鬼佬大哥大
  • / 25
  • 下載費用:30 金幣  

一種制備用于組織轉移的脂肪組織的方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN200880126816.1

申請日:

2008.12.15

公開號:

CN101969884B

公開日:

2014.10.22

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):A61F 2/12申請日:20081215授權公告日:20141022終止日期:20151215|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61F 2/12申請日:20081215|||公開
IPC分類號: A61F2/12; C12N5/06 主分類號: A61F2/12
申請人: 阿勒根公司
發明人: G·里戈蒂; G·巴羅尼
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 2007.12.14 US 61/013,864; 2008.12.12 US 12/334,140
專利代理機構: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285 代理人: 張廣育;姜建成
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200880126816.1

授權公告號:

|||101969884B||||||

法律狀態公告日:

2017.02.01|||2014.10.22|||2011.03.23|||2011.02.09

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

一種用于軟組織再造和增大的組織轉移方法。所述方法包括從患者采集脂肪組織。將所采集的組織經離心處理,以分離所述脂肪組織的純化亞類,包括從所采集的脂肪組織分離并去除大量甘油三酯。可進行所述離心,從而從純化的脂肪組織分離出水并從成熟脂肪細胞分離出油。具體地,可選擇足夠高的旋轉速度以造成所述成熟脂肪細胞中的損害,所述損害導致所述油的釋放。所述方法可繼續將所純化的脂肪組織植入患者的乳房或被鑒定用于再造或增大的其他區域。所述植入基于這樣的注入路徑模型進行,即該注入路徑模型定義了注入點位置和從每個點發出的許多注入路徑方向。

權利要求書

1: 一種組織轉移方法, 包括 : 從患者采集一體積份量的脂肪組織 ; 離心處理所述采集體積份量的脂肪組織, 以分離所述脂肪組織的一個純化亞類 ; 以及 將所述純化脂肪組織植入至所述患者體內一個被鑒定用于軟組織再造或增大的區域, 其中基于一個三維 (3D) 注入路徑模型進行所述植入。
2: 權利要求 1 的組織轉移方法, 其中所述采集體積份量的脂肪組織包含甘油三酯, 并 且其中進行所述處理以從所述純化的脂肪組織分離至少一部分甘油三酯。
3: 權利要求 1 的組織轉移方法, 其中所述離心以一個或多個選定的旋轉速度進行一個 或多個選定的旋轉時間, 以從所述純化脂肪組織分離出水, 以及從所述純化脂肪組織中成 熟脂肪細胞分離出油。
4: 權利要求 3 的組織轉移方法, 其中選擇所述旋轉速度和旋轉時間以造成所述成熟脂 肪細胞的損害。
5: 權利要求 3 的組織轉移方法, 其中所述旋轉速度選自約 1000 至約 4000 轉 / 分鐘 (RPM)。
6: 權利要求 1 的組織轉移方法, 其中基于一個注入路徑模型進行所述植入, 并且所述 方法包括產生所述 3D 注入路徑模型, 包括步驟 : 激光掃描所述被鑒定用于軟組織再造或增大的區域 ; 制備所述被鑒定用于軟組織再造或增大的區域的 3D 模型 ; 選擇注入點數目 ; 選擇注入路徑長度 ; 選擇所述注入點處的注入路徑數目 ; 基于所選的注入點數目、 注入路徑長度和注入路徑數目進行一個優化算法, 用于在所 述 3D 模型中分布組織 ; 以及 基于所述優化算法的實施提供所述 3D 注入路徑模型, 其中所述 3D 注入路徑模型包含 所述每個注入點在所述 3D 模型中的位置, 以及從所述每個注入點發出的每條注入路徑的 方向。
7: 權利要求 6 的組織轉移方法, 還包括監視基于所述 3D 注入路徑模型的植入, 以確定 所述植入過程中循沿的注入路徑, 從而識別與所述 3D 注入路徑模型的差異并且可確定所 實現的組織分布。
8: 權利要求 1 的組織轉移方法, 其中所述被鑒定用于增大或再造的區域是乳房。
9: 權利要求 8 的組織轉移方法, 其中所述乳房以前經歷過放射治療, 并且其中所述乳 房中的組織包括被所述放射治療損傷的組織。
10: 一種制備用于組織轉移的脂肪組織的方法, 包括 : 提供從一個供體部位取出的一體積份量脂肪組織 ; 將所述體積份量的脂肪組織置于一臺離心機中 ; 將所述離心機在一個旋轉速度下運行至少一個純化時間, 其中選擇所述旋轉速度和所 述純化時間, 使得所述離心機的運行導致對所述脂肪組織中成熟脂肪細胞的損傷, 并且導 致從所述脂肪組織分離出一體積份量的水以及從所述受損成熟脂肪細胞分離出一體積份 量的油 ; 以及 2 通過從所述脂肪組織中移除至少一部分的油和水以生成一體積份量經純化的脂肪組 織。
11: 權利要求 10 的方法, 其中所述離心機在可造成對所述成熟脂肪細胞損害的選擇旋 轉速度下所述運行。
12: 權利要求 10 的方法, 其中所述旋轉速度為至少約 1000RPM。
13: 權利要求 10 的方法, 其中所述離心機的運行還包括從所述脂肪組織分離一定量的 甘油三酯, 并且所述體積份量的純化脂肪組織的生成包括從所述脂肪組織去除所述量的甘 油三酯的一部分。
14: 權利要求 10 的方法, 其中所述提供所述體積份量的脂肪組織包括選擇一個患者身 上的供體部位并且浸潤所述供體部位, 以在所述供體部位制備脂肪組織, 用于取出。
15: 一種進行組織轉移以實現分布提高的方法, 包括 : 為患者身上的組織植入位點產生一個三維 (3D) 注入路徑模型, 所述模型定義了多個 注入點中每一個的位置, 以及從每個注入點發出的兩條或多條注入路徑的軌跡角 ; 提供所述 3D 注入路徑模型 ; 以及 使用所提供的 3D 注入路徑模型的 3D 注入路徑在每個所述注入點處注入一體積份量的 組織。
16: 權利要求 15 的方法, 其中所述 3D 注入路徑模型的產生包括為所述患者產生所述組 織植入位點的 3D 模型, 以及基于一組優化變量和所述 3D 模型優化所述組織的分布。
17: 權利要求 15 的方法, 所述優化變量組包含所述注入點的數目、 所述注入路徑的數 目和所述注入路徑的長度。
18: 權利要求 14 的方法, 還包括將一個注入導向定位于貼近所述組織植入部位, 所述 注入導向為每個所述注入點的定義位置以及所述注入路徑的軌跡角提供位置參照。
19: 權利要求 14 的方法, 還包括監視所述注入以鑒定用于注入所述體積份量的組織的 實際注入路徑, 并在內存中儲存定義所述實際注入路徑的信息。
20: 權利要求 19 的方法, 還包括在監視器上參照同時顯示的所述 3D 注入路徑模型版本 來顯示所述實際的注入路徑, 從而確定與所述 3D 注入路徑模型的差別。
21: 權利要求 14 的方法, 其中所述組織包含脂肪來源的成體干細胞 (ADAS)。
22: 一種在放射治療后再造患者乳房的方法, 包括 為所述乳房產生多個注入點和所述每個注入點處注入路徑的三維 (3D) 模型, 其中所 述模型定義了每個所述注入點的位置和每條所述注入路徑的方向 ; 通過從所述脂肪組織去除一體積份量的甘油三酯以及從所述脂肪組織中受損的成熟 脂肪細胞去除一體積份量的油, 純化一體積份量的脂肪組織 ; 以及 通過基于所產生的 3D 模型定義的注入點和注入路徑植入所述體積份量的純化脂肪組 織的一部分, 將所述體積份量的純化脂肪組織轉移至所述患者的乳房內。
23: 權利要求 22 的方法, 其中所述乳房的 3D 模型基于產生所述患者另一乳房的數字模 型而產生。
24: 權利要求 22 的方法, 還包括在所述轉移前將一個注入導向置于所述乳房周邊, 所 述導向被配置成為所述注入點的每個位置提供一個物理參照。 并且其中
25: 權利要求 22 的方法, 還包括從所述患者采集所述體積份量的脂肪組織, 3 所述純化包括在高于約 1000RPM 的旋轉速度下離心, 以對所述成熟脂肪細胞的至少一部分 造成損傷。
26: 權利要求 25 的方法, 其中由所述離心造成的損傷包括所述一部分成熟脂肪細胞的 細胞質片層中的損害。

說明書


使用對經處理的脂肪組織的計算機建模堆積進行乳房再造 或增大

    相互參引
     本申請要求享有 2007 年 12 月 14 日提交的序列號為 61/013,864 的美國申請和 2008 年 12 月 12 日提交的序列號為 12/334,140 的美國申請的優先權, 這些申請的整個公開 內容通過引用的方式全文納入本文。
     本發明的背景
     1. 技術領域
     本發明總體而言涉及組織再造和增大, 例如再造或增大乳房組織, 更具體地涉及 利用脂肪組織再造乳房或增大乳房的方法和系統, 例如通過利用計算機模型或計算機輔助 外科手術設計選擇性堆積或注入經處理的或純化的脂肪組織 ( 例如脂肪來源的成體干細 胞 (ADAS) 或具有高 ADAS 濃度的脂肪組織 )。 2. 背景技術
     每年有幾十萬女性進行乳房手術, 以增大或再造乳房組織。該手術可以是美容性 的, 例如通過增大來增加乳房的大小。 在許多其他情況下, 該手術后是在由乳房組織的摘除 或損傷所致的治療性手術或治療之后進行。 這種類型的乳房手術可以被認為是一種試圖為 患者提供具有治療前其乳房的形狀和紋理的乳房的再造性手術。例如, 如果女性被診斷為 乳腺癌, 治療可能涉及乳房根治術而摘除乳房或者局部病灶切除術而除去小部分的乳房。 乳房或乳腺主要由脂肪細胞或組織 ( 例如存儲脂肪的身體組織 ) 構成。不去除組織或除了 組織去除之外, 對乳腺癌的治療可涉及放射療法, 該療法通常會造成對乳房組織包括脂肪 組織的永久性損傷, 例如通過誘導纖維化或損害。 損傷甚至可能隨時間惡化, 致使患者發展 成潰瘍或其他問題。現如今, 兩種主要的增大和再造技術是安裝乳房植入物或將組織轉移 至乳房, 但這些技術的每一種均有局限性, 這些局限使得醫學界繼續進行研究為該存在的 問題發現更好的解決方案。
     乳房植入物仍舊是最流行的再造和增大技術, 這是因為乳房植入物一般可由大多 數的整形外科醫生相對快速并有效地安裝。乳房植入物是用于擴大女性乳房大小的假體。 例如, 可將具有所需大小和形狀的彈性體或硅酮殼充以無菌鹽水或者充以硅凝膠, 再造或 增大操作涉及在患者身上切一個切口并插入所述填充的殼。雖然該手術操作是相對直接 的, 但許多患者都經歷過嚴重的并發癥。 植入物通常不是終生器件, 大多數的患者例如在植 入物破裂導致植入物滲漏和變癟后將需要再次手術。由于免疫應答, 患者身體可在植入物 周圍形成緊密編織的膠原纖維包膜 ( 例如包膜攣縮 ), 這會導致植入物的外觀和質感改變 并造成患者疼痛。所述患者還可能產生自身免疫問題或感染。另外, 在手術后如果植入物 移動或移位, 就會失去對稱性。
     在進行乳房以及身體其他部分例如面部、 臀部和其他軟組織區域的再造和增大 時, 醫療行業中許多人更喜歡使用組織轉移。 例如, 外科醫生經常更喜歡以患者自身的脂肪組織再填充乳房空隙或空囊。然而, 涉及組織例如脂肪組織大規模轉移的試驗還不特別成 功, 并且技術困難已使得許多內科醫生或外科醫生對這些技術非常小心從而使他們更常推 薦使用植入物。 脂肪組織存在于人身體的許多部位, 并且過量存在, 使得從大多數患者采集 它時不會產生外形變化或其他問題。 脂肪組織的移植或轉移一般開始于對腹部或患者大腿 進行吸脂。然后使用小計量注射針將所采集或抽吸的脂肪組織插入至患者的乳房區域, 這 可以被認為是注脂。
     遺憾的是, 自體脂肪移植或脂肪組織的直接轉移迄今為止得到的結果仍未令人滿 意, 一些人估計轉移組織的體積最多減小至 50%或更多。組織體積的減小可能是血管重建 不足的結果, 一些研究表明由于缺乏血液供應會出現壞死, 這還可能會導致囊腫、 纖維化或 鈣化。在一些情況下, 身體傾向于在數月內吸收至少部分的移植脂肪或脂肪組織。轉移脂 肪組織的另一個問題是, 脂肪組織中存在的成熟脂肪細胞在抽吸過程中容易被吸脂或其他 采集方法中使用的機械力損傷。成熟脂肪細胞是主要組成脂肪組織的細胞, 包括被細胞質 環或細胞質片層所包圍的一種或多種脂質, 間充質干細胞可分化成脂肪細胞, 并存在于所 采集的脂肪組織中。 然而, 受損的脂肪細胞在移植時不再茁壯和生長, 并且少量的干細胞在 治療受損組織例如被放射治療損傷的組織時是無效的。 組織轉移問題的解決正在取得進展, 但現有的方法實施起來一般相對復雜、 價格 昂貴并且 / 或者未被證明有效。例如, 對使用前脂肪細胞 ( 即可分化成成熟脂肪細胞的前 體細胞 ) 以及使用成體干細胞的研究正在進行, 這兩種細胞在使用標準的細胞培養技術時 生長都相對快速。為了在乳房中再造或增大脂肪組織, 前脂肪細胞或成體干細胞一般培養 于可生物降解的基質或相似物中, 以試圖確保新的或生長的脂肪組織良好地血管化。 另外, 組織工程師已使用可生物降解的材料形成的支持結構或支架, 以為依賴貼壁的細胞的移動 和增殖提供最終的組織形狀和物理支持。所述支架可以是植入的, 例如多孔的可生物降解 聚合物泡沫 ; 或者是注入的, 例如水凝膠。可能還不得不將生長因子加入所述基質中, 以提 供促進組織形成的微環境。 其他增大操作涉及, 采集患者自身的脂肪組織, 保留所述采集組 織的第一部分用于后面的移植, 處理所述采集組織的第二部分以提取干細胞, 將所提取的 干細胞混合到擬移植的脂肪組織的所述部分中以試圖增加該組織的干細胞濃度 ( 即試圖 替換受損的脂肪細胞 ), 以及用所述具有額外干細胞的脂肪組織進行注脂。 雖然產生了顯著 的進步, 但這些組織轉移技術是十分昂貴的, 在技術上要求很高、 僅可由經嚴格訓練的熟練 醫師在精良的設備上實行, 并且可能需要較長的組織生長期和恢復期。
     與乳房植入物相比, 組織轉移需面對的另一個尚未解決的困難是, 怎樣最好地定 位或分布新的組織。 一些現有的手術方法只需要將脂肪或其他組織以一個或多個相對較大 的塊狀物形式移植或注入至乳房中。 這經常會導致供血不足, 供血不足會導致組織的壞死。 這種塊狀物的注射還會在經再造或增大的乳房處形成明顯的腫塊。 一些外科醫生遵循這樣 的操作, 即在從乳房的根部向上至乳頭的多層中多次注入植入組織。雖然這提供了稍好的 植入組織分布, 但是未提供均勻分布 ( 例如在注入點可能會導致一些小的塊狀物 ), 其效率 隨外科醫生以及在患者的不同而變化很大。在一些再造操作中, 首先將組織擴展器植入患 者中, 并在單個點注入種有預計會形成新組織的細胞的可生物降解基質。隨著擴展器逐漸 地或定時地變癟或體積減小, 組織生長并填充擴展器周圍的空隙。該方法使組織分布獲得 一些改進, 但需要使用組織擴展器并且需要重復的臨床就診以調節組織擴展器。
     仍需要改良的用于進行軟組織的增大和再造的方法和工具。優選地, 這類方法和 工具將很適合用于乳房手術中, 例如在放射治療后再造乳房。發明內容
     本發明通過提供一種用于進行組織轉移的方法解決上述問題, 所述方法包括用于 在植入之前制備或純化組織的改良技術, 以及用于實現更加均勻的組織分布以控制塊狀物 形成并提高血管化程度的改良技術。 簡而言之, 本發明的實施方案包括, 從患者或供體采集 或取出脂肪組織, 然后純化所述采集組織, 接著將該組織植入同一患者或不同患者 ( 例如 在放射治療后已損壞軟組織 ) 的部位或區域, 所述患者已被鑒定用于增大或更具體用于再 造。所述純化通常包括在選定的旋轉速度和時間下離心, 以不僅從所述采集的脂肪組織分 離出水和甘油三酯, 而且還損傷脂肪組織中大部分的成熟脂肪細胞或者對這些細胞造成損 害。來自所述受損成熟脂肪細胞的水、 甘油三酯和油 ( 以及其他副產物或組織成分 ) 與此 時 “純化的” 脂肪組織分離, 將所述純化的脂肪組織注入或注脂至患者的組織注入部位或區 域。均勻分布通過基于一個注入路徑模型進行組織注入或植入實現, 所述注入路徑模型定 義了多個注入點的位置以及在每個注入點所使用的一個或多個注入路徑的方向。 注入路徑 模型通過以下方式產生 : 首先形成患者身上注入區域或部位的表面模型 ( 例如擬再造或增 大的乳房的 3D 模型 ), 然后基于輸入優化變量或參數 ( 例如注入點的數目、 每個點的注入路 徑數目以及注入路徑的長度 ) 優化分布。經常監視實際的植入物, 目的是為外科醫生提供 實時的導向, 并且確定實際的注入點和路徑以使得可計算患者中實現的組織分布與建模的 組織分布之間的差異。 本組織轉移方法認識到 : 采集脂肪組織會導致對成熟脂肪細胞的顯著損傷并且主 要活性組分是脂肪來源成體干細胞 (ADAS)。 其他人已試圖嘗試增加留存成熟脂肪細胞的濃 度, 而本方法使用了一種實際上是進一步損傷成熟脂肪細胞以加速它們在植入后的清除并 同時去除甘油三酯的純化方法, 使用所純化脂肪組織的最初結果表明, 包括所治療患者的 經放照區域的愈合等結果的質量得到顯著提高。
     更具體地提供了一種組織轉移方法, 所述方法可用于軟組織再造和增大。所述方 法包括 : 從患者采集或取出一體積份量的脂肪組織。所述采集組織經離心或其他分離技術 處理, 以分離所述脂肪組織的純化亞類。該過程包括從所述采集脂肪組織分離并除去大量 的甘油三酯。該方法接下來是將所述純化的脂肪組織植入所述患者中經鑒定用于再造或 增大的區域或部位 ( 例如所述患者的面部或乳房 )。離心可以在一個或多個旋轉速度和 旋轉時間下進行, 以造成水從所述純化脂肪組織中分離以及還造成油從成熟脂肪細胞中分 離。具體地, 可選擇足夠高的旋轉速度, 以在所述成熟脂肪細胞中造成損害或其他損傷從 而導致油釋放。例如, 所述旋轉速度可以在約 1000- 約 4000RPM 的區間內, 并且一般在約 1500- 約 2700RPM 之間。在一些實施方案中, 所述植入基于一個注入路徑模型進行, 并且 在這些實施方案中, 所述組織轉移方法包括產生所述注入路徑模型, 包括 : 制備所述注入區 域或部位的表面模型 ; 選擇或輸入優化變量如擬使用的注入點數目、 注入路徑長度和每個 注入點的注入路徑數目 ; 基于所述優化變量在所述表面模型中進行組織均勻分布的優化算 法; 以及提供所述注入路徑模型, 該模型包括所述表面模型中每個注入點的位置和從每個 注入點發出的每條注入路徑的方向。 所述方法還可進一步包括監視基于所述注入路徑模型
     的植入, 以確定在植入過程中循沿的注入路徑以鑒定與所述模型相比的差別, 并且確定所 述患者實際達到的組織分布。 附圖說明
     圖 1A-1C 顯示的本發明的方法用于從患者采集脂肪組織、 處理或純化所采集的組 織; 以及在計算機輔助 ( 例如, 提供建模或規劃前的注入點和路徑, 以及 / 或者在所述轉移 過程中監視達到的分布 ) 下將所述純化的組織轉移至所述患者的乳房 ;
     圖 2 是本發明一個實施方案的組織轉移系統的框圖, 顯示了包括用于支持組織轉 移的計算機軟件和內存 ( 例如程序、 算法以及內存存儲的和 / 或運行的模型數據 ) 的功能 性工具 ;
     圖 3 的流程圖顯示了一種示例性方法或過程, 用于制備移植至患者中以進行軟組 織增大或再造的脂肪組織 ;
     圖 4 的流程圖顯示的示例性組織轉移方法用于對待增大或再造的患者身體區域 進行建模, 用于定義注入路徑, 以及在進行組織注入 / 植入時以及在監視組織的注入和分 布時提供計算機輔助 ; 圖 5 以簡化形式顯示了計算機建模過程, 在該實例中示出了對擬再造的 ( 或增大 的 ) 虛擬乳房的建模 ;
     圖 6 示出了一個可以顯示于計算監視器上或者提供打印輸出的注入路徑模型, 所 述模型顯示出定義的注入點以及為每個注入點定義的一條或多條路徑, 以達到需要的組織 分布 ( 例如更均勻分布 ) ; 和
     圖 7 顯示出圖 6 模型的側面圖, 其示出了所述路徑可以具有不同或相同長度, 以及 相對于通過所述注入導向的水平面或其他參照面的不同投射角。
     具體實施方式
     簡而言之, 本發明涉及一種方法以及相關工具和 / 或系統, 用于進行患者的軟組 織 ( 例如存在于乳房、 面部、 臀部等的組織 ) 的再造或增大。所述方法可認為是脂肪來源成 體干細胞 (ADAS) 療法, 這是因為該方法涉及在處理或純化所述組織以使其含有 ADAS 或至 少富含 ADAS 后轉移供體脂肪組織 ( 例如來自同一患者或自體組織 )。 在一些優選的實施方 案中, 從患者身上的供體部位采集所述純化脂肪組織, 然后離心純化以從所述采集組織分 離出水并且從受損的成熟脂肪細胞分離出油。從所述處理的組織除去所述分離的水和油, 并將所述純化脂肪組織例如通過注脂轉移至患者擬再造或增大的區域。 本發明的方法很適 合用于增大和再造乳房組織, 下述討論為了易于解釋本發明的特征而強調該應用, 但醫學 領域技術人員應容易理解該方法對于其他由軟組織例如脂肪組織構成的身體區域的有效 性。
     組織轉移通常首先涉及對待治療的區域例如女性乳房建模。然后將建模的治療 表面或區域用于定義擬用于注入所述純化組織的多個注入點的位置, 以及一條或多條路徑 ( 例如相對于參照面的軌跡角以及每條路徑的長度或者針頭或插管插入的深度 )。在一些 情況下, 注入點和路徑的定義通過迭代優化算法進行。然后將外科手術前的規劃堆積顯示 或提供給醫師, 用于更均勻分布或植入所述純化組織。通過例如監視其上所述注入針頭或插管或標記物的 X 射線、 MRI 或紅外 (IR) 裝置, 可以監視所述組織轉移, 以向醫師提供進展 或實時反饋, 并且 / 或者監視實際分布路徑和位點, 用于確定所述轉移組織在患者中達到 的分布 ( 例如以確定是否需要另外的轉移等等 )。
     下述討論首先是與由于乳腺癌放射治療而需要具體再造技術有關的背景討論, 該 討論后是本發明的實施, 本發明的實施尤其極適合用于在癌癥患者中再造乳房組織。 然而, 應再次強調, 本發明構思——例如在轉移或植入之前處理采集的脂肪組織——除可用于乳 房再造或增大外, 還可用于再造或增大手術中。
     現如今, 當女性被診斷有乳腺癌時, 治療可能涉及乳房腫瘤切除術或乳房根治術 以摘除乳房組織, 并且這類組織摘除之后最為常見的是進行放射治療。放射治療可造成對 乳房中剩余組織的永久性損傷, 并且該損傷實際上可能隨時間惡化。所述損傷可包括輻射 誘導的輕度至重度的乳房皮下脂肪組織纖維化, 并且還可包括炎癥區域或親脂性肉芽腫。 毛細血管數目也可減少, 并且可具有基底膜的局灶重疊 (focal duplication)。 研究還已表 明對脂肪細胞 ( 包括核周細胞質中的溶酶體 ) 的損害或者環脂質細胞質片層 (perilipidic cytoplasmic sheets) 的擴大。 輻射誘導的纖維化和其他損傷會限制輻射的劑量, 或者指示 可怎樣將放射治療提供給患者以控制或減少這類損傷。 以前的再造嘗試已涉及使用植入物 以及轉移未處理的脂肪組織, 但兩種再造方法都未完全成功。 植入物受體經常要經受潰瘍, 這可產生疼痛或者甚至導致植入物的暴露。 由成熟脂肪細胞組成的脂肪組織的移植受體尚 未見效, 這是由于所述組織通常會血管化不足 ( 這會導致壞死和其他問題 ) 并且還包含大 量的甘油三酯 ( 可在后來產生肉芽腫 )。另外, 注入組織的分布經常是是局部的或隨機的, 這可導致不規則的紋理或形狀, 以及損傷組織和健康組織的局部斑點。如從以下討論可明 晰的, 本發明的組織轉移方法一般包括一種純化所采集的脂肪組織以除去其中的甘油三酯 并對該組織進行處理, 以在注入患者后增加受損成熟脂肪細胞的清理或清除的方法。所述 組織轉移方法還包括產生計算機化的模型用于組織移植過程中, 從而通過定義注入點位置 和從這些點中每一個發出的注入路徑實現更均勻分布。
     圖 1A-1C 以一種簡化的形式描述了本發明的組織轉移方法的實施。參照圖 1A, 所 述組織轉移方法包括從顯示的平臥于床或支撐物 114 上的供體 112 采集脂肪組織 110。在 一些優選的實施方案中, 所述組織轉移為自體組織轉移, 并且在這些實施方案中, 所述供體 112 為進行乳房再造或增大的同一患者 ( 如圖 1C 中所示 )。醫師或技術人員 120 利用吸脂 機器 130 經針頭或插管 134 抽提一體積份量的脂肪組織。為獲得脂肪組織可選擇供體的多 個部位, 例如但不限于腹部 150、 大腿或轉節區 152 或膝部 154。
     參照圖 1B, 本發明的方法包括處理或純化采集的脂肪組織 160, 以解決前面的組 織問題 ( 由壞死引起的大量組織轉移 ) 和其他問題 ( 移植脂肪組織有大量甘油三酯和成熟 脂肪細胞 )。在純化 160 中, 技術人員或操作者 162 將含所述體積份量的采集的脂肪組織 167 的玻璃瓶或其他組織容器 166 置于離心機 ( 或其他分離裝置 )164 中。如所示, 將所述 離心機 164 運行或運轉一段時間, 以將水從所述組織分離并分離出儲存于所述組織中的大 部分甘油三酯。然后將這兩種分離的組分從所述玻璃瓶 166 移除 ( 或者將與水和甘油三酯 分離的脂肪組織取出, 用于隨后注入至患者 112)。 值得關注是, 純化方法 160 并不試圖將成 熟脂肪細胞保持在相對未損傷狀態, 反而是被設計成進一步損傷脂肪組織 167 中大量的這 種成熟脂肪細胞, 以在植入后加速患者身體對它們的清除。例如, 所述離心 ( 例如, 在數分鐘至約 20 或更多分鐘的時長內以約 1500rpm 至約 4000rpm 的速度離心 ) 可造成成熟脂肪細胞中薄細胞質片層的損害, 這有利于它們在植入 后的快速清除。 還將來自這些受損脂肪細胞的油或其他副產物從所述脂肪組織中分離并清 除, 以剩下純化的體積份量的脂肪組織 ( 或者將所述組織從分離的水、 油和其他副產物取 出 )。離心機 164 的運行和所述純化脂肪組織的分離 / 隔離可由控制器 ( 例如, 如所示有監 視器的計算機, 或者其他有處理器和內存的電子裝置 )168 自動地控制, 控制器 168 可保存 并隨后運行一個或多個預定的純化程序或方案, 以提供所需的純化結果。
     所述組織轉移方法還包括組織轉移或堆積 170 至患者 112 中。來自處理過程 160 的純化組織被認為更適合用于在再造和增大中成功植入和接納, 因此用于注入和分布脂肪 和其他細胞 / 組織的所有已有技術均可用于植入所述純化脂肪組織。然而, 在其他實施方 案中, 更理想的是進行轉移 170, 從而使分布得以改善。 如從以下詳述將清楚的, 相信通過使 用計算機輔助的患者乳房 ( 或其他植入部位或區域 ) 建模并且優化注入點的位置和從這些 點發出的注入路徑 ( 例如路徑長度和相對于所述點的軌跡角 ), 可達到脂肪組織更均勻的 分布。此外, 可以在轉移 170 過程中監視所述注入針頭或插管等的定位, 以向醫師 172 提供 實時反饋并且 / 或者以確定在轉移 170 中是否使用或循沿了建模的注入點和路徑 ( 例如, 確定實際的點和路徑, 以確定在患者 112 中達到的組織分布 )。 牢記該簡要背景, 所示過程 170 包括醫師 172 使用充滿來自過程 160 的一體積份 量純化脂肪組織 174 的注射器, 將組織 174 經針頭或插管 175 轉移至患者 112 的乳房 113。 將注入導向 176 置于乳房 113( 或再造 / 增大位點或區域 ) 周邊以幫助醫師 172 識別注射 點 ( 關于使用注射導向的更多解釋還可參見圖 6)。還可配置注入導向 176 以向醫師 172 提 供參照 ( 例如為以類似于分度器的角偏離標記的平面形式 ), 用于將組織 174 沿從每個注 入點發出的多條注入路徑注入。或者, 可以在手術或組織轉移 170 之前畫出或標記注入點, 以使醫師可定位所述預定的注入點。提供了控制系統 180 例如具有監視器的計算機, 以將 注入路徑模型展示給醫師 172, 這可能涉及顯示于監視器上的乳房 113 的三維 (3D) 模型和 所有注入點及其路徑, 或者醫師 172 將使用的 “下一” 注入點及其路徑或 “下一” 路徑, 以連 續進行組織堆積。所提供的監視系統 190 具有監視器 / 傳感器 192, 以追蹤過程 170 的進 展 ( 例如通過使用 X 射線、 MRI、 IR 和其他技術以及導向 176 和 / 或針頭 175 上的任選標記 物 ), 以使得可識別醫師 172 實際循沿的注入點和路徑。在一些實施方案中, 注入追蹤或監 視包括提供實時成像, 并顯示于系統 180 的監視器 ( 或另一監視器 ) 上并且 / 或者存儲所 述信息, 所述信息隨后用于確定或產生組織堆積圖, 該圖可顯示實際的注入點和路徑, 以及 與在操作 170 前形成的注入點和路徑模型相比的差異。
     本發明的一個組織轉移的實施方案可被認為是脂肪抽吸物 ( 例如組織, 如經吸脂 或類似方法從患者采集或抽吸的脂肪組織 ) 的自體移植。如指出的, 本發明的移植方法的 一個重要用途是在輻射治療后遭受輻射誘導損害的患者身體區域用于組織再生。為此目 的, 圖 2 以功能框的形式顯示出, 除了采集或獲得一體積份量的脂肪組織外, 移植系統或工 具 200 還包括表面建模系統 210、 組織純化系統 240 以及組織轉移系統或部位 260, 每種系 統包含其自身的工具、 裝置和系統, 用于實現需要的終功能。
     不是使用隨機的注入或最佳的判斷嘗試以避免塊狀物注入, 而是將表面建模系統 210 用于產生優化注入點和路徑的圖譜或模型。為此目的, 所述系統 210 包括接收并處理
     來自一個或多個照相機 214 以及——任選地——手動掃描儀或傳感器 216 的輸入的處理器 或 CPU 212。可以將照相機 214 和傳感器 216 用于獲得植入物接受部位 ( 例如已經過癌癥 治療的乳房 ) 的數字圖像 222, 并且以獲得健康乳房例如未經癌癥治療的患者乳房的圖像 222。圖像 222 保存在內存 220 中, 或者使其可供處理器 212 使用。或者, 為了獲得擬再造 或增大的區域或表面的數字圖像 222( 例如獲得使用增大操作所獲得的乳房的圖像 ) 或者 當患者雙乳均已損傷、 不能提供用于再造的圖像 222 時, 圖像 222 可獲自其他女性或患者。 處理器 212 運行建模算法 218 來處理圖像 222 以產生乳房模型 ( 或擬再造或增大的另一身 體區域或表面的模型 ), 例如通過產生患者正常或未損傷的乳房的鏡像, 或者通過對已有乳 房進行再造和美容手術領域技術人員已知的操作, 用于在再造或增大后對身體特征建模。
     利用內存 220 中的乳房模型 224, 處理器 212 隨后運行使用一個或多個優化算法的 注入優化程序 230 來處理乳房模型 224 和一組優化變量 226, 以確定一組注入點位置和從 這些注入點 228 發出的路徑 ( 這可以由從所述注入點發出的長度和軌跡角定義 )。變量或 參數 226 可包括可用注入點的最大數目, 以及從每個點發出路徑的數目。一般而言, 擬經每 個路徑注入的組織體積份量是預定的或固定的 ( 例如, 用擬堆積或轉移的純化組織的總體 積除以注入路徑的數目, 但為了實施本發明并在乳房中獲得需要的分布, 每個注入點處和 / 或沿每個路徑的組織體積理所當然可以變化 )。 表面建模系統 200 可提供脂肪抽吸物手術堆積的計算機輔助且患者特異性的規 劃。以作圖的或確定的注入點位置以及定義的路徑 228 實現規劃或輔助, 如上所述, 這些是 基于計算機化的擬治療身體區域的 2D 模型或——更一般地—— 3D 模型生成的。模型 224 通過來自照相機 214、 掃描儀 216 或其他裝置 ( 未顯示 ) 的經校正的數字照片或圖像以及 / 或者激光掃描圖像獲得。設計計算機輔助的脂肪抽吸物堆積的外科手術前規劃, 以達到幾 乎最大分布均勻性并且以限制組織堆積中的顯著重疊和間隙。優化程序 230 進行的處理基 于受限的優化方法, 限制條件或變量 226 在一些情況下包括進入點的數目和初始位置、 可 行的插入路徑長度 ( 例如, 是計劃用于所述堆積并常基于待增大或再造的身體區域大小的 插管長度的函數 )、 可行的插入路徑的角峰值, 以及在一些情況下不能接近或不可治療的區 域。在一些優選的實施方案中, 這些變量 226 是患者特異性的并且可由醫師或其他技術人 員選擇, 以適合具體的患者以及他們的需要和 / 或身體形狀和結構 ( 例如, 輸入到內存 220 中作為在由注入優化程序或算法 230 優化前的建模過程的步驟 )。
     由系統 210 經運行優化程序 230 進行的針對患者優化的手術規劃可包括使這樣的 限制性目標函數最小化或得以減小, 該目標函數被設計用于使由組織堆積路徑交叉產生的 區域的大小和變化最小化或者受到限制 ( 參見例如圖 6)。疊合于選擇的患者圖像 222 和 / 或 3D 數字化模型 224, 所產生的圖譜注入模型 228 用于或可用于產生優化的進入點位置和 從這些點發出的插入路徑方向的代表性組合 ( 也參見例如圖 6)。 建模系統 210 及其應用過 程的一個優點是它們使迭代優化過程可以用于組織堆積。例如, 技術人員或醫師在形成模 型 224 過程中可與系統 210 交互, 以在再造或增大后以及還在優化變量 226 的選擇或設定 ( 例如, 改變注入點的數目、 路徑的數目等 ) 過程中獲得需要的結果。這類外科手術前的規 劃可導致對手術操作的標準化, 而不依賴于外科醫生的判斷、 經驗和技術水平, 并且可產生 外科手術前的定量參數。這最終會減少不同患者之間臨床結果的不確定性, 并產生與患者 相關的關于在組織堆積中可達到的準確性的定量文件。
     組織轉移工具 200 的系統或裝置包括用于在將脂肪組織用作植入物前處理或純 化該脂肪組織的組織純化系統 240。 如所示, 將采集的脂肪組織 242 提供給或置于分離裝置 例如離心機 244 中。 離心機 244 可以是手動操作的, 或者基于純化方案 248( 例如, 定義了一 個或多個離心速度和時間的程序 ) 通過控制器 246 自動運行。在該過程中, 將組織的一部 分例如水、 來自受損成熟脂肪細胞的油、 甘油三酯和其他組分與其他脂肪組織分離。 將該體 積份量或部分清除 (256), 剩下一體積份量的純化脂肪組織 250。例如, 方案 248 可定義擬 加入離心機 244 的每個容器或玻璃瓶中的采集體積份量、 離心機運行的轉速以及時長。在 時間結束后, 從離心機 244 的每個容器或玻璃瓶中清除分離的不需要部分 256。或者, 方案 248 可以定義分步操作, 并定義每步清除的分離組織 256 的體積 ( 例如, 以第一速度運行離 心機, 除去一具體體積的分離組織 256, 以第二速度運行離心機, 除去另一體積的組織 256, 如此重復 ), 或者這類清除可由一些離心機 244 或分離裝置自動處理, 所述離心機 244 或分 離裝置被配置以選擇性除去分離的組織 256 或從所述離心機容器或玻璃瓶中的 “環” 取出 純化的脂肪組織 ( 例如, 基于根據離心速度和組織 250 密度而預計的純化脂肪組織 250 的 位置 )。
     重要地, 除了采集所述脂肪組織外, 自體 ( 或其他供體 ) 脂肪組織或脂肪抽吸物的 獲得和處理的操作包括純化該組織。通常設計所述脂肪抽吸物純化操作, 以除去儲存于所 述采集脂肪組織中的大部分甘油三酯。 通過離心或類似技術進行的純化的作用還在于造成 對所述采集脂肪組織中成熟脂肪細胞的薄細胞質片層的損害。換句話說, 所述純化包括故 意對已經被吸脂或采集過程創傷的脂肪細胞造成進一步的損傷, 并且這些進一步的損傷優 選地達到一個或多個損害的程度, 目的是增大所治療的患者能夠在植入后清除所述受損成 熟脂肪細胞的速度。 在一些優選的實施方案中, 純化通過離心實現, 進行所述離心以部分地 使一組脂肪組織 ( 即純化脂肪組織 ) 與其所含水以及通過破壞受損的脂肪細胞產生的油分 離。使用本發明的純化技術的一個優點是, 不需要任何形式的細胞培養來在患者體外使另 外的組織生長 ( 而體外培養對于其他許多組織植入技術是常見的 ), 并且避免培養可更好 地控制微生物污染的風險、 降低組織制備過程的復雜性, 并控制或限制相關的成本。 所述純 化或組織制備過程的又一優點是, 該過程不需要分離或提取源自脂肪的干細胞 (ADAS) 這 一技術上困難的步驟, 而是使 ADAS 保持于它們的天然支持結構或 3D 支架中, 所述結構或支 架有利于血管化或其他有益性質。
     所述系統 200 還包括組織轉移部位或系統 260。系統 260 包括處理器或 CPU 280, 其作用是在組織轉移中或之前向醫師提供計算機輔助。處理器 280 的功能是訪問內存 290 并顯示分布模型, 例如通過在監視器 288 上顯示建模的注入點位置和路徑 292( 或提供硬拷 貝 ), 或者將該信息 292 疊合于乳房或患者身體的其他部分的 3D 或 3D 模型上。如所示, 工 具或系統 260 包括具有顯示建模注入點的指示物 274 的注入導向 270, 以提供用于進行注 入的參考點和平面。所述注入或組織轉移在該情況下以注射器 262 或類似裝置進行, 所述 注射器 262 或類似裝置包含來自純化系統 240 的一體積份量的純化脂肪組織 264。使用監 視器上建模的注入分布和導向 270, 醫師 ( 未顯示 ) 可通過以下方式進行組織堆積 : 在每個 注入點 ( 例如患者身上標記或參考的點或者通過導向 270 的指示物 274) 插入針頭或插管 266 并試圖循沿定義的路徑。提供注入路徑監視器 284, 以確定組織堆積或轉移過程中醫師 實際使用的路徑, 例如通過識別針 266 上標記物 268 的位置。來自注入路徑監視器 284 的該信息可經處理器 280 進一步處理后保存或者不經處理即保存, 這通過獲得內存 290 中的 分布數據 294 示出。
     利用所述組織轉移部位和工具組 260, 系統 200 可為脂肪抽吸物堆積提供計算機 輔助的外科手術過程中的指導 (intra-surgical guidance)。包括注入點和路徑 292 的所 述外科手術前規劃可向外科醫生提供圖譜, 用于術中指導或目的是達到高水平的脂肪組織 堆積均勻性, 所述脂肪組織一般是純化的脂肪組織, 但外科手術前的規劃會有利于幾乎任 何組織轉移或植入, 例如未純化的脂肪組織、 含另外的干細胞的脂肪組織或者其他組織 / 細胞 ( 例如, 間充質細胞, 特別是平滑肌細胞或骨骼肌細胞、 肌細胞 ( 肌肉干細胞 )、 軟骨細 胞、 脂肪細胞、 纖維成肌細胞、 外胚層細胞或者可分離或不可分離的神經細胞 )。再者, 生長 因子、 血管因子、 抗炎劑、 選擇性生長抑制物等也可以在組織植入時或之后提供。組織和細 胞優選為通過生檢和擴大培養得到的自體細胞, 但可以使用來自近親或其他供體的細胞, 例如具有合適的免疫抑制的細胞。 還可以使用免疫惰性細胞, 例如胚胎細胞、 干細胞以及經 基因工程改造以避免免疫抑制要求的細胞。 此外, 組織擴展器可在一些應用中使用, 但通常 其一般不是用于本發明的組織轉移方法中的必需工具。
     具體的交互工具例如系統 260 使得操作者可選擇 ( 例如經鼠標、 鍵盤、 觸摸屏 ; 通 過語音命令 ; 或者其他用戶界面或用戶輸入裝置 ) 具體的進入或注入點以及該點處的路 徑, 并且可逐條路徑及逐點前進來完成預定義路徑的網絡 ( 例如經監視器 288 上通過處理 器 290 處理的模型 292 的顯示 )。工具組 260 的另外特征包括監視器 284, 它可以被處理器 使用以提供外科手術導航系統, 用于在插管 266 插入過程中指引外科醫生。這樣的監視系 統 284 可基于光學 IR 實時追蹤裝置, 該裝置可提供插管 266( 例如帶 IR 反射標記物 268 的 構型等 ) 相對于顯示于監視器 288 上固定患者的立體定向參照框架或模型的 3D 位置, 在所 述監視器 288 上還可將外科手術規劃 292 疊合或作圖。 在該實施方案中, 在計算機屏幕 288 上產生有關所顯示外科手術規劃的實時圖形反饋 ( 例如, 組織轉移分布圖 ), 提供當前堆積 方向的信息, 在一些情況下給出相對于規劃軌跡或路徑的偏差的信號, 并且在又一些實施 方案中提供相關的校正。術中方法可保證提高將所述規劃的注入點和路徑 292 轉變成實際 的外科手術操作的準確性, 并且還可產生具體的定量文件 294, 記載操作者或外科醫生能夠 取得的具體患者脂肪抽吸物的實際幾何位置。
     圖 3 顯示了組織制備過程 300 的一般步驟, 該過程起始于 305 并用于制備一體積 份量的脂肪組織, 用于植入或堆積于患者中, 例如在切除和 / 或放射治療后用于增大或再 造軟組織。在 310 處, 方法 300 繼續選擇供體和供體部位。如上文指出的, 所述組織一般是 自體組織, 但這一點不是本發明必需的。在步驟 310 中, 選擇用于獲得脂肪組織的供體部 位, 例如膝部的中域、 腹部區、 轉節區或供體身體的其他區。在 320 處, 使所述供體部位為進 行采集作準備, 例如通過將所選擇的區域以添加有腎上腺素 ( 例如 10-20 立方厘米 (cc)) 和利多卡因 ( 例如, 每 500cc 中 20-30cc 的 0.5%利多卡因, 等 ) 的冷鹽水溶液浸潤。 在 330 處, 取出一體積份量的脂肪組織 ( 例如, 最高達 2、 3cc 或更多的脂肪組織 ), 例如通過使用插 管 ( 例如 2mm 或其他直徑的插管 ) 和注射器。
     在 340 處, 將所述采集的脂肪組織轉移至離心機用于離心分離或純化, 例如通過 將多個注射器直接置于離心機中或將它們的內含物轉移至不同容器或玻璃瓶中。在一些 實施方案中, 允許操作者從一系列預定的有用方案中選擇純化方案, 而在其他情況下, 設定或固定缺省或優選的方案用于所有純化步驟 350。例如, 在一些情況下, 所述方案可包括 ( 但不限于 ) : (a) 約 1900rpm 的旋轉速度或離心速度, 持續約 15 分鐘的旋轉時間 ; (b) 約 2700rpm 的旋轉速度, 持續約 8 分鐘 ; (c) 約 2700rpm 的旋轉速度, 持續約 15 分鐘 ; (d) 約 3500rpm 的旋轉速度, 持續約 8 分鐘 ; (e) 約 3500rpm 的旋轉速度, 持續約 15 分鐘。更通 常而言, 所述方案可認為是以預定的旋轉速度和旋轉時間操作離心機, 以實現將水從組織 中的基本分離、 油從受損成熟脂肪細胞中的基本分離、 甘油三酯和 / 或其他不需要組分的 基本分離, 旋轉速度一般為約 1000rpm 至約 4000rpm 或更高, 但更一般在約 1900rpm 至約 3500rpm, 并且旋轉時間為數分鐘至約 30 分鐘或更長時間, 但更一般為約 8 分鐘至約 15 分 鐘。優選的方案一般是這樣, 即其中在造成對大百分比的成熟脂肪細胞損害時實現油的大 量分離去除, 并且在干細胞保持結構完整性 ( 例如, 將 ADAS 的細胞活力保持在一個較高的 程度 ) 的同時分離大部分的甘油三酯。在 360 處, 基于選擇的或缺省的方案操作裝載采集 的脂肪組織的離心機。在 370 處, 將分離的油、 水、 甘油三酯和 / 或分離自所述脂肪組織的 其他組分或組織清除, 以產生更小體積的純化脂肪組織 ( 例如包含或富含 ADAS 的組織 )。 在步驟 380 中, 將所述純化脂肪組織至少暫時地保存或包裝, 用于在后面轉移至患者 ( 例如 供體 ), 并且過程 300 終止于 395 處。實施本發明時純化的脂肪組織的總體積可變化很大, 并且通常隨各患者而變化。例如, 乳房植入物的平均大小一般是約 325 至約 400cc, 并且可 能需要制備最高達約 400cc 或更多的純化的脂肪組織, 以在完全乳房切除術及隨后的放射 治療之后進行乳房再造。
     圖 4 顯示了起始于 405 的本發明的組織轉移或堆積過程 400 的示例性步驟。在步 驟 410, 在軟組織例如脂肪組織失去或損傷后待增大或再造的患者區域 ( 例如患者的單乳 或雙乳 ) 被建模。這種建模 500 在圖 5 中相對一般地示出, 并包括獲得所述區域例如擬再 造或增大的區域 518 和參照區域 514( 例如患者的另一乳房 ) 的一張或多張照片。在一些 情況下, 可將手動掃描或激光掃描用于替代照相或者與照相一起使用, 以得到多個數據點 510, 指示所述參照乳房或區域 514 以及接受所述植入物的區域 518 的 3D 圖像。如在 520 處所示, 將所述圖像數字化, 以提供參照區域 524 和植入區域或部位 528 的數字圖像或多個 數據點。將插值法、 過濾和繪制用于產生如 530 處所示的參照乳房或區域和待增大或再造 區域的更完整計算機模型。然后, 進行紋理化處理或其他處理以得到所述擬再造或增大的 乳房 548 的 3D 模型或虛擬視圖 540, 這一般是所述乳房或身體區域的需要形式或最終形式, 其可以是所述參照乳房或區域的鏡像, 或者可以是所述被再造或增大的乳房的建模的或紋 理化的模型或設計圖。
     在 420 處, 方法 400 繼續輸入分布優化參數或變量值或者接受一個或多個缺省值。 所述參數或變量一般包括注入點的至少一個數量以及在每個注入點或進入點處的注入路 徑的一個數量。所述參數還可包含所述路徑的最大長度, 并且有時可包含所述路徑的最大 角或峰值角。在 420 處, 方法 400 繼續處理來自步驟 410 的建模乳房或組織注入表面, 使用 步驟 420 的優化參數以定義來自一組注入點的優選的或 “優化的” 注入路徑, 注入點位置也 被確定。所述模型或設計的注入圖 / 網絡存儲于內存中, 并且在 440 處提供給醫師用于進 行組織轉移或堆積。一般將所述模型疊加或疊合于來自步驟 410 的建模乳房上, 并經常將 所述模型提供在手術室中計算機或其他監視器上。在步驟 450, 將任選的注入導向置于患 者上或附近, 例如乳房或者擬再造或增大的區域周邊。 所述導向是任選的, 這是因為在一些情況下優選標記或識別來自所述植入部位上模型的注入點。在 460 處, 將所述路徑模型用 于在每個注入部位且沿每個定義的路徑注入一體積份量的純化脂肪或其他組織。步驟 470 是任選的, 其對步驟 460 的組織轉移或注入提供監視, 以提供實際組織分布的注入指導和 / 或確認 / 建檔。然后可以在 480 處將所述監視的或檢測的注入路徑以及所述建模的組織分 布 ( 計算的實際分布 ) 保存在計算機內存中, 處理 400 終止于步驟 495。
     圖 6 和 7 提供了對示例性注入路徑模型 610 的說明, 這可顯示于監視器上又或者 呈現給操作者或外科醫生, 并且顯示的是在與包含注入點指示物或參照線 622 的注入導向 620 一塊使用時的情況。多個注入點 630 在所述植入區域 ( 例如患者乳房 ) 周圍間隔排開。 如所示, 點 630 不均勻地間隔排開, 但是已通過優化算法以更不規則的模式定位以獲得更 好的分布。同時, 點 630 定義的外圍或輪廓顯示為相對圓形、 卵形、 橢圓形等, 但所述外圍經 常是不規則形狀。如所示, 所述優化參數包括 7 個點數, 并且每個點的注入點數目設為 4。 當然, 對于這些參數或變量的每一個可使用更小或更大的值。圖 6 和 7 中還示出這樣的特 征, 即行進路徑 634 不必具有相等的長度, 并且外科醫生在每條路徑的注入可能需要所述 針 / 插管上標記的參照或者不同長度的針 / 插管, 以匹配這些長度。而且, 注入路徑 634 的 每條均間隔排開, 并由從注入點或進入點 630 發出的相應軌跡角 ( 正或負 ) 定義, 所述軌跡 角可能是相對于水平和垂直地通過所述注入點的平面的角 ( 例如, 為每個路徑定義 3D 軌跡 路徑 ), 并且在一些情況下, 導向 620 可為提供軌跡路徑 634 提供水平參照平面。 在一個實施方案中, 計算機優化算法通過非線性的無約束極小化進行多參數優化 ( 例如在投射 2D 版本中 )。 在此例中的輸入可以是所述植入區域或部位的表面模型、 進入點 的數目 ( 例如 3-10 或更多 )、 每個進入點的路徑數目 ( 例如 1-5 或更多 ) 和路徑長度 ( 例 如在一些實施方案中每條路徑的固定長度 )。所述程序或算法的輸出為所述表面模型上的 進入點位置 ( 例如在所述患者的植入部位 ) 和所有注入點的路徑方向。功能成本一般由 以下組成 : 路徑重疊的區域的數目 ( 在大多數情形中最大化 )、 所述區域大小 ( 在大多數情 形中最小化 ) 和所述區域變化性 ( 在大多數情形中最小化 )。實際上, 所述算法通常這樣 運行 : 由最初的猜測起始, 然后相對于所述植入部位表面的模型迭代式搜索如下項目的 “最 佳” 位置 : 進入點、 路徑方向以及在一些情形中的路徑長度。在一些優選的情形中, 選擇所 述 “最佳” 位置, 目的是使所述注入路徑交叉形成的區域數目最大化并且使它們的絕對大小 和大小變異性最小化 ( 即均一性 )。
     如所述, 本發明的組織轉移方法和工具可提供增強的用于制備植入患者中的脂肪 組織的技術, 并且還可提供增強的用于進行組織堆積的計算機輔助模型。上文概述的組織 制備和轉移可用于許多組織增大和再造的情形, 并且不限于具體的治療或手術操作。 然而, 本發明人已注意到, 基于通過檢測硬皮病樣慢性微血管病而產生的病原性因素, 本文描述 的方法和工具特別適合于自體移植以治療已接受放射治療的女性, 并且基于富含脂肪來源 成體干細胞 (ADAS) 的組織或純化脂肪組織的注入。記住這一點, 已使用本發明的治療性方 法進行過臨床試驗, 目的是基于注入自體 ADAS 使放射治療相關的病態最小化或者控制放 射治療相關的病態。
     在該臨床試驗中使用 20 名患者, 這些患者經受過針對癌癥的輔助放射治療, 并呈 現 LENT-SOMA 分級第 3 級或嚴重癥狀或者第 4 級或不可逆功能損傷的放射性損害, 但無結 締組織病、 代謝病或皮膚病的醫學史。被放射治療損傷并使用純化脂肪組織或富含 ADAS 的
     組織 ( 如上述 ) 治療的區域包括鎖骨上區、 前胸壁 ( 即, 乳房切除部位 )。20 名患者中的 14 名具有作為乳房初始再造或試驗前再造的一部分插入的乳房假體。在具有第 4 級放射損傷 的 11 名患者的組中, 8 例損害涉及胸壁, 2 例涉及乳房, 1 例涉及鎖骨上區。纖維化、 萎縮和 退縮被分類為第 4 級。除 8 名具有胸壁損害的患者外, 4 名患者具有硅膠乳房植入物。這 4 名患者的 3 名呈現潰瘍造成的植入物暴露, 1 名患者具有涉及大于 4 平方厘米的皮膚區域的 毛細管擴張。對于另外 4 名無植入物的患者, 1 名患有潰瘍暴露的骨性放射壞死肋骨和頑 固性疼痛, 1 名具有涉及大于 4 平方厘米的皮膚區域的毛細管擴張。對于 2 名具有乳房損 害的患者, 1 名患者呈現潰瘍, 另一名呈現毛細管擴張。在具有第 3 級放射損傷的 9 名患者 的組中, 1 例損害涉及乳房, 另外 8 例損害涉及胸壁。這些患者中的 4 名具有硅膠乳房植入 物。所有這些患者呈現第 3 級萎縮、 纖維化和退縮。除這些癥狀外, 一些患者出現毛細管擴 張和疼痛。
     所述組織轉移過程包括 : 選擇作為供體部位的區域 ( 例如, 膝部的中域、 腹部區域 或轉節區域 ), 然后以每 500cc 加入約 15cc 腎上腺素和約 20 至約 30cc 的 0.5%利多卡因 的冷鹽水溶液浸潤該區域。使用直徑 2mm 的插管和 3cc 注射器取出脂肪組織。將所述注射 器直接置于離心機中, 然后將離心機設定為約 2700rpm 并運行 15 分鐘, 這導致用于注入的 純化脂肪組織與其所含水的分離, 以及與由于破壞受損脂肪細胞而得到的油的分離。然后 棄去所述后者的油和殘余液 ( 包括甘油三酯 )。使用直徑 1mm 的注入插管以單通道或路徑 將所述脂肪組織植入同一患者中, 所述單通道或路徑依照注入點和路徑的外科手術前規劃 或模型制備 ( 如上文詳述 ), 以確保 ADAS 或純化脂肪組織的基本均勻分布。 用于注入的計算機模型提供了用于組織轉移和堆積的外科手術操作規劃, 并以運 行迭代優化算法的計算機進行規劃。 目的是獲得有關接入點的最佳定位以及插入路徑的數 據和方向的定量術前信息。目標是使外科醫生獲得最大或者至少部分提高的分布均勻性, 以及限制組織堆積中顯著的重疊 ( 這會造成塊狀物或血管化不足 ) 或間隙。有待于在所述 優化過程中優化的變量是進入點位置和組織插入路徑的方向。 兩者的表示形式都是相對于 解剖學上的固定患者的參照框架或導向。 設定進入點和路徑的最大數目以及可行的插入路 徑的角峰值作為所述優化操作的范圍。最佳參數是通過多維、 非線性無約束極小化來重復 鑒定。設計所述算法的目標函數以使得如下這樣的區域的大小和變化性最小化, 即該區域 由與每組參數相關的組織堆積路徑的交叉產生。 所述優化操作的輸出包括在預定邊界參數 組下提供高度均勻組織堆積的進入點位置和插入路徑方向。 算法收斂的水平和目標函數的 殘差值與外科手術操作的預計幾何質量有關。應理解, 進入點數目和每個點的路徑數目的 增加可增加組織分布的均一性水平, 但會以增加完成所述組織轉移或堆積所需的復雜性以 及時間為代價。
     在基于所述注入模型或規劃并使用自體的純化脂肪組織進行組織轉移后, 在被分 為第 4 級的 11 名患者中, 就纖維化、 萎縮和退縮而論, 4 名患者進展至第 0 級, 5 名患者進 展至第 1 級, 2 名患者進展至第 2 級。對于有潰瘍的 5 名患者, 具有乳房植入物的 3 名患者 ( 其潰瘍已經導致假體暴露 ) 中有 2 名在植入 ADAS 和再縫合出現損害的愈合且保留了植入 物。在另一患者中治療未成功, 假體被擠出。在胸部區域有潰瘍的無乳房植入物的患者中, 所述純化脂肪組織轉移導致很好的組織肉芽形成, 所述組織后來被皮膚移植物覆蓋。在乳 房上有潰瘍的患者中, 所述損害痊愈。 在鎖骨上區中有毛細管擴張和退縮的患者中, 毛細管
     擴張和疼痛消失。在具有毛細管擴張的 5 名患者中, 2 例完全消退 ( 即至第 0 級 ), 在另外 3 例中血管直徑和顏色強度顯著降低 ( 即至第 1 級 )。在被分為第 3 級的 9 名患者中, 纖維 化、 萎縮和退縮在 5 名患者中進展至第 0 級, 在其他 4 名患者中進展至第 1 級。最后, 在具 有毛細管擴張的患者中, 達到了完全愈合, 癥狀引起的疼痛全部減輕。
     這些結果是非常好的, 并且至少初步小規模地證明了本說明書中教導的組織轉移 技術的潛在有效性。 與前文指出的, 他人以前進行的實驗已證明, 由成熟脂肪細胞組成的脂 肪組織移植物未充分血管化, 導致壞死和其他問題。 本發明人還確定, 存在于所述轉移組織 中的大量甘油三酯產生了不需要的肉芽腫。 因此, 所述組織轉移方法包括純化操作, 目的是 去除貯存于所述采集的組織中的大部分甘油三酯。所述分離 ( 例如通過離心機或其他裝 置分離 ) 被認為是有利的, 這部分地因為它可造成對成熟脂肪細胞的薄細胞質片層的損害 ( 或者在所述采集操作之外還造成對它們進一步的損傷 ), 有利于它們在被注入至患者后 的快速清除。使用該方法, 就有可能注入與一般的或未處理的脂肪組織相比富含干細胞或 具有較高干細胞百分比的組織。該技術對于分離組織以避免干細胞損失可能是優選的。本 文提出的相對簡單的純化過程還可降低與細胞培養有關的微生物污染的風險。另外, 干細 胞或 ADAS 保持于天然的或現有的 3D 支架或支持結構中, 所述 3D 支架或支持結構在原理上 似乎有利于微血管床的再造。 在所述純化操作后進行的對脂肪組織的超結構檢查確認了這 些觀點或假設, 這是因為它顯示了血管 - 基質組分中非常完整的成分, 所述血管 - 基質組分 由內皮細胞和血管周圍部位的間充質干細胞組成。 在所述純化脂肪組織中剩下的殘余成熟 脂肪細胞顯示了細胞質膜的中斷, 并呈現最高至細胞壞死的多種程度的變性。
     另外, 已在以本發明的 ADAS 或純化脂肪組織處理的組織上進行了研究。在 1 個月 后, 皮下組織為正常形態, 并且脂肪細胞通常看上去非常完整。 注入材料的清除過程得到推 進, 并且在清除可能是最慢的纖維結締組織中有可能出現分離的脂。有時出現巨噬細胞或 淋巴細胞。所處理的組織通常看上去比未治療的患者中的水合情況更好。脂肪細胞之間的 間隙較大, 并且幾乎沒有膠原。 血管是高度活化的, 并且顯示出高通透性和基底膜再重疊的 特征。存在具有成熟的前脂肪細胞 ( 即, 具有豐富多核糖體和脂質微滴的拉長或變圓的、 相 對未分化細胞 ) 特征的成分。 基底膜提供某一證據, 即這些前脂肪細胞屬于脂肪細胞系。 出 現了毛細管, 它們可能是新形成的, 這是因為它們的基底膜未顯示出再重疊, 并且因為與放 射治療區域中血管外形相比它們的外形是正常的。 總圖像的特征在于所注入材料的去除現 象伴隨于再生現象。表明再生的現象包括干細胞成熟成為脂肪細胞和血管細胞。前脂肪細 胞在治療后 1 個月似乎比出現在準備注入的組織 ( 即所述純化脂肪組織 ) 中的前脂肪細胞 更成熟。 該模式表明可根據放射治療造成的損害識別的老微循環在相同組織中與新形成的 微循環共存。
     在 2 個月后, 在幾乎完全不存在細胞碎片情況下進一步進行所述去除注入材料的 過程。巨噬細胞和淋巴細胞很少出現。組織出現水合, 但纖維化區域有時出現。脂肪細胞 之間的間隙較大, 并且幾乎沒有膠原。所述脂肪細胞似乎是十分完整的。血管僅顯示偶爾 的高通透性或基底膜再重疊的現象。總圖像顯示材料去除的結束。輻射的效應在所述組織 中仍可看到, 但再生現象處在晚期階段, 這一點表現為幾乎成熟的多腔脂肪細胞的存在。 不 存在再重疊的血管表明新形成的微循環得到促進。在 4-6 個月時, 去除注入的材料的過程 已完成。結締組織中的細胞很少, 結締組織似乎水合情況很好且幾乎沒有膠原。脂肪細胞是正常的。成熟脂肪細胞不再明顯。微管具有正常的超微結構, 顯示出基底膜的再重疊血 管的百分比很低。然而, 在 1 例中出現纖維化區域。總圖像似乎是很好的或有希望的, 沒有 材料去除的現象。所述組織很好地水合并且新形成的微循環未顯示損害。老血管僅出現在 很少的仍然纖維化的區域中。 在一年后, 除了胞外空間有一些收縮傾向之外, 所述圖像基本 保持未變化。脂肪細胞較大, 總體表觀為具有良好形成的微循環的成熟脂肪組織。
     對大群體放射患者的觀察結果已證明, 微血管模式的問題并未得到自發改善, 并 且在未經治療的情況下一般會向纖維化發展。簡而言之, 放射治療會產生具有瘢痕區域的 纖維性脂肪組織。本發明的富含 ADAS 的純化脂肪組織的療法會引起受損組織中的顯著改 變, 所述改變可在臨床上和在超微結構水平進行評估。在以 ADAS 治療后的早期階段, 似乎 有組織的 “間充質化” , 所述組織呈現很好地水合并且具有類似于胎兒結締組織的大細胞外 空間。所述組織在接下來成熟, 呈現類似于正常成熟脂肪組織的特征。因此, 給予正常脂肪 組織的富含干細胞的血管 - 基質組分能夠提高所述經放射組織的結構。
     已經有這樣的假設, 即在早期階段, 所述純化脂肪組織的干細胞靶向受損區域。 在 第二或以后的階段, 所述干細胞可能分泌可導致新微血管產生的血管生成因子, 所述新微 血管又水合所述組織, 這是因為新形成的血管傾向于高通透性。因此, 導致組織的 “間充質 化” 的事件鏈似乎為 : 干細胞對受損區域的靶向 ( 與塊狀物或較不均勻分布技術相比, 所述 細胞通過直接且均勻注入至受損區域而是有利的 ) ; 血管生成因子的釋放 ; 新血管的形成 ; 以及水合。該過程似乎有利于 ADAS 在成熟脂肪細胞中的發育。在移植所述純化脂肪組織 后, 新形成的微循環代替已有的嚴重受損的微循環。 受損血管仍可出現于纖維化區域, 這一 點強調了使用多個注入點 ( 在每個點具有 1- 約 4 條或更多條注入路徑 ) 以獲得整個放射 損傷組織的均勻效應的重要性。簡而言之, 使用本文中描述的組織制備和轉移方法的療法 看來能夠通過作用于去血管化而治療放射治療損害, 所述去血管化是所述放射治療損害的 來源并導致所述損害進一步發展的傾向。
     雖然已經以一定的具體程度描述并說明了本發明, 但應理解, 本文的公開內容僅 通過示例的形式作出, 如下文中所主張的, 在不偏離本發明的主旨和范圍的情況下, 本領域 技術人員可借助于各部分的組合和排列的多種變化。 本說明書提供了所制備的脂肪組織的 用途的具體實例, 以及用于再造以放射療法治療的乳房組織的注入方法的具體實例。 然而, 根據本發明的方法純化的脂肪組織可用于再造其他身體區域, 例如面部、 臀部和軟組織如 脂肪組織已被去除或損傷的其他區域。此外, 所述純化組織可用于使用組織轉移的增大操 作, 例如乳房增大等。 類似地, 所述注入建模技術可用于幾乎任何需要均勻組織堆積的組織 轉移操作并且不限于乳房的再造或增大。

關 鍵 詞:
一種 制備 用于 組織 轉移 脂肪 方法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:一種制備用于組織轉移的脂肪組織的方法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6418010.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大