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菲駢吲哚里西定衍生物和將其作為有效成分的NFΚB抑制劑.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980141120.0

申請日:

2009.10.23

公開號:

CN102186850B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 471/04申請日:20091023|||公開
IPC分類號: C07D471/04; A61K31/437; A61K31/444; A61P1/00; A61P3/04; A61P3/10; A61P9/08; A61P9/10; A61P11/06; A61P17/00; A61P17/06; A61P19/02; A61P25/28; A61P29/00; A61P31/04; A61P31/12; A61P35/00; A61P35/04; A61P37/02; A61P37/06; A61P37/08; A61P43/00 主分類號: C07D471/04
申請人: 株式會社益力多本社
發明人: 池田隆史; 澤田誠吾; 八重樫隆; 松崎健; 橋本秀介; 山崎龍太
地址: 日本東京都
優先權: 2008.10.23 JP 2008-273556
專利代理機構: 北京尚誠知識產權代理有限公司 11322 代理人: 龍淳
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980141120.0

授權公告號:

102186850B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.29|||2011.11.02|||2011.09.14

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一種具有優異的NFκB抑制作用的新型化合物,其為下述式(1)所示的化合物或其鹽(式中,R1表示氫原子、低級烷基等;R2表示氫原子、低級烷基、鹵原子等;R3表示氫原子、低級烷基、羥基或鹵原子;R4表示氫原子或低級烷氧基;R5表示氫原子、低級烷氧基、鹵原子、羥基、與R6一同形成的亞甲二氧基或與R6一同形成的異亞丙二氧基;R6表示氫原子、低級烷氧基、與R5一同形成的亞甲二氧基或與R5一同形成的異亞丙二氧基;R7表示氫原子或低級烷基;R8表示氫原子、羥基、氨基、低級烷基羰基氧基或鹵原子)。

權利要求書

1: 一種下述式 (1) 所示的化合物或其鹽, 式中, R1 表示氫原子、 低級烷基、 羥基、 低級烷氧基或鹵原子 ; 2 R 表示氫原子、 低級烷基、 鹵原子、 可以具有取代基的低級烷基羰基氧基、 雜環羰基氧 基、 低級烷氧基羰基氧基、 低級烷基取代氨基羰基氧基、 可以具有取代基的氨基、 可以具有 取代基的低級烷基取代氨基、 雜環基、 可以具有取代基的低級烷氧基羰基氨基、 低級烷基羰 基氨基、 甲酰胺基或羥基低級烷基 ; 3 R 表示氫原子、 低級烷基、 羥基或鹵原子 ; 4 R 表示氫原子或低級烷氧基 ; R5 表示氫原子、 低級烷氧基、 鹵原子、 羥基、 與 R6 一同形成的亞甲二氧基或與 R6 一同形 成的異亞丙二氧基 ; R6 表示氫原子、 低級烷氧基、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基或與 R5 一同形成的異亞丙二 氧基 ; R7 表示氫原子或低級烷基 ; 羥基、 氨基、 低級烷基羰基氧基或鹵原子。 R8 表示氫原子、
2: 如權利要求 1 所述的化合物或其鹽, 其特征在于 : 1 R 表示氫原子、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基、 羥基、 碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基或鹵原子 ; 2 R 表示氫原子、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基、 鹵原子、 可以具有取代基的碳原子數 1 ~ 6 的 烷基羰基氧基、 雜環羰基氧基、 碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰基氧基、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基 取代氨基羰基氧基、 可以具有取代基的氨基、 可以具有取代基的碳原子數 1 ~ 6 的烷基取代 氨基、 可以具有芳香族基的碳原子數 1 ~ 6 的烷基取代氨基、 雜環基、 可以具有取代基的碳 原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰基氨基、 可以具有芳香族基的碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰基氨基、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基羰基氨基、 甲酰胺基或碳原子數 1 ~ 6 的羥基烷基 ; 3 R 表示氫原子、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基、 羥基或鹵原子 ; 4 R 表示氫原子或碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基 ; R5 表示氫原子、 碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基、 鹵原子、 羥基、 與 R6 一同形成的亞甲二氧基 或與 R6 一同形成的異亞丙二氧基 ; R6 表示氫原子、 碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基或與 R5 一同形 成的異亞丙二氧基 ; R7 表示氫原子或碳原子數 1 ~ 6 的烷基 ; R8 表示氫原子、 羥基、 氨基、 碳原子數 1 ~ 6 的烷基羰基氧基或鹵原子。
3: 如權利要求 1 或 2 所述的化合物或其鹽, 其特征在于 : 2 R1 表示氫原子、 甲基、 羥基、 甲氧基、 氯原子或氟原子 ; 2 R 表示氫原子、 乙基、 氟原子、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 異丁酰氧基、 戊酰氧基、 3- 甲氧基羰 基丙酰氧基、 新戊酰氧基、 丁酰氧基、 6- 羰基 [(12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基氧 ] 庚酰氧基、 煙酰 氧基、 異煙酰氧基、 1- 哌啶基哌啶基羰基氧基、 2- 噻吩羰基氧基、 3- 噻吩羰基氧基、 2- 呋喃 甲酰氧基、 3- 呋喃甲酰氧基、 甲氧基羰基氧基、 2- 丙炔氧基羰基氧基、 乙氧基羰基氧基、 二 甲基氨基羰基氧基、 氨基、 甲磺酰胺基、 二苯基甲基氨基、 乙氨基、 吡咯烷基、 異丁氧基羰基 氨基、 芐氧基羰基氨基、 甲氧基羰基氨基、 乙酰胺基、 三氟乙酰胺基、 苯甲酰胺基、 甲酰胺基 或羥甲基 ; R3 表示氫原子、 甲基、 羥基、 氟原子或氯原子 ; 4 R 表示氫原子或甲氧基 ; R5 表示氫原子、 甲氧基、 乙氧基、 氟原子、 羥基、 與 R6 一同形成的亞甲二氧基或與 R6 一同 形成的異亞丙二氧基 ; R6 表示氫原子、 甲氧基、 乙氧基、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基或與 R5 一同形成的異亞丙 二氧基 ; R7 表示氫原子或甲基 ; R8 表示氫原子、 羥基、 氨基、 乙酰氧基或氟原子。
4: 如權利要求 1 ~ 3 中任一項所述的化合物或其鹽, 其特征在于 : 式 (1) 所示的化合物具有下述式 (2) 所示的立體結構, 式中, R1 ~ R8 與上述相同。
5: 如權利要求 1 ~ 4 中任一項所述的化合物或其鹽, 其特征在于 : 式 (1) 所示的化合物是下述式 (3) 所示的化合物, 式中, R1 ~ R7 與上述相同。 3
6: 一種選自下列物質的化合物或其鹽, (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; (12aR, 13R)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; (12aS, 13S)-3- 乙基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; (12aR, 13R)-3- 乙基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; (12aS, 13S)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; (12aR, 13R)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; 乙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 乙 酸 (12aS, 13S)-3- 乙 酰 氧 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 基酯 ; 異 丁 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 2, 2- 二 甲 基 - 丙 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 煙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 異 煙 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; [1, 4 ′ ] 聯哌啶基 -1 ′ - 羧酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 乙酸 (S)-13- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 丙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 琥 珀 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ; 碳酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ; ((12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸異丁酯 ; 噻 吩 -2- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 4 呋 喃 -2- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 二 甲 基 - 氨 基 甲 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 呋 喃 -3- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 噻 吩 -3- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 辛二酸 (9S, 12S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; (12aS, 13S)-3- 氨基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ; ((12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸芐基酯 ; 碳酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 - 丙烯 -2- 基酯 ; 碳酸乙酯 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -2, 13- 二醇 ; (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -4, 13- 二醇 ; (S)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ; (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 ; (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -2- 醇 ; 乙酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 2, 2- 二甲基 - 丙酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 琥珀酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ; 碳酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ; 呋喃 -2- 羧酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 5 煙酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -4- 醇 ; (S)-3- 乙 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 ; ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸異丁酯 ; 戊酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 丁酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; 丙酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ; (S)-3- 氨 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 ; N-((S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 乙酰胺 ; (S)-6, 7- 二甲氧基 -3- 吡咯烷 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ; 二苯甲基 -((S)-6, 7- 二甲氧基 -3- 吡咯烷 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 胺 ; ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -3- 基 )- 甲醇 ; N-((S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )-2, 2, 2- 三氟 - 乙酰胺 ; ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -3- 基 )- 乙基 - 胺 ; ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯 并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸甲酯 ; N-((S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 甲磺酰胺 ; N-((S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 甲酰胺 ; N-((S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 苯甲酰胺。
7: 一種藥品, 其特征在于 : 以權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽為有效成分。
8: 一種 NFκB 抑制劑, 其特征在于 : 6 以權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽為有效成分。
9: 一種 NFκB 亢進性疾病的預防治療劑, 其特征在于 : 以權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽為有效成分。
10: 一種抗癌劑, 其特征在于 : 以權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽為有效成分。
11: 一種醫藥組合物, 其特征在于 : 含有權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體。
12: 權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽在制造 NFκB 亢進性疾病的預防治 療劑中的使用。
13: 權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽在制造抗癌劑中的使用。
14: 一種 NFκB 亢進性疾病的預防治療方法, 其特征在于 : 將權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽進行給藥。
15: 一種癌癥的預防治療方法, 其特征在于 : 將權利要求 1 ~ 6 中任一項所述的化合物或其鹽進行給藥。

說明書


菲駢吲哚里西定衍生物和將其作為有效成分的 NFκB 抑制 劑

    技術領域 本發明涉及 Nuclear Factor-κB( 核因子 -κB, 下面, 有時也稱為 NFκB) 抑制劑。 更詳細而言涉及含有抑制 NFκB 的新型菲駢吲哚里西定生物堿化合物或其鹽、 以及含有它 們的藥品。
     背景技術 NFκB 以由 NFκB 家族成員 p50、 p65/RelA、 c-Rel、 Rel-B 和 p52 的各種組合形成 的二聚體存在。其中, 最廣為人知的二聚體是由 50kDa 亞基 (p50) 和 65kDa 亞基 (p65) 形 成的異二聚體。
     該異二聚體通常在細胞質內與 inhibitor of NFκB(IκB) 結合以無活性的狀態 存在, 但細胞一旦受到炎癥性細胞因子或細胞生長因子等的刺激, 就會通過 AKT 信號傳導 通路等使得 IκB 激酶活化, 這會引起 IκB 的磷酸化, 被磷酸化的 IκB 受到泛素化, 被蛋白 酶體分解, 其結果, NFκB 離開 IκB, 移動到細胞核內, 與 NFκB 應答序列結合, 激活各種靶
     基因的轉錄。
     在該靶基因中含有大量涉及炎癥或免疫反應的物質 ( 非專利文獻 1), 已知 NFκB 的活化與風濕性關節炎、 變形性關節炎、 炎癥性腸疾病、 特異性皮炎、 哮喘等疾病相關 ( 非 專利文獻 2)。
     另外, 已知 HIV 等的各種病毒在宿主細胞中激活 NFκB, 并且 NFκB 參與病毒的感 染 ( 非專利文獻 3 和 4)。
     而且近年來已知, 大多情況下在各種腫瘤中 NFκB 永久地被活化, 并且認為 NFκB 可能與癌變、 轉移、 抗凋亡性和細胞增殖等癌的發展和對抗癌劑治療有抵抗性的各種基因 的表達誘導相關 ( 非專利文獻 5 和 6)。
     另外, 還已知 NFκB 與缺血性心臟病 ( 非專利文獻 7)、 阿爾茨海默氏病 ( 非專利文 獻 8)、 敗血癥 ( 非專利文獻 9) 和代謝綜合癥 ( 非專利文獻 10) 等疾病相關。
     因此, 抑制 NFκB 的化合物作為慢性炎癥性疾病、 自身免疫性疾病、 病毒性疾病、 免疫性疾病、 新型癌癥治療和其他由 NFκB 活化引起的疾病的預防或治療藥物非常有用, 對其開發也在活躍地開展著。
     另一方面, 下述式 (A) 所示的娃兒藤堿 (tylophorine) 或其類似物被稱為菲駢吲 哚里西定生物堿, 主要是由 Asclepiadaceae 科的植物 (Tylophora 屬、 Vincetoxicum 屬、 Pergularia 屬、 Cynanchum 屬 ) 得到的化合物 ( 非專利文獻 11)。
     另外, 上述 Tylophora 屬的幾種植物, 作為抗炎癥藥、 抗哮喘藥、 抗阿米巴藥的原 料 ( 非專利文獻 12) 而廣為人知。另外, 還已知娃兒藤堿顯示出強烈的細胞毒性, 關于合成 法的研究也在努力地開展中 ( 非專利文獻 13)。另外, 已知在該菲駢吲哚里西定生物堿中, 下述式 (B) 所示的異娃兒藤堿具有中樞神經毒性 ( 非專利文獻 14)。另外, 近年來, 已知下 述式 (C) 和 (D) 所示的娃兒藤堿類似物在 NCI60 癌癥種類板試驗中自始至終表現出強烈的細胞毒性, 并且其作用機理與現有的抗腫瘤劑是不同的 ( 非專利文獻 15)。另外, 已知作為 來自昆蟲的菲駢吲哚里西定生物堿的下述式 (E) 所示的化合物具有強烈的細胞毒性 ( 非專 利文獻 16)。
     另外已知菲駢吲哚里西定生物堿抑制由轉錄因子 NFκB 介導的轉錄 ( 非專利文獻 15)。
     在先技術文獻
     非專利文獻
     非專利文獻 1 : Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997, 17, 3-9
     非專利文獻 2 : N.Engl.J.Med.1997, 336, 1066-1071
     非專利文獻 3 : Nature 1987, 326, 711-713
     非專利文獻 4 : Semin.Cancer Biol.1997, 8, 121-129
     非專利文獻 5 : Oncogene 1999, 18, 6938-6947
     非專利文獻 6 : Cell Death Differ.2006, 13, 738-747
     非專利文獻 7 : Nat Med.1997, 3, 894-899
     非專利文獻 8 : J.Neural Transm.Suppl.1997, 49, 125-134
     非專利文獻 9 : J Crit Care.1995, 10, 198-212
     非專利文獻 10 : Obes Res.2004, 12, 180-186.
     非 專 利 文 獻 11 : The Alkaloids, Chemistry and Biological Perspectives 1987, pp55-132
     非專利文獻 12 : Phytochemisty 1990, 3327-3330
     非專利文獻 13 : Synthesis 2001, 2365-2378
     非專利文獻 14 : Anticancer Agents Based on Natural Product Models 1980, pp465-487
     非專利文獻 15 : Cancer Research 2004, 678-688
     非專利文獻 16 : J.Med.Chem.2001, 1833-1836 非專利文獻 17 : Bioorg.Med.Chem.Lett.2007, 4338-4342發明內容 發明要解決的問題
     因此, 本發明的課題在于提供一種具有優異的 NFκB 抑制作用的新型化合物。
     用于解決問題的方法
     如上所述, 盡管菲駢吲哚里西定生物堿具有強烈的細胞毒性以及有趣的作用機 理, 但使用這些生物堿的系統性且綜合性的生物活性的評價、 特別是關于 in vivo 中抗腫瘤 活性的評價報告幾乎不存在 ( 非專利文獻 15、 非專利文獻 17)。
     因此, 為了解決上述問題, 本發明的發明人進行了深入研究, 結果發現下述式 (1) 所示的化合物或其鹽具有優異的 NFκB 抑制作用、 抗腫瘤作用、 抗炎癥作用, 而且副作用 小、 溶解性優異, 所以作為抗癌劑等的藥品非常有用, 從而完成了本發明。
     即, 本發明提供一種下述式 (1) 所示的化合物或其鹽,
     ( 式中, R1 表示氫原子、 低級烷基、 羥基、 低級烷氧基或鹵原子 ;
     R2 表示氫原子、 低級烷基、 鹵原子、 可以具有取代基的低級烷基羰基氧基、 雜環羰 基氧基、 低級烷氧基羰基氧基、 低級烷基取代氨基羰基氧基、 可以具有取代基的氨基、 可以 具有取代基的低級烷基取代氨基、 雜環基、 可以具有取代基的低級烷氧基羰基氨基、 低級烷 基羰基氨基、 甲酰胺基或羥基低級烷基 ;
     R3 表示氫原子、 低級烷基、 羥基或鹵原子 ; 4
     R 表示氫原子或低級烷氧基 ;
     R5 表示氫原子、 低級烷氧基、 鹵原子、 羥基、 與 R6 一同形成的亞甲二氧基或與 R6 一 同形成的異亞丙二氧基 ;
     R6 表示氫原子、 低級烷氧基、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基或與 R5 一同形成的異亞 丙二氧基 ;
     R7 表示氫原子或低級烷基 ;
     R8 表示氫原子、 羥基、 氨基、 低級烷基羰基氧基或鹵原子。)
     另外, 本發明提供以上述式 (1) 所示的化合物或其鹽為有效成分的藥品。
     本發明還提供含有上述式 (1) 所示的化合物或其鹽以及藥學上可接受的載體的 醫藥組合物。
     此外, 本發明提供上述式 (1) 所示的化合物或其鹽在制造醫藥中的使用。
     此外, 本發明還提供以將上述式 (1) 所示的化合物或其鹽進行給藥為特征的 NFκB 亢進性疾病或癌癥的預防治療方法。
     發明效果
     本發明的式 (1) 所示的化合物或其鹽具有優異的 NFκB 抑制作用、 抗癌作用、 抗 炎癥作用, 而且副作用小且溶解性優異, 所以作為藥品、 NFκB 抑制劑、 癌細胞增殖或轉移、 抗癌劑耐藥性、 炎癥性疾病 ( 風濕性關節炎、 變形性關節炎、 特異性皮炎、 支氣管哮喘、 干 癬、 炎癥性腸疾病等 )、 心血管系統疾病 ( 缺血性疾病、 PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty : 經皮冠狀動脈成形術 ) 后的血管再狹窄等 )、 肺纖維化、 糖尿病、 自 身免疫性疾病、 病毒性疾病、 阿爾茨海默氏病、 敗血癥和代謝綜合癥等 NFκB 亢進性疾病的 預防、 治療劑非常有用。 具體實施方式
     在通式 (1) 中, 作為 R1, 可以列舉氫原子、 低級烷基、 羥基、 低級烷氧基和鹵原子, 特 別優選氫原子、 羥基或以下的官能團。 作為該低級烷基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基, 具體可以列舉甲基、 乙基、 丙 基、 丁基、 戊基、 己基等, 特別優選甲基。
     另外, 作為該低級烷氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基, 具體可以列舉甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊氧基、 己氧基等, 特別優選甲氧基。
     另外, 作為該鹵原子, 可以列舉氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子等, 特別優選氯原 子、 氟原子。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R1, 特別優選氫原子、 甲基、 羥基、 甲氧基、 氯原子或氟原子。 2
     在通式 (1) 中, 作為 R , 可以列舉氫原子、 低級烷基、 鹵原子、 可以具有取代基的低 級烷基羰基氧基、 雜環羰基氧基、 低級烷氧基羰基氧基、 低級烷基取代氨基羰基氧基、 可以 具有取代基的氨基、 可以具有取代基的低級烷基取代氨基、 雜環基、 可以具有取代基的低級 烷氧基羰基氨基、 低級烷基羰基氨基、 甲酰胺基和羥基低級烷基, 特別優選氫原子、 甲酰胺 基或以下的官能團。
     作為該低級烷基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基, 具體可以列舉甲基、 乙基、 丙 基、 丁基、 戊基、 己基等, 特別優選乙基。
     另外, 作為該鹵原子, 可以列舉氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子等, 特別優選氟原 子。
     另外, 作為該可以具有取代基的低級烷基羰基氧基, 可以列舉可以具有取代基的 碳原子數 1 ~ 6 的烷基羰基氧基, 特別優選乙酰氧基、 丙酰氧基、 異丁酰氧基、 戊酰氧基、 3- 甲氧基羰基丙酰氧基、 新戊酰氧基、 丁酰氧基、 6- 羰基 [(12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲 氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基氧 ] 庚 酰氧基。
     另外, 作為該雜環羰基氧基, 特別優選煙酰氧基、 異煙酰氧基、 1- 哌啶基哌啶基羰 基氧基、 2- 噻吩羰基氧基、 3- 噻吩羰基氧基、 2- 呋喃甲酰氧基、 3- 呋喃甲酰氧基。
     另外, 作為該低級烷氧基羰基氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰基氧基,
     具體可以列舉甲氧基羰基氧基、 2- 丙炔氧基羰基氧基、 乙氧基羰基氧基、 丙酰氧基羰基氧 基、 乙烯氧基羰基氧基、 丙烯氧基羰基氧基、 乙炔氧基羰基氧基等, 特別優選甲氧基羰基氧 基、 2- 丙炔氧基羰基氧基、 乙氧基羰基氧基。
     另外, 作為該低級烷基取代胺基羰基氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基取代氨 基羰基氧基, 具體可以列舉二甲基氨基羰基氧基、 二乙基氨基羰基氧基等, 特別優選二甲基 氨基羰基氧基。
     另外, 作為該可以具有取代基的氨基, 特別優選氨基、 甲磺酰胺基。
     另外, 作為該可以具有取代基的低級烷基取代氨基, 可以列舉可以具有取代基的 碳原子數 1 ~ 6 的烷基取代氨基、 可以具有芳香族基團的碳原子數 1 ~ 6 的烷基取代氨基, 具體可以列舉二苯基甲氨基、 乙氨基、 甲氨基等, 特別優選二苯基甲氨基、 乙氨基。
     另外, 作為該雜環基, 可以列舉吡咯烷基、 哌啶基等, 特別優選吡咯烷基。
     另外, 作為該可以具有取代基的低級烷氧基羰基氨基, 可以列舉可以具有取代基 的碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰基氨基、 可以具有芳香族基團的碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基羰 基氨基, 具體可以列舉異丁氧基羰基氨基、 芐氧基羰基氨基、 甲氧基羰基氨基、 乙氧基羰基 氨基等, 特別優選異丁氧基羰基氨基、 芐氧基羰基氨基、 甲氧基羰基氨基。 另外, 作為該低級烷基羰基氨基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基羰基氨基, 具體 可以列舉乙酰胺基、 丙酰胺基、 丁酰胺基、 三氟乙酰胺基、 苯甲酰胺基等, 特別優選乙酰胺 基、 三氟乙酰胺基、 苯甲酰胺基。
     另外, 作為該羥基低級烷基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的羥基烷基, 具體可以列舉 羥甲基、 羥乙基等, 特別優選羥甲基。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R2, 特別優選氫原子、 乙基、 氟原子、 乙酰氧基、 丙酰氧基、 異丁酰氧基、 戊酰氧基、 3- 甲氧基羰基丙酰氧基、 新戊酰氧基、 丁酰氧基、 6- 羰基 [(12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基氧 ] 庚酰氧基、 煙酰氧基、 異煙酰氧基、 1- 哌啶基哌啶基羰基氧基、 2- 噻 吩羰基氧基、 3- 噻吩羰基氧基、 2- 呋喃甲酰氧基、 3- 呋喃甲酰氧基、 甲氧基羰基氧基、 2- 丙 炔氧基羰基氧基、 乙氧基羰基氧基、 二甲基氨基羰基氧基、 氨基、 甲磺酰胺基、 二苯基甲基氨 基、 乙氨基、 吡咯烷基、 異丁氧基羰基氨基、 芐氧基羰基氨基、 甲氧基羰基氨基、 乙酰胺基、 三 氟乙酰胺基、 苯甲酰胺基、 甲酰胺基或羥甲基。
     在通式 (1) 中, 作為 R3, 可以列舉氫原子、 低級烷基、 羥基、 鹵原子, 特別優選氫原 子、 羥基或以下的官能團。
     作為該低級烷基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基, 具體可以列舉甲基、 乙基、 丙 基、 丁基、 戊基、 己基等, 特別優選甲基。
     另外, 作為該鹵原子, 可以列舉氟原子、 氯原子、 溴原子、 碘原子等, 特別優選氟原 子、 氯原子。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R3, 特別優選氫原子、 甲基、 羥基、 氟原子或氯原子。 4
     在通式 (1) 中, 作為 R , 可以列舉氫原子、 低級烷氧基, 特別優選氫原子或以下的官 能團。
     作為該低級烷氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基, 具體可以列舉甲氧基、 乙 氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊氧基、 己氧基等, 特別優選甲氧基。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R4, 特別優選氫原子或甲氧基。 5
     在通式 (1) 中, 作為 R , 可以列舉氫原子、 低級烷氧基、 鹵原子、 羥基、 與 R6 一同形 成的亞甲二氧基和與 R6 一同形成的異亞丙二氧基, 特別優選氫原子、 羥基、 與 R6 一同形成的 亞甲二氧基、 與 R6 一同形成的異亞丙二氧基或以下的官能團。
     作為該低級烷氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基, 具體可以列舉甲氧基、 乙 氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊氧基、 己氧基等, 特別優選甲氧基、 乙氧基。
     另外, 作為該鹵原子, 可以列舉氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子等, 特別優選氟原 子。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R5, 特別優選氫原子、 甲氧基、 乙氧基、 氟原子、 羥基、 與 R6 一 同形成的亞甲二氧基或與 R6 一同形成的異亞丙二氧基。
     在通式 (1) 中, 作為 R6, 可以列舉氫原子、 低級烷氧基、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基 或與 R5 一同形成的異亞丙二氧基, 特別優選氫原子、 與 R5 一同形成的亞甲二氧基、 與 R5 一 同形成的異亞丙二氧基或或以下的官能團。
     作為該低級烷氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷氧基, 具體可以列舉甲氧基、 乙 氧基、 丙氧基、 丁氧基、 戊氧基、 己氧基等, 特別優選甲氧基、 乙氧基。 6
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R , 特別優選氫原子、 甲氧基、 乙氧基、 與 R5 一同形成的亞 甲二氧基或與 R5 一同形成的異亞丙二氧基。
     在通式 (1) 中, 作為 R7, 可以列舉氫原子、 低級烷基, 特別優選氫原子或以下的官能 團。
     作為該低級烷基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基, 具體可以列舉甲基、 乙基、 丙 基、 丁基、 戊基、 己基等, 特別優選甲基。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R7, 特別優選氫原子或甲基。 8
     在通式 (1) 中, 作為 R , 可以列舉氫原子、 羥基、 氨基、 低級烷基羰基氧基、 鹵原子, 特別優選氫原子、 羥基、 氨基或以下的官能團。
     作為該低級烷基羰基氧基, 可以列舉碳原子數 1 ~ 6 的烷基羰基氧基, 具體可以列 舉乙酰氧基、 丙酰氧基、 丁酰氧基等, 特別優選乙酰氧基。
     另外, 作為該鹵原子, 可以列舉氯原子、 溴原子、 氟原子、 碘原子等, 特別優選氟原 子。
     即, 在通式 (1) 中, 作為 R8, 特別優選氫原子、 羥基、 氨基、 乙酰氧基或氟原子。 1 2
     更優選通式 (1) 中 R 為氫原子、 R 為乙酰氧基或 3- 甲氧基羰基丙酰氧基、 R3 為氫 原子、 R4 為氫原子、 R5 為甲氧基、 R6 為甲氧基、 R7 為氫原子、 R8 為氫原子或羥基的化合物。
     在本發明中, 上述式 (1) 的化合物具有 2 個 (R7 和 R8 取代的碳原子 ) 立體中心。 由于這些立體中心可以為 R 型、 S 型的任一種立體構型, 所以可以存在 4 種立體異構體。但 是, 所有的立體異構體以及立體異構體的各種組合的混合物都包括在本發明的范圍內。
     作為異構體, 可以列舉例如 (R7 = S、 R8 = S- 體 )、 (R7 = R、 R8 = R- 體 )、 (R7 = S、 R8 = R- 體 )、 (R7 = R、 R8 = S- 體 ), 從強烈抑制 NFκB、 且不引發不希望的副作用的角度出 7 8 發, 特別優選 (R = S、 R = S- 體 )。
     在本發明中, 從強烈抑制 NFκB、 且不引發不希望的副作用的角度出發, 更優選下 述式 (2) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。[ 式中, R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 與上述相同。]
     在本發明中, 從強烈抑制 NFκB、 且不引發不希望的副作用的角度出發, 進一步優 選下述式 (3) 的化合物或其藥學上可接受的鹽。
     [ 式中, R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6 和 R7 與上述相同。] 在本發明中, 作為特別優選的具體例子, 可以列舉選自下列物質的化合物或其鹽: (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     (12aR, 13R)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     (12aS, 13S)-3- 乙基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊 二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     (12aR, 13R)-3- 乙基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊 二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     (12aS, 13S)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     (12aR, 13R)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     乙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     乙酸 (12aS, 13S)-3- 乙酰氧基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 基酯 ;
     異丁酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     2, 2- 二甲基 - 丙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     煙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     異煙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     [1, 4′ ] 聯哌啶基 -1′ - 羧酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     乙酸 (S)-13- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     丙酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     琥珀酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ;
     碳酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ;
     ((12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸異丁酯 ; 噻 吩 -2- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     呋 喃 -2- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     二甲基 - 氨基甲酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     呋 喃 -3- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     噻 吩 -3- 羧 酸 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     辛二酸 (9S, 12S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     (12aS, 13S)-3- 氨基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊 二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ;
     ((12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸芐基酯 ;
     碳酸 (12aS, 13S)-13- 羥基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮 雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 - 丙烯 -2- 基酯 ;
     碳 酸 乙 酯 (12aS, 13S)-13- 羥 基 -6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -2, 13- 二醇 ;
     (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -4, 13- 二醇 ;
     (S)-3- 氟 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ;
     (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ;
     (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -2- 醇 ;
     乙 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     2, 2- 二甲基 - 丙酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     琥珀酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ;
     碳 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯甲酯 ; 呋喃 -2- 羧酸 (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二 烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     煙 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     (S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -4- 醇 ;
     (S)-3- 乙基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ;
     ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸異丁酯 ;
     戊 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     丁 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     丙 酸 (S)-6, 7- 二 甲 氧 基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六 氫 -9a- 氮 雜 - 環 戊 二 烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基酯 ;
     (S)-3- 氨基 -6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 ;
     N-((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 乙酰胺 ;
     (S)-6, 7- 二甲氧基 -3- 吡咯烷 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯 并 [b]-9, 10- 苯并菲 ;
     二苯甲基 -((S)-6, 7- 二甲氧基 -3- 吡咯烷 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮
     雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 胺 ;
     ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 甲醇 ;
     N-((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )-2, 2, 2- 三氟 - 乙酰胺 ;
     ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 乙基 - 胺 ;
     ((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 氨基甲酸甲酯 ;
     N-((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 甲磺酰胺 ;
     N-((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 甲酰胺 ;
     N-((S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3- 基 )- 苯甲酰胺。
     在本發明中, 作為通式 (1) ~ (3) 所示的化合物的鹽, 只要是藥學上可接受的鹽即 可, 例如, 可以列舉鹽酸鹽、 硫酸鹽、 磷酸鹽、 氫溴酸鹽、 氫碘酸鹽、 硝酸鹽、 焦硫酸鹽、 偏磷酸 鹽等無機酸鹽 ; 檸檬酸鹽、 草酸鹽、 安息香酸鹽、 乙酸鹽、 三氟乙酸鹽、 丙酸鹽、 琥珀酸鹽、 富 馬酸鹽、 乳酸鹽、 馬來酸鹽、 酒石酸鹽、 戊二酸鹽、 檸檬酸鹽、 磺酸鹽 ( 例如, 甲磺酸鹽、 對甲 苯磺酸鹽、 萘磺酸鹽 ) 等有機酸鹽 ; 鋰鹽、 鈉鹽、 鉀鹽、 鎂鹽、 鈣鹽等金屬鹽等。
     本發明的化合物, 例如可以按照下述反應式制造 ( 列舉通式 (1) 或 (2) 中的 R7 = H、 R8 = OH 的化合物 ( 化合物 j), R7 = R8 = H 的化合物 ( 化合物 l))。
     ( 式中, R1 ~ R6 表示與上述相同的基團, 或者在存在參與反應的官能團時也可以被 適當的保護。)
     即, 使苯甲醛與苯乙腈反應, 得到化合物 (a), 使該化合物成環, 得到化合物 (b), 接著通過氰基的還原得到醛 (c)。 通過羰基的還原得到醇 (d), 通過溴化得到 (e)。 使 (e) 與 谷氨酸酯反應, 接著通過環化得到 (f)。將 (f) 水解得到 (g), 通過分子內酰化得到 (h)。通 8 過羰基的還原得到 (i), 接著通過內酰胺的還原得到 R 上具有羥基的菲駢吲哚里西定 (j)。 通過還原除去化合物 (i) 的 R8 的羥基, 得到 (k), 接著通過內酰胺的還原得到 R8 為氫原子 的菲駢吲哚里西定 (l)。
     苯甲醛與苯乙腈的反應, 優選在堿的存在下、 在醇中進行。這里, 作為堿的具體例 子, 可以列舉甲醇鈉、 乙醇鈉等。
     化合物 (a) 的環化, 優選在碘、 環氧丙烷的存在下, 通過光照射而進行。另外, 也可 以利用使用釩 (V) 或鉈 (III) 進行處理的環化反應。
     化合物 (b) 的還原, 優選通過與二異丁基氫化鋁反應而進行。另外, 化合物 (c) 的 還原優選通過與硼氫化鈉反應進行。
     化合物 (d) 的溴化, 優選在三乙胺存在下, 通過與三溴化磷反應進行。還可以在三 苯基膦的存在下, 與四溴化碳反應。
     化合物 (e) 與 L- 谷氨酸二異丙酯的氨基化 - 內酰胺化, 優選在碳酸鉀等堿的存在 下、 在二甲基甲酰胺等溶劑中進行, 使得到的氨基化物在甲醇等醇中與乙酸等酸反應。這 里, 在使用 D- 谷氨酸二異丙酯時, 得到對應的鏡像異構體。
     化合物 (f) 的水解, 優選在甲醇等溶劑中, 使用堿進行。這里, 作為堿的具體例子, 可以列舉氫氧化鉀、 氫氧化鈉等。
     化合物 (g) 的分子內弗瑞德 - 克萊福特 (Friedel-Crafts) 反應, 優選在二氯甲烷 等的溶劑中, 利用草酰氯在體系中生成酰氯化物, 接著利用劉易斯酸處理進行。這里, 作為 劉易斯酸的具體例子, 可以列舉氯化錫、 氯化鋁等。
     化合物 (h) 的還原, 優選使用硼氫化鈉、 三仲丁基硼氫化鋰等還原劑進行。為了進 行立體選擇性的還原, 優選使用三仲丁基硼氫化鋰等還原劑進行。
     化合物 (i) 的內酰胺的還原, 優選使用甲硼烷、 氫化鋁鋰等還原劑進行。
     化合物 (i) 的羥基的還原, 優選通過酸和還原劑的組合進行。作為酸, 優選三氟乙 酸、 三氟化硼 - 二乙基醚配位化合物等。作為還原劑, 優選三乙基硅烷。
     化合物 (k) 的內酰胺的還原, 優選使用甲硼烷、 氫化鋁鋰等還原劑進行。
     式 (1) 所示的化合物或其鹽, 如下述實施例所示, 具有優異的 NFκB 抑制作用和抗 腫瘤作用。
     因此, 本發明的化合物或其鹽, 作為藥品、 NFκB 抑制劑、 抗癌劑 ( 癌細胞增殖或轉 移 )、 抗癌劑耐藥性、 炎癥性疾病 ( 風濕性關節炎、 變形性關節炎、 特異性皮炎、 支氣管哮喘、 干癬、 炎癥性腸疾病等 )、 心血管系統疾病 ( 缺血性疾病、 PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty : 經皮冠狀動脈成形術 ) 后的血管再狹窄等 )、 肺纖維化、 糖尿病、 自 身免疫性疾病、 病毒性疾病、 阿爾茨海默氏病、 敗血癥和代謝綜合癥等 NFκB 亢進性疾病的 預防、 治療劑非常有用。
     在本發明中, “NFκB 抑制劑” 只要是對 NFκB 具有抑制作用, 沒有特別限定, 具 體而言, 優選通過下述實施例 1 的方法所求出的對于 NFκB 活性的抑制作用的 IC50 值在 2000ng/mL 以下的物質, 更優選在 500ng/mL 以下的物質, 特別優選在 100ng/mL 以下的物質。
     另外, 優選通過下述實施例 2 的方法所求出的對于癌細胞增殖的抑制作用的 IC50 值在 2000ng/mL 以下的物質, 更優選在 500ng/mL 以下的物質, 特別優選在 100ng/mL 以下的 物質。
     式 (1) 所示的化合物或其鹽作為藥品使用時, 該化合物或其鹽可以單獨使用 1 種, 或者也可以多種組合使用。 另外, 還可以與治療上有利的其他化合物并用, 該其他化合物的 作用機理可以與本發明的化合物相同, 也可以不同。
     將本發明的化合物作為藥品使用時, 可以以任意的給藥形態給藥。 例如, 可以列舉 片劑、 膠囊劑、 顆粒劑、 糖衣劑、 丸劑、 微粒劑、 散劑、 粉劑、 緩釋性制劑、 懸濁液、 乳化劑、 糖漿劑、 乳劑、 凍干劑、 液劑和芳香劑等口服劑, 靜脈內注射用、 肌肉內注射用、 皮下注射用或點 滴注射用等注射劑、 涂布劑或膠粘劑等的外用劑、 栓劑、 輸液、 經皮、 經粘膜、 經鼻、 吸入和推 注等的非口服劑。
     另外, 作為醫藥品使用的情況下的制劑, 可以由一般方法制造, 本發明的式 (1) 所 示的化合物或其鹽可以單獨使用, 也可以與藥學上可接受的載體組合使用。作為該藥學上 可接受的載體, 可以列舉例如賦形劑、 粘合劑、 崩解劑、 表面活性劑、 潤滑劑、 流動性促進劑、 矯味劑、 著色劑、 香料、 稀釋劑、 殺菌劑、 滲透壓調節劑、 pH 調節劑、 乳化劑、 防腐劑、 穩定劑、 助吸收劑、 抗氧化劑、 紫外線吸收劑、 潤濕劑、 增稠劑、 光亮劑、 活性增強劑、 消炎劑、 等滲劑、 止痛劑、 矯臭劑等。
     作為粘合劑, 可以列舉例如淀粉、 糊精、 阿拉伯膠粉、 明膠、 羥丙基淀粉、 甲基纖維 素、 羧甲基纖維素鈉、 羥丙基纖維素、 結晶纖維素、 乙基纖維素、 聚乙烯基吡咯烷酮、 聚乙二 醇 (macrogol)。
     作為崩解劑, 可以列舉例如淀粉、 羥丙基淀粉、 羧甲基纖維素鈉、 羧甲基纖維素鈣、 羧甲基纖維素、 低取代羥丙基纖維素。
     作為表面活性劑, 可以列舉例如十二烷基硫酸鈉、 大豆卵磷脂、 蔗糖脂肪酸酯、 聚 山梨酸酯 80。
     作為潤滑劑, 可以列舉例如滑石、 蠟類、 氫化植物油、 蔗糖脂肪酸酯、 硬脂酸鎂、 硬 脂酸鈣、 硬脂酸鋁、 聚乙二醇。
     作為流動性促進劑, 可以列舉例如輕質硅酸酐、 干燥氫氧化鋁凝膠、 合成硅酸鋁、 硅酸鎂。
     作為稀釋劑, 可以列舉例如注射用蒸餾水、 生理食鹽水、 葡萄糖水溶液、 橄欖油、 芝 麻油、 花生油、 大豆油、 玉米油、 丙二醇、 聚乙二醇。
     另外, 當將式 (1) 所示的化合物或其鹽作為有效成分的藥品進行全身給藥時, 作 為給藥形態, 優選注射劑或口服劑, 作為注射劑特別優選靜脈內注射。 此時, 可以使用皮下、 肌肉內或腹腔內這樣的其他注射途徑, 使用膽汁酸鹽或腎上腺酸或其他的表面活性劑這樣 的滲透劑進行經粘膜或經皮給藥。 這些醫藥組合物的給藥可以是局部的, 也可以是以膏藥、 軟膏、 凝膠等形態。
     另外, 本發明的 NFκB 抑制劑, 不僅可以作為上述那樣的藥品使用, 還可以作為飲 食品等使用。此時, 飲食品中可以原樣直接含有本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物或 其鹽、 或者還可以添加各種營養成分。 該飲食品可以作為用于改善、 預防癌細胞的增殖或轉 移、 抗癌劑耐藥性、 炎癥性疾病 ( 風濕性關節炎、 變形性關節炎、 特異性皮炎、 支氣管哮喘、 干癬、 炎癥性腸疾病等 )、 心血管系統疾病 ( 缺血性疾病、 PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty : 經皮冠狀動脈成形術 ) 后的血管再狹窄等 )、 肺纖維化、 糖尿病、 自 身免疫性疾病、 病毒性疾病、 阿爾茨海默氏病、 敗血癥和代謝綜合癥等有用的保健用食品或 食品材料, 可以在這些飲食品或其容器上標注其具有上述效果。 具體而言, 在飲食品中配合 本發明的 NFκB 抑制劑時, 可以適當使用能夠作為飲食品使用的添加劑, 采用常用的方法 成型為適于食用的形態, 例如顆粒狀、 粒狀、 片劑、 膠囊、 糊劑等, 還可以添加到各種食品中 使用, 例如火腿、 香腸等肉食加工品、 魚糕、 魚卷等水產加工品、 面包、 點心、 黃油、 奶粉、 發酵 飲食品, 也可以添加到水、 果汁、 牛奶、 清涼飲料、 茶飲料等飲料中使用。 另外, 飲食品也包括動物的飼料。
     而且作為飲食品, 優選使用含有有效成分菲駢吲哚里西定生物堿化合物或其鹽的 發酵乳、 乳酸菌飲料、 發酵豆奶、 發酵果汁、 發酵植物液等發酵乳制品。 這些發酵乳飲食品的 制造可以按照通常方法進行。 例如, 在經過滅菌的乳培養基中接種培養乳酸菌或雙歧桿菌, 對其進行均勻化處理, 得到發酵基。接著添加混合另外調制的糖漿溶液和菲駢吲哚里西定 生物堿化合物或其鹽, 用均化器等均勻化, 再添加調味劑, 得到最終制品。這樣得到的發酵 乳也可以制成普通型、 軟質型、 水果味型、 固態、 液態等任一種形態的制品。
     使用本發明的 NFκB 抑制劑的有效成分菲駢吲哚里西定生物堿化合物或其鹽時 的給藥量沒有嚴格限制。 根據對象者和適用疾病等的各種使用方式, 所得到的效果不同, 所 以最好設定適當的給藥量, 其優選的給藥量為每天 1mg ~ 10g, 更優選為 10mg ~ 1g。
     另外, 本發明的 NFκB 抑制劑可以適用于包括人在內的所有哺乳動物。
     實施例
     下面, 表示實施例, 進一步詳細說明本發明, 但本發明并不限定于此。
     本發明的菲駢吲哚里西定生物堿按照下述工序 1 ~ 10 的反應路徑合成。由 R 所 示的取代基中在進行反應需要保護時, 使用適當的保護基進行反應 ( 圖 1)。
     合成例 1 合成 R1 ~ R6 由以下基團表示的化合物。工序 1 ~ 10 的操作如下。[ 表 1] 化合物 1R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 1 : 茋的合成
     在 茄 形 燒 瓶 中,在 3, 4- 二 甲 氧 基 苯 乙 腈 10.0g(56.43mmol) 和 苯 甲 醛 5.99g(56.43mmol, 1.0eq.) 的乙醇 150mL 懸濁液中, 在氬氣氛圍中, 在室溫攪拌下加入乙醇 鈉 380mg(5.64mmol, 0.1eq.), 進行加熱回流 ( 油浴溫度 : 85℃ )。3 小時后, 確認原料消失, 用冰浴冷卻反應液。將析出的固體用布氏漏斗和抽濾瓶進行抽濾, 用甲醇 100mL(2 次 ) 清 洗。以 60℃在減壓下進行干燥, 得到淡黃色粉末 13.70g(92% )。 1
     HNMR(400MHz , CDCl 3) δ 3.94(s , 3H) , 3.97(s , 3H) , 6.93(d , J = 8.8Hz , 1H) , 7.16(d, J = 2.4Hz, 1H), 7.27(dd, J = 8.8, 2.4Hz, 1H), 7.39-7.49(m, 3H), 7.44(s, 1H), 7.83-7.92(m, 2H)
     工序 2 : 通過光誘導電子環狀反應合成菲
     在光反應容器中, 在茋 5.5g(20.75mmol) 的乙腈 7L 溶液中, 在室溫攪拌下吹入 氬氣約 10 分鐘。10 分鐘后加入碘 5.27g(20.75mmol, 1.0eq.)、 環氧丙烷 58mL(830mmol, 40eq.), 在室溫攪拌下進行光照射。照射 72 小時后, 確認原料消失, 濃縮反應溶液。將殘留 物溶解在氯仿 500mL 中, 用飽和硫代硫酸鈉 1L、 飽和食鹽水 500mL 清洗。 將有機層用硫酸鎂 干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。所得到的固體用布氏漏斗和抽濾瓶抽濾, 用甲醇 50mL(2 次 ) 清洗。以 60℃在減壓下進行干燥, 得到淡褐色粉末 4.70g(86.0% )。 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ 4.11(s , 3H) , 4.14(s , 3H) , 7.56-7. 66(m , 2H) , 7.72-7.82(m, 1H), 7.92(d, J = 8.3Hz, 1H), 8.01(s, 1H), 8.17(s, 1H), 8.54(d, J = 8.3Hz, 1H)
     工序 3 : 利用二異丁基氫化鋁進行的氰基的還原
     在茄形燒瓶中, 在氰化物 3.0g(11.41mmol) 的二氯甲烷 200mL 溶液中, 在氬氣氛 圍中冰浴攪拌的條件下, 滴入二異丁基氫化鋁的 1.0M 二氯甲烷溶液 14.8mL(14.8mmol, 1.3eq.)。在滴加中變為黃色懸濁液。保持冰浴 1 小時, 在室溫攪拌 3 小時后, 確認原料消 失, 冰浴冷卻反應液, 緩緩加入 10%鹽酸 100mL。由于呈懸濁狀態, 用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液將其溶解, 分離有機層后, 水層用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。合起來的有機層 用硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到黃色固體 2.38g(78% )。 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ 4.12(s , 3H) , 4.14(s , 3H) , 7.60-7.66(m , 1H) , 7.76-7.84(m, 1H), 8.03(s, 1H), 8.02-8.07(m, 1H), 8.19(s, 1H), 8.54-8.57(m, 1H), 8.98(s, 1H), 10.33(s, 1H)
     工序 4 : 利用硼氫化鈉進行的醛的還原
     在茄形燒瓶中, 在醛 2.2g(8.27mmol) 的甲醇 40mL、 1, 4- 二噁烷 80mL 懸濁液中, 在 氬氣氛圍中冰浴攪拌的條件下, 加入硼氫化鈉 344mg(9.10mmol, 1.1eq.)。1 小時后確認原 料消失, 在反應液中加入飽和食鹽水 100mL。再加入氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液, 成為完全的溶液后, 分離有機層, 將水層用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。合起來的有機層用硫酸 鎂干燥后, 通過在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到淡褐色固體 2.04g(92% )。 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ 4.07(s , 3H) , 4.13(s , 3H) , 5.14-5.16(m , 2H) , 7.52-7.65(m, 2H), 7.57(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.87(dJ = 7.8Hz, 1H), 8.05(s, 1H), 8.51(d, J = 8.3Hz, 1H)
     工序 5 : 羥基的溴化
     在茄形燒瓶中, 在氬氣氛圍下, 在醇 1g(3.73mmol) 的氯仿 50mL 懸濁液中加入三乙 胺 521μL(3.73mmol, 1eq.), 在冰浴攪拌下加入三溴化磷 356μL(3.73mmol, 1.0eq.)。2 小 時后確認原料消失, 緩慢滴入水 30mL。將 30 分鐘后析出的固體用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶 液溶解, 分離有機層后, 將水層用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。收集的有機層用硫酸鎂 干燥后, 通過在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到產品 1.09g(88% )。 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ4.11(s, 3H), 4.14(s, 3H), 5.00(s, 2H), 7.50-7.56(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.60-7.66(m, 1H), 7.77(s, 1H), 7.82-7.86(m, 1H), 8.06(s, 1H), 8.49-8.52(m, 1H)
     工序 6 : 谷氨酸單元的導入
     在茄形燒瓶中, 在溴化物 543mg(1.9mmol) 的 DMF20mL、 苯 20mL 的溶液中, 加入 L- 谷氨酸二異丙酯 550mg(2.38mmol, 1.25eq.)、 碳酸鉀 657mg(4.75mmol, 2.5eq.), 以 80℃ 進行加熱攪拌。2 小時后確認原料消失, 將反應液冰浴冷卻后, 加入水 100mL、 飽和食鹽水 100mL。再加入乙酸乙酯 200mL 后, 將有機層分別用飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水清洗。 用硫酸鎂干燥后, 通過在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到氨基化的粗產物。
     將該粗產物的甲醇 16mL、 1, 4- 二噁烷 16mL、 乙酸 8mL 的溶液在 45℃攪拌。16 小 時后確認原料消失, 將反應液放置冷卻后, 加入飽和食鹽水 100mL。再一點點地加入飽和 碳酸氫鈉水溶液, 水層呈弱堿性。用乙酸乙酯提取水層, 將有機層用硫酸鎂干燥后, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。殘留物用硅膠柱色譜精制 ( 己烷∶乙酸乙酯= 1 ∶ 1)。得到白色固體 532mg(77% )。 1
     HNMR(400MHz , CDCl 3) δ 1.19(d , J = 6.4Hz , 3H) , 1.20(d , J = 6.4Hz , 3H) , 1.92-2.01(m, 1H), 2.06-2.16(m, 1H), 2.34-2.44(m, 1H), 2.54-2.66(m, 1H), 3.70-3.75(m, 1H), 4.05(s, 3H), 4.12(s, 3H), 4.35(d, J = 14.6Hz, 1H), 5.02(heptet, J = 6.4Hz, 1H), 5.64(d, J = 14.6Hz, 1H), 7.50(s, 1H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.61-7.66(m, 1H), 7.64(s, 1H), 8.03(s, 1H), 8.50-8.53(m, 1H)
     90.8% ee(HPLC 條件 A), [α]D24+98.34(c = 0.10, CH3Cl)
     另外, 采用同樣的操作, 使用 D- 谷氨酸二異丙酯代替 L- 谷氨酸二異丙酯進行反 應, 可以合成鏡像異構體。其后的工序, 與工序 7 ~ 10 相同進行反應, 得到化合物 1 的鏡像 異構體 ( 化合物 2)。以下的鏡像異構體也同樣制造。
     yield( 產率 ) : 83%, 97.5% ee, [α]D26-98.17(c = 0.11, CH3Cl)
     工序 7 : 焦谷氨酸酯的水解
     在茄形燒瓶中, 在酯 500mg(1.2mmol) 的甲醇 10mL、 1, 4- 二噁烷 20mL 溶液中, 在室 溫攪拌的條件下加入氫氧化鉀水溶液 (KOH : 303mg(5.4mmol, 4.5eq.), H2O : 5mL)。 1 小時后, 確認原料消失, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 在殘留水溶液中, 在冰浴攪拌下一點點少量地加入1mol/L 鹽酸, 使 pH = 2 ~ 3。 將析出的白色固體用布氏漏斗和抽濾瓶抽濾, 用精制水 50mL(2 次 ) 清洗。將接收容器替換為別的抽濾瓶, 用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液溶解。將得到的 溶液轉移到分液漏斗中, 分離有機層, 用硫酸鎂干燥后, 通過在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到 淡粉紅色~白色固體 416mg(92% )。 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.82-1.94(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.26-2.48(m, 2H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.87(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.28(d, J = 14.9Hz, 1H), 5.42(d, J = 14.9Hz , 1H) , 7.52-7.57(m , 3H) , 7.60-7.65(m , 1H) , 7.88-7.91(m , 1H) , 8.19(s , 1H) , 8.73-8.76(m, 1H)
     工序 8 : 分子內 Friedel-Crafts 酰化反應
     在茄形燒瓶中, 在氬氣氛圍中室溫攪拌的條件下, 在羧酸 416mg(1.2mmol) 的二氯 甲烷 200mL 懸濁液中加入草酰氯 210μL(2.4mmol, 2.0eq.)、 DMF1 滴。 1 小時后, 緩慢加入氯 化錫 (IV) 的 1.0M 二氯甲烷溶液 3.6mL(3.6mmol, 3.0eq.)。滴加后, 加熱回流, 4 小時后確 認原料消失。將反應混合物 ( 褐色~橙色懸濁液 ) 進行冰浴冷卻, 加入 1mol/L 鹽酸 50mL, 攪拌 30 分鐘。加入氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 溶液調制成溶液后, 將有機層分別用 1mol/L 鹽酸、 飽和碳酸氫鈉水溶液、 飽和食鹽水清洗。將有機層用硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 殘留物用硅膠柱色譜精制 ( 氯仿 - 甲醇= 50 ∶ 1)。得到黃色固體 274mg(63% )。99.9% ee(HPLC 條件 B) 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ 2.25-2.68(m , 4H) , 4.10(s , 3H) , 4.17(s , 3H) , 4.44-4.48(m, 1H), 4.73(d, J = 18.2Hz, 1H), 5.77(d, J = 18.2Hz, 1H), 7.36(s, 1H), 7.63-7.70(m, 2H), 8.03(s, 1H), 8.52-8.56(m, 1H), 9.35-9.41(m, 1H)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 60%, 99.9% ee
     工序 9 : 利用三仲丁基硼氫化鋰進行的酮的非對映異構體的選擇性還原
     在茄形燒瓶中, 在 -78℃、 氬氣氛圍中, 在酮 240mg(0.67mmol) 的 THF20mL 溶液中加 入三仲丁基硼氫化鋰的 1.0MTHF 溶液 1.35mL(1.35mmol, 2.0eq.)。 1 小時后, 確認原料消失, 在反應液中加入飽和氯化銨水并驟冷。用乙酸乙酯對水層進行提取后, 將有機層用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物用硅膠柱色譜精制 ( 氯仿 - 甲醇= 100 ∶ 1)。 得到黃色固體 145mg(63% )。
     99.9% ee(HPLC 條件 A), [α]D22+163.20(c = 0.10, CH3Cl) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ2.30-2.41(m, 1H), 2.52-2.66(m, 1H), 2.72-2.82(m, 1H), 3.97-4.02(m, 1H), 4.00(s, 3H), 4.13(s, 3H), 4.55(d, J = 17.8Hz, 1H), 5.32(d, J = 2.2Hz, 1H), 5.43(d, J = 17.8Hz, 1H), 7.16(s, 1H), 7.62-7.70(m, 1H), 8.02(s, 2H), 8.27-8.32(m, 1H), 8.54-8.60(m, 1H)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 78%, 97.6% ee, [α]D24-153.09(c = 0.03, CH3Cl)
     工序 10 : 內酰胺的還原
     在茄形燒瓶中, 在氬氣氛圍中進行冰浴攪拌的條件下, 在內酰胺 135mg(0.38mmol) 的 THF30mL 溶 液 中 滴 加 BH3·THF 的 1.0MTHF 溶 液 1.6mL(1.6mmol, 4.0eq.)。2 小 時 后確認原料消失, 將反應溶液冰浴冷卻, 在攪拌下加入 N, N, N ′, N ′ - 四甲基乙二胺242μl(1.6mmol, 4.0eq.)。 16 小時后, 確認胺 - 甲硼烷配位化合物消失后, 減壓蒸餾除去溶 劑, 殘留物用硅膠柱色譜精制 ( 氯仿 - 甲醇= 50 ∶ 1)。得到白色固體 88mg(74% )。
     產率 : 49%, 99.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D28+115.11(c = 0.10, CH3Cl) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ1.76-1.90(m, 3H), 2.14-2.24(m, 1H), 2.32-2.48(m, 2H), 3.28-3.36(m, 1H), 3.51(d, J = 15.4Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 4.01(s, 3H), 4.61(d, J = 15.4Hz, 1H), 4.66-4.67(m, 1H), 4.96-5.01(m, 1H), 7.26(s, 1H), 7.55-7.60(m, 2H), 8.16(s, 1H), 8.26-8.32(m, 1H), 8.72-8.76(m, 1H)
     化合物 2 的產率和比旋光度如下所示。
     < 鏡像異構體 >( 化合物 2)
     產率 : 60%, 99.7% ee, [α]D28-114.13(c = 0.05, CH3Cl)
     通過在同樣的反應條件下改變起始原料, 合成菲環上的取代基不同的衍生物。下 面記載各衍生物, 但在反應操作相同的情況下省略其記載。
     合成例 2
     合成 R1 ~ R6 由以下基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 2]
     化合物 29
     R1 OH
     R2 H R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 1
     產率 : quant 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 5.14(2H, s), 6.92(1H, dd, J = 8.5Hz), 7.01-7.07(1H, m), 7.14(1H, d, J = 2.4Hz), 7.26(1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.31-7.48(8H, m), 7.53-7.56(1H, m)
     工序 2
     產率 : 88.7%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 3
     產率 : 97.6%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 4
     產率 : quant
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 5
     產率 : 87.8%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 6
     產率 : 38.9%、 [α]D29+96.37(c = 0.18, CHCl3)25102186850 A CN 102186854
     1說明書19/65 頁HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 1.18(6H ,d ,J = 6.2Hz) , 1.90-1.99(1H ,m) , 2.07-2.17(1H, m), 2.34-2.44(1H, m), 2.54-2.65(1H, m), 3.74(1H, dd, J = 3.7, 9.3Hz), 4.03(3H, s), 4.10(3H, s), 4.32(1H, d, J = 14.4Hz), 5.01(1H, heptet, J = 6.2Hz), 5.21(2H, s), 5.62(1H, d, J = 14.4Hz), 7.25(1H, d, J = 2.7Hz), 7.35(1H, dd, J = 2.7, 9.0Hz), 7.34-7.38(1H, m), 7.39-7.45(3H, m), 7.48-7.53(2H, m), 7.60(1H, s), 7.93(1H, s), 8.43(1H, d, J = 9.0Hz)
     工序 7
     產率 : 72.2% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.84-1.95(1H, m), 2.02-2.20(1H, m), 2.27-2.44(2H, m), 3.62-3.70(1H, m), 3.85(3H, s), 3.99(3H, s), 4.24(1H, d, J = 14.6Hz), 5.41(1H, d, J= 14.6Hz), 5.24(2H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.39-7.55(7H, m), 8.09(1H, s), 8.66(1H, d, J = 9.0Hz)
     工序 8
     產率 : 75.9%、 [α]D29+97.90(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 2.52-2.68(4H ,m) , 4.09(3H ,s) , 4.15(3H ,s) , 4.42-4.48(1H, m), 4.74(1H, d, J = 18.1Hz), 5.27(2H, s), 5.78(1H, d, J = 18.1Hz), 7.31-7.46(5H, m), 7.38(1H, dd, J = 2.7, 9.0Hz), 7.53-7.59(2H, m), 7.93(1H, s), 8.46(1H, d, J = 9.0Hz), 9.17(1H, d, J = 2.7Hz)
     工序 9
     產率 : 54.9%、 [α]D29+111.51(c = 0.11, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.20-2.37(1H, m), 2.48-2.67(2H, m), 2.70-2.81(1H, m), 3.68(3H, s), 3.85-3.93(1H, m), 3.68(3H, s), 3.85-3.93(1H, m), 4.07(3H, s), 4.35(1H, d, J = 17.6Hz), 5.08(1H, d, J = 17.6Hz), 5.12(1H, s), 5.22-5.32(2H, m), 6.70-6.75(1H, m), 7.31-7.38(2H, m), 7.39-7.45(2H, m), 7.51-7.57(2H, m), 7.76-7.79(2H, m), 8.41(1H, dd, J = 9.3Hz)
     工序 10
     產率 : 66.9%、 [α]D29+104.86(c = 0.3, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.93(3H, m), 2.11-2.28(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 3.92(3H, s), 3.99(3H, s), 3.20-3.35(1H, m), 3.49(1H, d, J = 15.9Hz), 4.60(1H, d, J = 15.9Hz), 4.73(1H, d, J = 9.8Hz), 4.95(1H, d, J = 9.8Hz), 5.21-5.31(2H, m), 7.23(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.31-7.37(1H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.49-7.58(2H, m), 7.84(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, s), 8.67(1H, d, J = 9.0Hz)
     酚羥基以芐基醚被預先保護。在最后階段, 通過氫解脫保護。
     工序 11 : 芐基醚的氫解
     在工序 10 中得到的化合物 53mg(0.12mmol) 的甲醇 10mL 懸濁液中加入 10%鈀炭 5mg, 在氫氣氛圍中攪拌。3 小時后確認原料消失, 通過硅藻土過濾, 除去鈀炭。減壓蒸餾除 去濾液, 殘留物用柱色譜 ( 氯仿∶甲醇= 40 ∶ 1) 精制。得到白色固體 32mg(75.3% )。
     [α]D28+137.83(c = 0.11, CHCl3 ∶ CH3OH = 1 ∶ 1) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.78-1.91(3H, m), 2.10-2.26(1H, m), 2.28-2.45(2H,m), 3.47(1H, d, J = 15.6Hz), 3.90(3H, s), 3.98(3H, s), 3.20-3.35(1H, m), 4.52(1H, d, J= 10.0Hz), 4.57(1H, d, J = 15.6Hz), 4.80(1H, dd, J = 2.0, 10.0Hz), 7.09(1H, dd, J = 2.6, 8.9Hz), 7.19(1H, s), 7.62(1H, d, J = 2.6Hz), 8.0(1H, s), 8.55(1H, d, J = 8.9Hz), 9.62(1H, brs)
     合成例 3
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 3]
     化合物 30
     R1 H
     R2 H R3 OH R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 1
     產率 : quant 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 5.14(2H, s), 6.92(1H, dd, J = 8.5Hz), 7.01-7.07(1H, m), 7.14(1H, d, J = 2.4Hz), 7.26(1H, dd, J = 2.4, 8.5Hz), 7.31-7.48(8H, m), 7.53-7.56(1H, m)
     工序 2
     產率 : 88.7%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 3
     產率 : 97.6%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 4
     產率 : quant
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 5
     產率 : 87.8%
     以關于芳香環上的芐氧基的位置異構體的混合物 ( 異構體比 66 ∶ 34) 分離
     工序 6
     產率 : 53.0%、 [α]D23+54.73(c = 0.11, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.20(3H, d, J = 6.2Hz), 1.21(3H, d, J = 6.2Hz), 1.90-1.99(1H, m), 2.01-2.12(1H, m), 2.28-2.44(1H, m), 2.54-2.65(1H, m), 3.26(3H, s), 3.62-3.70(1H, m), 3.99(3H, s), 4.30(1H, d, J = 14.6Hz), 5.04(1H, heptet, J = 6.2Hz), 5.26(2H, s), 5.68(1H, d, J = 14.4Hz), 7.22-7.26(1H, m), 7.39-7.50(6H, m), 7.55(1H, s), 7.52-7.62(2H, m), 9.12(1Hs, )
     工序 7
     產率 : 90.7% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.95(1H, m), 2.02-2.20(1H, m), 2.24-2.44(2H,m), 3.14(3H, s), 3.57-3.66(1H, m), 3.82(3H, s), 4.26(1H, d, J = 14.6Hz), 5.27-5.35(2H, m), 5.39(1H, d, J = 14.6Hz), 7.36-7.56(8H, m), 7.62-7.70(2H, m), 9.03(1H, s)
     工序 8
     產率 : 44.5%、 [α]D29+226.62(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 2.52-2.68(4H ,m) , 3.24(3H ,s) , 4.04(3H ,s) , 4.42-4.50(1H, m), 4.70(1H, d, J = 17.9Hz), 5.20-5.30(2H, m), 5.75(1H, d, J = 17.9Hz), 7.28-7.36(2H, m), 7.40-7.49(3H, m), 7.55-7.64(3H, m), 8.90-8.98(1H, m), 9.14(1H, s)
     工序 9
     產率 : 43.1%、 [α]D28+205.68(c = 0.10, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.27-2.41(1H, m), 2.52-2.64(2H, m), 2.70-2.81(1H, m), 3.24(3H, s), 3.95-4.043.93(2H, m), 4.01(3H, s), 4.57(1H, d, J = 17.5Hz), 5.27(2H, s), 5.30(1H, d, J = 2.2Hz), 5.47(1H, d, J = 17.5Hz), 7.21(1H, s), 7.30(1H, d, J = 8.1Hz), 7.41-7.48(3H, m), 7.55-7.64(3H, m), 8.00(1H, d, J = 8.1Hz), 9.17(1H, s)
     工序 10
     產率 : 55.9%、 [α]D29+84.08(c = 0.11, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.93(3H, m), 2.11-2.28(1H, m), 2.30-2.46(2H, m), 3.13(3H, s), 3.20-3.35(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.7Hz), 3.88(3H, s), 4.58(1H, d, J= 17.5Hz), 4.60-4.66(1H, m), 4.94(1H, dd, J = 2.1, 9.6Hz), 7.22(1H, s), 7.37(1H, d, J= 7.9Hz), 7.40-7.49(4H, m), 7.51-7.58(1H, m), 7.62-7.68(1H, m), 8.02(1H, d, J = 7.9Hz), 9.07(1H, s)
     工序 11
     產率 : 61.2%、 [α]D28+88.17(c = 0.11, CHCl3 ∶ CH3OH = 1 ∶ 1) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.91(3H, m), 2.10-2.26(1H, m), 2.28-2.45(2H, m), 3.50(1H, d, J = 15.9Hz), 3.91(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10-4.15(1H, m), 4.52-4.58(1H, m), 4.59(1H, d, J = 15.9Hz), 4.89(1H, dd, J = 2.0, 10.0Hz), 7.06(1H, d, J = 7.8Hz), 7.24(1H, s), 7.36(1H, t, J = 7.8Hz), 7.64-7.75(1H, m), 7.84(1H, d, J = 7.8Hz), 9.48(1H, s), 10.45(1H, brs)
     合成例 5
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 4]
     化合物 3
     R1 H
     R2 CH3CH2 R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 1
     產率 : 92% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.27(3H, t, J = 7.6Hz), 2.71(2H, q, J = 7.6Hz), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 7.15(1H, d, J = 2.4Hz), 7.26(1H, dd, J= 8.8Hz, 2.4Hz), 7.29(2H, d, J = 8.4Hz), 7.41(1H, s), 7.81(2H, d, J = 8.4Hz)
     工序 2
     產率 : 71% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.40(3H, t, J = 7.8Hz), 2.95(2H, q, J = 7.8Hz), 4.11(3H, s), 4.16(3H, s), 7.49(1H, dd, J = 1.5Hz, 7.8Hz), 7.60(1H, s), 7.84(1H, d, J= 8.3), 8.00(1H, s), 7.14(1H, s), 8.30(1H, s)
     工序 3
     產率 : quant 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.44(3H, t, J = 7.58Hz), 2.96(2H, q, J = 7.58Hz), 4.12(3H, s), 4.16(3H, s), 7.49(1H, dd, J = 8.28Hz, 1.48Hz), 7.96(1H, d, J = 8.28Hz), 8.02(1H, s), 8.15(1H, s), 8.32(1H, s), 8.98(1H, s), 10.30(1H, s)
     工序 4
     產率 : 97.0% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.38(3H, t, J = 7.60), 2.92(2H, q, J = 7.60Hz), 4.08(3H, s), 4.15(3H, s), 5.14-5.16(2H, m), 7.41(1H, dd, J = 8.18Hz, 1.34Hz), 7.57(1H, s), 7.66(1H, s), 7.79(1H, d, J = 8.18Hz), 8.05(1H, s), 8.275-8.30(1H, m)
     工序 5
     產率 : 91.8% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.38(3H, t, J = 7.56Hz), 2.91(2H, q, J = 7.56Hz), 4.11(3H, s), 4.15(3H, s), 4.99(2H, s), 7.41(1H, dd, J = 8.04Hz, 1.48Hz), 7.55(1H, s), 7.74(1H, s), 7.77(1H, d, J = 8.04Hz), 8.04(1H, s), 8.27(1H, s)
     工序 6
     產率 : 79.3%, 98.83% ee(HPLC 條件 A), [α]D25+95.37(c = 0.10, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.19(3H, d, J = 6.36Hz), 1.21(3H, d, J = 6.36Hz), 1.39(3H, t, J = 7.56Hz), 1.90-2.65(4H, m), 2.92(2H, q, J = 7.56Hz), 3.71(1H, dd, J= 3.64Hz, 9.24Hz), 4.04(3H, s), 4.14(3H, s), 4.42(1H, d, J = 14.4Hz), 5.02(1H, heptet, J = 6.36Hz), 5.64(1H, d, J = 14.4Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.08Hz, 1, 44Hz), 7.46(1H, s), 7.62(1H, s), 7.73(1H, d, J = 8.08Hz), 8.02(1H, s), 8.28(1H, s)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 88.1%, 99.64% ee, [α]D28-86.07(c = 0.12, CHCl3)
     工序 7
     產率 : 81.4% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.39(3H, t, J = 7.56Hz), 2.00-2.68(4H, m), 2.92(2H, q, J = 7.56Hz), 3.86(1H, dd, J = 3.44Hz, 9.04Hz), 4.05(3H, s), 4.14(3H, s), 4.34(1H, d, J = 14.4Hz), 5.69(1H, d, J = 14.4Hz, 7.42(1H, dd, J = 1.44Hz, 8.08Hz), 7.52(1H, s), 7.62(1H, s), 7.77(1H, d, J = 8.08Hz), 8.03(1H, s)
     工序 8
     產率 : 64.1%, 99.12% ee(HPLC 分析條件 B), [α]D28+147.10(c = 0.09, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.39(3H, t, J = 7.56Hz), 2.52-2.66(4H, m), 2.92(2H,q, J = 7.56Hz), 4.09(3H, s), 4.18(3H, s), 4.42-4.47(1H, m), 4.71(1H, d, J = 18.08Hz), 5.75(1H, d, J = 18.08Hz), 7.34(1H, s), 7.52(1H, dd, J = 1.82Hz, 8.80Hz), 8.02(1H, s), 8.30(1H, s), 9.29(1H, d, J = 8.80Hz)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 68.6%, 91.12% ee, [α]D28-122.46(c = 0.086, CHCl3)
     工序 9
     產 率: 26.4 %, 98.2 % ee(HPLC 分 析 條 件 A), [α]D27+177.18(c = 0.06, CHCl3)1HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.38(3H, t, J = 7.6Hz), 2.26-2.78(4H, m), 2.91(2H, q, J = 7.6Hz), 3.95-3.99(1H, m), 4.02(3H, s), 4.13(3H, s), 4.54(1H, d, J = 17.6Hz), 5.29(1H, d, J = 2.4Hz), 5.43(1H, d, J = 17.6Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.7Hz, 8.8Hz), 7.18(1H, s), 8.01(1H, s), 8.19(1H, d, J = 8.8Hz), 8.31(1H, s)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 26.7%, 96.4% ee, [α]D28-172.91(c = 0.06, CHCl3)
     工序 10
     產 率: 22.4 %, 99.9 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D29+91.29(c = 0.02 , CHCl 3) 1HNMR(400MHz ,DMSO-d 6) δ : 1.32(3H ,t ,J = 7.8Hz) , 1.80-1.88(3H ,brs) , 2.10-2.46(3H, m), 2.86(2H, q, J = 7.8Hz), 3.29-3.38(1H, m), 3.49(1H, d, J = 15.64Hz), 3.93(3H , s) , 4.02(3H , s) , 4.58(1H , d, J = 15.64Hz) , 4.62(1H , d, J = 10.24Hz) , 4.91-4.99(1H, m), 7.23(1H, s), 7.40-7.48(1H, m), 8.15(1H, s), 8.32(1H, d, J = 8.8Hz), 8.52(1H, s)
     化合物 4 的產率和比旋光度如下所示。
     < 鏡像異構體 >( 化合物 4)
     產率 : 33.6%, 98.62% ee, [α]D29-89.30(c = 0.07, CHCl3)
     合成例 6
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 5]
     化合物 5
     R1 H
     R2 F R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 1
     產率 : 95% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 3.94(3H, s), 3.96(3H, s), 6.93(1H, d, J = 8.4Hz), 7.14(1H, d, J = 2.4Hz), 7.11-7.20(1H, m), 7.26(1H, dd, J = 2.4Hz, 8.4Hz), 7.82-7.92(2H, m)
     工序 2
     產率 : 69% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.12(3H, s), 4.14(3H, s), 7.33-7.42(1H, m), 7.60(1H,s), 7.84(1H, s), 7.88-7.96(1H, m), 8.09-8.16(1H, m), 8.14(1H, s)
     工序 3
     產率 : 81% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.12(3H, s), 4.14(3H, s), 7.32-7.42(1H, m), 7.85(1H, s), 8.00-8.08(1H, m), 8.11-8.18(1H, m), 8.15(1H, s), 8.97(1H, s), 10.30(1H, s)
     工序 4
     產率 : 93% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.08(3H, s), 4.13(3H, s), 5.15(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.56(1H, s), 7.68(1H, s), 7.81-7.87(1H, m), 7.88(1H, s), 8.08-8.14(1H, m)
     工序 5
     產率 : 89.3% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.12(3H, s), 4.13(3H, s), 4.98(2H, s), 7.26-7.32(1H, m), 7.55(1H, s), 7.74(1H, s), 7.80-7.86(1H, m), 7.88(1H, s), 8.05-8.15(1H, m)
     工序 6
     產率 : 70.5%, 99.2% ee(HPLC 條件 A), [α]D27+83.31(c = 0.12, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.17(3H, d, J = 6.36Hz), 1.18(3H, d, J = 6.36Hz), 1.90-2.64(4H, m), 3.70-3.75(1H, m), 4.05(3H, s), 4.12(3H, s), 4.37(1H, d, J = 14.52Hz), 5.00(1H, heptet, V6.36Hz), 5.59(1H, d, J = 14.52Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.47(1H, s), 7.65(1H, s), 7.75-7.80(1H, m), 7.86(1H, s), 8.05-8.15(1H, m)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 66.5%, 99.6% ee, [α]D29-80.38(c = 0.11, CHCl3)
     工序 7 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.85-2.44(4H, m), 3.65-3.73(1H, m), 3.88(3H, s), 4.01(3H, s), 4.28(1H, d, J = 14.52Hz), 5.39(1H, d, J = 14.52Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.55(1H, s), 7.58(1H, s), 7.95-8.00(1H, m), 8.14(1H, s), 8.50-8.65(1H, m)
     產率 : 89.0%
     工序 8
     產率 : 60.0%, 99.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D27+187.74(c = 0.10, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 2.50-2.68(4H ,m) , 4.11(3H ,s) , 4.17(3H ,s) , 4.41-4.48(1H, m), 4.72(1H, d, J = 18.04Hz), 5.76(1H, d, J = 18.04Hz), 7.35(1H, s), 7.36-7.42(1H, m), 7.86(1H, s), 8.10-8.15(1H, m), 9.40-9.46(1H, m)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 57.4%, 99.9% ee, [α]D28-187.93(c = 0.10, CHCl3)
     工序 9
     產率 : 94.9%, 100% ee(HPLC 條件 A), [α]D27+214.61(c = 0.10, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.30-2.80(4H, m), 3.75-4.00(1H, m), 4.00(3H, s), 4.13(3H, s), 4.52(1H, d, J = 17.56Hz), 5.26(1H, d, J = 1.76Hz), 5.39(1H, d, J = 17.56Hz), 7.14(1H, s), 7.35-7.42(1H, m), 7.84(1H, s), 8.13-8.17(1H, m), 8.25-8.31(1H, m)< 鏡像異構體 >
     產率 : 86.1%, 99.62% ee, [α]D27-210.93(c = 0.11, CHCl3)
     工序 10
     產率 : 79.8%, 100% ee(HPLC 條件 B), [α]D27+159.42(c = 0.34, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.84(3H, brs), 2.10-2.52(3H, m), 3.30-3.33(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 4.01(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.6Hz), 4.75(1H, d, J = 9.76Hz), 4.93-4.99(1H, m), 7.27(1H, s), 7.41-7.48(1H, m), 8.11(1H, s), 8.30-8.37(1H, m), 8.55-8.61(1H, m)
     化合物 6 的產率和比旋光度如下所示。
     < 鏡像異構體 >( 化合物 6)
     產率 : 64.8%, 100% ee, [α]D28-154.04(c = 0.21, CHCl3)
     參考例 1
     作為酰基前體, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下 所示。
     [ 表 6]
     R1 H
     R2 OH R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3已知化合物 1作為酰基前體工序 1
     產率 : 93% 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 5.14(2H, s), 6.92(1H, d, J = 8.3Hz), 7.03-7.06(1H, m), 7.13(1H, d, J = 2.2Hz), 7.24(1H, dd, J = 2.2, 8.3Hz), 7.35-7.47(5H, m), 7.36(1H, s), 7.85-7.88(1H, m)
     工序 2
     產率 : 69.0% 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.10(3H, s), 4.11(3H, s), 5.32(2H, s), 7.28-7.55(6H, m), 7.58(1H, s), 7.80(1H, s), 7.85(1H, d, J = 9.0Hz), 7.91-7.92(1H, m), 8.10(1H, s)
     工序 3
     產率 : 86% 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.11(6H, s), 5.34(2H, s), 7.34(1H, dd, J = 2.3, 8.8Hz), 7.38-7.46(3H, m), 7.54-7.56(2H, m), 7.81(1H, s), 7.94(1H, d, J = 2.3Hz), 7.96(1H, d, J = 8.8Hz), 8.99(1H, s), 10.26(1H, s)
     工序 4
     產率 : 96% 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.07(3H, s), 4.10(3H, s), 5.12(2H, d, J = 5.9Hz), 5.29(2H, s), 7.25-7.29(1H, m), 7.36-7.38(1H, m), 7.41-7.45(2H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.57(1H, m), 7.62(1H, s), 7.79(1H, d, J = 8.8Hz), 7.86(1H, s), 7.94(1H, d, J = 2.2Hz)工序 5、 6
     產率 : 79%, 99.6% ee(HPLC 條件 A) 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.19(6H, t, J = 5.9Hz), 1.92-2.64(4H, m), 3.72(1H, dd, J = 3.7, 9.0Hz), 4.04(3H, s), 4.09(3H, s), 4.31(1H, d, J = 14.6Hz), 4.98-5.04(1H, m) , 5.29(2H , s) , 5.60(1H , d, J = 14.6Hz) , 7.25-7.28(1H , m) , 7.34-7.45(4H , m) , 7.53-7.55(2H, m), 7.60(1H, s), 7.72(1H, d, J = 8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.92-7.93(1H, m)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 99%, [α]D32-55.2° (c = 0.1, CHCl3)
     工序 7
     產率 : 99% 1
     H-NMR(400MHz , CDCl 3) δ : 2.00-2.65(4H , m) , 3.84-3.88(1H , m) , 4.04(3H , s), 4.09(3H, s), 4.33(1H, d, J = 14.4Hz), 5.27(2H, s), 5.64(1H, d, J = 14.4Hz), 7.24-7.54(7H, m), 7.61(1H, s), 7.76(1H, d, J = 8.8Hz), 7.83(1H, s), 7.92-7.93(1H, m)
     工序 8
     產率 : 60%, 100% ee(HPLC 條件 B) H-NMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 2.52-2.63(4H ,m) , 4.08(3H ,s) , 4.12(3H ,s) , 4.41-4.44(1H, m), 4.67(1H, d, J = 8.1Hz), 5.30(2H, s), 5.71(1H, d, J = 18.1Hz), 7.30(1H, s), 7.35-7.45(4H, m), 7.53-7.55(2H, m), 7.80(1H, s), 7.93(1H, d, J = 2.4Hz), 9.35(1H, d, J = 9.3Hz)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 39%, [α]D32-94.0° (c = 0.06, CHCl3)
     工序 9
     產率 : 74% 1
     H-NMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.30-2.76(4H, m), 3.97-4.02(1H, m), 4.02(3H, s), 4.10(3H, s), 4.52(1H, d, J = 17.6Hz), 5.25-5.27(1H, m), 5.31(2H, s), 5.41(1H, d, J= 17.6Hz), 7.35-7.45(5H, m), 7.52-7.55(2H, m), 7.82(1H, s), 7.98(1H, d, J = 2.4Hz), 8.21(1H, d, J = 9.3Hz)
     < 鏡像異構體 >
     產率 : 48%, [α]D32-94.0° (c = 0.1, CHCl3)
     工序 10
     產率 : 93% 1
     H-NMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.80-1.85(3H ,br) , 2.12-2.14(1H ,m) , 2.33-2.43(2H, m), 3.28-3.30(1H, m), 3.48(1H, d, J = 15.1Hz), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.1Hz), 4.61-4.63(1H, m), 4.92-4.94(1H, m), 5.36(2H, s), 7.23(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz), 7.33-7.35(1H, m), 7.40-7.43(2H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.03(1H, s), 8.15(1H, d = 2.6Hz), 8.22(1H, d = 9.2Hz)
     1< 鏡像異構體 > yield : quant, [α]D32-40.0° (c = 0.06, CHCl3) 工序 11產率 : 74 %, 99.2 % ee(HPLC 條件 B), [α]D25+102.3(c = 0.12, CHCl3 ∶ MeOH =11 ∶ 1) H-NMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.75-1.88(3H ,br) , 2.12-2.20(1H ,m) , 2.30-2.42(2H, m), 3.40-3.49(2H, m), 3.92(3H, m), 3.99(3H, m), 4.53(1H, d, J = 16.1Hz), 4.58-4.61(1H, m), 4.90-4.92(1H, m), 7.09(1H, d, J = 2.2, 9.0Hz), 7.19(1H, s), 7.91(1H, s), 7.91(1H, s), 8.12(1H, d, J = 9.0Hz), 9.63(1H, brs)
     < 鏡像異構體 >
     yield : 52%, [α]D31-66.0° (c = 0.1, CHCl3-MeOH(1 ∶ 1))
     合成例 7
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 7]
     化合物 18
     工序 1
     產率 : 77.8% 1
     H N M R ( 4 0 0 M H z ,C D C l 3 ) δ : 3 . 9 3 ( 3 H ,s ) , 3 . 9 6 ( 3 H ,s ) , 6 . 7 9 ( 1 H ,b r s ) , 6.87-7.89(13H, m)
     工序 2
     產率 : 36.9% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.10(3H, s), 4.12(3H, s), 5.29(2H, s), 7.05(1H, brs), 7.35-7.53(6H, m), 7.57(1H, s), 7.84(1H, d, J = 8.8Hz), 7.91(1H, s), 8.08(1H, s), 8.70-8.80(1H, m)
     工序 3
     產率 : 85.9% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.02(6H, d, J = 6.8Hz), 2.04(1H, heptet, J = 6.8Hz), 4.05(2H, d, J = 6.8Hz), 4.10(3H, s), 4.13(3H, s), 7.02(1H, brs), 7.28-9.00(6H, m), 10.26(1H, s)
     工序 4
     產率 : 54.3% 1
     HNMR(400MHz , CDCl 3) δ : 1.01(6H , d, J = 6.8Hz) , 2.03(1H , heptet , J = 6.8Hz), 4.03(2H, d, J = 6.8Hz), 4.05(3H, s), 4.11(3H, s), 5.10(2H, s), 6.89(1H, brs), 7.32-8.69(6H, m)
     工序 5
     產率 : 100%
     34102186850 A CN 102186854
     1說明書28/65 頁HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.01(6H, d, J = 6.8Hz), 2.03(1H, heptet, J = 6.8Hz), 4.03(2H, d, J = 6.8Hz), 4.08-4.23(6H, m), 4.97(2H, s), 6.94(1H, brs), 7.30-8.74(6H, m)
     工序 6
     產率 : 53.3% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.01(6H, d, J = 6.8Hz), 1.17(3H, d, J = 6.3Hz), 1.19(3H, d, J = 6.3Hz), 1.90-2.18(3H, m), 2.32-2.46(1H, m), 2.52-2.68(1H, m), 3.73(1H, dd, J = 3.9, 9.3Hz), 4.03(2H, d, J = 6.8Hz), 4.04(3H, s), 4.12(3H, s), 4.34(1H, d, J = 14.4Hz), 5.00(1H, heptet, J = 6.3Hz), 5.60(1H, d, J = 14.4Hz), 6.87-7.04(1H, m), 7.34-8.75(6H, m)
     工序 7
     產率 : 92.0% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 0.96(6H, d, J = 6.8Hz), 1.80-1.94(1H, m), 1.96(1H, heptet, J = 6.8Hz), 2.06-2.21(1H, m), 2.27-2.47(2H, m), 3.67(1H, dd, J = 3.4, 9.3Hz), 3.87(3H, s), 3.93(2H, d, J = 6.8Hz), 3.98(3H, s), 4.23(1H, d, J = 14.9Hz), 5.38(1H, d, J = 14.9Hz), 7.35-8.75(6H, m), 9.80-10.10(1H, m)
     工序 8
     產率 : 35.5%, 98.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D27+151.489(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.01(6H, d, J = 6.6Hz), 2.04(1H, heptet, J = 6.6Hz), 2.48-2.68(4H, m), 4.03(2H, d, J = 6.6Hz), 4.09(3H, s), 4.17(3H, s), 4.40-4.49(1H, m), 4.68(1H, d, J = 17.8Hz), 5.73(1H, d, J = 17.8Hz), 6.91(1H, brs), 7.31(1H, s), 7.41(1H, dd, J = 2.2, 9.3Hz), 7.96(1H, s), 8.80-8.96(1H, m), 9.34(1H, d, J = 9.3Hz)
     工序 9
     產率 : 88.1%, 99.9% ee(HPLC 條件 A), [α]D26+158.238(c = 0.11, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.02(6H, d, J = 6.6Hz), 2.04(1H, heptet, J = 6.6Hz), 2.25-2.41(1H, m), 2.54-2.65(2H, m), 2.67-2.82(1H, m), 3.90-4.04(1H, m), 4.01(3H, s), 4.04(2H, d, J = 6.6Hz), 4.08(3H, s), 4.49(1H, d, J = 17.8Hz), 5.23(1H, d, J = 2.2Hz), 5.36(1H, d, J = 17.8Hz), 7.03(1H, brs), 7.11(1H, s), 7.59(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 7.84(1H, s), 8.19(1H, d, J = 9.0Hz), 8.65-8.76(1H, m)
     工序 10
     產率 : 93%, 99.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D26+83.565(c = 0.1, CHCl3) 1
     H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.85(3H, m), 2.12-2.14(1H, m), 2.33-2.43(2H, m), 3.28-3.30(1H, m), 3.48(1H, d, J = 15.1Hz), 3.93(3H, s), 4.02(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.1Hz), 4.61-4.63(1H, m), 4.92-4.94(1H, m), 5.36(2H, s), 7.23(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz), 7.33-7.35(1H, m), 7.40-7.43(2H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.03(1H, s), 8.15(1H, d = 2.6Hz), 8.22(1H, d = 9.2Hz)
     合成例 8
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 8]
     化合物 2635102186850 A CN 102186854
     R1 H
     R2 NHZ說R3 H明R4 H書R5 OCH3 R6 OCH329/65 頁工序 3
     產率 : 72.2% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.10(3H, s), 4.12(3H, s), 5.30(2H, s), 7.09(1H, brs), 7.32-7.48(4H, m), 4.53(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.92(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.8Hz), 8.09(1H, s), 8.68-8.74(1H, m), 8.96(1H, s), 10.26(1H, s)
     工序 4
     產率 : 74.1% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.05(3H, s), 4.08-4.13(3H, m), 5.11(2H, s), 5.28(2H, s), 6.97(1H, brs), 7.31-7.49(6H, m), 7.52(1H, s), 7.59(1H, s), 7.76(1H, J = 8.5Hz), 7.88-7.95(1H, m), 8.58-8.67(1H, m)
     工序 5
     產率 : quant 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.10(6H, s), 4.98(2H, s), 5.28(2H, s), 6.97(1H, brs), 7.35-7.48(6H, m), 7.53(1H, s), 7.69(1H, s), 7.77(1H, d, J = 8.5Hz), 7.92-7.98(1H, m), 8.62-8.71(1H, m)
     工序 6
     產率 : 40.4% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.17(3H, d, J = 6.5Hz), 1.19(3H, d, J = 6.5Hz), 1.90-2.01(1H, m), 2.08-2.16(1H, m), 2.32-2.46(1H, m), 2.52-2.65(1H, m), 3.73(1H, dd, J = 3.7, 9.0Hz), 4.04(3H, s), 4.11(3H, s), 4.34(1H, d, J = 14.4Hz), 5.00(1H, heptet, 6.5Hz), 5.28(2H, s), 5.60(1H, d, J = 14.4Hz), 6.97(1H, brs), 7.32-7.49(7H, m), 7.61(1H, s), 7.79(1H, d, J = 8.5Hz), 7.94(1H, s), 8.63-8.69(1H, m)
     工序 7
     產率 : 91.6% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.82-1.92(1H, m), 2.06-2.18(1H, m), 2.28-2.45(2H, m), 3.66(1H, dd, J = 3.4, 9.0Hz), 3.87(3H, s), 3.97(3H, s), 4.23(1H, d, J = 14.4Hz), 5.22(2H ,s) , 5.39(1H ,d ,J = 14.4Hz) , 7.32-7.37(1H ,m) , 7.38-7.43(2H ,m) , 7.44-7.49(3H, m), 7.54(1H, s), 7.82(1H, d, J = 8.8Hz), 7.89(1H, s), 8.71-8.72(1H, m), 10.03(1H, brs)
     工序 8
     產率 : 80.6% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.50-2.67(4H, m), 4.10(3H, s), 4.12-4.18(3H, m), 4.40-4.47(1H, m), 4.69(1H, d, J = 18.1Hz), 5.29(2H, s), 5.74(1H, d, J = 18.1Hz), 6.99(1H, brs), 7.30-7.48(7H, m), 7.92-7.98(1H, m), 8.81-8.89(1H, m), 9.34(1H, d, J= 9.3Hz)工序 9
     產率 : 47.6% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 2.26-2.39(1H, m), 2.53-2.64(2H, m), 2.70-2.81(1H, m), 3.97-4.04(1H, m), 3.98(6H, s), 4.47(1H, d, J = 18.1Hz), 5.21(1H, d, J = 2.2Hz), 5.29(2H, s), 5.33(1H, d, J = 18.1Hz), 7.03-7.09(1H, m), 7.15-7.23(1H, m), 7.33-7.48(5H, m), 7.52(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 7.70-7.77(1H, m), 8.17(1H, d, J = 9.0Hz), 8.60-8.70(1H, m)
     工序 10
     產率 : 56.2% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.90(3H, m), 2.09-2.26(1H, m), 2.28-2.46(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.48(1H, d, J = 14.9Hz), 3.94(3H, s), 3.97(3H, s), 4.58(1H, d, J = 14.9Hz), 4.63-4.70(1H, m), 4.91-4.97(1H, m), 5.22(2H, s), 7.20-7.26(1H, m), 7.32-7.49(5H, m), 7.66-7.74(1H, m), 7.88(1H, s), 8.21(1H, d, J = 9.0Hz), 8.69-8.76(1H, m), 9.91-10.02(1H, m)
     合成例 9
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 9]
     化合物 25
     R1 R2 R3 R4 R5 R6H
     NH2HHOCH3OCH3本化合物通過將上述工序 10 中所得到的芐基氨基甲酸酯氫解 ( 反應條件與工序 11 相同 ) 而得到。
     產率 : 46.5% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.88(3H, m), 2.10-2.24(1H, m), 2.29-2.42(2H, m), 3.25-3.35(1H, m), 3.42(1H, d, J = 14.9Hz), 3.91(3H, s), 3.96(3H, s), 4.46(1H, d, J= 10.0Hz), 4.52(1H, d, J = 14.9Hz), 4.87(1H, dd, J = 2.5, 10.0Hz), 5.29(2H, s), 6.93(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.16(1H, s), 7.68(1H, d, J = 2.0Hz), 7.86(1H, s), 7.98(1H, d, J= 8.8Hz)
     R2 或 R8 具有烷基羰基氧基的菲駢吲哚里西定生物堿, 通過將具有對應羥基的菲駢 吲哚里西定生物堿進行酰化而合成。合成途徑在下述工序 12 或工序 13 中表示。
     合成例 10
     合成 R′由 CH3 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下 所示 ( 化合物 7)。
     工序 12 : 酚羥基的酰化
     在茄形燒瓶中, 在氬氣氛圍中冰浴攪拌的條件下, 在原料 (52mg, 0.12mmol) 的 二氯甲烷 (1mL) 的懸濁液中加入三乙胺 (35μl, 3.0eq.)、 乙酸酐 (36μl, 2.2eq.), 再加 入二甲氨基吡啶 (1.5mg, 0.1eq.), 攪拌 6 小時。確認原料消失后, 濃縮反應液, 用柱色譜 (CHCl3 ∶ MeOH = 300 ∶ 1) 精制。得到黃色固體 12mg(21.0% )。
     [α]D27+102.72(c = 0.016, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.78-1.92(3H, m), 2.15-2.25(1H, m), 2.30-3.05(2H, m) , 2.36(3H ,s) , 3.25-3.40(1H ,m) , 3.48-3.63(1H ,m) , 3.94(3H ,m) , 4.01(3H ,m) , 4.59-5.05(3H, m), 7.26(1H, s), 7.35(1H, dd, J = 2.20Hz, 9.03Hz), 8.08(1H, s), 8.32(1H, d, J = 9.03Hz), 8.48(1H, d, J = 2.20Hz)
     下面, 使用對應的酰氯, 與合成例 18 同樣合成化合物。
     合成例 11
     合成 R′由 CH3CH2 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率 如下所示 ( 化合物 15)。
     產 率: 90.2 %、 99.6 % ee(HPLC 條 件 B), [α]D27+113.479(c = 0.12, CHCl 3 ) 1 HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.20(3H ,t ,J = 7.4Hz) , 1.78-1.92(3H ,m) , 2.15-2.25(1H, m), 2.30-2.45(2H, m), 2.70(2H, q, J = 7.4Hz), 3.33-3.40(1H, m), 3.48(1H, d, J = 15.9Hz), 3.93(3H, s), 4.00(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.9Hz), 4.75(1H, d, J = 9.8Hz), 4.96(1H, dd, J = 2.0, 9.8Hz), 7.34(1H, dd, J = 2.4, 9.2Hz), 7.23(1H, s), 8.01(1H, s), 8.32(1H, d, J = 9.2Hz), 8.45(1H, d, J = 2.4Hz)
     合成例 12
     合成 R′由 (CH3)2CH 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產 率如下所示 ( 化合物 9)。
     產 率: 93.1 %、 99.3 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D29+92.777(c = 0.1 ,
     CHCl 3 ) 1 HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.32(6H ,d ,J = 7.0Hz) , 1.75-1.92(3H ,m) , 2.10-2.26(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 2.91(1H, heptet, J = 7.0Hz), 3.33-3.40(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.6Hz), 3.93(3H, s), 4.01(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.6Hz), 4.75(1H, d, J = 9.8Hz), 4.97(1H, dd, J = 2.1, 9.8Hz), 7.25(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.08(1H, s), 8.33(1H, d, J = 9.0Hz), 8.43(1H, d, J = 2.2Hz)
     合成例 13
     合成 R′由 (CH3)3C 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率 如下所示 ( 化合物 10)。
     產 率: 80.6 %、 99.3 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D30+89.723(c = 0.1 , CHCl3)1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.39(9H, s), 1.75-1.88(3H, m), 2.10-2.26(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 4.02(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.6Hz), 4.75(1H, d, J = 9.8Hz), 4.97(1H, dd, J = 2.1, 9.8Hz), 7.25(1H, s), 7.30(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.08(1H, s), 8.33(1H, d, J = 9.0Hz), 8.39(1H, d, J= 2.2Hz)
     合成例 14
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 11)。
     產率 : 85.0%、 99.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D29+64.279(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 3.99(3H, s), 4.60(1H, d, J= 15.6Hz), 4.80(1H, d, J = 10.0Hz), 5.00(1H, dd, J = 2.2, 10.0Hz), 7.26(1H, s), 7.54(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.70(1H, ddd, J = 1.0, 4.9, 8.2Hz), 8.11(1H, s), 8.39(1H, d, J= 9.0Hz), 8.57(1H, ddd, J = 1.7, 2.2, 7.8Hz), 8.71(1H, d, J = 2.4Hz), 8.93(1H, dd, J = 1.7, 4.9Hz), 9.36(1H, dd, J = 1.0, 2.2Hz)
     合成例 15
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 12)。 產率 : 82.9%、 99.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D27+68.677(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.52(1H, d, J = 15.6Hz), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.61(1H, d, J= 15.6Hz), 4.91(1H, d, J = 10.0Hz), 5.00(1H, dd, J = 2.1, 10.0Hz), 7.27(1H, s), 7.55(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.04-8.14(3H, m), 8.50(1H, d, J = 9.0Hz), 8.71(1H, d, J = 2.2Hz), 8.90-8.97(2H, m)
     合成例 16
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 16)。
     產率 : 81.4%、 99.2% ee(HPLC 條件 B), [α]D30+77.88(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 2.74(2H, t, J = 6.6Hz), 2.95(2H, t, J = 6.6Hz), 3.33-3.40(1H, m), 3.49(1H, d, J= 16.1Hz), 3.65(3H, s), 3.94(3H, s), 4.01(3H, s), 4.58(1H, d, J = 16.1Hz), 4.76(1H, d, J= 9.5Hz), 4.97(1H, d, J = 9.5Hz), 7.24(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.0, 9.3Hz), 8.33(1H, d, J = 9.3Hz), 8.44(1H, d, J = 2.0Hz)
     合成例 17
     合成 R′由 CH3O 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如 下所示 ( 化合物 17)。
     產 率: 79.2 %、 99.4 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D26+118.53(c = 0.1 , CHCl3)1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.50(1H, d, J = 16.1Hz), 3.88(3H, s), 3.94(3H, s), 4.01(3H, s), 4.58(1H, d, J = 16.1Hz), 4.80(1H, d, J = 9.5Hz), 4.97(1H, d, J = 9.5Hz), 7.24(1H, s), 7.45(1H, dd, J = 2.0, 9.3Hz), 8.11(1H, s), 8.34(1H, d, J = 9.3Hz), 8.63(1H, d, J = 2.0Hz)
     合成例 18
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。 操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 19)。
     產率 : 79.2%、 92.9% ee(HPLC 條件 B), [α]D28+52.894(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.52(1H, d, J = 15.9Hz), 3.94(3H, s), 3.99(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.9Hz), 4.79(1H, d, J = 9.8Hz), 5.00(1H, d, J = 9.8Hz), 7.26(1H, s), 7.35(1H, dd, J = 3.7, 4.9Hz), 7.49(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.11(1H, dd, J = 1.2, 3.7Hz), 8.13(1H, s), 3.7Hz), 8.37(1H, d, J = 9.0Hz), 8.67(1H, d, J = 2.2Hz) 8.13(1H, dd, J = 1.2,
     合成例 19
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。 操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 20)。
     產率 : 66.5%、 94.4% ee(HPLC 條件 B), [α]D26+46.929(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.76-1.91(3H, m), 2.10-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.49(1H, d, J = 16.0Hz), 3.94(3H, s), 3.99(3H, s), 4.57(1H, d, J= 15.9Hz), 4.81(1H, d, J = 9.8Hz), 4.98(1H, dd, J = 2.0, 9.8Hz), 7.24(1H, s), 7.48(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.65(1H, dd, J = 0.7, 3.7Hz), 8.11(1H, s), 8.15(1H, dd, J = 0.7, 2.0Hz), 8.37(1H, d, J = 9.0Hz), 8.66(1H, d, J = 2.4Hz)
     合成例 20合成 R′由 (CH3)2N 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率 如下所示 ( 化合物 21)。
     產率 : 86.8%、 86.0% ee(HPLC 條件 B), [α]D27+74.724(c = 0.1CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.75-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 2.96(3H, s), 3.14(3H, s), 3.33-3.40(1H, m), 3.51(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 4.01(3H, s), 4.62(1H, d, J = 15.6Hz), 4.72(1H, d, J = 9.8Hz), 4.97(1H, dd, J = 2.0, 9.8Hz), 7.27(1H, s), 7.33(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.08(1H, s), 8.29(1H, d, J = 9.0Hz), 8.44(1H, d, J = 2.2Hz)
     合成例 21
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。 操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 22)。
     產 率: 43.6 %、 95.0 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D26+58.45(c = 0.08 , CHCl3)1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.80-1.92(3H, m), 2.14-2.29(1H, m), 2.32-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.51(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 3.99(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.6Hz), 4.77(1H, d, J = 9.8Hz), 5.01(1H, dd, J = 2.0, 9.8Hz), 7.00-7.04(1H, m), 7.26(1H, s), 7.45(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 7.92-7.98(1H, m), 8.11(1H, s), 8.36(1H, d, J 8.70-8.73(1H, m) = 9.0Hz), 8.62(1H, d, J = 2.2Hz),
     合成例 22
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 23)。
     產 率: 42.1 %、 99.5 % ee(HPLC 條 件 B) , [ α ] D29+53.654(c = 0.1 , CHCl3)1HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.76-1.92(3H, m), 2.10-2.29(1H, m), 2.35-2.49(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.52(1H, d, J = 15.9Hz), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 4.63(1H, d, J= 15.9Hz), 4.76(1H, d, J = 9.8Hz), 5.01(1H, dd, J = 2.0, 9.8Hz), 7.28(1H, s), 7.47(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 7.69(1H, dd, J = 1.2, 5.1Hz), 7.78(1H, dd, J = 3.0, 5.1Hz), 8.12(1H, s), 8.37(1H, d, J = 9.0Hz), 8.64(1H, d, J = 2.2Hz), 8.69(1H, dd, J = 1.2, 3.0Hz)
     合成例 23
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 24)。產率 : 42.8% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.30-1.46(4H, m), 1.47-1.57(4H, m), 1.74-1.90(6H, m), 2.11-2.25(2H, m), 2.29-2.45(4H, m), 2.62-2.75(4H, m), 3.25-3.35(2H, m), 3.47(1H, d, J = 15.6Hz), 3.51(1H, d, J = 15.6Hz), 3.93(3H, s), 3.94(3H, s), 3.99(3H, s), 4.01(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.6Hz), 4.59(1H, d, J = 15.6Hz), 4.71(1H, d, J = 10.2Hz), 4.74(1H, d, J = 10.2Hz), 4.84-4.91(1H, m), 4.92-4.99(1H, m), 7.22(1H, s), 7.25(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.33(1H, d, J = 2.4, 9.0Hz), 8.02(1H, s), 8.07(1H, s), 8.27(1H, d, J = 9.0Hz), 8.31(1H, d, J = 9.0Hz), 8.41(1H, d, J = 2.4Hz), 8.44(1H, d, J = 2.4Hz)
     合成例 24
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 27)。 產率 : 75.1%、 [α]D28+91.68 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.78-1.90(3H, m), 2.12-2.27(1H, m), 2.34-2.50(2H, m), 3.27-3.34(1H, m), 3.41(1H, d, J = 15.5Hz), 3.75(1H, t, J = 2.4Hz), 3.95(3H, s), 4.01(3H, s), 4.62(1H, d, J = 15.5Hz), 4.76(1H, d, J = 9.8Hz), 4.95(2H, d, J = 2.4Hz), 4.98(1H, dd, J = 2.2, 9.8Hz), 7.27(1H, s), 7.46(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.12(1H, s), 8.35(1H, d, J = 9.0Hz), 8.66(1H, d, J = 2.4Hz)
     合成例 25
     合成 R′由= CH3CH2O 表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產 率如下所示 ( 化合物 28)。
     產率 : 52.3%、 [α]D28+90.54 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.33(3H ,t ,J = 7.1Hz) , 1.79-1.89(3H ,m) , 2.13-2.27(1H , m), 2.30-2.48(2H, m) , 3.26-3.35(1H, m) , 3.50(1H, d, J = 15.6Hz) , 3.94(3H, ), 4.01(3H, s), 4.30(2H, q, J = 7.1Hz), 4.59(1H, d, J = 15.6Hz), 4.76(1H, d, J= 9.8Hz), 4.97(1H, dd, J = 2.2, 9.8Hz), 7.25(1H, s), 7.45(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.11(1H, s), 8.33(1H, d, J = 9.0Hz), 8.62(1H, d, J = 2.4Hz)
     合成例 26
     合成 R′由表示的經過上述工序 12 得到的化合物。操作和各操作的產率如下所示 ( 化合物 13)。
     產率 : 93.0%、 [α]D27+47.265(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.30-1.64(6H, m), 1.75-1.93(7H, m), 2.10-2.26(1H, m) , 2.32-2.49(2H ,m) , 2.75-2.90(2H ,m) , 2.90-3.07(2H ,m) , 3.10-3.22(1H ,m) , 3.33-3.40(1H, m), 3.50(1H, d, J = 15.6Hz), 3.94(3H, s), 4.00-4.27(4H, m), 4.02(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.6Hz), 4.75(1H, d, J = 9.8Hz), 4.97(1H, dd, J = 2.1, 9.8Hz), 7.25(1H, s), 7.30(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.08(1H, s), 8.33(1H, d, J = 9.0Hz), 8.39(1H, d, J= 2.2Hz)合成例 26
     合成 R″由= CH3 表示的經過上述工序 13 得到的化合物。操作和各操作的產率如 下所示 ( 化合物 8)。
     工序 13 : R2、 R8 的羥基的二酰化
     在 100mL 的 茄 形 燒 瓶 中, 在 氬 氣 氛 圍 中 冰 浴 攪 拌 的 條 件 下, 在 原 料 (90mg, 0.25mmol) 的 二 氯 甲 烷 (15mL) 懸 濁 液 中 加 入 三 乙 胺 (1.4mL, 40eq.)、 乙 酸 酐 (0.95mL, 40eq.)、 二甲氨基吡啶 (3mg, 0.1eq.) 攪拌 6 小時。確認原料消失后, 濃縮反應液, 用柱色譜 ( 只有 CHCl3) 精制, 得到淡黃色固體 47mg(41.9% )。 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.48-1.77(2H, m), 1.86-2.12(2H, m), 2.16(3H, s), 2.41(3H, s), 2.40-2.52(1H, m), 2.67-2.79(1H, m), 3.50-3.58(1H, m), 3.66(1H, d, J = 15.38Hz), 4.07(3H, s), 4.12(3H, s), 4.81(1H, d, J = 15.38Hz), 6.73(1H, brs), 7.23(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.20, 9.03Hz), 7.89(1H, s), 7.95(1H, d, J = 9.03Hz), 8.21(1H, d, J = 2.20Hz)
     99% ee(HPLC 分析條件 B), [α]D29+156.9(c = 0.12, CHCl3)
     闡述將工序 9 中得到的化合物的羥基 ( 通式 (1) 或 (2) 中 R8 位置的羥基 ) 還原 除去而得到的化合物的合成方法。合成按照下述工序 14、 15 進行。
     參考例 2
     作為前體, 經過工序 15 和 16, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各 操作的產率如下所示。
     [ 表 10]
     化合物 67
     ( 作為前體 )
     R1 H
     R2 OH R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 14 : 羥基的還原除去在茄形燒瓶中, 在 0℃、 氬氣氛圍下, 在醇 719mg(1.54mmol) 的二氯甲烷 10mL 溶液 中加入三氟化硼 - 二乙醚配位化合物 293μL(2.31mmol, 1.5eq.)。5 分鐘后, 加入三乙基硅 烷 984μL(6.16mmol, 4.0eq.)。4 小時后, 確認原料消失, 加入氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液, 成為完全的溶液后, 分離有機層, 將水層用氯仿 - 甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。將合起來的 有機層用硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將殘留物用柱色譜精制 ( 氯仿 - 甲醇= 50 ∶ 1), 得到白色固體 516mg(74% )。
     [α]D30+185.34(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.92-2.08(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.89(1H, dd, J= 11.0, 16.0Hz), 3.58(1H, dd, J = 4.2, 16.0Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.06(3H, s), 4.09(3H, s), 4.57(1H, d, J = 17.5Hz), 5.30(2H, s), 5.33(1H, d, J = 17.5Hz), 7.19(1H, s), 7.31(1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz), 7.33-7.38(1H, m), 7.38-7.46(2H, m), 7.51-7.58(2H, m), 7.85(1H, s), 7.93(1H, d, J = 9.2Hz), 7.99(1H, d, J = 2.6Hz)
     < 鏡像異構體 >
     [α]D27-196.52(c = 0.1, CHCl3)
     工序 15 : 內酰胺的還原 ( 操作與工序 10 相同 )
     產率 : 74%、 [α]D30+90.40(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.53-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.26-3.42(2H, m), 3.52(1H, d, J = 15.1Hz), 3.93(3H, s), 4.01(3H, s), 4.55(1H, d, J = 15.1Hz), 5.35(2H, s), 7.20(1H, s), 7.30(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 7.32-7.37(1H, m), 7.39-7.46(2H, m), 7.52-7.61(2H, m), 7.93(1H, d, J= 9.0Hz), 8.17(1H, d, J = 2.4Hz)
     鏡像異構體的比旋光度 [α]D29-103.88(c = 0.1, CHCl3)
     合成例 27
     經過工序 14 和 15, 通過工序 11 進行脫保護, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合 物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 11]
     化合物 33
     R1 OH
     R2 H R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 14
     產率 : 78.3% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.92-2.08(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.86(1H, dd, J = 10.5, 15.6Hz), 3.47(1H, dd, J = 4.2, 15.6Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.06(3H, s), 4.11(3H, s), 4.60(1H, d, J = 17.5Hz), 5.25(2H, s), 5.37(1H, d, J = 17.5Hz), 7.20(1H, s), 7.31-7.46(5H, m), 7.50-7.56(2H, m), 7.95(1H, s), 8.49(1H, d, J = 9.3Hz)
     工序 15
     產率 : 79.9%44102186850 A CN 102186854
     1說明書38/65 頁HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.53-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 2.76(1H, dd, J = 10.3, 15.6Hz), 3.26-3.42(2H, m), 3.55(1H, d, J = 15.4Hz), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.4Hz), 5.29(2H, s), 7.21(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 2.6, 9.2Hz), 7.32-7.37(1H, m), 7.39-7.46(2H, m), 7.47(1H, d, J= 2.6Hz), 7.51-7.57(2H, m), 8.68(1H, d, J = 9.2Hz)
     工序 11 : 芐基的脫保護
     產率 : 66.9% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.52-1.68(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 2.63-2.75(1H, m), 3.14-3.25(1H, m), 3.26-3.42(1H, m), 3.53(1H, d, J = 15.7Hz), 3.90(3H, s), 3.97(3H, s), 4.56(1H, d, J = 15.7Hz), 7.10(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 7.18(1H, s), 7.24(1H, d, J = 2.4Hz), 8.02(1H, s), 8.57(1H, d, J = 8.8Hz), 9.6(1H, s)
     合成例 28
     經過工序 14 和 15, 通過工序 11 進行脫保護, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合 物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 12]
     化合物 40
     R1 H
     R2 H R3 OH R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 14
     產率 : 98.6% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.97-2.12(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.85-3.00(1H, m), 3.25(3H, s), 3.50-3.61(1H, m), 3.90-3.99(1H, m), 4.02(3H, s), 4.59(1H, d, J = 17.5Hz), 5.22-5.30(2H, m), 5.36(1H, d, J = 17.5Hz), 7.20(1H, s), 7.26-7.31(1H, m), 7.38-7.46(3H, m), 7.51-7.62(2H, m), 7.59(1H, dd, J = 1.7, 7.8Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8Hz), 9.16(1H, s)
     工序 15、 11
     產率 : 56.1% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.68(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.26-3.42(2H, m), 3.56(1H, d, J = 15.1Hz), 3.90(3H, s), 3.93(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.1Hz), 7.08(1H, d, J = 7.8Hz), 7.23(1H, s), 7.36(1H, t, J = 7.8Hz), 7.49(1H, d, J = 7.8Hz), 9.45(1H, s), 10.50(1H, s)
     合成例 29
     經過工序 14 和 15, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率 如下所示。
     [ 表 13]
     化合物 3245102186850 A CN 102186854
     R1 H
     R2 H說R3 H明R4 H書R5 OCH3 R6 OCH339/65 頁工序 14
     產率 : 85.8% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.96-2.10(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.92(1H, dd, J= 10.7, 16.1Hz), 3.61(1H, dd, J = 4.3, 16.1Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.07(3H, s), 4.13(3H, s), 4.61(1H, d, J = 17.7Hz), 5.38(1H, d, J = 17.7Hz), 7.23(1H, s), 7.56-7.67(2H, m), 7.98-8.04(1H, m), 8.05(1H, s), 8.53-8.61(1H, m)
     工序 15
     產率 : 84.6% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.81(1H, dd, J = 10.5, 15.9Hz), 3.26-3.44(2H, m), 3.57(1H, d, J= 15.5Hz), 3.94(3H, s), 4.00(3H, s), 4.60(1H, d, J = 15.5Hz), 7.24(1H, s), 7.53-7.64(2H, m), 7.97-8.04(1H, m), 8.16(1H, s), 8.72-8.78(1H, m)
     合成例 30
     經過工序 14 和 15, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率 如下所示。
     [ 表 14]
     化合物 41
     R1 H
     R2 CH3CH2 R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 14
     產率 : 89.0% 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 1.39(3H ,t ,J = 7.6Hz) , 1.96-2.10(1H ,m) , 2.48-2.68(3H, m), 2.89(1H, dd, J = 11.0, 15.9Hz), 2.92(2H, q, J = 7.6Hz), 3.58(1H, dd, J = 4.3, 15.9Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.06(3H, s), 4.14(3H, s), 4.58(1H, d, J = 17.3Hz), 5.34(1H, d, J = 17.3Hz), 7.20(1H, s), 7.46(1H, dd, J = 1.7, 8.5Hz), 7.93(1H, d, J= 8.5Hz), 8.04(1H, s), 8.33(1H, d, J = 1.7Hz)
     工序 15
     產率 : 71.3% 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.32(3H ,t ,J = 7.7Hz) , 1.58-1.70(1H ,m) , 1.75-1.94(2H , m) , 2.07-2.23(1H , m) , 2.31-2.44(2H , m) , 2.86(2H , q, J = 7.7Hz) , 3.26-3.42(2H, m), 3.55(1H, d, J = 15.1Hz), 3.93(3H, s), 4.01(3H, s), 4.58(1H, d, J= 15.1Hz), 7.22(1H, s), 7.45(1H, d, J = 8.3Hz), 7.92(1H, d, J = 8.30Hz), 8.15(1H, s), 8.54(1H, s)合成例 31
     經過工序 14 和 15, 合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率 如下所示。
     [ 表 15]
     化合物 31
     R1 H
     R2 F R3 H R4 H R5 OCH3 R6 OCH3工序 14
     產率 : 85.0% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.96-2.10(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.90(1H, dd, J= 10.7, 15.9Hz), 3.56(1H, dd, J = 4.3, 15.9Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.07(3H, s), 4.13(3H, s), 4.58(1H, d, J = 17.3Hz), 5.35(1H, d, J = 17.3Hz), 7.21(1H, s), 7.28-7.37(1H, m), 7.87(1H, s), 7.95-8.03(1H, m), 8.12-8.20(1H, m)
     工序 15
     產率 : 54.9% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.53-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.26-3.42(2H, m), 3.54(1H, d, J = 15.4Hz), 3.94(3H, s), 4.00(3H, s), 4.58(1H, d, J = 15.4Hz), 7.23(1H, s), 7.43(1H, ddd, J = 2.7, 8.8, 11.5Hz), 8.05(1H, dd, J = 6.1, 8.8Hz), 8.11(1H, s), 8.59(1H, dd, J = 2.7, 11.5Hz)
     合成例 32
     合成 R1 ~ R6 由下面基團表示的化合物。操作和各操作的產率如下所示。
     [ 表 16]
     化合物 42
     本化合物 ( 化合物 42) 的合成途徑表示如下。將按照工序 14、 15 得到的芐基氨基甲酸酯體在與工序 11 相同的條件下, 通過氫解 得到無取代氨基體。通過將無取代氨基體的氨基轉換為異丁基氨基甲酸酯而得到目的產
     物。 工序 14
     產率 : 72.7% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.92-2.08(1H, m), 2.48-2.68(3H, m), 2.86(1H, dd, J= 10.6, 15.7Hz), 3.54(1H, dd, J = 4.5, 15.7Hz), 3.88-4.03(1H, m), 4.06(3H, s), 4.11(3H, s), 4.56(1H, d, J = 17.5Hz), 5.29(2H, s), 5.32(1H, d, J = 17.5Hz), 6.95-7.03(1H, m), 7.17(1H, s), 7.33-7.48(5H, m), 7.52-7.61(1H, m), 7.91(1H, s), 7.93-7.98(1H, m), 8.62-8.70(1H, m)
     工序 15
     ( 化合物 54)
     產率 : 76.3% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.53-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.33-2.44(2H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.26-3.42(2H, m), 3.53(1H, d, J = 15.4Hz), 3.94(3H ,s) , 3.96(3H ,s) , 4.57(1H ,d ,J = 15.4Hz) , 5.22(2H ,s) , 7.22(1H ,s) , 7.32-7.39(1H, m), 7.36-7.43(2H, m), 7.44-7.49(2H, m), 7.67-7.77(1H, m), 7.88(1H, s), 7.94(1H, d, J = 9.0Hz), 8.70-8.77(1H, m), 9.98(1H, s)
     工序 11
     產率 : quant 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.53-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 2.64-2.78(1H, m), 3.23-3.42(2H, m), 3.47(1H, d, J = 15.0Hz), 3.91(3H, s), 3.96(3H, s), 4.49(1H, d, J = 15.0Hz), 5.31(2H, s), 6.90-6.97(1H, m), 7.13(1H, s), 7.67-7.73(2H, m), 7.86(1H, s)
     工序 16 : 氨基的氨基甲酸酯化
     在氬氣氛圍下, 以 0℃在原料 90mg(0.26mmol) 的二氯甲烷 10mL 溶液中加入三乙 胺 109μL(0.78mmol, 3.0eq.)、 氯甲酸異丁酯 101μL(0.78mmol, 3.0eq.)。3 小時后, 確認 原料消失, 將反應液直接通過柱色譜 ( 氯仿∶甲醇= 200 ∶ 1) 進行精制。得到白色固體 49mg(42.3% )。 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 0.96(6H ,d ,J = 6.6Hz) , 1.56-1.68(1H ,m) , 1.75-1.90(2H, m), 1.96(1H, nonet, J = 6.6Hz), 2.10-2.23(1H, m), 2.32-2.56(2H, m), 2.71-2.83(1H, m), 3.20-3.42(2H, m), 3.53(1H, d, J = 15.5Hz), 3.93(2H, d, J = 6.6Hz), 3.94(3H, s), 3.98(3H, s), 4.57(1H, d, J = 15.5Hz), 7.22(1H, s), 7.68-7.78(1H, m), 7.89(1H, s), 7.93(1H, d, J = 9.0Hz), 8.67-8.86(1H, m), 9.80(1H, s) 8
     關于除去 R 的羥基后的化合物, 可以通過適用下面的工序 12-2 進行酚羥基的酰 化。
     合成例 33
     合成 R″′由 Ac 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的產率 表示如下 ( 化合物 34)。
     產率 : 59.8% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.35(3H, s), 2.81(1H, dd, J = 11.2, 15.4), 3.27-3.42(2H, m), 3.56(1H, d, J = 15.3Hz), 3.94(3H, s), 4.00(3H, s), 4.60(1H, d, J = 15.3Hz), 7.24(1H, s), 7.35(1H, dd, J = 1.0, 9.0Hz), 8.03(1H, d, J = 9.0Hz), 8.07(1H, s), 8.49(1H, s)
     合成例 34
     合成 R″′由 (CH3)3C 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的 產率表示如下 ( 化合物 35)。
     產率 : 80.8% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.39(9H, s), 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.56(1H, d, J = 15.3Hz), 3.95(3H, s), 4.01(3H, s), 4.60(1H, d, J = 15.3Hz), 7.24(1H, s), 7.29(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.04(1H, d, J = 9.0Hz), 8.08(1H, s), 8.41(1H, d, J = 2.2)
     合成例 35
     合成 R″′由表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的產率表示如下 ( 化合物 36)。
     產率 : 85.7% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.74(2H, t, J = 6.7Hz), 2.76-2.88(1H, m), 2.94(2H, t, J = 6.7Hz), 3.27-3.42(2H, m), 3.56(1H, d, J = 15.0Hz), 3.65(3H, s), 3.95(3H, s), 4.00(3H, s), 4.60(1H, d, J = 15.0Hz), 7.24(1H, s), 7.32(1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 8.04(1H, d, J= 8.9Hz), 8.06(1H, s), 8.46(1H, d, J = 2.3) 合成例 36
     合成 R″′由 CH3O 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的產 率表示如下 ( 化合物 37)。
     產率 : 45.6% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.56(1H, d, J = 15.9Hz), 3.88(3H, s), 3.94(3H, s), 4.00(3H, s), 4.60(1H, d, J = 15.9Hz), 7.24(1H, s), 7.45(1H, dd,
     J = 2.4, 9.0Hz), 8.05(1H, d, J = 9.0Hz), 8.11(1H, s), 8.64(1H, d, J = 2.4)
     合成例 37
     合成 R″′由表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。 操作和各操作的產率表示如下 ( 化合物 38)。 產率 : 35.6% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.58(1H, d, J = 15.5Hz), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.62(1H, d, J = 15.5Hz), 6.84(1H, dd, J = 1.3, 3.7Hz), 7.25(1H, s), 7.48(1H, dd, J = 2.3, 8.9Hz), 7.65(1H, d, J = 3.7Hz), 8.08(1H, d, J = 8.9Hz), 8.12(1H, s), 8.14(1H, d, J = 1.3Hz), 8.68(1H, d, J = 2.3)
     合成例 38
     合成 R″′由表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的產率表示如下 ( 化合物 39)。 產率 : 60.5% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.58(1H, d, J = 14.8Hz), 3.95(3H, s), 3.98(3H, s), 4.61(1H, d, J = 14.8Hz), 7.25(1H, s), 7.54(1H, dd, J = 1.3, 8.9Hz), 7.69(1H, dd, J = 4.9, 8.1Hz), 8.09(1H, d, J = 8.9Hz), 8.11(1H, s), 8.56(1H, d, J = 8.1Hz), 8.71(1H, d, J = 1.3), 8.93(1H, d, J = 4.9Hz), 9.36(1H, t, J = 1.0Hz)
     合成例 39
     合成 R″′由 CH3CH2CH2CH2 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操 作的產率表示如下 ( 化合物 49)。
     產率 : 69.2% 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 0.96(3H ,t ,J = 7.1Hz) , 1.39-1.52(2H ,m) , 1.58-1.77(3H, m), 1.78-1.95(2H, m), 2.12-2.24(1H, m), 2.30-2.45(2H, m), 2.68(2H, t, J = 7.1Hz), 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.57(1H, d, J = 15.7Hz), 3.96(3H, s), 4.01(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.7Hz), 7.25(1H, s), 7.34(1H, dd, J = 1.6, 8.7Hz), 8.04(1H, d, J = 8.7Hz), 8.08(1H, s), 8.47(1H, d, J = 1.6Hz)
     合成例 40
     合成 R″′由 CH3CH2CH2 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作 的產率表示如下 ( 化合物 50)。
     產率 : 62.0% 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 0.96(3H ,t ,J = 7.4Hz) , 1.58-1.77(3H ,m) , 1.78-1.95(2H , m) , 2.12-2.24(1H , m) , 2.30-2.45(2H , m) , 2.61(2H , t, J = 7.4Hz) , 2.76-2.88(1H, m), 3.27-3.42(2H, m), 3.57(1H, d, J = 15.7Hz), 3.96(3H, s), 4.01(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.7Hz), 7.25(1H, s), 7.34(1H, dd, J = 1.6, 8.7Hz), 8.04(1H, d, J=
     8.7Hz), 8.08(1H, s), 8.47(1H, d, J = 1.6Hz)
     合成例 41
     合成 R″′由 CH3CH22 表示的經過上述工序 12-2 得到的化合物。操作和各操作的 產率表示如下 ( 化合物 51)。
     產率 : 74.0% 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.20(3H ,t ,J = 7.4Hz) , 1.58-1.70(1H ,m) , 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.31-2.44(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 2.70(2H, q, J= 7.4Hz), 3.27-3.42(2H, m), 3.57(1H, d, J = 15.7Hz), 3.96(3H, s), 4.01(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.7Hz), 7.25(1H, s), 7.34(1H, dd, J = 1.6, 8.7Hz), 8.04(1H, d, J = 8.7Hz), 8.08(1H, s), 8.47(1H, d, J = 1.6Hz) 2
     R 具有氨基的化合物可以通過 Pd 催化劑芳香族氨基化反應合成。
     作為鈀催化劑氨基化反應的底物的溴體通過上述工序 1 ~ 9、 14 合成。
     工序 1
     產率 : 95% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 6.92(1H, d, J = 8.4Hz), 7.14(1H, d, J = 2.3Hz), 7.26(1H, dd, J = 2.3, 8.4Hz), 7.36(1H, s), 7.56-7.63(2H, m), 7.70-7.77(2H, m)
     工序 2
     產率 : 94% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.11(3H, s), 4.16(3H, s), 7.59(1H, s), 7.70(1H, dd, J= 1.6, 8.6Hz), 7.78(1H, d, J = 8.6Hz), 7.88(1H, s), 8.11(1H, s), 8.65(1H, d, J = 1.6Hz)
     工序 3
     產率 : quant. 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.12(3H, s), 4.15(3H, s), 7.71(1H, dd, J = 1.8, 8.4Hz), 7.89(1H, d, J = 8.4Hz), 7.89(1H, s), 8.12(1H, s), 8.66(1H, d, J = 1.8Hz), 8.95(1H, s), 10.31(1H, s)
     工序 4
     產率 : 69% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 4.07(3H, s), 4.14(3H, s), 5.14(2H, s), 7.53(1H, s), 7.73(1H, dd, J = 1.7, 8.4Hz), 7.65(1H, s), 7.73(1H, d, J = 8.4Hz), 7.91(1H, s), 8.62(1H, d, J = 1.7Hz)
     工序 5、 6
     產率 : 70% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.17(3H, d, J = 6.2Hz), 1.18(3H, d, J = 6.2Hz), 1.91-2.02(1H, m), 2.06-2.20(1H, m), 2.32-2.44(1H, m), 2.54-2.64(1H, m), 3.69-3.75(1H, m), 4.05(3H, s), 4.13(3H, s), 4.37(1H, d, J = 14.6Hz), 4.99(1H, heptet, J = 6.2Hz), 5.58(1H, d, J = 14.6Hz), 7.44(1H, s), 7.61(1H, dd, J = 1.9, 8.6Hz), 7.64(1H, s), 7.67(1H, d, J = 86Hz), 7.90(1H, s), 8.62(1H, d, J = 1.9Hz)
     工序 7
     產率 : 87% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.83-1.91(1H, m), 2.08-2.23(1H, m), 2.26-2.44(2H, m), 3.67-3.74(1H, m), 3.88(3H, s), 4.03(3H, s), 4.29(1H, d, J = 14.5Hz), 5.37(1H, d, J= 14.5Hz), 7.55(1H, s), 7.56(1H, s), 7.68(1H, dd, J = 2.0, 8.6Hz), 7.87(1H, d, J = 8.6Hz), 8.19(1H, s), 9.01(1H, d, J = 2.0Hz)
     工序 8
     產率 : 82% 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 2.48-2.72(4H ,m) , 4.10(3H ,s) , 4.18(3H ,s) , 4.41-4.48(1H, m), 4.69(1H, d, J = 18.1Hz), 5.74(1H, d, J = 18.1Hz), 7.34(1H, s), 7.72(1H, dd, J = 1.8, 9.3Hz), 7.89(1H, s), 8.62(1H, d, J = 1.8Hz), 9.29(1H, d, J = 9.3Hz)
     工序 9、 14
     產率 : 79% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.97-2.12(1H, m), 2.52-2.65(3H, m), 2.82-2.94(1H, m), 3.49-3.58(1H, m), 3.90-4.02(1H, m), 4.07(3H, s), 4.14(3H, s), 4.56(1H, d, J = 17.6Hz), 5.34(1H, d, J = 17.6Hz), 7.21(1H, s), 7.67(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.86(1H, d, J= 8.8Hz), 7.91(1H, s), 8.66(1H, d, J = 2.0Hz) 2
     這樣合成 R 具有溴原子的化合物。將本化合物作為底物通過鈀催化劑芳香族氨 基化反應在 R2 中導入氨基 ( 工序 17)。
     工序 17 : 對于芳香族溴化物的鈀催化劑氨基化反應
     在 氬 氣 氛 圍 中, 在室溫下向茄形燒瓶中加入三(二亞芐基丙酮)二 鈀 110mg(0.12mmol, 0.25eq.)、 二 叔 丁 基 聯 苯 膦 143mg(0.18mmol, 1eq.)、 原 料 200mg(0.47mmol)、 甲苯 (3mL) 后, 加入叔丁醇鈉 60mg(0.62mmol, 1.3eq.)、 二苯甲酮亞胺 175μl(1.05mmol, 2.2eq.), 以 80℃加熱攪拌。90 分鐘后, 確認原料消失, 冰浴冷卻反應液。 加入精制水并進行驟冷, 加入氯仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液, 將固體溶解。 分離有機層后, 將水
     層用氯仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。合起來的有機層用無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾除去 溶劑。殘留物用柱色譜進行精制 ( 氯仿∶甲醇= 50 ∶ 1)。得到黃色固體 270mg(quant.)。 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.96-2.10(1H, m), 2.50-2.66(3H, m), 2.81-2.93(1H, m), 3.47-3.58(1H, m), 3.89-4.02(1H, m), 4.07(3H, s), 4.14(3H, s), 4.55(1H, d, J = 17.4Hz), 5.33(1H, d, J = 17.4Hz), 7.20(1H, s), 7.36-7.64(10H, m), 7.66(1H, dd, J = 2.0, 8.8Hz), 7.85(1H, d, J = 8.8Hz), 7.91(1H, s), 8.65(1H, d, J = 2.0Hz)
     將通過鈀催化劑反應得到的亞氨基體作為底物, 通過工序 18、 10 和 16 合成各種衍 生物。
     合成例 42
     工序 18 : 亞胺的水解
     在室溫攪拌的條件下, 在原料 270mg(0.51mmol) 中加入 1M 鹽酸 10mL, 之后加入 1, 4- 二噁烷 20mL 并進行攪拌, 使其成為溶液。 4 小時后確認原料消失, 在反應液中加入飽和碳 酸氫鈉水, 使其呈弱堿性。 加入氯仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液使其分成 2 層, 分離有機層后, 將 水層用氯仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。將合起來的有機層用無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾 除去溶劑后, 用柱色譜精制 ( 氯仿∶甲醇= 50 ∶ 1)。得到淡黃色固體 69mg( 產率 37% )。 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.95-2.07(1H, m), 2.49-2.63(3H, m), 2.78-2.90(1H, m), 3.46-3.58(1H, m), 3.88-4.03(3H, m), 4.06(3H, s), 4.11(3H, s), 4.54(1H, d, J = 16.6Hz), 5.30(1H, d, J = 16.6Hz), 7.01(1H, dd, J = 2.2, 8.8Hz), 7.16(1H, s), 7.74(1H, d, J= 2.2Hz), 7.82(1H, d, J = 8.8Hz), 7.89(1H, s)
     工序 10 :
     ( 化合物 54)
     產率 : 78% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.50-1.70(1H, m), 1.73-1.92(2H, m), 2.07-2.21(1H, m), 2.27-2.43(2H, m), 2.64-2.77(1H, m), 3.22-3.38(2H, m), 3.48(1H, d, J = 14.7Hz), 3.91(3H, s), 3.96(3H, s), 4.50(1H, d, J = 14.7Hz), 5.32(2H, brs), 6.92(1H, dd, J = 2.1, 8.9Hz), 7.13(1H, s), 7.69(1H, d, J = 2.1Hz), 7.69(1H, d, J = 8.9Hz), 7.86(1H, s) 2
     通過將得到的 R 具有無取代氨基的化合物與各種酰氯按照工序 16 進行反應, 能 夠在氨基上導入各種取代基。導入的取代基 (R″″ ) 的每步操作和各操作的產率如下所 示。
     工序 16
     R″″= CF3CO( 化合物 60)
     產率 : 45.4% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.58-1.71(1H, m), 1.78-1.94(2H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.32-2.45(2H, m), 2.76-2.88(1H, m), 3.28-3.45(2H, m), 3.57(1H, d, J = 15.3Hz),
     3.96(3H, s), 4.01(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.3Hz), 7.27(1H, s), 7.94(1H, dd, J = 1.8, 9.0Hz), 7.96(1H, s), 8.06(1H, d, J = 9.0Hz), 8.89(1H, d, J = 1.9Hz), 11.48(1H, brs)
     R″″= CH3SO2( 化合物 63)
     產率 : 59.6% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.56-1.71(1H, m), 1.78-1.96(2H, m), 2.10-2.25(1H, m), 2.30-2.45(2H, m), 2.72-2.85(1H, m), 3.05(3H, s), 3.35-3.45(2H, m), 3.56(1H, d, J= 16.3Hz), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 4.60(1H, d, J = 16.3Hz), 7.24(1H, s), 7.51(1H, d, J= 9.0Hz), 7.91(1H, s), 8.00(1H, d, J = 9.0Hz), 8.41(1H, s), 9.88(1H, brs)
     R″″= CH3OCO( 化合物 62)
     產率 : 19.9% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.56-1.71(1H, m), 1.76-1.94(2H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.32-2.47(2H, m), 2.71-2.84(1H, m), 3.28-3.45(2H, m), 3.55(1H, d, J = 15.5Hz), 3.73(3H, s), 3.95(3H, s), 3.99(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.5Hz), 7.23(1H, s), 7.71(1H, dd, J = 1.7, 8.8Hz), 7.90(1H, s), 7.95(1H, d, J = 8.8Hz), 8.74(1H, d, J = 1.9Hz), 9.85(1H, brs)
     R″″= HCO( 化合物 64)
     產率 : 58.9% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.60-1.78(1H, m), 1.82-2.00(2H, m), 2.15-2.33(1H, m) , 2.40-2.52(2H ,m) , 2.78-2.97(1H ,m) , 3.38-3.53(2H ,m) , 3.61-3.81(1H ,m) , 3.92-4.05(6H, m), 4.50-4.81(1H, m), 7.20-8.16(4H, m), 8.37-8.56(1H, m), 8.85-9.16(1H, m), 10.27-10.48(1H, m)
     R″″= C6H5CO( 化合物 65)
     產率 : 46.5% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.56-1.74(1H, m), 1.76-1.97(2H, m), 2.12-2.23(1H, m), 2.32-2.47(2H, m), 2.75-2.89(1H, m), 3.28-3.45(2H, m), 3.58(1H, d, J = 15.5Hz), 3.96(3H, s), 4.02(3H, s), 4.61(1H, d, J = 15.5Hz), 7.26(1H, s), 7.54-7.67(3H, m), 7.96-8.16(5H, m), 9.02(1H, s), 10.50(1H, s)
     R″″= CH3CO( 化合物 56)
     產率 : 86% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.55-1.70(1H, m), 1.75-1.94(2H, m), 2.07-2.23(1H, m), 2.12(3H, s), 2.30-2.45(2H, m), 2.70-2.84(1H, m), 3.26-3.44(2H, m), 3.55(1H, d, J= 15.4Hz), 3.94(3H, s), 3.98(3H, s), 4.58(1H, d, J = 15.4Hz), 7.23(1H, s), 7.83(1H, dd, J = 1.8, 8.9Hz), 7.89(1H, s), 7.94(1H, d, J = 8.9Hz), 8.81(1H, d, J = 1.8Hz), 10.19(1H, brs)
     合成例 43
     通過將 R″″= CH3CO 體按照工序 10 進行還原, 合成 R″″= CH3CH2 體 ( 化合物 61)。
     產率 : 31.3% 1
     HNMR(400MHz ,DMSO-d 6 ) δ : 1.26(3H ,t ,J = 7.1Hz) , 1.55-1.71(1H ,m) , 1.76-1.94(2H, m), 2.08-2.23(1H, m), 2.30-2.45(2H, m), 2.65-2.79(1H, m), 3.27(2H, q, J= 7.1Hz), 3.28-3.45(2H, m), 3.49(1H, d, J = 15.1Hz), 3.92(3H, s), 3.98(3H, s), 4.52(1H, d, J = 15.1Hz), 5.72-5.80(1H, m), 6.97(1H, dd, J = 2.2, 8.0Hz), 7.15(1H, s), 7.55(1H, d, J = 2.2Hz), 7.74(1H, d, J = 8.0Hz), 7.93(1H, s)
     合成例 44
     將通過鈀催化劑氨基化反應得到的亞氨基體按照工序 10 進行還原, 得到烷基取 代氨基體 ( 化合物 58)。
     產率 : 49% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.50-1.68(1H, m), 1.72-1.93(2H, m), 2.04-2.20(1H, m), 2.22-2.36(2H, m), 2.60-2.74(1H, m), 3.21-3.37(2H, m), 3.44(1H, d, J = 15.0Hz), 3.89(3H, s), 3.91(3H, s), 4.48(1H, d, J = 15.0Hz), 5.90(1H, d, J = 6.1Hz), 6.73(1H, d, J = 6.1Hz), 7.08-7.62(14H, m), 7.68(1H, d, J = 9.0Hz)
     合成例 45
     在工序 17 的條件下, 通過將使用的胺由二苯甲酮亞胺替換成吡咯烷, 合成含有雜 環基的化合物, 通過工序 10 將酮基還原 ( 化合物 57)。
     工序 17
     產率 : 84% 1
     HNMR(400MHz, CDCl3)δ : 1.92-2.07(1H, m), 2.07-2.15(4H, m), 2.47-2.65(3H, m), 2.77-2.93(1H, m), 3.46-3.58(5H, m), 3.89-4.00(1H, m), 4.05(3H, s), 4.11(3H, s),
     4.54(1H, d, J = 17.3Hz), 5.29(1H, d, J = 17.3Hz), 6.99(1H, dd, J = 2.3, 9.2Hz), 7.16(1H, s), 7.43(1H, d, J = 2.3Hz), 7.85(1H, d, J = 9.2Hz), 7.93(1H, s)
     工序 10
     產率 : 44% 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.50-1.80(1H, m), 1.81-2.12(6H, m), 2.20-2.68(3H, m), 2.70-3.07(1H, m), 3.21-3.37(2H, m), 3.40-3.54(5H, m), 3.93(3H, s), 4.00(3H, s), 4.51-4.64(1H, m), 7.00(1H, dd, J = 1.9, 9.0Hz), 7.15(1H, s), 7.48(1H, d, J = 1.9Hz), 7.84(1H, d, J = 9.0Hz), 800(1H, s)
     合成例 46
     R8 具有氟原子的化合物 ( 化合物 14) 按照工序 19 進行合成。
     工序 19 : 羥基向氟原子的轉變
     在茄形燒瓶中, 在氬氣氛圍中冰浴攪拌的條件下, 在原料 (250mg, 0.62mmol) 的 二氯甲烷 (15mL) 溶液中加入二乙氨基三氟化硫 107μl(0.81mmol, 1.3eq.), 進行攪拌。2 小時后, 確認原料消失, 將反應液直接用柱色譜 ( 只有 CHCl3) 進行精制。得到淡黃色固體 27 65mg(25.6% )。[α]D +112.67(c = 0.1, CHCl3) 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ :
     1.80-1.93(2H ,m) , 1.95-2.16(2H ,m) , 2.30-2.70(2H ,m) , 2.36(3H ,s) , 3.33-3.40(1H, m), 3.55(1H, dd, J = 10.0, 15.4Hz), 3.96(3H, s), 4.03(3H, s), 4.74(1H, dd, J = 4.8, 15.4Hz), 4.76(1H, d, J = 9.8Hz), 6.15(1H, dd, J = 1.7, 51.0Hz), 7.35(1H, s), 7.41(1H, dd, J = 2.2, 9.0Hz), 8.11(1H, s), 8.21(1H, dd, J = 2.4, 9.0Hz), 8.54(1H, d, J= 2.2Hz)
     合成例 47
     R2 具有羥甲基的化合物 ( 化合物 59) 如下所述合成。
     工序 20 : 芳香族鹵化物的鈀催化劑羰基化反應 在茄形燒瓶中, 在原料 200mg(0.43mmol) 的乙醇 (15mL) 懸濁液中加入乙酸鈀6mg(0.03mmol, 0.07eq.)、 碳酸鉀 106mg(0.77mmol, 1.8eq.), 在一氧化碳氛圍下, 以 80℃進 行加熱攪拌。4 小時后, 確認原料消失, 冰浴冷卻反應液后, 加入水進行驟冷。將水層用氯 仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取, 將有機層用無水硫酸鎂干燥后, 蒸餾除去溶劑。殘留物用柱 色譜精制。得到淡黃色固體 112mg(62.0% )。 1
     HNMR(400MHz ,CDCl 3 ) δ : 1.49(3H ,t ,J = 7.1Hz) , 1.98-2.13(1H ,m) , 2.52-2.66(3H, m), 2.87-2.99(1H, m), 3.61(1H, dd, J = 4.0, 16.0Hz), 3.91-4.02(1H, m), 4.08(3H, s), 4.17(3H, s), 4.50(2H, q, J = 7.1Hz), 4.61(1H, d, J = 17.4Hz), 5.39(1H, d, J = 17.4Hz), 7.24(1H, s), 8.04(1H, d, J = 8.6Hz), 8.12(1H, s), 8.19(1H, dd, J = 1.6, 8.6Hz), 9.29(1H, s)
     工序 21 : 酯、 內酰胺的還原
     在氬氣氛圍中冰浴攪拌的條件下, 在原料 90mg(0.22mmol) 的二氯甲烷 5mL 溶液 中加入二異丁基氫化鋁的 1.0M 甲苯溶液 1.3mL(1.3mmol, 6.0eq.)。2 小時后, 確認原料消 失, 加入 1M 鹽酸進行驟冷。加入飽和碳酸氫鈉水, 調節為弱堿性后, 將水層用氯仿∶甲醇= 4 ∶ 1 的溶液提取。將有機層用無水硫酸鎂干燥, 減壓蒸餾除去溶劑。將殘留物用柱色譜 ( 氯仿∶甲醇= 25 ∶ 1) 進行精制, 得到白色固體 32mg(40.1% )。 1
     HNMR(400MHz, DMSO-d6)δ : 1.57-1.71(1H, m), 1.76-1.94(2H, m), 2.09-2.24(1H, m), 2.32-2.45(2H, m), 2.74-2.85(1H, m), 3.31-3.43(2H, m), 3.57(1H, d, J = 15.4Hz), 3.94(3H, s), 4.01(3H, s), 4.59(1H, d, J = 15.4Hz), 4.75(2H, d, J = 5.8Hz), 5.30(1H, t, J = 5.8Hz), 7.23(1H, s), 7.56(1H, d, J = 8.5Hz), 7.97(1H, d, J = 8.5Hz), 8.13(1H, s), 8.62(1H, s)7.96(1H, d, J = 2.4Hz)
     HPLC 分析條件
    
     色譜柱 : Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm, 4.6×150mm)
     流動相 : H2O/ 乙腈混合液 (40 ∶ 60)
     流速 : 0.5mL/min
     檢測 : 254nm
     柱溫 : 40℃
     測定時間 : 30 分鐘
    
     色譜柱 : Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm, 4.6×150mm)
     流動相 : 20mM 磷酸 ( 鈉 ) 緩沖液 (pH = 5.6)/ 乙腈混合液 (40 ∶ 60)
     流速 : 0.5mL/min
     檢測 : 254nm
     柱溫 : 40℃
     測定時間 : 30 分鐘
    
     色譜柱 : Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm, 4.6×150mm)
     流動相 : H2O/CH3CN 混合液 (1 ∶ 4)
     流速 : 0.5mL/min57102186850 A CN 102186854
     化合物 化合物 43 化合物 44 化合物 45 化合物 46 化合物 47 化合物 48 化合物 49
     *說明書51/65 頁檢測 : 254nm 柱溫 : 40℃ 色譜柱 : Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm, 4.6×150mm) 流動相 : 20mM 磷酸 ( 鈉 ) 緩沖液 (pH = 5.6)/CH3CN 混合液 (1 ∶ 4) 流速 : 0.5mL/min 檢測 : 254nm 柱溫 : 40℃ 在進行 In vivo 試驗時以鹽的形式使用各化合物。溶解度如下所示。 [ 表 17]溶解度 (mg/mL)* 11.2 10.3 9.7 11.3 8.7 10.1 10.9相對于 5%葡萄糖水溶液的溶解度
     本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對于溶劑顯示出良好的溶解性, 特別是在 將甲磺酸鹽溶解在 5 %葡萄糖水溶液中時, 在進行給藥上顯示出充分的溶解性 ( > 8mg/ mL)。
     如上所述合成的化合物作為任意的鹽用于生物活性試驗。具體如下所示。
     其中, 以下表示的化合物 43、 44、 45、 46、 47、 48、 52、 53、 55、 66 分別與上述化合物 40、 31、 34、 36、 39、 35、 38、 32、 42、 7 的結構相同, 只是鹽的種類不同, 所以它們的合成方法依 照上述方法。
     [ 表 18]
     [ 表 19]
     [ 表 20]
     [ 表 21]
     [ 表 22]
     [ 表 23]
     [ 表 24]
     [ 表 25]
     [ 表 26]實施例 1
     對于 NFκB 活性的抑制作用
     利用熒光素酶測定法研究本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對于 NFκB 活 性 的 作 用。 將 NFκB 應 答 序 列 (NFκB responsive element, NRE) 的 5 次 串 聯 重 復 插 入到熒光素基因的上游, 得到報告載體 pNFκB-Luc Plasmid(Stratagene 公司 ), 使用 Lipofectamine 2000(Invitrogen 公司 ) 按照所附的操作步驟將該報告載體轉染到人大 腸癌 SW480 細胞中, 再利用含有 10 % FBS、 100U/mL 青霉素、 100μg/mL 鏈霉素和 0.5mg/mL G418 的 RPMI 1640 培養基培養細胞, 從而構建穩定導入了由 NRE 控制表達的熒光素酶基因 的 SW480 細胞 (SW480/NRE-Luc 細胞 )。同樣地, 通過將 SV40 啟動子插入熒光素酶基因的 上游, 得到報告載體 pGL3-ControlVector(Promega 公司 ), 將該報告載體轉染到 SW480 細 胞中, 從而構建穩定導入了由 SV40 啟動子控制表達的熒光素酶基因的 SW480 細胞 (SW480/ SV40-Luc 細胞 )。使 SW480/NRE-Luc 細胞或 SW480/SV40-Luc 細胞懸浮在含有 10 % FBS、 100U/mL 青霉素和 100μg/mL 鏈霉素的 RPMI 1640 培養基 (10% FBS/RPMI 1640) 上, 接種 到 96 孔板上, 在 5% CO2、 37℃的條件下培養 (5000cells/well)。過夜培養后, 加入本發明 的化合物培養 1 小時, 再加入 50ng/mL 的 TNFα(Sigma-Aldrich 公司 ) 培養 4 小時后, 加入 Steady-Glo Luciferase Assay 試藥 (Promega 公司 ), 通過利用 SpectraMax M5e(Molecular Devices 公司 ) 檢測發光量來測定細胞內的熒光素酶活性。 其中, 本發明化合物對 NFκB 活 性或 SV40 啟動子活性的作用以 IC50 值 (50%抑制熒光素酶的表達誘導的被檢測化合物的 濃度 ) 表示。結果表示在下面的表 27 ~ 29 中。
     如下面的表所示, 本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對于 NFκB 活性顯示出 強烈的抑制作用。在本實驗中, 使用已知具有 NFκB 抑制作用的二硫代氨基甲酸吡咯烷 (PDTC) 作為陽性對照試劑, 進行研究的本發明的所有化合物都顯示出比 PDTC 強的 NFκB 抑 制作用。另一方面, 由于這些化合物對 SV40 啟動子活性沒有影響, 顯示出對 NFκB 的特異 性作用。
     [ 表 27]
     [ 表 28]
     [ 表 29]
     實施例 2 對于癌細胞增殖的抑制作用研究本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對于人大腸癌 SW480 細胞、 HT-29 細 胞和人非小細胞肺癌 A549 細胞的增殖的作用。使 SW480 細胞懸浮在 10 % FBS/RPMI1640 中, 接種于 96 孔板, 在 5 % CO2、 37 ℃的條件下進行培養 (2000cells/well)。使 A549 細胞 和 HT-29 細胞分別懸浮于含有 10% FBS、 100U/mL 青霉素和 100μg/mL 鏈霉素的 DMEM 培養 基 (10 % FBS/DMEM) 和含有 10 % FBS、 100U/mL 青霉素和 100μg/mL 鏈霉素的 DMEM F-12 HAM 培養基 (10% FBS/DMEM F12HAM) 上, 接種于 96 孔板, 在 5% CO2、 37℃的條件下進行培 養 (1000cells/well)。過夜培養后, 加入本發明化合物再培養 48 小時 (SW480 細胞 ) 和 96 小時 (A549 和 HT-29 細胞 )。培養后, 使用 TetraColor ONE( 生化學工業 ), 按照所附的操 作步驟測定活細胞數。結果以 50%抑制細胞增殖的被檢測化合物的濃度 (IC50) 表示。其 結果, 如下面的表 30 ~ 32 所示, 本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對于 SW480 細胞、 HT-29 細胞和 A549 細胞的增殖顯示出強烈的抑制作用。
     [ 表 30]
     [ 表 31]
     [ 表 32]
     實施例 3 小鼠纖維肉瘤 Meth A 細胞移植小鼠中的抗腫瘤效果使用小鼠纖維肉瘤 Meth A 細胞移植小鼠, 研究本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化 合物的 in vivo 中的抗腫瘤效果。在雄性、 7 周齡的 BALB/c 小鼠的鼠頸部皮下移植 MethA 5 細胞后 (2.5×10 cells/mouse), 在第 1、 第 5 和第 9 天在靜脈內給予本發明的化合物。對 照組中給予作為溶劑的生理食鹽水。在細胞移植后的第 21 天摘取出腫瘤測定重量后, 按照 下式求出腫瘤增殖抑制率 IR(% )。
     腫瘤增殖抑制率 IR(% ) = (1- 給藥組的腫瘤重量 / 對照組的腫瘤重量 )×100
     其結果表示在下面的表 33 中。本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物在小鼠纖 維肉瘤 MethA 細胞移植小鼠中發揮抗腫瘤效果。
     [ 表 33]
     ** P < 0.05, P < 0.01 ; 對于溶劑有意義差 (Dunnett’ s test)
     實施例 4
     人大腸癌 HCT116 細胞移植小鼠中的抗腫瘤效果
     使用人大腸癌 HCT116 細胞移植小鼠, 研究本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合 物的 in vivo 中的抗腫瘤效果。在雄性、 6 周齡的 BALB/c 裸鼠的鼠頸部皮下移植 HCT116 細 6 胞后 (2×10 cells/mouse), 從通過 1/2ab2(a 為腫瘤的長徑, b 為短徑 ) 求出的推測腫瘤體 3 積達到約 100mm 時 ( 第 0 天 ) 開始第 1 ~ 5 天和第 8 ~ 12 天 ( 腹腔內給藥 ) 給予本發明 的化合物。對照組中給予作為溶劑的 5%葡萄糖溶液。在第 21 天摘取出腫瘤測定重量后, 計算出腫瘤增殖抑制率 IR(% )。其結果如下面的表 34 所示, 本發明的菲駢吲哚里西定生 物堿化合物在人大腸癌 HCT116 細胞移植小鼠中發揮抗腫瘤效果。
     [ 表 34]
     *
     *** *** P < 0.05, P < 0.01, P < 0.001 ; 對于溶劑有意義差 (Dunnett’ s test) 實施例 5動物毒性試驗
     以調查本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物對動物的毒性為目的, 在小鼠纖維 肉瘤 Meth A 細胞移植小鼠的移植日 ( 第 0 日 ) 開始第 1、 第 5 和第 9 天在靜脈內給予本發明 的化合物 ( 總給藥量 25 和 50mg/kg), 觀察從給藥開始的 3 周內對小鼠生存的影響。 另外, 同 時, 也研究了已知的菲駢吲哚里西定生物堿化合物 (12aS, 13S)-6, 7- 二甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -3, 13- 二醇 ( 參考已知化合物 1, WO01/023384) 和 (12aS, 13S)-3, 6, 7- 三甲氧基 -9, 10, 11, 12, 12a, 13- 六氫 -9a- 氮雜 - 環 戊二烯并 [b]-9, 10- 苯并菲 -13- 醇 ( 參考已知化合物 2, Planta Med., 2002, 68 : 186-188) 對于小鼠的毒性。 對照組給予作為溶劑的生理食鹽溶液。 其結果如下面的表 35 ~ 36 所示, 本發明化合物的給藥組中全部的小鼠都存活下來。另一方面, 關于已知的菲駢吲哚里西定 生物堿化合物 ( 已知化合物 1 和已知化合物 2), 在 50mg/kg 的給藥組中全部的小鼠都被致 死, 特別是關于已知化合物 2, 在 25mg/kg 給藥群中也確認到了被致死小鼠。由以上的結果 可知, 本發明的菲駢吲哚里西定生物堿化合物與已知化合物 1 和已知化合物 2 相比, 對動物 的毒性減少。
     [ 表 35]
     [ 表 36]
     [ 表 37]
     實施例 6 片劑的制造 混合以下所示的成分, 將該混合物壓片。 [ 表 38]72

關 鍵 詞:
吲哚 里西定 衍生物 作為 有效成分 NF 抑制劑
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