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具有可生物降解層的支架.pdf

摘要
申請專利號:

CN200880007308.1

申請日:

2008.01.08

公開號:

CN101711137B

公開日:

2014.10.22

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61F 2/06申請日:20080108|||公開
IPC分類號: A61L31/10; A61L31/14; A61L31/16; A61F2/91(2013.01)I 主分類號: A61L31/10
申請人: 米歇爾技術公司
發明人: J·B·麥克萊恩; D·泰勒; R·拉比納
地址: 美國北卡羅來納州
優先權: 2007.01.08 US 60/884,005; 2007.04.17 US 60/912,408
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 段曉玲;付磊
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200880007308.1

授權公告號:

101711137B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.22|||2010.07.07|||2010.05.19

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括:提供支架框架;和在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物。

權利要求書

1: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.提供支架框架; b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物。
2: 權利要求1的方法,其中該支架框架通過包括激光切割管材的方法制備。
3: 權利要求1的方法,其中該支架框架通過包括平版轉印到片材上的方法制備。
4: 權利要求1的方法,其中該支架框架通過包括蝕刻預先制成的金屬支架的方法制備。
5: 權利要求1的方法,其中該支架框架可生物吸收。
6: 權利要求1的方法,其中該支架框架由包含鎂的可吸收材料制成。
7: 權利要求1的方法,其中該支架框架包含掩模。
8: 權利要求1的方法,其中該支架框架由可生物吸收聚合物制成。
9: 權利要求1的方法,其中該支架框架由導電聚合物制成。
10: 權利要求1的方法,其中該支架框架由生物相容的不可生物吸收材料制成。
11: 權利要求1的方法,其中該支架框架由不銹鋼制成。
12: 權利要求1的方法,其中該支架框架的厚度為該層壓冠狀動脈支架厚度的大約50%或更低。
13: 權利要求1的方法,其中該支架框架的厚度為該層壓冠狀動脈支架厚度的大約1%或更低。
14: 權利要求1的方法,其中該支架框架具有大約100微米或更小的厚度。
15: 權利要求1的方法,其中所述可生物吸收聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(l-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內酯)PDO、聚(二氧戊環)PGA-TMC、85/15DLPLG?p(dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1,3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。
16: 權利要求1的方法,包括沉積4層或更多層。
17: 權利要求1的方法,包括沉積10、20、50或100層。
18: 權利要求1的方法,其中所述層中的至少一層包含一種或多種活性劑。
19: 權利要求1的方法,其中所述層包含交替的藥物和聚合物層。
20: 權利要求16的方法,其中藥物層基本不含聚合物,且聚合物層基本不含藥物。
21: 權利要求15的方法,其中所述一種或多種活性劑包含大環內酯免疫抑制(limus)藥。
22: 權利要求18的方法,其中該大環內酯免疫抑制藥包含下列的一種或多種:雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙 酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物)。
23: 權利要求18的方法,其中所述大環內酯免疫抑制藥至少50%是結晶的。
24: 權利要求1的方法,其中在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括將所述支架框架浸在包含所述至少一種可吸收聚合物的溶液中。
25: 權利要求1的方法,其中在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括用包含所述至少一種可吸收聚合物的溶液噴涂所述支架框架。
26: 權利要求1的方法,其中在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括通過RESS法在所述框架上沉積聚合物顆粒。
27: 權利要求1的方法,其中在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括以干粉形式在所述框架上沉積聚合物顆粒。
28: 通過權利要求1的方法制成的層壓冠狀動脈支架。
29: 層壓冠狀動脈支架,其包含 a.支架框架; b.沉積在所述支架框架上以形成所述層壓冠狀動脈支架的多個層;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物。
30: 權利要求27的冠狀動脈支架,其中該支架框架是可生物吸收的。
31: 權利要求27的冠狀動脈支架,其中該支架框架由可生物吸收聚合物制成。
32: 權利要求27的冠狀動脈支架,其中所述層中的至少一層包含一種或多種活性劑。
33: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.提供支架框架; b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物;其中在所述支架框架上沉積所述多層中的各層包括下列步驟: 經由第一孔排出干粉形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑; 經由所述第一孔或經由第二孔排出干粉形式的至少一種聚合物; 使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持所述框架與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
34: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.提供支架框架; b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至 少一層包含可生物吸收聚合物;至少一種治療所需形態的藥劑和/或至少一種活性生物制劑;其中在所述支架框架上沉積所述多層中的各層包括下列步驟: i.經由第一孔排出干粉形式的該至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑; ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶液,并在足以形成該聚合物的固體顆粒的條件下經由第二孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; iii.使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持所述框架與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
35: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.提供支架框架; b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物;至少一種治療所需形態的藥劑和/或至少一種活性生物制劑;其中在所述支架框架上沉積所述多層中的各層包括下列步驟: i.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和一種或多種藥劑和/或至少一種活性生物制劑的超臨界或近超臨界流體溶液,在足以形成所述一種或多種藥劑和/或至少一種活性生物制劑的固體顆粒的條件下經由第一孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶液,并在足以形成該聚合物的固體顆粒的條件下經由所述第一孔或經由第二孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; iii.使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持所述框架與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
36: 權利要求33-35的方法,進一步包括排出包含干粉形式的治療所需形態的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干粉,由此在所述框架上沉積包含至少兩種不同藥劑和/或活性生物制劑的層,或在所述框架上沉積至少兩個各含兩種不同藥劑之一和/或活性生物制劑的層。
37: 權利要求33-35的方法,其中該框架帶靜電。
38: 權利要求33-35的方法,其中所述框架可生物降解。
39: 權利要求33-35的方法,其中所述藥劑的治療所需形態是結晶或半結晶的。
40: 權利要求33-35的方法,其中至少50%的所述干粉形式的藥劑是結晶或半結晶的。
41: 權利要求33-35的方法,其中所述藥劑包含至少一種藥物。
42: 權利要求33-35的方法,其中該至少一種藥物選自抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮痛藥、抗炎藥、抗風濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥。
43: 權利要求33-35的方法,其中所述活性生物制劑的活性具有治療或預防價值。
44: 權利要求33-35的方法,其中所述生物制劑選自包含肽、蛋白質、酶、核酸、反義核酸、抗菌劑、維生素、激素、類固醇、脂質、多糖和碳水化合物的群組。
45: 權利要求33-35的方法,其中所述活性生物制劑的活性受所述活性生物制劑的二級、三級或四級結構的影響。
46: 權利要求33-35的方法,其中所述活性生物制劑具有在燒結所述層的步驟后基本不變的二級、三級或四級結構。
47: 權利要求33-35的方法,其中所述活性生物制劑進一步包含穩定劑。
48: 權利要求33-35的方法,其中所述燒結包括用作為該聚合物和該藥劑和/或生物制劑的非溶劑的壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理所述層。
49: 權利要求48的方法,其中所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包含二氧化碳、異丁烯或其混合物。
50: 權利要求49的方法,其中所述層包含微結構。
51: 權利要求50的方法,其中所述微結構包含微通道、微孔和/或微腔。
52: 權利要求50的方法,其中所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔絕或包封在所述微結構內。
53: 權利要求50的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的受控釋放。
54: 權利要求50的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的緩釋。
55: 權利要求50的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的連續釋放。
56: 權利要求50的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的脈沖釋放。
57: 權利要求33-35的方法,其中所述可生物吸收聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(l-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內酯)PDO、聚(二氧戊環)PGA-TMC、85/15DLPLG?p(dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1,3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。
58: 權利要求33-35的方法,包括沉積4層或更多層。
59: 權利要求33-35的方法,包括沉積10、20、50或100層。
60: 權利要求33-35的方法,其中所述層包含交替的藥物和聚合物層。
61: 權利要求60的方法,其中所述藥物層基本不含聚合物,且所述聚合物層基本不含藥物。
62: 權利要求33-35的方法,其中所述一種或多種活性劑包含大環內酯免疫抑制(limus)藥。
63: 權利要求62的方法,其中該大環內酯免疫抑制藥包含下列的一種或多種:雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、40-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-嗎啉代)乙 酰氧基]乙基-雷帕霉素、40-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、40-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物)。
64: 制備冠狀動脈支架的方法,包括: a.形成包含可生物吸收聚合物的片材; b.在所述片材中刻出所述冠狀動脈支架的圖案;和 c.卷繞所述片材以形成所述冠狀動脈支架。
65: 權利要求64的方法,其中所述片材的形成包括沉積多個層以形成所述片材,且所述冠狀動脈支架是層壓冠狀動脈支架。
66: 權利要求64的方法,其中所述可生物吸收聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(l-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內酯)PDO、聚(二氧戊環)PGA-TMC、85/15DLPLG?p(dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1,3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。
67: 權利要求65的方法,包括沉積4層或更多層。
68: 權利要求65的方法,包括沉積10、20、50或100層。
69: 權利要求65的方法,其中所述層中的至少一層包含一種或多種活性劑。
70: 權利要求65的方法,其中所述層包含交替的藥物和聚合物層。
71: 權利要求70的方法,其中所述藥物層基本不含聚合物,且所述聚合物層基本不含藥物。
72: 權利要求71的方法,其中所述一種或多種活性劑包含大環內酯免疫抑制(limus)藥。
73: 權利要求72的方法,其中該大環內酯免疫抑制藥包含下列的一種或多種:雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉 素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物)。
74: 權利要求72的方法,其中所述大環內酯免疫抑制藥至少50%是結晶的。
75: 權利要求65的方法,其中在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括通過RESS法沉積聚合物顆粒。
76: 權利要求65的方法,其中沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括以干粉形式積聚合物顆粒。
77: 通過權利要求65的方法制成的層壓冠狀動脈支架。
78: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.沉積多個層以形成包含可生物吸收聚合物的層壓片材; b.在所述片材中刻出所述冠狀動脈支架的圖案;和 c.卷繞所述片材以形成所述冠狀動脈支架;其中沉積所述多層中的各層包括下列步驟: i.經由第一孔排出干粉形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑; ii.經由第二孔排出干粉形式的至少一種聚合物; iii.沉積該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒,其中維持在其上形成該層壓片材的支撐體與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
79: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.沉積多個層以形成包含可生物吸收聚合物的層壓片材; b.在所述片材中刻出所述冠狀動脈支架的圖案;和 c.卷繞所述片材以形成所述冠狀動脈支架;其中沉積所述多層中的各層包括下列步驟: i.經由第一孔排出干粉形式的至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑; ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶液,并在足以形成該聚合物的固體顆粒的條件下經由第二孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; iii.使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持在其上形成該層壓片材所用的支撐體與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
80: 制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括: a.沉積多個層以形成包含可生物吸收聚合物的層壓片材; b.在所述片材中刻出所述冠狀動脈支架的圖案;和 c.卷繞所述片材以形成所述冠狀動脈支架;其中沉積所述多層中的各層包括下列步驟: i.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑 的超臨界或近超臨界流體溶液,在足以形成該至少一種藥劑和/或至少一種活性生物制劑的固體顆粒的條件下經由第一孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶液,并在足以形成該聚合物的固體顆粒的條件下經由所述第一孔或經由第二孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液; iii.使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持在其上形成該層壓片材所用的支撐體與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和 iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。
81: 權利要求78-80的方法,進一步包括排出包含干粉形式的治療所需形態的第二藥劑和/或活性生物制劑的第三干粉,由此沉積包含至少兩種不同藥劑和/或活性生物制劑的層,或沉積至少兩個各含兩種不同藥劑之一和/或活性生物制劑的層。
82: 權利要求78-80的方法,其中所述藥劑的治療所需形態是結晶或半結晶的。
83: 權利要求78-80的方法,其中至少50%的所述干粉形式的藥劑是結晶或半結晶的。
84: 權利要求78-80的方法,其中所述藥劑包含至少一種藥物。
85: 權利要求80的方法,其中該至少一種藥物選自抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮痛藥、抗炎藥、抗風濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥。
86: 權利要求78-80的方法,其中所述活性生物制劑的活性具有治療或預防價值。
87: 權利要求78-80的方法,其中所述生物制劑選自包含肽、蛋白質、酶、核酸、反義核酸、抗菌劑、維生素、激素、類固醇、脂質、多糖和碳水化合物的群組。
88: 權利要求78-80的方法,其中所述活性生物制劑具有在燒結所述層的步驟后基本不變的二級、三級或四級結構。
89: 權利要求78-80的方法,其中所述燒結包括用作為該聚合物和該藥劑和/或生物制劑的非溶劑的壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體處理所述層。
90: 權利要求89的方法,其中所述壓縮氣體、壓縮液體或超臨界流體包含二氧化碳、異丁烯或其混合物。
91: 權利要求90的方法,其中所述層包含微結構。
92: 權利要求91的方法,其中所述微結構包含微通道、微孔和/或微腔。
93: 權利要求91的方法,其中所述藥劑和/或活性生物制劑的顆粒被隔絕或包封在所述微結構內。
94: 權利要求91的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的受控釋放。
95: 權利要求91的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的緩釋。
96: 權利要求91的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的連續釋放。
97: 權利要求91的方法,其中選擇所述微結構以實現所述藥劑和/或活性生物制劑的脈沖釋放。
98: 權利要求78-80的方法,其中所述可生物吸收聚合物選自PGA聚(乙交酯)、LPLA 聚(l-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內酯)PDO、聚(二氧戊環)PGA-TMC、85/15DLPLG?p(dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1,3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)。
99: 權利要求78-80的方法,包括沉積4層或更多層。
100: 權利要求78-80的方法,包括沉積10、20、50或100層。
101: 權利要求78-80的方法,其中所述層包含交替的藥物和聚合物層。
102: 權利要求101的方法,其中所述藥物層基本不含聚合物,且所述聚合物層基本不含藥物。
103: 權利要求78-80的方法,其中所述一種或多種活性劑包含大環內酯免疫抑制(limus)藥。
104: 權利要求103的方法,其中該大環內酯免疫抑制藥包含下列的一種或多種:雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2’-烯-1’-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物)。
105: 權利要求1的方法,其中該支架框架由不銹鋼形成。
106: 權利要求1的方法,其中該支架框架由金屬合金形成。
107: 權利要求1的方法,其中該支架框架由鈷鉻合金形成。
108: 權利要求1的方法,其中該支架框架由包含下列百分比的材料形成:0.05/0.15C、1.00/2.00Mn、0.040Si、0.030P、0.3S、19.00/21.00Cr、9.00/11.00Ni、14.00/16.00W、3.00Fe和余量的Co。
109: 權利要求29的層壓冠狀動脈支架,其中該支架框架由不銹鋼形成。
110: 權利要求29的層壓冠狀動脈支架,其中該支架框架由金屬合金形成。
111: 權利要求29的層壓冠狀動脈支架,其中該支架框架由鈷鉻合金形成。
112: 權利要求29的層壓冠狀動脈支架,其中該支架框架由包含下列百分比的材料形成:0.05/0.15C、1.00/2.00Mn、0.040Si、0.030P、0.3S、19.00/21.00Cr、9.00/11.00Ni、14.00/16.00W、3.00Fe和余量的Co。

說明書


具有可生物降解層的支架

    交叉引用

    本申請要求2007年1月8日提交的美國臨時申請No.60/884,005和2007年4月17日提交的美國臨時申請No.60/912,408的權益,這些申請全文經此引用并入本文。

    【發明背景】

    本發明涉及形成支架的方法,包括將可生物吸收的聚合物和藥劑或生物制劑以粉末形式沉積到基底上。

    希望獲得在規定時段后在脈管中留下盡可能少的物理、化學和治療遺跡的藥物洗脫支架。該時段基于在通過PCI/支架術打開阻塞后該脈管的有效愈合(目前主流臨床醫師認為是6-18個月)。

    為了(a)放置的靈活性,(b)進入小脈管,(c)最少干擾管壁和血液,也希望獲得具有極小橫截面厚度的藥物洗脫支架。

    發明概述

    在一個實施方案中,本發明提供了制備層壓冠狀動脈支架(coronary?stent)的方法,包括:a.提供支架框架;b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物。該支架框架優選可生物吸收。在一個實施方案中,該支架框架由包含鎂的可吸收材料制成。

    一個實施方案提供了選自PGA聚(乙交酯)、LPLA聚(1-丙交酯)、DLPLA聚(dl-丙交酯)、PCL聚(e-己內酯)PDO、聚(二氧戊環)PGA-TMC、85/15DLPLG?p(dl-丙交酯-共-乙交酯)、75/25DLPL、65/35DLPLG、50/50DLPLG、TMC聚(碳酸三甲酯)、p(CPP:SA)聚(1,3-雙-對-(羧基苯氧基)丙烷-共-癸二酸)的可生物吸收聚合物。

    在一個實施方案中,該一種或多種活性劑包含大環內酯免疫抑制(limus)藥。優選地,該大環內酯免疫抑制藥包含下列的一種或多種:雷帕霉素(rapamycin)、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2′-烯-1′-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素、40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰(Dicarboethoxy)-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物(temsirolimus))。

    在一個實施方案中,在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架包括通過RESS法在所述框架上沉積聚合物顆粒。

    在再一實施方案中,本發明提供了層壓冠狀動脈支架,其包含:a.支架框架;b.沉積在所述支架框架上以形成所述層壓冠狀動脈支架的多個層;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物。

    另一實施方案提供了制備層壓冠狀動脈支架的方法,包括:a.提供支架框架;b.在所述支架框架上沉積多個層以形成所述層壓冠狀動脈支架;其中所述層中的至少一層包含可生物吸收聚合物;至少一種治療所需形態的藥劑和/或至少一種活性生物制劑;其中在所述支架框架上沉積所述多層中的各層包括下列步驟:i.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和一種或多種藥劑和/或至少一種活性生物制劑的超臨界或近超臨界流體溶液,在足以形成所述一種或多種藥劑和/或至少一種活性生物制劑的固體顆粒的條件下經由第一孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液,ii.形成包含至少一種超臨界流體溶劑和至少一種聚合物的超臨界或近超臨界流體溶液,并在足以形成該聚合物的固體顆粒的條件下經由所述第一孔或經由第二孔排出所述超臨界或近超臨界流體溶液;iii.使該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒沉積到所述框架上,其中維持框架與該聚合物和藥劑和/或活性生物制劑顆粒之間的電勢,由此形成所述層;和iv.在基本不改變所述藥劑的形態和/或所述生物制劑的活性的條件下燒結所述層。優選地,該框架帶靜電。在一個實施方案中,框架可生物降解。

    再一實施方案提供了制備冠狀動脈支架的方法,包括a.形成包含可生物吸收聚合物的片材;b.在所述片材中刻出所述冠狀動脈支架的圖案;和c.卷繞所述片材以形成所述冠狀動脈支架。在一個實施方案中,所述片材的形成包括沉積多個層以形成所述片材,且所述冠狀動脈支架是層壓冠狀動脈支架。

    引用

    本說明書中提到的所有公開和專利申請經此引用并入本文,就好像各公開或專利申請逐一獨立地被指明經此引用并入本文。

    附圖簡述

    圖1-10顯示了本發明的各種實施方案。

    發明詳述

    在附圖1-10中提供本發明的所選實施方案的圖解。

    下面更詳細解釋本發明。本描述不是本發明的所有不同實施方式或可添加到本發明中的所有要素的詳細目錄。例如,參照一個實施方案闡述的要素可并入其它實施方案中,且參照一具體實施方案闡述的要素可從該實施方案中刪除。此外,對本文提出的各種實施方案的許多變動和增加是本領域技術人員依據本公開顯而易見的,它們不背離本發明。因此,下列說明書旨在闡述本發明的一些具體實施方案而非窮盡地規定其所有排列、組合和變動。

    申請人明確指出,本文列舉的所有美國專利參考文獻均全文經此引用并入本文。

    在一個實施方案中,本發明提供了自底向上地構造支架的方法。使用支架模型(stent-form)(或框架)作模板,在其上覆蓋一種或多種可生物吸收聚合物+一種或多種藥物的層壓結構,形成最終支架。如果采用可吸收的支架模型,該最終支架可以是完全可生物吸收的。在不可吸收支架模型(例如不銹鋼)的情況下,所有聚合物和藥物應被吸收/洗脫,僅留下極薄的金屬支架模型嵌在管壁中。

    在一個實施方案中,該支架模型可以是要制造的支架的精確結構復制品。在此實施方案中,該支架模型具有與最終支架大致相同的縱向和徑向尺寸。該支架模型具有1/2-1/100細地線/支柱。

    該層壓結構在主要基于聚合物的、可生物吸收的球囊擴張支架中提供顯著改進的機械性質。由支架模型上的連續涂層產生的層壓結構提供具有比傳統金屬支架更細的支柱并優于已知可生物吸收的聚合支架的機械有效支架(例如,置入后的周向強度(hoop?strength)>300毫米Hg腔內壓力)。

    在制造可生物吸收的支架時,本方法在該支架模型上施加若干層(2-100層)可生物吸收的一種或多種聚合物(涂布-燒結-涂布-燒結,重復)。這在該支架模型上產生層壓聚合物結構,由此將支柱構造至目標使用尺寸(其可以小于、等于或大于具有類似支柱設計的金屬支架-取決于該支架的所需機械性質)。單種或多種藥物可包含在一個、一些或所有這些層中。或者,該藥物可基本位于聚合物層之間。

    設計一種或多種藥物的這種精心考慮的位置以提供特定的、受時間控制的洗脫模式,并且能夠連續洗脫多種藥物。

    該實施方案的要素包括:

    A.支架模型:●經由支架制造法(例如管坯的激光切割、平版轉印到片料上,等)直接制造支架模型。本發明的支架模型是傳統支架的1/2-1/100細(這導致其本身難以在無聚合物層壓材料的增加強度和物理性質的情況下使用)。●通過蝕刻現有的永久金屬支架(不銹鋼、鈷-鉻、鎳鈦合金、鉑合金、金、銀等)以在原始支架的模板中制造線框,由此制造支架模型。由可生物吸收的導電材料制造支架模型以用作隨后施加的一種或多種可生物降解聚合物+一種或多種藥物的模板(例如如J?IntervCardiol.2004年12月17日(6):391-5中所述的導電聚合材料或鎂)。

    B.在支架模型上形成一種或多種可生物吸收聚合物+一種或多種藥物基質的方式,形成最終器件●如Micell法(e-RESS、e-DPC、壓縮氣體燒結)中那樣用藥物和聚合物噴涂支架模型。●進行多個連續的涂布-燒結步驟,其中可以在各步驟中沉積不同材料,由此制造構成最終支架的具有一種或多種藥物、一種或多種聚合物或藥物+聚合物的多個薄層的層壓結構。●在支架內(腔內)表面上包含掩模的情況下,進行一種或多種聚合物+一種或多種藥物層壓材料的沉積。這種掩模可以簡單到是穿過支架模型內徑插入的非導電心軸。這種掩蔽可以在添加任何層之前進行,或有意地在圍繞整個支架模型連續沉積幾個層后插入。

    在另一實施方案中,本發明提供了在聚合材料片材(例如平片)中刻出支架圖案的方法。在一個實施方案中,該聚合片材是可生物吸收聚合物+一種或多種藥物制劑。此外,該片材可以含有由一種或多種可生物吸收聚合物制成的多層(2-100層)層壓結構。該片材可不含、含有一種或多種藥物。在將支架圖案刻入聚合物片材中后,將該片材卷繞成用于支架的指定直徑。將該卷繞支架焊接成圓筒形。

    該層壓結構在主要基于聚合物的、可生物吸收的球囊擴張支架中提供顯著改進的機械性質。由支架模型上的連續涂層產生的層壓結構提供具有比傳統金屬支架更細的支柱并確實優于已知可生物吸收的聚合支架的機械有效支架(例如,置入后的周向強度>300毫米Hg腔內壓力)。

    設計一種或多種藥物的這種精心考慮的位置以提供特定的、受時間控制的洗脫模式,并且能夠連續洗脫多種藥物。

    聚合物層壓材料:該聚合片材材料理想地由可生物吸收聚合物構成。該聚合片材材料理想地為層壓結構。在該層壓材料中,我們預計通過交疊“硬”-“軟”可生物吸收聚合物來獲得理想性質。本發明的第一材料方面是聚合物膜的制造和獨特性質。

    形成聚合物片材:

    ·成膜法(旋涂、溶劑澆注、擠出、吹塑)

    ·eRESS、eDPC和燒結的Micell′s壓縮氣體法:通過相繼涂布片材基底,可以通過連續的涂布-燒結-涂布-燒結-涂布-燒結步驟形成聚合物片材。

    藥物夾雜:該藥物可配制在該聚合物片材內的三個位置之一中。

    在材料表面上(腔內或腔外)。要指出,可以在該支架制造過程中的任何步驟(成片、雕刻、卷繞、焊接、最后)施加這種表面藥物處理。

    在構成該層壓材料的聚合物膜之一內。

    在構成該層壓材料的兩個聚合物膜之間。

    支架構造的雕刻:雕刻方法包括,但不限于:用壓機、輥、刀具、射流或激光物理切割,和/或通過濕化學和干等離子體方式蝕刻。另一雕刻方法可以是在聚合物片材暴露在壓縮流體環境中(例如類似于Micell′s燒結法)的同時物理雕刻該支架構造。這種暴露可以“軟化”該聚合物片材,從而有助于雕刻。

    所有形式的現有聚合物片材形成技術都適用;包括輔以潤滑劑、脫模劑等的必要性。

    將經雕刻片材卷繞和焊接成最終支架:該方法中的最終步驟是將該經雕刻片材卷繞成圓筒,并將該幾何構造焊接就位。卷繞是圍繞一定尺寸的心軸(可輔以溫度或暴露在壓縮流體中)的直接加工。可經由傳統方法,如溶劑、溫度(本體加熱、激光等)等進行焊接。優選經由基于壓縮流體的燒結進行焊接法。

    本發明提供了與傳統可生物吸收的支架相比改進的機械性質。本發明提供了具有顯著提高的強度、可形變性、周向應力(擴張前和擴張后)和其它機械性質的層壓可生物吸收聚合物支架。層壓結構固有地在DES應用所必須的形變過程(壓接到球囊上,擴張到患病脈管中)中更強韌和更有效。此外,本發明提供了基于支架的層壓構造在置入的支架中獲得更高周向強度的能力。例如,本發明能夠形成具有不同機械性質的不同可生物吸收聚合物(例如PLA、PGA及其共聚物)的層壓材料:硬-軟-硬-軟-硬-軟型層壓結構。

    硬-軟結構的一種屬性是提供對支架擴張所需的壓力的獨特和新穎的控制。通過設計軟層壓層以充當相鄰層之間的“滑動層”或“潤滑材料”,可以“定量輸入(dialed?in)”擴張所需的應力(對于完全擴張,為3-30大氣壓)。

    本發明的另一優點是制造具有全新的藥物洗脫模式的支架。經由在該層壓結構的各層中具有不同材料的能力和在這些層中獨立地控制一種或多種藥物位置的能力,該方法能夠獲得可以以非常特定的洗脫模式、程控的連續和/或并行洗脫模式釋放藥物的可生物吸收支架。此外,本發明能夠在不影響第二藥物(或相同藥物的不同劑量)的洗脫的情況下實現一種藥物的受控洗脫。

    包含支架模型或框架的實施方案提供了用X射線照相術監測置入支架的能力。在另一實施方案中,可以掩蔽該支架的內徑(例如用非導電心軸)。這種掩蔽防止在支架內徑(腔外(abluminal))表面上添加層。所得構造可合意地提供藥物朝器壁(支架腔內表面)(在此需要抗再狹窄的治療作用)的優先洗脫,且在腔外表面上不提供相同的一種或多種抗增殖藥物,在該腔外表面上,它們可能阻礙愈合,這又被懷疑是現有DES的后期安全問題的原因。

    本發明提供了許多優點。本發明有利地能夠使用綜合基于壓縮流體技術的成層法;靜電捕獲和燒結法的平臺。該平臺產生具有提高的治療和機械性質的藥物洗脫支架。本發明特別有利之處在于,其使用最優化的層壓聚合物技術。特別地,本發明能夠形成特定藥物平臺的分立層。

    噴涂支架的傳統方法要求在進行噴涂之前將藥物和聚合物溶解在溶劑或互溶劑中。本文提供的平臺在可以同時或交替進行的分立步驟中在支架框架上涂布藥物和聚合物。這能夠使活性劑(例如藥物)分散在聚合物基質內,由此在含或不含中間聚合物層的情況下在單一醫療器件上在單一活性劑上安置多于一種藥物。例如,本平臺提供了雙藥物洗脫支架。

    本發明提供的一些優點包括使用壓縮流體(例如超臨界流體,例如基于E-RESS的方法);無溶劑沉積方法;允許在較低溫度下加工以保持活性劑和聚合物基質的品質的平臺;摻入兩種、三種或更多種藥物,同時使藥物洗脫支架的制造和/或儲存過程中由各種藥物和/或其賦形劑之間的直接相互作用引起的有害作用最小化;干沉積;各層在支架框架上的提高的粘附和機械性質;精確沉積和迅速分批加工;和形成復雜結構的能力。

    在一個實施方案中,本發明提供了多藥物遞送平臺,其產生包括抗再狹窄藥(例如limus或泰素(taxol))和抗血栓藥(例如肝素或其類似物)以及充分表征的可生物吸收聚合物的強韌、有彈性和撓性的藥物洗脫支架。本文中提供的該藥物洗脫支架部分地通過減少或完全消除致血栓聚合物和減少或完全消除可能抑制愈合的殘留藥物來使血栓形成的可能性最小化。

    該平臺為例如早期治療(再狹窄)和晚期治療(血栓形成)提供多藥物療法的最佳遞送。

    該平臺也提供了能夠在無涂層受損危險的情況下穿過曲折損傷的粘附涂層。

    本平臺的另一優點是能夠提供高度合意的洗脫模式(例如圖1-10中所示的模式)。

    本發明的優點包括能夠減少或完全消除可能致血栓的聚合物以及可能抑制長期愈合的藥物。本發明還提供具有最佳強度和彈性的有利支架且涂層又能到達復雜損傷并減輕或完全消除脫層(delamination)。可生物吸收聚合物的層壓層能夠實現一種或多種藥物的受控洗脫。

    本文提供的平臺減輕或完全消除與傳統藥物洗脫支架相關聯的缺點。例如,本文提供的平臺能夠更好地調節活性劑洗脫期和聚合物基質再吸附所必須的時期,由此使血栓形成和與不良受控的藥物釋放相關聯的其它有害作用最小化。

    本平臺的其它優點顯示在圖1-10中。

    定義

    在本說明書中所用的下列詞語和短語通常旨在具有下述含義,除非另行指明它們的應用背景。

    本文所用的“基底”是指合意地在其上沉積包含聚合物和藥劑或生物制劑的涂層的任何表面,其中涂布過程基本不改變藥劑的形態或生物制劑的活性。生物醫學植入物對本發明而言特別有意義;但是,本發明不限于這類基底。本領域技術人員會認識到可獲益于本文所述的涂布方法的其它基底,如藥片芯,作為化驗裝置的一部分,或作為診斷試劑盒(例如試驗片)中的部件。

    本文所用的“生物醫學植入物”是指用于插入人體或動物對象體內的任何植入物,包括但不限于,支架(例如血管支架)、電極、導管、引線、可植入起搏器、復律器或去纖顫器外殼、接頭、螺桿、桿、眼科植入物、股骨釘、骨板、移植物、吻合器、血管周圍包裹物、縫線、釘(staples)、腦積水用的分流器、透析移植物、結腸瘺袋連接裝置、耳部引流管(ear?drainage?tubes)、起搏器引線和可植入復律器和去纖顫器、椎盤、骨釘、縫合錨形體(suture?anchors)、止血屏障(barriers)、夾鉗、螺桿、板、夾子、血管植入物、組織粘合劑和密封劑、組織支架、各種類型的敷料(例如傷口敷料)、骨替代品、腔內器件、血管支撐體等。

    該植入物可以由任何合適的材料形成,包括但不限于,有機聚合物(包括穩定或惰性聚合物和可生物降解聚合物)、金屬、無機材料如硅,及其復合材料,包括具有一種材料的芯和不同材料的一個或多個涂層的分層結構。由導電材料制成的基底有利于靜電捕獲。但是,本發明考慮與具有低電導率的基底或非導電基底一起使用靜電捕獲。為了提高使用非導電基底時的靜電捕獲,在基底附近保持強電場的同時加工該基底。

    可施加或插入本發明的生物醫學植入物的對象包括人類對象(包括男性和女性對象以及嬰兒、少年、青年、成年人和老年人對象)以及用于獸醫用途的動物對象(包括但不限于,狗、貓、馬、猴子等)。

    在一個優選實施方案中,如授予Palmaz?Shaz的美國專利No.4,733,665中所述,該生物醫學植入物是可擴張的腔內血管移植物或支架(例如,包含絲網管),其可以在血管內用與支架相連的血管成形術球囊擴張以擴大和張開血管內腔。

    本文所用的“藥劑”是指能用作活性劑以預防或治療疾病(是指哺乳動物中的任何疾病治療,包括預防該疾病,即,使疾病的臨床癥狀不發生;抑制該疾病,即阻止臨床癥狀的發展;和/或緩解該疾病,即,使臨床癥狀消退)的任何藥物或藥用化合物。本發明的藥劑還可以包含兩種或更多種藥物或藥用化合物。藥劑包括但不限于抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮痛藥、抗炎藥、抗風濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮靜劑、止吐劑、肌肉松弛藥、糖皮質激素類、治療潰瘍性結腸炎或克羅恩氏病的藥物、抗過敏藥、抗生素、抗癲病藥、抗凝血劑、殺真菌藥、鎮咳藥、動脈硬化藥物、利尿劑、蛋白質、肽、酶、酶抑制劑、痛風藥、激素類及其抑制劑、強心苷、免疫治療劑和細胞因子、軟瀉劑、降脂劑、偏頭痛藥、礦物產品、耳科藥物、抗帕金森病藥、甲狀腺治療劑、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細胞抑制藥和病毒轉移抑制藥、植物性藥物、化療劑和氨基酸類。合適的活性成分的實例是阿卡波糖、抗原、β-受體阻滯劑、非甾族抗炎藥(NSAID)、強心苷、乙酰水楊酸、阻止病毒生長的藥物(virustatics)、阿克拉霉素、阿昔洛韋、順鉑、放線菌素、α-和β-擬交感神經藥(sympatomimetics)(dmeprazole、別嘌呤醇、前列地爾、前列腺素、金剛胺、氨溴索、氨氯地平、甲氨蝶呤、S-氨基水楊酸、阿密曲替林、阿莫西林、阿那曲唑、氨酰心安、咪唑硫嘌呤、巴柳氮、倍氯米松、倍他司汀、苯扎貝特、比卡魯胺、安定和安定衍生物、布地縮松、丁苯羥酸、丁丙諾啡、美沙酮、鈣鹽、鉀鹽、鎂鹽、坎地沙坦、卡馬西平、卡托普利、頭孢菌素類、西替利嗪、鵝脫氧膽酸、熊去氧膽酸、茶堿及茶堿衍生物、胰蛋白酶、西米替汀、克拉霉素、克拉維酸、氯林肯霉素、氯苯胺丁醇、可樂定、復方新諾明、可待因、咖啡因、維生素D及維生素D衍生物、考來烯胺、色甘酸、香豆素及香豆素衍生物、半胱氨酸、阿糖胞苷、環磷酰胺、環孢霉素、環丙孕酮、cytabarine、達哌唑、去氧孕烯、地索奈德、雙肼苯噠嗪、地爾硫卓、麥角生物堿類、乘暈寧、二甲基亞砜、二甲硅油(dimeticone)、哌雙咪酮及哌雙咪酮衍生物、多巴胺、多沙唑嗪、阿霉素、多西拉敏、達哌唑、苯二氮卓、雙氯芬酸、糖苷抗生素、脫甲丙咪嗪、益康唑、ACE抑制劑、依拉普利、麻黃堿、腎上腺素、依伯汀及依伯汀衍生物、嗎啡喃、鈣拮抗藥、伊立替康、莫達非尼、奧利司他、肽抗生素、苯妥英、利魯唑、利塞膦酸鹽、西地那非、托吡酯、大環內酯抗生素、雌激素及雌激素衍生物、孕激素及孕激素衍生物、睪酮及睪酮衍生物、雄激素及雄激素衍生物、乙柳酰胺、依托芬那酯、依托貝特、非諾貝特、乙羥茶堿、依托泊甙、泛昔洛韋、法莫替丁、非洛地平、非諾貝特、芬太尼、芬替康唑、促旋酶抑制劑、氟康唑、氟達拉濱、氟桂利嗪、氟脲嘧啶、氟西汀、氟比洛芬、布洛芬、氟他胺、氟伐他汀、促卵泡素、福莫特羅、fosfomicin、速尿、梭鏈孢酸、戈洛帕米、更昔洛韋、吉非羅齊、慶大霉素、銀杏、圣·約翰草、格列本脲、作為口服降糖藥物的脲衍生物、胰高血糖素、葡糖胺及葡糖胺衍生物、谷胱甘肽、甘油及甘油衍生物、下丘腦激素、戈舍瑞林、促旋酶抑制劑、胍乙啶、鹵泛群、氟哌啶醇、肝素及肝素衍生物、透明質酸、肼苯噠嗪、雙氫氯噻嗪及雙氫氯噻嗪衍生物、水楊酸鹽、羥嗪、黃膽素、異環磷酰胺、丙咪嗪、吲哚美辛、吲哚拉明、胰島素、干擾素類、碘及碘衍生物、異康唑、異丙腎上腺素、葡糖醇及葡糖醇衍生物、伊曲康唑、酮康唑、酮洛芬、酮替芬、拉西地平、蘭索拉唑、左旋多巴、左美沙酮、甲狀腺激素類、硫辛酸及硫辛酸衍生物、賴諾普利、麥角乙脲(lisuride)、洛非帕明、洛莫司汀、洛哌丁胺、氯雷他定、馬普替林、甲苯達唑、美貝維林、美可洛嗪、甲滅酸、甲氟喹、美洛昔康、甲吲洛爾、眠爾通、美洛培南、美沙拉嗪、甲琥胺、安乃近、二甲雙胍、甲氨蝶呤、哌醋甲酯、甲基潑尼松、美噻噸、甲氧氯普胺、美托洛爾、甲硝噠唑、米賽林、咪康唑、米諾環素、米諾地爾、米索前列醇、絲裂霉素、咪唑斯汀、莫西普利、嗎啡及嗎啡衍生物、月見草、納布啡、納洛酮、替利定、萘普生、那可汀、游霉素、新斯的明、麥角溴煙酯、尼可剎米、硝苯地平、尼氟酸、尼莫地平、尼莫拉唑、尼莫司汀、尼索地平、腎上腺素及腎上腺素衍生物、氟哌酸、novamine?sulfone、那可汀、制霉菌素、氧氟沙星、奧氮平、奧沙拉嗪、奧美拉唑、奧莫康唑、恩丹西酮、奧沙西羅、苯唑西林、奧昔康唑、羥甲唑啉、泮托拉唑、撲熱息痛、帕羅西汀、噴昔洛韋、口服青霉素、噴他佐辛、噴替茶堿、己酮可可堿、奮乃靜、哌替啶、植物提取物、安替比林、非尼拉敏、巴比妥酸衍生物、苯基丁氮酮、苯妥英、哌咪清、心得靜、哌嗪、吡乙酰胺、哌侖西平、吡貝地爾、吡羅昔康、普拉克索、普伐他汀、哌唑嗪、普羅卡因、丙嗪、丙哌維林、普萘洛爾、異丙安替比林、前列腺素類、丙硫異煙胺、羥丙茶堿、喹硫平、喹那普利、喹普利拉、雷米普利、雷尼替丁、茶丙喘寧、利血平、病毒唑、利福平、利培酮、利托那韋、羅匹尼羅、羅沙替丁、羅紅霉素、魯斯可皂甙元、蘆丁及蘆丁衍生物、沙巴藜蘆、舒喘寧、沙美特羅、東莨菪堿、司來吉蘭、舍他康唑、舍吲哚、sertralion、硅酸鹽、西地那非、辛伐他汀、谷甾醇、索他洛爾、司谷氨酸、司帕沙星、壯觀霉素、螺旋霉素、螺普利、螺內酯、司他夫定、鏈霉素、硫糖鋁、舒芬太尼、舒巴坦酸、磺胺、柳氮磺胺吡啶、舒必利、舒他西林、蘇太明(sultiam)、舒馬曲坦、氯化琥珀膽堿、他克林、他克莫司、他林洛爾(taliolol)、他莫昔芬、牛磺羅定、他扎羅汀、替馬西泮、替尼泊甙、替諾昔康、特拉唑嗪、特比奈芬、特布他林、特非那定、特利加壓素、特他洛爾、四環素類、四氫唑林(teryzoline)、可可堿、茶堿、butizine、甲巰咪唑、吩噻嗪、噻替哌、噻加賓、泰必利、丙酸衍生物、噻氯匹定、噻嗎洛爾、替硝唑、噻康唑、硫鳥嘌呤、噻克索酮、替瑞酰胺、替扎尼定、苯甲唑啉、甲苯磺丁脲、托卡朋、托萘酯、托哌松、托泊替康、托拉塞米、抗雌激素、曲馬多、曲馬唑啉、群多普利、反苯環丙胺、曲匹地爾、三唑酮、去炎松及去炎松衍生物、氨苯蝶啶、三氟哌丁苯、三氟尿苷、三甲氧芐二氨嘧啶、曲米帕明、芐吡二胺、曲普利啶、trifosfamide、曲金剛胺、氨丁三醇、tropalpin、曲克蘆丁、妥洛特羅、酪胺、短桿菌素、烏拉地爾、熊果脫氧膽酸、鵝脫氧膽酸、萬乃洛韋、丙戊酸、萬古霉素、維庫氯銨(vecuronium?chloride)、萬艾可、文拉法辛、戊脈安、阿糖腺苷、氨己烯酸、viloazine、長春堿、長春胺、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱、長春西汀、維喹地爾、芐丙酮香豆素、煙胺羥丙茶堿、氯磺水楊胺、扎魯司特、扎西他濱、齊多夫定、佐米曲普坦、唑吡坦、zoplicone、佐替平等等。參見例如美國專利No.6,897,205;還參見美國專利No.6,838,528;美國專利No.6,497,729。

    與本發明聯用的治療劑的實例包括雷帕霉素、40-O-(2-羥乙基)雷帕霉素(依維莫司)、40-O-芐基-雷帕霉素、40-O-(4′-羥甲基)芐基-雷帕霉素、40-O-[4′-(1,2-二羥乙基)]芐基-雷帕霉素、40-O-烯丙基-雷帕霉素、40-O-[3′-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊環-4(S)-基)-丙-2′-烯-1′-基]-雷帕霉素、(2′:E,4′S)-40-O-(4′,5′-二羥基戊-2′-烯-1′-基)-雷帕霉素、40-O-(2-羥基)乙氧基羰基甲基-雷帕霉素、40-O-(3-羥基)丙基-雷帕霉素、4O-O-(6-羥基)己基-雷帕霉素、40-O-[2-(2-羥基)乙氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-[(3S)-2,2-二甲基二氧戊環-3-基]甲基-雷帕霉素、40-O-[(2S)-2,3-二羥基丙-1-基]-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氧基)乙基-雷帕霉素、4O-O-[2-(N-嗎啉代)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、4O-O-(2-N-咪唑基乙酰氧基)乙基-雷帕霉素、40-O-[2-(N-甲基-N′-哌嗪基)乙酰氧基]乙基-雷帕霉素、39-O-去甲基-39,40-O,O-亞乙基-雷帕霉素、(26R)-26-二氫-40-O-(2-羥基)乙基-雷帕霉素、28-O-甲基-雷帕霉素、4O-O-(2-氨乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-煙酰氨基乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-(N-甲基-咪唑-2′-基乙氧甲酰氨基)乙基)-雷帕霉素、4O-O-(2-乙氧基羰基氨乙基)-雷帕霉素、40-O-(2-甲苯基磺酰氨基乙基)-雷帕霉素,40-O-[2-(4′,5′-二乙氧甲酰(Dicarboethoxy)-1′,2′,3′-三唑-1’-基)-乙基]-雷帕霉素、42-Epi-(四唑基)雷帕霉素(他克莫司)和42-[3-羥基-2-(羥甲基)-2-甲基丙酸酯]雷帕霉素(西羅莫司脂化物)。

    如果需要,所述活性成分也可以以其可藥用鹽或衍生物(是指保持本發明的化合物的生物效力和性質并且不是生物不合意或其它方面不合意的鹽)形式使用,并在手性活性成分的情況下,可以使用旋光性異構體和外消旋物,或非對映體的混合物。

    本文所用的“穩定性”是指在其最終產品形式中,沉積在基底上的聚合物涂層中的藥物的穩定性(例如,經涂布支架中藥物的穩定性)。術語穩定性是指最終產品形式中5%或更少的藥物降解。

    本文所用的“活性生物制劑”是指可用于預防或治療疾病(是指哺乳動物中的任何疾病治療,包括預防該疾病,即,使疾病的臨床癥狀不發生;抑制該疾病,即阻止臨床癥狀的發展;和/或緩解該疾病,即,使臨床癥狀消退)的最初由活生物體產生的物質。本發明的活性生物制劑還可以包含兩種或更多種活性生物制劑或與藥劑、穩定劑或化學或生物實體結合的活性生物制劑。盡管該活性生物制劑可最初由活生物體產生,但本發明的那些也可以合成制備或通過綜合生物離析和合成改性的方法制備。作為非限制性實例,核酸可以是從生物來源中離析的形式,或通過核酸合成領域技術人員已知的傳統技術制備。此外,核酸可以進一步改性以含有非天然生成的部分。活性生物制劑的非限制性實例包括肽、蛋白質、酶、糖蛋白、核酸(包括它們的單鏈或雙鏈形式的脫氧核糖核酸或核糖核酸聚合物,且除非另行指明,否則包括以與天然生成的核苷酸類似的方式雜交成核酸的已知天然核苷酸類似物)、反義核酸、脂肪酸、抗菌劑、維生素、激素、類固醇、脂質、多糖、碳水化合物和類似物。它們還包括,但不限于,抗再狹窄藥、抗糖尿病藥、鎮痛藥、抗炎藥、抗風濕藥、抗低血壓藥、抗高血壓藥、精神藥物、鎮靜劑、止吐劑、肌肉松弛藥、糖皮質激素類、治療潰瘍性結腸炎或節段性回腸炎的藥物、抗過敏藥、抗生素、抗癲病藥、抗凝血劑、殺真菌藥、鎮咳藥、動脈硬化藥物、利尿劑、蛋白質、肽、酶、酶抑制劑、痛風藥、激素類及其抑制劑、強心苷、免疫治療劑和細胞因子、軟瀉劑、降脂劑、偏頭痛藥、礦物產品、耳科藥物、抗帕金森病藥、甲狀腺治療劑、解痙藥、血小板聚集抑制劑、維生素、細胞抑制藥和病毒轉移抑制藥、植物性藥物、化療劑和氨基酸類。優選地,該活性生物制劑是肽,蛋白質或酶,包括天然肽、蛋白質和酶的衍生物和類似物。

    本文所用的“活性”是指藥劑或活性生物制劑的預防或治療疾病(是指哺乳動物中的任何疾病治療,包括預防該疾病,即,使疾病的臨床癥狀不發生;抑制該疾病,即阻止臨床癥狀的發展;和/或緩解該疾病,即,使臨床癥狀消退)的能力。因此,藥劑或活性生物制劑的活性應該具有治療或預防價值。

    本文所用的“二級、三級和四級結構”如下定義。本發明的活性生物制劑通常具有一定程度的二級、三級和/或四級結構,該制劑的活性取決于此。作為示例性的非限制性實例,蛋白質具有二級、三級和四級結構。二級結構是指在線性序列中彼此接近的氨基酸殘基的空間排列。α-螺旋和β-束是二級結構的成分。三級結構是指在線性序列中遠隔的氨基酸殘基的空間排列,并且是指二硫化物鍵型。含有多于一個多肽鏈的蛋白質表現出額外的結構組織化水平。這類蛋白質中的各多肽鏈被稱作亞單元。四級結構是指亞單元的空間排列和它們的接觸性質。例如,血紅蛋白由兩個α-和兩個β鏈構成。公知的是,蛋白質功能源自其構象或原子的三維排列(展開的多肽鏈缺乏活性)。因此,本發明的一個方面是在小心保持其構象的同時操作活性生物制劑,以便不損失它們的治療活性。

    本文所用的“聚合物”是指已交聯或聚合的一系列重復單體單元。可以使用任何合適的聚合物進行本發明。本發明的聚合物還可以包含兩種、三種、四種或更多種不同的聚合物。在本發明的一些實施方案種,僅使用一種聚合物。在一些優選實施方案中,使用兩種聚合物的組合。聚合物組合可具有不同比率以提供具有不同性質的涂層。聚合物化學領域技術人員熟悉聚合化合物的不同性質。

    本文所用的“治療所需形態”是指藥劑一旦沉積到基底上后的總體形式和結構,從而提供體外儲存、體內保存和/或體內釋放的最佳條件。這種最佳條件可包括,但不限于,提高的貯存壽命、提高的體內穩定性、良好的生物相容性、良好的生物利用率或改進的釋放速率。通常,對于本發明,藥劑的所需形態是結晶或半結晶或非晶的,但是這可以根據許多因素而極大改變,這類因素包括但不限于,藥劑的性質、要治療/預防的疾病、該基底在使用之前的預期儲存條件或任何生物醫學植入物在體內的位置。優選至少10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或100%的藥劑是結晶或半結晶形式。

    本文所用的“穩定劑”是指維持或提高生物制劑穩定性的任何物質。理想地,這些穩定劑被美國食品藥品管理局(FDA)歸類為Generally?Regarded?As?Safe(通常認為安全,GRAS)。穩定劑的實例包括但不限于,載體蛋白如白蛋白、凝膠、金屬或無機鹽。可以在相關文獻(例如在Handbook?of?Pharmaceutical?Additives:AnInternational?Guide?to?More?Than?6000?Products?by?Trade?Name,Chemical,Function,and?Manufacturer;Michael和Irene?Ash(編輯);Gower?Publishing?Ltd.;Aldershot,Hampshire,England,1995)中進一步找到可存在的可藥用賦形劑。

    本文所用的“壓縮流體”是指具有明顯密度(例如,>0.2克/立方厘米)的流體,其在標準溫度和壓力下是氣體。本文所用的“超臨界流體”、“近臨界流體”、“近超臨界流體”、“臨界流體”、“增密流體”或“增密氣體”是指在溫度為該流體的臨界溫度的至少80%且壓力為該流體的臨界壓力的至少50%的條件下的壓縮流體。

    適用于本發明的表現出超臨界或近臨界性質的物質的實例包括但不限于,二氧化碳、異丁烯、氨、水、甲醇、乙醇、乙烷、丙烷、丁烷、戊烷、二甲醚、氙、六氟化硫、鹵化和部分鹵化的材料,如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟烴、全氟化碳(如全氟甲烷和全氟丙烷、氯仿、三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙烷)及其混合物。

    本文所用的“燒結”是指使部分基質或整個聚合物基質變連續(例如形成連續聚合物膜)的方法。如下所述,控制該燒結過程以制造完全共形(conformal)的連續基質(完全燒結)或在基質中產生空隙(不連續點)的同時制造連續涂層區域或范圍。還控制該燒結過程以便在不同聚合物(例如聚合物A和B)之間獲得一定的相分離和/或在離散的聚合物顆粒之間產生相分離。通過該燒結過程,改進該涂層的粘合性質以減輕在實際操作過程中該涂層與基底的脫離。如下所述,在一些實施方案中,控制該燒結過程以提供聚合物基質的不完全燒結。在涉及不完全燒結的實施方案中,形成具有連續區域和空隙、間隙、孔隙、通道或縫隙(它們提供隔絕治療劑的空間,該治療劑在受控條件下釋放)的聚合物基質。根據聚合物性質、聚合物顆粒的尺寸和/或其它聚合物性質,可以使用壓縮氣體、增密氣體、近臨界流體或超臨界流體。在一個實例中,使用二氧化碳處理已用干粉和RESS靜電涂布法涂以聚合物和藥物的基底。在另一實例中,在燒結過程中使用異丁烯。在另一些實例中,使用二氧化碳和異丁烯的混合物。

    在將非晶材料加熱至高于其玻璃化轉變溫度的溫度時,或在將結晶材料加熱至高于相變溫度的溫度時,構成該材料的分子更易活動,這進而意味著它們更活性并因此更容易反應,如氧化。但是,在非晶材料保持在低于其玻璃化轉變溫度的溫度時,其分子基本固定,因此較不容易反應。類似地,在結晶材料保持在低于其相變溫度的溫度下時,其分子基本固定并因此較不容易反應。相應地,在溫和條件,如本文所述的沉積和燒結條件下,加工藥物組分使該藥物組分的交叉反應和降解最小化。通過本發明的方法最小化的一種類型的反應與避免傳統溶劑的能力相關,這又通過減少其暴露在自由基、殘留溶劑和自氧化引發劑中來使藥物的自氧化最小化,無論該藥物是非晶、半結晶還是結晶形式。

    本文所用的“超臨界溶液快速膨脹”或“RESS”包括聚合物溶解到壓縮流體,通常超臨界流體中,然后在較低壓力(通常近大氣條件)下快速膨脹到腔室中。超臨界流體溶液快速膨脹穿過小開孔(伴隨著密度下降)降低了該流體的溶解能力,并造成聚合物顆粒的成核和生長。通過保持該腔室內的氣體分離“云”,使腔室氣氛保持在電中性狀態。使用二氧化碳或其它適當氣體防止電荷從基底轉移到周圍環境中。

    可通過本發明的方法提高的包括藥劑或生物制劑的涂層的“本體性質”包括例如:粘合性、平滑度、共形性、厚度和組分混合。

    本文所用的“帶靜電”或“電勢”或“靜電捕獲”是指噴霧制造的顆粒收集在具有與噴霧的顆粒不同的靜電勢的基底上。因此,該基底相對于排出的顆粒處于吸引電勢,這造成顆粒捕獲在基底上,即基底與顆粒帶相反電荷,并經由靜電吸引增強顆粒移動以穿過捕獲容器的流體介質到達基底表面上。這可以通過使顆粒帶電并將基底接地或反過來使基底帶電并將顆粒接地,或通過靜電捕獲領域技術人員容易想到的一些其它方法實現。

    本發明提供了若干優點,其克服或減輕現有技術對可生物吸收支架的限制。例如,傳統可生物吸收聚合材料的固有限制涉及難以成型成具有低輪廓(low?profile)的強韌、撓性、可形變(例如可球囊擴張)的支架。該聚合物通常缺乏高性能金屬的強度。本發明通過在基本聚合的支架中產生層壓結構來克服這些限制。不希望受制于任何具體理論或類似情況,可以通過比較膠合板(plywood)的強度和薄木板的強度來理解本發明的支架提供的提高的強度。

    涉及細金屬支架框架的本發明的實施方案提供了包括能夠克服多數聚合物的固有彈性在內的優點。通常難以在聚合物中獲得高塑性形變率(例如100%)(與該材料一定程度地“回彈”回原始形狀的彈性形變相比)。此外,不希望受制于任何理論,中心金屬支架框架(太小太弱以致不能充當支架本身)會充當塑性可形變支架內部的線,從而基本克服該聚合物的任何“彈性記憶”。

    實施例

    給出下列實施例以便本領域技術人員更容易理解和實施本發明。它們不應被視為限制本發明的范圍,而僅是其示例和代表。

    實施例1

    在此實施例中,通過使圓筒軋過片材表面,壓印聚合物膜片。該聚合物片由可生物吸收的聚合物通過將不同聚合物的交替層噴到導電基底上來制備。各層的施加次序取決于所需膜機械性質。可以在每層之間或選擇性地在所需層之間施加藥物。使用干粉涂布技術施加藥物。使圓筒形圖案化棒軋過聚合物膜,以類似凹版印刷的方法產生支架。存在若干制造圖案化棒的方法,如使用光致抗蝕劑蝕刻法。或者,可以將圖案激光刻印到固體棒中。將平坦的聚合物片切割成寬度略大于最終支架周長的條帶。然后將聚合物條帶圍繞充當模型的光滑未圖案化圓筒(即Teflon)卷繞。然后將該物體置于壓力容器中并密封。向該壓力容器中加入氣體如二氯氟甲烷直至該容器內的壓力等于該氣體在容器溫度下的蒸氣壓。合適的氣體是37℃的二氯氟甲烷。該氣體使聚合物條帶燒結并將接縫焊接在一起,從而產生承載在Teflon圓筒上的聚合支架。在支架燒結后,使其從支撐體上滑落。

    實施例2

    在此實施例中,使用可生物吸收金屬,如鎂作為模型,可以以分層方式在其上噴涂一種或多種可生物吸收聚合物。在該支架上噴涂并燒結一種類型的聚合物(如PLA)層。然后在帶有該第一聚合物層的金屬模型上噴涂另一類型的第二聚合物(如PGA)層。再次燒結該支架以產生由金屬-I型聚合物-II型聚合物構成的三層結構。該過程可以用相同或其它類型的聚合物重復以構造具有所需厚度和所需機械性質的涂層。在任何兩層之間,可以將藥物,如雷帕霉素或泰素或其它抗再狹窄藥干粉涂布到任何指定聚合物層或金屬基底支架本身上。

    實施例3

    在承載在Teflon或類似光滑棒上的同時,將金屬(如不銹鋼)基底支架蝕刻成趨于0(vanishingly)的小尺寸。該棒的外徑略小于支架內徑并用于承載該蝕刻金屬支架并掩蔽內(腔內)表面。該掩模將限制沉積在該表面上的材料量。如實施例2中那樣涂布該支架以實現所需機械和涂布性質。此外,可以在任何所需層中沉積第二藥物以實現所需洗脫模式。

    實施例4

    實施例3的一種替代方式是除去支架腔內表面的掩模。兩個支架表面都用一種或多種藥物和聚合物涂布。該支架靠其自身的機械強度承載在支架固定裝置上。可以在聚合物涂層的任何層中或在聚合物涂層的整個厚度中沉積單種或多種藥物(例如紫杉醇(Paclitaxel)或吡美莫司(Picrolimus))。

    實施例5

    使用壓縮氣體、氣體或超臨界氣體將通過在平面上逐一噴涂聚合物層而產生的聚合物片材焊接在一起。將聚合物片材切割成略大于最終支架圓周的寬度。然后圍繞外徑等于最終支架內徑的光滑棒(石墨、Teflon或類似材料)卷繞該片材。具體直徑取決于具體支架用途。然后使該物體暴露在氣體、壓縮氣體或超臨界氣體中,它們可將接縫燒結在一起以形成連續聚合物圓筒。

    上文舉例說明本發明而不應被視為其限制。盡管本文已經顯示了描述了本發明的實施方案,但本領域技術人員顯而易見的是,這類實施方案僅作為實例提供。本領域技術人員會在不背離本發明的情況下想出許多變動、修改和替換。應該理解的是,本文所述的本發明的實施方案的各種替代方案可用于實施本發明。下列權利要求旨在指定本發明的范圍并由此涵蓋在這些權利要求及其對等物范圍內的方法和結構。

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