10.8(m,1H),10.25(d,CN 102015693 A CN 102015703 A說明書181/216 頁1H, J = 19.2Hz),8.60-8.75(m,2H),8.43(m,1H),8.18(m,1H),7.98(m,2H), 7 . 78( d , 2 H , J = 20 Hz ) , 7 . 5-7 . 6( m , 4 H ) , 6 . 9( m , 2 H ) , 6 . 3( m , 1 H ) , 5 . 3( m , 1H),4.5-4.6(m,2H),4.15-4.3(m,4H),4.0-4.15(m,2H),3.75(t,4H,5.2Hz), 3.5-3.6(m,2H),3.4-3.3(m,1H),3.29(s,2H),2.5-2.7(m,3H),2.3-2.4(m,1H), 1.3(d,6H, J = 6.4Hz)。

    [1806] 實施例 11

    [1807] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 乙 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺 ( 實施例 1)

    [1808] 步驟 1 :6- 乙氧基吡啶 -3- 硼酸 (2.5 克,14.97 毫摩爾 ),溴吲唑 3BI(7.25 克,14.97 毫 摩爾 ),碳酸鉀 (6.2 克,44.91 毫摩爾 ), PdCl2(dPPf)2.CH2Cl2(1.22 克,1.497 毫摩爾 ), 1,4- 二氧雜環己烷 (40ml) 和水 (10 毫升 ) 的混合物在室溫用氮吹掃 15 分鐘然后在 90℃ 加熱 18 小時并冷卻至室溫。 添加水 (100ml) 和乙酸乙酯 (300 毫升 )。 固體被濾過硅藻 土。 分離各層且被分離的有機層用水 (100ml) 洗滌。 合并的有機層被干燥 (Na2SO4), 過濾且在真空中除去溶劑。 柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙酯= 9 ∶ 1(v/v)] 產生化合物 2BU(7 克,89% )。

    [1812] 步驟 2 :

    [1811] 化合物 2BU(2 克,3.8 毫摩爾 ) 和 Pd/C(10%,50%潤濕,0.7 克 ) 在甲苯 (30ml) 和 MeOH(15 毫升 ) 中在 H2( 氣瓶 ) 下在室溫攪拌 18 小時。 固體催化劑濾過硅藻土且在 真空中除去溶劑。 使用 4% MeOH/CH2Cl2 的柱純化產生化合物 3BU(1.6 克,85% )。

    [1815] 步驟 3 :

    [1814] 化合物 3BU(1.46 克,3.22 毫摩爾 ) 和吡咯烷羧酸 14BH(0.56 克,3.22 毫摩爾 ) 在室溫溶解于 DMF(300ml)。 添加 HATU(1.68 克,4.83 毫摩爾 ),隨后添加 iPr2NEt(0.78 毫升,4.83 毫摩爾 )。 在室溫攪拌該混合物過夜和用乙酸乙酯 (200 毫升 ) 和水 (100ml) 稀釋。 分離各層。 被分離的有機層用水 (100ml) 洗滌,干燥 (Na2SO4) 并過濾。 在真空 中濃縮隨后柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙酯= 9 ∶ 1(v/v)] 產生產品 4BU。

    [1818] 步驟 4 :

    [1817] 化合物 4BU(1.6 克 ) 在二氯甲烷 (30ml),三氟乙酸 (4ml) 和少數水滴的混合物 中在室溫攪拌過夜。 混合物在 0℃被冷卻且小心地用 7% MeOH(NH3)/CH2Cl2 猝滅。 在 真空中除去溶劑。 用 (100ml) 和乙酸乙酯 (200 毫升 ) 稀釋。 分離各層。 有機層被干燥 (Na2SO4),過濾且在真空中除去溶劑。 柱純化 [ 在二氯甲烷中的 7% MeOH(7N 氨 )] 產 生化合物 5BU(0.44 克,49% ),其通過用 4N HCl/ 二氧雜環己烷處理轉化為單 HCl 鹽并 且蒸發該溶液至干燥。

    [1821] 步驟 5 :

    [1820] 化合物 7BH(46 毫克,0.144 毫摩爾 ),化合物 5BU(60 毫克,0.144 毫摩爾 ), DMF(2 毫升 ) 和 N, N- 二異丙基乙胺 (0.076 毫升,0.432 毫摩爾 ) 的混合物在室溫攪拌 18 小時。 用 EtOAc 稀釋 (100ml) 和用水 (2 x 100 毫升 ) 洗滌。 有機層用 Na2SO4 干燥, 過濾和濃縮。 殘余物于用 4% MeOH(NH3)/CH2Cl2 洗脫的二氧化硅凝膠上純化而得到期 望的產物 6BU(40mg,42% )。

    [1824] LC 質譜 [email protected] 保留時間= [email protected]

    [1825] 實施例 12

    [1826] 合 成 3- 甲 基 磺 烷 基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 甲氧基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1823] 步驟 1 :

    [1830] 化合物 8BU 是從化合物 3BI 使用基本上與針對從化合物 3BI 制備化合物 2BU 所述的相同程序 ( 實施例 11,步驟 1) 來制備,使用 6- 甲氧基吡啶 -3- 硼酸代替 6- 乙氧基 吡啶 -3- 硼酸。

    [1831] 步驟 2 :

    [1832] 化合物 8BU(3 克,3.8 毫摩爾 ) 和 Pd/C(10%,50%潤濕,1.2g) 在甲苯 (30ml) 和 MeOH(15 毫升 ) 中在 H2( 氣瓶 ) 下在室溫攪拌 18 小時。 固體催化劑濾過硅藻土且在 真空中除去溶劑而得到化合物 10BU(2.8 克,100% )。

    [1834] 步驟 3 :

    [1833] 化合物 10BU(0.6 克,1.24 毫摩爾 ) 和吡咯烷羧酸 14BP(0.33 克,1.24 毫摩爾 ) 在 室溫溶解于 DMF(5 毫升 )。 添加 HATU(0.71 克,1.86 毫摩爾 ),隨后添加 iPr2NEt(00.66 毫升,3.72 毫摩爾 )。 在室溫攪拌該混合物過夜和用乙酸乙酯 (200 毫升 ) 和水 (100ml) 稀釋。 分離各層。 被分離的有機層用水 (100ml) 洗滌,干燥 (Na2SO4) 并過濾。 在真空 中濃縮隨后柱純化 [ 己烷 - 乙酸乙酯= 9 ∶ 1(v/v)] 產生產品 12BU(0.65 克,72% )。

    [1837] 步驟 4 :

    [1836] 化合物 12BU(0.65 克 ) 在二氯甲烷 (30ml),三氟乙酸 (4ml) 和少數水滴的混合物 中在室溫攪拌過夜。 混合物在 0℃被冷卻和小心地用 7% MeOH(NH3)/CH2Cl2 猝滅。 在 真空中除去溶劑。 用水 (100ml) 和乙酸乙酯 (200 毫升 ) 稀釋。 分離各層。 有機層被干燥 (Na2SO4),過濾且在真空中除去溶劑。 柱純化 [ 在二氯甲烷中的 15% MeOH(7N 氨 )] 產生化合物 13BU(0.22 克,34% )。

    [1840] 步驟 5 :

    [1841] 化合物 7BH(40mg,0.126 毫摩爾 ),化合物 13BU(50 毫克,0.126 毫摩爾 ), DMF(2 毫升 ) 和 N, N- 二異丙基乙胺 (0.045 毫升,0.25 毫摩爾 ) 的混合物在室溫攪拌 18 小時。 用 EtOAc(100ml) 稀釋和用水 (2 x 100 毫升 ) 洗滌。 有機層用 Na2SO4 干燥, 過濾和濃縮。 殘余物于二氧化硅凝膠上用 3% MeOH(NH3)/CH2Cl2 洗脫純化而得到期望 的產物 A19(50 毫克,60% )。

    [1843] LC 質譜 [email protected] 保留時間= [email protected]

    [1844] 實施例 13

    [1845] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1842] 步驟 1 : 合成 3-(2- 氟 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑3- 溴 -5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 3BI(15.64g,32.3 毫摩爾 ),2- 氟 -4- 吡 啶硼酸 2BV(5.0g,35.5 毫摩爾 ),K3PO4(17.1g,80.7 毫摩爾 ) 和 Pd(dppf)Cl2(2.64g,3.23 毫摩爾 ) 在室溫混合在二氧雜環己烷 /H2O(240 毫升 /60 毫升 ) 中且在 80℃加熱過夜。 冷 卻反應混合物至室溫且濃縮到小體積。 殘余物在乙酸乙酯 (200 毫升 ) 和鹽水 (150ml) 之 間分配。 有機層用鹽水洗滌,干燥 (MgSO4) 并過濾。 所得的濾液被濃縮且殘余物于二 氧化硅凝膠柱上純化,用己烷、在己烷中 5%乙酸乙酯、在己烷中 10%乙酸乙酯順序地 洗脫,得到黃色固體 3BV(3.33g,64% )。

    [1851] 步驟 2 :

    [1852] 制備 3-(2- 甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑

    [1850] 在 250 毫升壓力容器中,3-(2- 氟 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲 唑 3BV(5.005 克,10.0mmol) 在干燥氮氣下溶解于 0.1N KOCH3/MeOH/ 甲苯 (Acros,150 毫升,15.0mmol)。 壓力容器被緊緊地密封和在攪拌下在 70℃加熱 24 小時。 壓力容器在 打開之前在冰浴中被冷卻至 0℃。 壓力容器的內容物轉移到 500ml RBF 并且蒸發至干。 所得的固體溶解于 CH2Cl2 和用飽和 NaCl 溶液洗滌和經 MgSO4 干燥。 溶劑被蒸干和在高 真空下干燥,得到 4BV,為褐色固體 (5.12 克,100% )。

    [1855] 步驟 3 :

    [1856] 制備 3-(2- 甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基胺

    [1854] 向 3-(2- 甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 4BV(5.125 克, 10.0 毫摩爾 ) 在 MeOH/ 甲苯 (50 毫升 /50 毫升 ) 中的攪拌懸浮體在室溫在干燥氮氣氣體 下添加 10% Pd/C(Degussa 類型,0.5g)。 使混合物脫氣且在充 H2 氣體的氣瓶下攪拌過 夜。 催化劑濾過微纖維過濾器且用 MeOH 和 CH2Cl2 洗滌。 蒸發該濾液至干且獲得棕色 固體 5BV(5.0 克 )。

    [1859] 步驟 4

    [1860] 制備 3- 甲氧基 -3-[3-(2- 甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基 氨基甲酰基 ]- 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1858] 向 3- 甲氧基 - 吡咯烷 -1,3- 二羧酸 1- 叔丁基酯 6BV(4.16 毫摩爾,粗制品 ) 在 DMF/DCM(25 毫升 /25 毫升 ) 中的攪拌懸浮體,在室溫在干燥氮氣氣體下添加 3-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1- 三 苯 甲 基 -1H- 吲 唑 -5- 基 胺 5BV(2.008 克,4.16 毫 摩 爾 ) 和 Et3N(2.9ml,21 毫摩爾 ),隨后添加 HATU(3.16 克,8.32 毫摩爾 )。 在室溫在干燥氮氣 氣體下攪拌該混合物過夜。 在 1 ∶ 1EtOAc 和飽和 NaHCO3 溶液之間分配混合物。 有機 相被分離,用鹽水洗滌,經 MgSO4 干燥并且蒸發至干。 在 RediSep 120g 筒柱上純化粗制 品固體,用 10-25% EtOAc/ 己烷洗脫,得到棕色固體 7BV(2.95 克,100% )。

    [1863] 步驟 5

    [1864] 制 備 3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1862] 向 3- 甲氧基 -3-[3-(2- 甲氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基氨基 甲酰基 ]- 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯 7BV(2.95 克,4.16 毫摩爾 ) 于在室溫的 DCM(50 毫升 ) 中的攪拌溶液添加三乙基硅烷 (1.00 毫升,6.24 毫摩爾 ),隨后添加 TFA(10 毫升 )。 在室 溫在干燥氮氣氣體下攪拌該混合物 4-5 小時。 混合物被蒸干且與干燥甲苯 (2x75 毫升 ) 共 同蒸發。 所得的粗制品固體在 RediSep 120g 筒柱上純化,用 2.5% -6% 2M NH3-MeOH/ CH2Cl2 洗脫,得到灰白色固體 8BV(1.23 克,80% )。

    [1867] 步驟 6

    [1868] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 甲 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1866] 化合物 8BV(40mg,0.11 毫摩爾 ),化合物 9BV(41.6 毫克,0.13 毫摩爾 ) 和三 乙胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF(3 毫升 ) 中的混合物在 45 ℃在攪拌下加熱過夜。 反應混合物 然后真空濃縮且所得的粗制品于二氧化硅凝膠柱上純化,用在 CH2Cl2 中的 2%和 4% 2N

    [1871] NH3/MeOH 洗脫以分離黃色固體 A21(39.6 毫克,55% )。 (LCMS M+1 = 648,保留時 間= 2.34min.)1H-NMR(400MHz, CDCl3) :δ10.54(br,1H),9.51 & 9.44(s, s,1H), 8.46(dd,1H, J = 8.2Hz & 1.4Hz),8.27(d,1H, J = 5.3Hz),8.07(s,1H),8.05(m, 2H),7.76(m,1H),7.54(m,1H),7.44(m,3H),7.37(br,1H),6.20 &6.11(t, t, 1H, J = 2.5Hz),4.27(m,2H),4.00 & 3.98(s, s,6H),3.96 & 3.86(m, m,1H), 3.74(m,1H),3.47-3.60(m,2H),3.453 & 3.446(s, s,3H),3.32(d,1H,9.9Hz), 3.02(m,1H),2.97(dd,1H, J = 10.1Hz & 1.0Hz),2.91(m,1H),2.64(m,2H), 2.47(m,1H),2.19(m,1H)。

    [1872] 實施例 14

    [1873] 合 成 3- 甲 基 磺 烷 基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(2- 乙氧基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1874] 步驟 1 : 制備 3-(2- 乙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑在 150 毫升壓力容器中,向 3-(2- 氟 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲 唑 3BV(2.0 克,4.0 毫摩爾 ) 在無水 EtOH(40ml) 中的攪拌溶液,在干燥氮氣氣體下添加 固體叔丁醇鉀 (12 克,10.0 毫摩爾 )。 壓力容器被緊緊地密封和在 80℃加熱 24 小時。 壓 力容器在打開之前在冰浴中被冷卻至 0℃。 壓力容器的內容物轉移到 250 毫升 RBF 且濃 縮至小體積。 所得的混合物在 EtOAc 和 H2O 之間分配。 有機相被分離,用飽和 NaCl 溶 液洗滌和經 MgSO4 干燥。 溶劑被蒸干而得到粗制品固體 11BV(1.5 克,71% )。

    [1879] 步驟 2 :

    [1880] 制備 3-(2- 乙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基胺

    [1878] 12BV 通過使用基本上與在實施例 13 步驟 3 中相同的程序來制備,除使用 11BV 代替 4BV 外。

    [1883] 步驟 3 :

    [1884] 制備 3-[3-(2- 乙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基氨基甲酰 基 ]-3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1882] 14BV,收率 88%,是使用基本上與在實施例 13 步驟 4 中相同的程序來制備,除 使用 12BV 和 14BP 代替 5BV 和 6BV 外。

    [1888] 步驟 4 :

    [1889] 制 備 3- 甲 基 磺 烷 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 乙 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1887] 15BV,收率 80%,基本上使用與在實施例 13 步驟 5 中相同的程序制備,除使用 14BV 代替 7BV 外。

    [1892] 步驟 5 :

    [1893] 制 備 3- 甲 基 磺 烷 基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 苯 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(2- 乙氧基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1891] 化合物 15BV(40mg,0.10 毫摩爾 ),化合物 7BH(41.6 毫克,0.13 毫摩爾 ) 和 三乙胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF(3 毫升 ) 中的混合物在 45℃在攪拌下加熱過夜。 反應混合物 然后真空濃縮且所得的粗制品于二氧化硅凝膠柱上純化,用在 CH2Cl2 中的 2%和 4% 2N NH3/MeOH 洗脫以分離黃色固體 A22(36.0 毫克,53% )。 (LCMS M+1 = 678,保留時間 = 2.41min.)1H-NMR(400MHz), CDCl3) :δ10.55(br,1H),10.01 & 9.84(s, s,1H), 8.50 & 8.44(d, d,1H, J = 1Hz),8.25(d,1H, J = 5.2Hz),8.08(s,1H),8.04(d, 1H, J = 8.2Hz),8.00(d,1H, J = 8.2Hz),7.75(m,1H),7.53(m,1H),7.43(d, 1H, J = 8.2Hz),7.39(m,2H),7.34(d,1H, J = 5.2Hz),6.18 & 6.11(t, t,1H, J = 2.5Hz),4.42(q,2H, J = 7.0Hz),4.35 & 4.30(m, m,1H),4.22(m,1H),3.99(s, 3H),3.92(t,1H, J = 5.6Hz),3.72(m,3H),3.42(m,1H),3.12(m,1H),2.84(q, 1H, J = 7.9Hz),2.76(d,1H, J = 9.9Hz),2.70(m,1H),2.63(m,2H),2.15(s, 3H),2.11(m,1H),1.44(t,3H, J = 7.0Hz)。

    [1896] 實施例 15

    [1897] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3,

    [1895] 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1898] 步驟 1 : 制備 4- 溴 -2- 異丙氧基 - 吡啶向 4- 溴 -2- 氟 - 吡啶 17BV(4.12 克,23.41 毫摩爾 ) 在 50 毫升無水 IPA 中的在 150 毫升壓力容器中的攪拌溶液在干燥氮氣氣體下添加 2.627 克 (23.41 毫摩爾 ) 的固體叔 丁醇鉀。 壓力容器緊緊地密封且在 80℃加熱 3 小時。 壓力容器在打開之前在冰浴中被 冷卻至 0℃。 壓力容器的內容物轉移到 250 毫升 RBF 且濃縮至小體積。 所得的混合物在 EtOAc 和 H2O 之間分配。 有機相被分離,用飽和 NaCl 溶液洗滌和經 MgSO4 干燥。 溶 劑被蒸發且所得透明油在 RediSep 80g 筒柱上純化,用 20 ∶ 1 己烷 /EtOAc 洗脫而得到透 明的油 18BV(4.2 克,83% )。

    [1903] 步驟 2

    [1904] 制備 3-(2- 異丙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-5- 硝基 -1- 三苯甲基 -1H- 吲唑

    [1902] 向 4.20 克 (19.4 毫摩爾 )4- 溴 -2- 異丙氧基 - 吡啶 18BV 在 150 毫升無水 DMSO 中的攪拌溶液,在室溫在干燥氮氣氣體下添加 7.39 克 (29.1 毫摩爾 ) 的雙 ( 頻哪醇基 (pinacolato)) 二 硼,5.704 克 (58.2 毫 摩 爾 ) 的 乙 酸 鉀, 和 1.584 克 (1.94 毫 摩 爾 ) 的Pd(dppf)Cl2。 使混合物用干燥氮氣氣體脫氣幾次。 暗橙色混合物在 100℃加熱 2 小時。 深色的混合物冷卻到室溫。 添加 75 毫升的 H2O,隨后在室溫在干燥氮氣氣體下添加 9.396 克 (19.4 毫摩爾 ) 的 1- 三苯甲基 -5- 硝基吲唑,13.401 克 (96.96 毫摩爾 ) 的碳酸鉀,和 2.246 克 (1.94 毫摩爾 ) 的四 ( 三苯膦 )Pd。 使混合物用干燥氮氣氣體脫氣幾次。 深色的 混合物在 100℃加熱過夜。 使混合物冷卻到室溫和用 H2O/EtOAc 的 1 ∶ 1 混合物稀釋。 將稀釋的混合物濾過硅藻土襯墊且該硅藻土墊用 EtOAc 充分洗滌。 內容物被轉移到分離 漏斗且充分搖動。 有機相被分離和用飽和 NaCl 溶液洗滌幾次,經 MgSO4 干燥并且蒸發 至干。 深色的膠在 RediSep 330g 筒柱上純化,用己烷、5% EtOAc/ 己烷和 10% EtOAc/ 己烷洗脫,產生 3.24 克 (31% ) 淺黃固體 19BV。

    [1907] 步驟 3

    [1908] 制備 3-(2- 異丙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基胺

    [1909] 制備 20BV,粗制品收率 100 %,使用基本上與在實施例 13 步驟 3 中的相同程 序,除使用 19BV 而不是 4BV 外。

    [1911] 步驟 4 :

    [1912] 制備 3-[3-(2- 異丙氧基 - 吡啶 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吲唑 -5- 基氨基甲酰 基 ]-3- 甲氧基 - 吡咯烷 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1910] 制備 21BV,使用基本上與在實施例 13,步驟 4 中的相同程序,以 20BV 而不是 5BV 開始。

    [1916] 步驟 5 :

    [1917] 制 備 3- 甲 氧 基 - 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1915] 制備 22BV,使用基本上與在實施例 13 步驟 5 中的相同程序,使用 21BV 而不是7BV。 步驟 6 :

    [1921] 制備 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(2- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -4- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1920] 化合物 22BV(40mg,0.10 毫摩爾 ),化合物 7BH(41.6 毫克,0.13 毫摩爾 ) 和 三乙胺 (0.1 毫升 ) 在 DMF(3 毫升 ) 中的混合物在 45 ℃在攪拌下加熱過夜。 反應混合 物然后真空濃縮且所得的粗制品于二氧化硅凝膠柱上純化,用在 CH2Cl2 中的 2%和 4% 2N NH3/MeOH 洗脫以分離黃色固體 23BV(35.0 毫克,52 % )。 LCMS M+1 = 676,保 留時間= 2.45min。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) :δ10.42(br,1H),9.41 & 9.34(s, s, 1H),8.43(dd,1H, J = 10.7Hz & 1.2Hz),8.25(d,1H, J = 5.2Hz),8.07(s,1H), 8 . 05( m , 2 H ) , 7 . 74( m , 1 H ) , 7 . 49( m , 1 H ) , 7 . 44( m , 3 H ) , 7 . 29( br , 1 H ) , 6 . 20 & 6.11(t,t,1H,J = 2.5Hz),5.37(m,1H),4.27(m,2H),3.98(s,3H),3.80-3.98(m, 1H),3.74(m,1H),3.53(d,1H,J = 6.6Hz),3.49(br,1H),3.47 & 3.46(s,s,3H), 3.28(d,1H, J = 10Hz),3.02(m,2H),2.88(m,1H),2.64(m,2H),2.47(m,1H), 2.19(m,1H),1.40(d,6H, J = 6.1Hz)。

    [1925] 實施例 16

    [1926] 合 成 3- 甲 基 磺 烷 基 -1-(2-{4-[5-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }-2- 氧代 - 乙基 )- 吡咯烷 -3- 羧酸 [3-(6- 異丙 氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1924] 合 成 2- 氯 -1-{4-[5-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮

    [1929] 步驟 1 :

    [1930] 制備 5- 溴 - 噻吩 -2- 羧酸酰胺

    [1928] 5- 溴 - 噻吩 2- 羧酸 (1BW)(6g) 被懸浮在二氯甲烷 (30ml) 和亞硫酰氯 (30ml) 中。 所得的溶液在 80℃回流過夜。 溶劑被減壓除去且沉淀溶解于二氯甲烷,其被滴加到 氨在甲醇 (100ml) 中的冷卻溶液中,反應通過 TLC 和 LC-MS 監控。 減壓除去溶劑,得 到 5- 溴 - 噻吩 2- 羧酸酰胺 (2BW)。

    [1933] 步驟 2 :

    [1934] 制備 5- 溴 - 噻吩 2- 甲亞胺酸乙酯

    [1932] 5- 溴 - 噻吩 2- 羧酸酰胺 (2BW)(7 克,34.1 毫摩爾 ) 溶解于二氯乙烷 (170 毫 (10.16g,40.97 毫摩爾 ) 且所得的混合物在 90 ℃回流升 )。 添加六氟磷酸三乙基氧

    [1937] 1hr。 在減壓下濃縮反應混合物,且直接用于下一步。 步驟 3 : 制備 5- 溴 - 噻吩 2- 甲亞胺 -N′ - 甲基 - 酰肼5- 溴 - 噻吩 2- 甲亞胺酸乙酯 (3BW)(13g,34.3 毫摩爾 ) 溶解于吡啶 (100ml)。 甲肼 (2.7,51.45 毫摩爾 ) 在攪拌下添加且所得混合物攪拌過夜。 在減壓下濃縮反應混合 物,且添加醚,過濾,用醚洗滌三次和干燥以提供標題化合物 (4BW)(13 克 )。

    [1941] 步驟 4 :

    [1942] 制備 3-(5- 溴 - 噻吩 -2- 基 )-1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑

    [1940] 化合物 5- 溴 - 噻吩 2- 甲亞胺 -N′ - 甲基 - 酰肼 (4BW)(13 克 ) 在甲酸 (100ml) 中的混合物回流過夜并濃縮。 殘余物用飽和 NaHCO3 處理,和用 EtOAc 提取三次。 合 并的有機物經 MgSO4 干燥。 在濃縮以后,化合物 5BW 通過柱使用 80% EtOAc/ 己烷純 化,得到淺黃色固體。

    [1945] 步驟 5 :

    [1946] 制備 4-[5-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 噻吩 -2- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡 啶 -1- 羧酸叔丁基酯

    [1944] 向 大 型 壓 力 燒 瓶 裝 料 化 合 物 3-(5- 溴 - 噻 吩 -2- 基 )-1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 (3.1 克,12.8 毫 摩 爾 )(5BW),4-(4,4,5,5- 四 甲 基 -[1,3,2] 二 氧 雜 環 戊 硼 烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (3.6g,11.65 毫摩爾 ),[1,1′ - 雙 ( 二苯基膦基 (diphenylphosphino))- 二茂鐵 ] 二氯 - 鈀 (II) 與二氯甲烷 (1 ∶ 1) 的絡合 物 (0.475 克,0.89 毫摩爾 ), Na2CO3(8.5ml) 和二氧雜環己烷 (40ml)。 混合物用 Ar 略 微脫氣約 0.5 分鐘,蓋住和在 80 ℃攪拌過夜。 冷卻后,反應混合物用 EtOAc 和鹽水稀 釋。 有機層被分離,和干燥 MgSO4。 在濃縮以后,殘余物于二氧化硅凝膠上純化。 用 EtOAc(100% ) 洗脫產生期望的產物 (6BW)(3.5 克 )。

    [1949] 步驟 6 :

    [1950] 制備 4-[5-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 噻吩 -2- 基 ]-1,2,3,6- 四 氫 - 吡啶鹽酸鹽

    [1948] 在 6BW 上的 Boc 基團可以通過用 4N 在二烷中的 HCl 在室溫處理化合物4-[5-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 噻吩 -2- 基 ]-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸 叔丁基酯 2 小時而除去。 在真空條件下去除溶劑隨后醚洗滌產生所需化合物 (7BW)。

    [1953] 步驟 7 :

    [1954] 制 備 2- 氯 -1-{4-[5-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]-3, 6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮

    [1955] 向 4-[5-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]-1,2,3,6- 四 氫 - 吡啶 (7BW)(1.5g,4.72mmol) 在二氯甲烷 (50ml) 中的冷的 (0 ℃ ) 溶液逐滴添加 TEA(4.5ml,28.32mmol)。 在 0℃攪拌 10min 以后,氯乙酰氯 (1.12 毫升,14.2 毫摩爾 ) 被添加到該反應混合物。 所得的混合物在 0℃攪拌 1 小時,且用水 (15.6ml) 猝滅。 反應 混合物用二氯甲烷 (200ml) 稀釋。 有機層被分離和用鹽水洗滌,經 MgSO4 干燥。 反應 混合物濃縮至約 50ml,添加醚且固體被濾出以得到期望的產物 (8BW)。

    [1957] 步驟 8 :

    [1956] 合成 3- 甲氧基 -1-(2-{4-[4-(1- 甲基 -1H-[1,2,4] 三唑 -3- 基 )- 苯基 ]-3, 6- 二 氫 -2H- 吡 啶 -1- 基 }-2- 氧 代 - 乙 基 )- 吡 咯 烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異 丙 氧 基 - 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺

    [1959] 2- 氯 -1-{4-[5-(1- 甲 基 -1H-[1,2,4] 三 唑 -3- 基 )- 噻 吩 -2- 基 ]-3,6- 二 氫 -2H- 吡啶 -1- 基 }- 乙酮 (8BW)(0.522gm,0.863mmol),3- 甲基磺烷基 - 吡咯烷 -3- 羧 酸 [3-(6- 異丙氧基 - 吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ]- 酰胺 (8BO)(0.463gm,0.95 毫摩 爾 ),和 DIEA(0.9ml,5.2mmol) 在 DMF(10ml) 中的混合物在室溫攪拌過夜。 減壓除去 DMF。粗制反應混合物在 30ml 冰冷的水中沉淀,過濾,干燥,和通過柱色譜法使用 10% MeOH/EtOAc 純化得到期望的產物 A24,為黃色固體 (70% )。 (LCMS M+1 = 698,保 留時間= 3.6min.)1HNMR(400MHz,DMSO) :δ8.67(S,1H),8.64(S,1H),8.36(S, 1H),8.15(S,1H),7.64(d,1H, J = 8.8Hz),7.52(S,1H),7.49(d,1H J = 5.2Hz), 7.40(d,1HJ = 8.8Hz),7.02(m,1H),6.18(d,1H, J = 18.8Hz),5.08(m,1H), 4.41(d,2H, J = 7.6Hz),4.34(d,1H, J = 6.4Hz)),4.12(S,1H),3.96(s,2H), 3.84(S,3H),3.76(S,2H),3.52(S,2H),2.76(S,1H),2.58(d,2H J = 20.4Hz), 2.13(S,3H),1.94(t,2H J = 2.8Hz),1.39(d,6H, J = 4.8Hz)。

    [1962] 實施例 17-25

    [1963] 化合物 A4, A6, A8, A10-A12, A18, A25 和 A26 遵循顯示在下表 1 中的程 序制備。

    [1964] 表1

    [1961] 在表 1 中的化合物的 LCMS 數據在下表 2 中給出。 表2

    [1969] 實施例 26 制 備 (S)-N-(3-(6- 異 丙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 )-3- 甲 氧基 -1-(2-(4-(5-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ) 吡 啶 -2- 基 )-5,6- 二 氫 吡 啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧代乙基 ) 吡咯烷 -3- 甲酰胺 :

    [1971] 步驟 1 :6- 氯煙酰亞胺甲基酯 (1BX)

    [1974] 甲 醇 鈉 (725mg,13.42mmol) 被 添 加 到 在 0 ℃ 的 2- 氯 吡 啶 -5- 腈 (1.8g, 烷 (40ml,1 ∶ 1) 中的溶液,然后在 0 ℃攪拌 30 分鐘,和13.04mmol) 在 MeOH :二在室溫攪拌 1 小時。 反應用 EtOAc(200ml) 和 H2O(100ml) 稀釋,有機層被分離,通 過 Na2SO4 干燥,過濾和溶劑蒸發,得到標題化合物 1BX,為白色固體 (2.6g,100 % ) MS(MH 171)

    [1975] 步驟 2 :6- 氯 -N′ - 甲基煙酰亞胺酰肼 (2BX)

    [1976] 甲基肼 (750mg,16.30mmol) 被添加到在室溫的 6- 氯煙酰亞胺甲基酯 (1BX) (2.6g,15.29mmol) 在吡啶 (10ml) 中的溶液,然后攪拌 1 小時。 蒸發溶劑,殘余固體用 冷的醚 (2x10ml) 研制產生標題產物 2BX,為黃色粉末 (2.4g,85% )MS(MH,185)

    [1978] 步驟 3 :2- 氯 -5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 (3BX)

    [1977] 6- 氯 -N′ - 甲基煙酰亞胺酰肼 (2BX)(2.4g,13mmol) 在甲酸 (99%,10ml) 中 的溶液在回流溫度攪拌 1 小時。 反應被冷卻且蒸發溶劑。 殘余物用 EtOAc(100ml) 和 NaHCO3 水溶液 (50ml) 提取,有機層被分離,通過 Na2SO4 干燥,過濾且蒸發溶劑。 殘余 物在硅膠上用 10% MeOH :CH2Cl2 洗脫而色譜分離產生標題產物,為固體 (1.8g,72% ) MS(MH,195)

    [1981] 步驟 4 :4-(5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫吡 啶 -1(2H)- 羧酸叔丁基酯 (4BX)

    [1980] 2- 氯 -5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 (3BX)(400mg,2.06mmol) ; N- 叔丁氧羰基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 硼酸,頻哪醇酯 (1.4g,4.53mmol) ;碳酸銫 (2.3g,7.07mmol) 和 PdCl2dppf(100mg) 在二氧雜環己烷 /H2O(v/v10 ∶ 1,20ml) 中的混 合物在 100℃攪拌 2 小時。反應被冷卻,用 CH2Cl2(300ml) 和 H2O(100ml) 稀釋,有機層被 分離,通過 Na2SO4 干燥,過濾和蒸發溶劑產生殘余物,其在硅膠上色譜分離,用 EtOAc 洗脫,產生標題產物 4BX,為固體 (400mg,57% )MS(MH,342)。

    [1984] 步 驟 5 :5-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 )-2-(1,2,3,6- 四 氫 吡 啶 -4- 基 ) 吡啶二鹽酸鹽 (5BX)

    [1983] 4M 在二烷中的 HCl(20ml) 被添加到在室溫的 4-(5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 羧酸叔丁基酯 (4BX)(4g,11.67mmol) 在 CH2Cl2(50ml) 中的溶液。 攪拌該混合物 3 小時然后蒸發溶劑產生標題產物,為白色固 體 (3.8g)。

    [1987] 步驟 6 :2- 氯 -1-(4-(5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-5, 6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (6BX)

    [1988] 逐 滴 添 加 在 CH2Cl2(50ml) 的 1N NaOH(50ml,50mmol) 和 氯 乙 酰 氯 (3ml, 37.7mmol) 到在 0 ℃的 5-(1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -3- 基 )-2-(1,2,3,6- 四氫吡 啶 -4- 基 ) 二鹽酸吡啶 (5BX)(1g,3.60mmol) 在 CH2Cl2(50ml) 中的溶液中,保持 pH > 12。 混合物在 0℃攪拌 2 小時,然后反應用 CH2Cl2(200ml) 和 H2O(100ml) 稀釋。 有機 層被分離,用 H2O(50ml) 洗滌,干燥 (Na2SO4),過濾和蒸發溶劑產生標題產物,為白色 固體 (1.1g,100% )MS(MH,318)

    [1990] 步驟 7

    [1989] 添 加 2- 氯 -1-(4-(5-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ) 吡 啶 -2- 基 )-5, 6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙酮 (6BX)(0.85g,2.68mmol) 在 CH2Cl2(10ml) 中的溶液到在 室溫的吲唑 (1g,2.53mmol) 在 DMF(10ml) 中的溶液中,然后在 50℃攪拌 3 小時。 反應 用 EtOAc(300ml) 和 H20(100ml) 稀釋,然后有機層被分離,通過 Na2SO4 干燥,過濾并且 蒸發溶劑。 殘余物在硅膠上色譜分離,用 10% v/v MeOH/CH2Cl2/NH4OH 洗脫產生產物 A27,為白色固體 (1.3g,76% )MS(MH,677)

    [1993] LCMS 洗脫時間= 2.61 分鐘

    [1994] 實施例 27

    [1995] 制 備 (S)-N-(3-(6- 異 丙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 -5- 基 )-3- 甲 氧 基 -1-(2-(4-(5-(1- 甲 基 -1H-1,2,4- 三 唑 -3- 基 ) 噻 唑 -2- 基 )-5,6- 二 氫 吡 啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧代乙基 ) 吡咯烷 -3- 甲酰胺 :

    [1992] 步驟 1向 2- 氯噻唑 - 腈 (1 克,6.92 毫摩爾 ) 在 MeOH 中的攪拌混合物添加 NaOMe(745 毫克,13.8 毫摩爾,2 當量 ) 且在 0℃攪拌反應混合物 15 分鐘和溫熱至室溫又一 15 分鐘, 用水猝滅,用 EtOAc 提取。 將合并的有機層用鹽水洗滌,用 Na2SO4 干燥和濃縮而得到 粗制品 2BY(1.2 克 ),為黃色油。 向粗制品 2BY 在吡啶 (1 毫升 ) 中的攪拌溶液添加甲 基肼 (363 微升,6.9 毫摩爾,1 當量 ),所得的混合物在 0℃攪拌 15 分鐘和用 HCOOH(5 毫升 ) 猝滅。 所得的混合物然后轉移到密封管和在 110℃攪拌過夜,冷卻至 rt,對此添加 水。 所得的混合物用 CH2Cl2 提取。 將合并的有機層用鹽水洗滌,干燥和濃縮而得到黃 色固體,其被過濾和用 CH2Cl2 洗滌。 所得的黃色固體 (375 毫克 ) 是期望的產物 4BY。 濃縮濾液和可在柱上進一步純化以提供更多產物。

    [2000] 步驟 2

    [1999] 4BY(130mg) 在 POCl3 中的混合物在 N2 下在 120 ℃攪拌 2 天。 初始非均勻混 合物變成更透明的棕色溶液,其被濃縮和于硅膠上純化 (CH2Cl2/MeOH,50/1) 而得到 5BY(143 毫克 ),為黃色固體。

    [2003] 步驟 3

    [2002] 5BY(118 毫 克,0.59 毫 摩 爾 ),6BY(274 毫 克,0.89 毫 摩 爾,1.5 當 量 ),2M Na2CO3(590 微升,1.18 毫摩爾,2 當量 ) 和 Pd(PPh3)4(34 毫克,0.05 當量 ) 在苯 /MeOH(5 毫升,4/1) 中的混合物在 N2 下在 80℃被脫氣和攪拌過夜。 反應混合物然后被濃縮和于 硅膠上純化 (CH2Cl2/MeOH,30/1) 而得到 7BY(150 毫克 ),為黃色固體。

    [2006] 步驟 4

    [2005] 7BY(150 毫克,0.43 毫摩爾 ) 和 TFA(1.5 毫升 ) 的混合物在室溫攪拌 1 小時并濃 縮。 在硅膠上色譜分離 (CH2Cl2/MeOH,15/1) 產生 8BY(98 毫克 )。 向 8BY(98 毫克, 0.4 毫摩爾 ) 和三乙胺 (335 微升,2.4 毫摩爾,6 當量 ) 在 CH2Cl2/MeOH(6 毫升,2/1) 中 的攪拌混合物在 0℃添加氯乙酰氯 (126 微升,1.6 毫摩爾,4 當量 )。 在 0℃攪拌反應混 合物 1 小時并濃縮。 在硅膠上 (CH2Cl2/MeOH,25/1) 色譜分離產生 9BY(103mg),為白 色固體。

    [2009] 步驟 5

    [2008] 化合物 9BY 代替在實施例 15 步驟 6 中的化合物 7BH,獲得 A28。 LCMSMH = 683.4,保留時間= 2.77 分鐘

    [2012] 實施例 28

    [2013] 制備 (S)-N-(3-(6- 異丙氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吲唑 (indaol)-5- 基 )-3-( 甲硫 基 )-1-(2- 氧代 -2-(4-(5-(6- 氧代噠嗪 -1(6H)- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 基 ) 乙基 ) 吡咯烷 -3- 甲酰胺 )(A29)

    [2011] 步驟 1 :制備 2-(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮2,5- 二溴噻吩 (1.5 克,6.2 毫摩爾 ),噠嗪 -3(2H)- 酮 (0.4 克,4.1 毫摩爾 ), 碘化銅 (I)(0.24 克,1.2 毫摩爾 ),碳酸鉀 (1.7 克,12.4 毫摩爾 ),反式 -N,N′ - 二甲基 環己烷 -1,2- 二胺 (0.2 毫升,1.2 毫摩爾 ) 和甲苯 (15 毫升 ) 的混合物被脫氣 15 分鐘, 然后在密封管中在 110℃加熱 18 小時。 冷卻至室溫,濾過硅藻土和用 EtOAc 洗滌。 濾 液用水洗滌 (100 毫升 x 2)。 有機層用 Na2SO4 干燥,過濾和濃縮產生期望的產物 2BZ(0.9 克,90% )。 殘余物于二氧化硅凝膠上純化,用 80% EtOAc/ 己烷洗脫而得到期望的產物

    [2017] 2BZ(0.7 克,67% )。

    [2018] 步 驟 2 :制 備 4-(5-(6- 氧 代 噠 嗪 -1(6H)- 基 ) 噻 吩 -2- 基 )-5,6- 二 氫 吡 啶 -1(2H)- 羧酸叔丁基酯

    [2019] 化合物 2BZ(0.7 克,2.7 毫摩爾 ),4-(4,4,5,5- 四甲基 -[1,3,2] 二氧雜環 戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 羧酸叔丁基酯 (0.84 克,2.7 毫摩爾 ),2M 碳 酸鈉水溶液 (6.8 毫升,13.6 毫摩爾 ), Pd(PPh3)4(0.31g,0.27 毫摩爾 ) 和 1/1/ 甲苯 / 乙 醇 (20ml) 的混合物脫氣 15 分鐘。 然后其在 90℃加熱過夜。 冷卻至室溫和用 EtOAc 稀 釋 (200 毫升 )。 有機層用水洗滌 (100ml),用 Na2SO4 干燥,過濾和濃縮。 殘余物于二

    [2020] 氧化硅凝膠上純化,用 60% EtOAc/ 己烷洗脫而得到期望的產物 3BZ(0.63 克,65% )。

    [2021] 步驟 4 :制備 2-(5-(1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 ) 噻吩 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮

    [2022] 化合物 3BZ(0.63 克,1.75 毫摩爾 ),CH2Cl2(20ml) 和 TFA(23ml) 的混合物在室 溫攪拌 18 小時。 于硅膠上濃縮和純化,用 5% MeOH(NH3)/CH2Cl2 洗脫而得到期望的產 物 4BZ(0.4 克,89% )。

    [2024] 步 驟 5 : 制 備 2-(5-(1-(2- 氯 乙 酰 基 )-1,2,3,6- 四 氫 吡 啶 -4- 基 ) 噻 吩 -2- 基 ) 噠嗪 -3(2H)- 酮

    [2023] 向化合物 4BZ(0.62 克,2.39 毫摩爾 ),CH2Cl2(10 毫升 ),MeOH(3 毫升 ) 和三 乙基胺 (0.67 毫升,4.78 毫摩爾 ) 在 -78℃的混合物添加氯乙酰氯 (0.19 毫升,2.39 毫摩 爾 )。反應混合物在 -78℃攪拌 10 分鐘,然后溫熱到 0℃且攪拌 1 小時。用 CH2Cl2(100ml)

    [2026] 稀釋和用飽和 NaHCO3(100ml) 水溶液洗滌。有機層用 Na2SO4 干燥,過濾和濃縮。殘余物被吸收于 CH2Cl2 和添加醚。 所得固體過濾和用醚洗滌且干燥而得到期望的產物 5BZ(0.56 克,70% )。

    [2027] 步驟 6

    [2028] 化合物 5BZ(0.04 克,0.12 毫摩爾 ),化合物 6BZ(0.05 克,0.12 毫摩爾 ),DMF(2 毫升 ) 和 N,N- 二異丙基乙胺 (0.042 毫升,0.24 毫摩爾 ) 的混合物在室溫攪拌 18 小時。 用 EtOAc 稀釋 (100ml) 和用水 (2 x 100 毫升 ) 洗滌。 有機層用 Na2SO4 干燥,過濾和濃 縮。 殘余物于二氧化硅凝膠上純化,用 3% MeOH(NH3)/CH2Cl2 洗脫而得到期望的產物 A29(0.083 克,97% )。

    [2030] LCMS MH = 711,保留時間= 3.26 分鐘。

    [2031] 實施例 29

    [2032] 制 備 (S)-N-(3-(6- 異 丙 氧 基 吡 啶 -3- 基 )-1H- 吲 唑 (indaol)-5- 基 )-1-(2-(4-(5-(3- 甲基 -6- 氧代噠嗪 -1(6H)- 基 ) 噻吩 -2- 基 )-5,6- 二 氫吡啶 -1(2H)- 基 )-2- 氧代乙基 )-3-( 甲硫基 ) 吡咯烷 -3- 甲酰胺 (A30)

    [2029] 化合物 A30 使用類似于在實施例 28 中的程序制備,除了 6- 甲基噠嗪 -3(2H)- 酮 用來代替在步驟 1 中的噠嗪 -3(2H)- 酮

    [2034] LCMS MH = 725,保留時間= 3.21 分鐘。 實施例 30

    [2038] 8BO(4.25g,10.33 毫摩爾 ) 在室溫溶解于 N,N- 二甲基甲酰胺 (40ml)。 添加二 異丙基乙胺 (5.1 毫升,30.99 毫摩爾 ),隨后添加 7BH(3.27g,10.33 毫摩爾 )。 反應混合 物在環境溫度攪拌 1hr 過夜。 鹽水被添加到該反應混合物,其然后用乙酸乙酯 (3x100 毫 升 ) 提取。 乙酸乙酯提取物通過硫酸鎂干燥,過濾并且蒸發,獲得粗制品標題產物。 粗 產物被色譜分離,獲得 4.95g(69% ) 的標題產物 (A6)(10% 2N NH3,在 MeOH :CH2Cl2 中 )。

    [2041] 實施例 31

    [2040] 向 1CA(140 毫克,1.4 毫摩爾 ) 的 CH3Ph(3 毫升 ) 溶液添加一滴 DMF,隨后 在室溫添加草酰氯 (0.14 毫升,1.6 毫摩爾 )。 在 30 分鐘以后,所得的透明溶液被添加 到 3CA(240 毫克,1 毫摩爾 ) 和三乙基胺 (0.5 毫升 ) 的 CH2Cl2 溶液。 在室溫攪拌 30 分鐘以后,其用飽和 NaHCO3 猝滅,用 CH2Cl2 提取和濃縮以得到灰白色固體,為粗制品 4CA(312 毫克 ),其在下一反應中直接使用。 在 1CA,2CA,和 4CA 中, ″ D″代表 氘。

    [2045] 化合物 A31 和 A32,通過類似于用于制備化合物 A1 和 A6 的方法制備,用 4CA 代替 7BH。 化合物 A45 和 A48 通過類似于用于制備 A23 和 A25 的方法制備,用 4CA 代 替 7BH。 在 A31, A32, A45 和 A48 中, ″ D″代表氘。

    [2044] LCMS 3.95min M+1 = 694.4

    [2049] LCMS 4.24min M+1 = 678.4

    [2051] LCMS 3.94min M+1 = 674LCMS 3.61min M+1 = 664

    [2054] 實施例 32

    [2055] 如果遵循類似于在實施例 31 中的程序,將獲得以下化合物 A33 至 A44、 A46 和 A47。 在 A33 至 A44, A46,和 A47 中, ″ D″代表氘。

    [2053] 和

    [2069] 和

    [2071] 在 A33 至 A44, A46,和 A47 中, “D” 代表氘。

    [2073] 測定

    [2074] 偶合 ERK2 測定 :

    [2075] 可以如下用偶合 MEK1/ERK2 IMAP 測定法測試化合物對于鈍化 ERK2 的活性 : 可以將化合物以 25× 終測試濃度稀釋在 100% DMSO 中。可以將含有 0.4ng 未磷酸化小鼠 ERK2 蛋白的 14μl 激酶緩沖液 (10mMTris.HCl pH 7.2,10mM MgCl2,0.01% Tween-20, 1mM DTT) 加入黑色 384 孔測定板的各孔內。 可以將 1μl 25× 化合物加入各孔內, 在室溫下培養 30 分鐘,讓化合物有機會與鈍化酶結合。 在開始培養時 DMSO 濃度是 6.7%。 可以確定 ERK2 活性對至多 20%的 DMSO 濃度不敏感。 然后可以活化 ERK2, 可以通過加入 10μl 激酶緩沖液測量其激酶活性,所述緩沖液具有以下組分 ( 各反應的終 濃度 ) :2ng 活性 ( 磷酸化 ) 人 MEK1 蛋白和 4μM( 總 )ERK2IMAP 底物肽 (3.9μM 未 標記的 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 和 100nM IPTTPITTTYFFFK(5- 羧基熒光素 )-CONH2) 和 30μM ATP。 在 ERK 活化時 DMSO 濃度可以是 4%。 1 小時后,可以通過加入 60μl IMAP 檢測珠 / 結合緩沖液 (Molecular Devices) 終止反應。 可以讓結合平衡 30 分鐘,然 后在 LJL Analyst FluorescencePolarization 讀板器上讀板。 可以計算與 DMSO 和完全抑制 的標準相比的化合物抑制。 可以在獨立的測定中再確認活性化合物。

    [2076] 活性 ERK2 測定 :

    [2072] 用 上 文 列 出 的 方 法 還 在 IMAP 測 定 模 式 中 確 定 激 活 的 ERK2 活 性。 將 1μl 25× 化 合 物 加 入 14μl 含 有 0.25ng 完 全 磷 酸 化 活 性 小 鼠 ERK2 蛋 白 的 激 酶 緩 沖 液 中。 培 養 30 分 鐘 后, 加 入 10μl 含 有 1μM ERK2IMAP 底 物 肽 (0.9μM 未 標 記 的 IPTTPITTTYFFFK-CONH2 和 100nMIPTTPITTTYFFFK(5- 羧 基 熒 光 素 )-CONH2) 和 30μM ATP 的激酶緩沖液啟動反應。 反應進行 30 分鐘,然后加入 60μlIMAP 檢測珠 / 結合緩沖液進行終止。 結合平衡 30 分鐘后如上讀板。 在獨立的測定中再確認活性化合

    [2077] 物。 軟瓊脂測定 :

    [2079] 無貼壁依賴的生長是腫瘤源性細胞系的特征。 可使人腫瘤細胞懸浮于含有 0.3% 瓊脂糖和指定濃度的法呢基轉移酶抑制劑的生長培養基中。 可將溶液覆蓋在 0.6%瓊脂糖 固化的生長培養基上 ( 含有與頂層相同濃度 ERK1 和 ERK2 抑制劑 )。 在頂層固化后, 可將板在 37℃和 5% CO2 下培養 10-16 天讓菌落生長。 培養后,可通過用 MTT(3-[4,

    [2078] 5- 二甲基 - 噻唑 -2- 基 ]-2,5- 二苯基溴化四唑,噻唑藍 ) 溶液 (1mg/mL 在 PBS 中 )覆蓋瓊脂,將菌落染色。 可對菌落計數,可確定 IC50。

    [2080] 用 Cassette Accelerating Rapid Rat screen( 盒加速的快速大鼠篩檢 )(CARRS) 方案 確定 AUC( 在前 6 小時濃度 - 時間曲線下的面積 (AUC6 小時 ))

    [2081] 動物給予和樣品收集

    [2082] 對雄性 Sprague-Dawley 大鼠 (Charles River,Co.) 預先插管 ( 股動脈 ) 便于精確 采血時間,和減少因連續抽血對動物產生的應激。 禁食過夜后,以 5-mL/kg 劑量體積將 10mg/kg 劑量的一種化合物口服給予 2 只大鼠。 在給予后 0.5、1、2、3、4 和 6 小時將每 只動物的血液連續收集入裝有肝素的管內,離心產生血漿。 在各時間點收集大約 100μL 血漿。 將血漿樣品貯存于 -20℃待分析。

    [2083] 血漿樣品和標準曲線制備

    [2084] 對各 NCE 產生一組 12 個大鼠血漿樣品 ( 即 6 個時間點和 n = 2 只大鼠 )。 匯集 2 只大鼠在每個時間點的這些 12 個樣品以得到各 NCE 的 6 個匯集樣品 ( 每個時間點 1 個樣 品 )。 用 6 個盒測定匯集的樣品 ( 總計 36 個樣品 ) 得到 6 種化合物的數據。 將 50-μL 等 份的 36 個血漿樣品放入 96 孔板各孔內。 選擇另外的化合物 ( 通常是測試化合物的結構類 似物 ) 作為內標物。 制備各種測定化合物的微校準曲線 (3 個點加零點 )。 分成 1-mL 等 份的無藥物大鼠血漿,各等份中加入已知濃度的化合物以產生所需濃度的標準品。 根據 以前對其它化合物研究的歷史數據選擇標準品的濃度將匯集樣品的預期濃度包括在內。 對于本研究,將標準品設定為包含 25、250 和 2500ng NCE/mL 血漿的濃度。 使血漿標 準品與樣品一起成對沉淀。 使用 Tomtec Quadra 96 系統,在將 150μL 含有 1ng/mL 濃度 內標物的乙腈加入各樣品孔之后,發生蛋白質沉淀。 使沉淀的樣品和標準品渦旋,在 96 孔板中離心。 用 Tomtec Quadra 96 系統將約 50-100μL 上清液取出,放入新鮮的 96 孔板 內。 5-10μL 體積的上清液用于 HPLC-MS/MS 分析。 使用微標準曲線 2 次,1 次在樣 品之前,1 次在樣品之后。 由此,分析每種化合物總計 14 個研究樣品加標準品。 此外, 對于每種化合物在每組 14 個之前和之后和最高校準標準品之后注射溶劑空白 ;因此,對 于每組 6 種化合物總計 103 次注射入每個 HPLC 系統內。 多次溶劑空白注射液可取自單 個孔。 每個 96 孔板中都指定 12 個溶劑空白孔。 因此,制備 1 批 ( 盒 )6 種 NCE,用 1 個 96 孔板模式測定。

    [2085] HPLC-MS/MS 分析

    [2086] 用 LC/MS/MS 儀器通過選擇的反應監測 (SRM) 方法分析所有化合物。 一旦已 經完成方法研發,則用 CARRS 測定的標準注射順序模板迅速安排測定。

    [2087] 化合物 A1 至 A16, A18, A20, A21, A23, A25, A26,和 A27 至 A30 具有 1.2 至 50nM 范圍內的 AERK2IC50。化合物 A1-A3, A6, A8-A11, A13-A16, A20-A24, A26 和 A27 至 A30 在該 CARRS 測定中具有 36 至 50,999nM.hr 范圍內的 AUC。

    [2089] 為了用本發明描述的化合物制備藥學組合物,惰性、藥學上可接受的載體可以 是固體或液體。 固體形式制劑包括散劑、片劑、可分散粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。 散劑和片劑可包含約 5- 約 95%活性成分。 本領域已知合適的固體載體,如碳酸鎂、硬 脂酸鎂、滑石粉、糖 (sugar) 或乳糖。 片劑、散劑、扁囊劑和膠囊劑可用作適合口服給予 的固體劑型。 藥學上可接受的載體和各種組合物的制備方法的實例可參閱 A.Gennaro( 編 輯 ), Remington :The Science and Practice of Pharmacy, 第 20 版, (2000), Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore, MD。

    [2090] 液體形式制劑包括溶液、混懸液和乳液。 例如水或水 - 丙二醇溶液可用于胃腸 外注射或加入甜味劑和遮光劑可用于口服溶液、混懸液和乳液。 液體形式制劑還可包括 用于鼻內給予的溶液。

    [2091] 適合吸入的氣霧劑制劑可包括溶液和粉末形式的固體,可與藥學上可接受的載 體,如惰性壓縮氣體如氮氣組合。

    [2092] 還包括預計在使用前不久轉化為液體形式制劑用于口服或胃腸外給予的固體形 式制劑。 此類液體形式包括溶液、混懸液和乳液。

    [2093] 本發明的化合物還可經皮遞藥。 經皮組合物可采用霜劑、洗劑、氣霧劑和 / 或 乳液形式,可包含在如本領域常規用于此目的的基質或貯庫型經皮貼劑中。

    [2094] 優選口服給予化合物。

    [2095] 優選藥學制劑為單位劑型。 在此類形式中,制劑分成合適大小的單位劑量,包 含合適量如有效實現所需目的的量的活性組分。

    [2096] 根據具體應用,活性化合物在單位劑量制劑中的量可變化或調節,可從約 0.01mg- 約 1000mg,優選約 0.01mg- 約 750mg,更優選約 0.01mg- 約 500mg,最優選約 0.01mg- 約 250mg。

    [2097] 所用實際劑量可變化,取決于患者的需要和被治療狀況的嚴重度。 對具體情況 確定合適的劑量方案在本領域技能范圍內。 為方便起見,可根據需要將總的日劑量在一 天內分開分批給予。

    [2098] 本發明化合物和 / 或其藥學上可接受的鹽的給予量和頻率將根據臨床醫生參考 諸如患者年齡、狀況和體型以及被治療癥狀的嚴重度等因素的判斷進行調節。 對于口服 給予通常推薦日劑量方案可為約 0.04mg/ 天 - 約 4000mg/ 天,分 2-4 次給予。

    [2099] 雖然已經結合上文列出的具體實施方案描述本發明,但本領域技術人員將清楚 其多種變更、修飾和改變。 所有此類變更、修飾和改變預計落在本發明精神和范圍之 內。235   內容來自專利網www.wwszu.club轉載請標明出處

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