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用于去氨加壓素藥物給送的設備.pdf

摘要
申請專利號:

CN200880107384.X

申請日:

2008.08.06

公開號:

CN101801452B

公開日:

2014.10.22

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):A61M 37/00登記生效日:20171110變更事項:專利權人變更前權利人:阿勒根公司變更后權利人:寧靜制藥公司變更事項:地址變更前權利人:美國加利福尼亞變更后權利人:美國賓夕法尼亞州|||授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61M 37/00變更事項:申請人變更前權利人:寧靜制藥公司變更后權利人:阿勒根公司變更事項:地址變更前權利人:美國紐約變更后權利人:美國加利福尼亞登記生效日:20110616|||實質審查的生效IPC(主分類):A61M 37/00申請日:20080806|||公開
IPC分類號: A61M37/00 主分類號: A61M37/00
申請人: 阿勒根公司
發明人: S·赫施科維茨; S·費恩
地址: 美國加利福尼亞
優先權: 2007.08.06 US 60/954,159
專利代理機構: 北京北翔知識產權代理有限公司 11285 代理人: 張廣育;姜建成
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200880107384.X

授權公告號:

|||101801452B|||||||||

法律狀態公告日:

2017.12.01|||2014.10.22|||2011.07.27|||2010.09.22|||2010.08.11

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||專利申請權、專利權的轉移|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了用于排尿延遲的設備、以及用于治療諸如中樞性尿崩癥、夜尿癥、夜尿、尿頻或尿失禁的病癥的方法。所述設備以獲得抗利尿恰好需要的低劑量來經過患者皮膚給送去氨加壓素流量,并且沒有諸如低鈉血癥的副作用。所述設備設計為允許在去氨加壓素流量終止后快速恢復正常尿液產生。

權利要求書

1: 一種對需要的患者的尿液產生進行調節的方法,包括: (a)將去氨加壓素給藥至患者的皮膚,或者穿過患者的皮膚給藥去氨加壓素,去氨加壓素的給藥量足以在血液中建立大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內的去氨加壓素濃度,且不足以在血液中建立大于5pg/ml的去氨加壓素濃度,由此減少患者的尿液產生; (b)持續去氨加壓素的給藥,以將血液中的去氨加壓素濃度維持在所述范圍內一段時間;以及 (c)終止去氨加壓素的給藥,由此在終止給藥的大約兩個小時內恢復尿液產生。
2: 根據權利要求1所述的方法,其中,所述患者患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥或尿失禁。
3: 根據權利要求1所述的方法,其中,所述范圍在大約0.5pg/ml和2.5pg/ml之間。
4: 根據權利要求1所述的方法,其中,所述去氨加壓素以大約5ng/小時和35ng/小時之間的流速給藥。
5: 根據權利要求4所述的方法,其中,所述流速在大約10ng/小時和20ng/小時之間。
6: 根據權利要求4所述的方法,其中,所述流速在大約5ng/小時和15ng/小時之間。
7: 根據權利要求1所述的方法,其中,步驟(a)包括以足以在血液中建立所述范圍內的去氨加壓素濃度的第一流速給藥去氨加壓素;步驟(b)包括以足以將血液中的去氨加壓素濃度維持所述范圍內的較小的第二流速給藥去氨加壓素。
8: 根據權利要求1所述的方法,其中,所述一段時間為至少兩個小時。
9: 根據權利要求8所述的方法,其中,所述一段時間為四個小時至七個小時。
10: 根據權利要求10所述的方法,其中,所述去氨加壓素由施加至患者的皮膚的給送設備來給藥。
11: 根據權利要求10所述的方法,其中,所述給送設備包括溶液流量控制裝置,所述方法包括:致動所述溶液流量控制裝置來啟動第一較高流速來在患者的血液中建立預定的去氨加壓素濃度;以及啟動第二較低流速來維持所述去氨加壓素濃度,由此在患者血液中維持基本恒定的預定的去氨加壓素濃度。
12: 根據權利要求10所述的方法,其中,通過將所述給送設備從患者的皮膚移除而終止所述給藥。
13: 根據權利要求10所述的方法,其中,所述給送設備包括用于啟動或終止去氨加壓素向患者的流動的去氨加壓素溶液流量開關。
14: 一種用于對患者的尿液產生進行調節的設備,該設備包括: (a)貯存部,其容納溶解于在藥學上可接受的載體中的去氨加壓素的溶液; (b)接口構件,其與所述貯存部流體連通,用于施加至患者的皮膚; (c)給送裝置,用于將所述去氨加壓素溶液以預定流速從所述貯存部給送至所述接口構件以及皮內地或經皮地給送至患者的血液中,其中所述流速: i)足以在患者血液中建立并維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內的去氨加壓素濃度,以及 ii)不足以在血液中導致大于大約5pg/ml的去氨加壓素濃度。
15: 根據權利要求14所述的設備,其中所述流速在大約5ng/小時和35ng/小時(5000pg/小時和35000pg/小時)之間。
16: 根據權利要求14所述的設備,其中所述流速在大約10ng/小時至20ng/小時之間。
17: 根據權利要求14所述的設備,其中所述流速在大約5ng/小時和15ng/小時之間。
18: 根據權利要求14所述的設備,其中所述流速為大約10ng/小時。
19: 根據權利要求14所述的設備,其中用于給送去氨加壓素溶液的所述給送裝置建立第一較高流速來在患者的血液中建立所述范圍內的去氨加壓素濃度,以及建立第二較低流速來維持所述濃度。
20: 根據權利要求19所述的設備,進一步包括用于觸發流速改變的定時器。
21: 根據權利要求14所述的設備,其中所述去氨加壓素溶液配置為用于經皮給送,并且所述接口構件包括用于接觸患者皮膚的去氨加壓素溶液可滲透的膜。
22: 根據權利要求21所述的設備,其中所述給送裝置包括壓力施加裝置,所述壓力施加裝置用于以預定的速率將所述溶液從所述貯存部推送至所述接口構件。
23: 根據權利要求21所述的設備,其中所述給送裝置包括用于以預定的速率將所述溶液從所述接口構件推送穿過患者皮膚的電泳裝置。
24: 根據權利要求21所述的設備,其中所述給送裝置包括用于以預定的速率將所述溶液從所述接口構件推送穿過患者皮膚的聲泳(超聲波)裝置。
25: 根據權利要求21所述的設備,其中所述給送裝置包括與所述接口構件的遠離接觸患者皮膚的表面的表面相接觸的一定體積的溶液,并且所述去氨加壓素流量通過所述溶液進入所述接口構件的吸入流動以及從所述接口構件穿過所述患者皮膚的擴散而建立。
26: 根據權利要求14所述的設備,其中所述去氨加壓素溶液配置成用于皮內給送,并且所述接口構件包括刺穿患者角質層的微型針頭。
27: 根據權利要求26所述的設備,包括多個所述微型針頭。
28: 根據權利要求26所述的設備,其中所述給送裝置包括用于以預定的速率或速率曲線將所述溶液從所述貯存部推送通過所述微型針頭的壓力施加裝置。
29: 根據權利要求26所述的設備,進一步包括作為壓力施加裝置的、用于調節進入患者血液內的去氨加壓素流速的去氨加壓素流量控制器。
30: 根據權利要求14所述的設備,進一步包括用于啟動或停止去氨加壓素向患者血液的流動的去氨加壓素溶液流量開關。
31: 根據權利要求14所述的設備,其中所述溶液在所述接口構件處的濃度小于大約5.0微克/毫升。
32: 一種用于對患者的尿液產生進行調節的設備,所述設備包括: 用于施加至患者皮膚的、包括微結構的接口構件,所述微結構包括或覆有可釋放的去氨加壓素,所述微結構構造成:當所述設備施加至患者皮膚時,所述微結構進入患者的皮下腔,由此以一定的流速將去氨加壓素釋放至患者的循環系統中,其中,所述流速: i)足以在患者血液中建立并維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內的去氨加壓素濃度,以及 ii)不足以在血液中導致大于大約5pg/ml的去氨加壓素濃度。
33: 根據權利要求32所述的設備,其中所述微結構是微型針頭。
34: 根據權利要求33所述的設備,進一步包括多個微型針頭,這些微型針頭具有包括或覆有可釋放的去氨加壓素的尖端。
35: 根據權利要求32所述的設備,其中所述微結構是微丸。
36: 一種對需要的患者的尿液產生進行調節的方法,包括: 將持續釋放的去氨加壓素成分給藥至患者的皮膚,或者穿過患者的皮膚給藥,其中所述去氨加壓素的釋放流速足以在血液中建立和維持大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內的去氨加壓素濃度并持續一段時間內,且不足以在血液中建立大于5pg/ml的去氨加壓素濃度,由此減少患者體內的尿液產生; 其中,在所述一段時間之后,所述流速下降至不足以在血液中維持所述去氨加壓素濃度的水平,由此在大約兩個小時內恢復尿液產生。
37: 根據權利要求36所述的方法,其中,所述一段時間在大約2小時至8小時之間。
38: 根據權利要求37所述的方法,其中,所述一段時間在大約4小時至7小時之間。
39: 根據權利要求36所述的方法,其中,所述足以在血液中建立和維持所述去氨加壓素濃度的流速在大約5ng/小時和35ng/小時之間。
40: 根據權利要求36所述的方法,其中,所述患者患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥或尿失禁。
41: 根據權利要求36所述的方法,其中,所述持續釋放的去氨加壓素成分的給藥步驟包括:將包括去氨加壓素和聚合物的一個或多個微結構插入皮膚中,其中去氨加壓素以受控的速率從所述聚合物釋放。
42: 根據權利要求41所述的方法,其中,所述一個或多個微結構是微型針頭。
43: 根據權利要求41所述的方法,其中,所述一個或多個微結構是微丸。

說明書


用于去氨加壓素藥物給送的方法和設備

    相關申請的參引

    本申請要求2007年8月6日申請的美國專利申請第60/954,159號的優先權,在此將該美國專利申請全文引入作為參考。

    【技術領域】

    本申請涉及用于延遲排尿的醫療設備,以及用于治療特征在于尿液過量產生的病癥(例如糖尿病尿崩癥、遺尿、夜尿、尿失禁、尿頻或尿急)的方法。

    背景技術

    去氨加壓素(去氨基-8-D-精氨酸加壓素,)是加壓素類似物。與加壓素相比,去氨加壓素具有較低的血管加壓活性以及較高的抗利尿活性。該藥理特征使得去氨加壓素可以臨床地用于抗利尿,且不會導致血壓的明顯升高。醋酸鹽片劑形式和鼻腔噴霧劑形式的去氨加壓素都是商業上可得的,并且通常作為用于原發性夜間遺尿癥的(PNE)和中樞性尿崩癥的處方藥。商業可得的藥劑形式還沒有被批準用于治療夜尿、排尿延遲或尿失禁。

    已經采用皮內、皮下、經皮和口服方式給藥去氨加壓素。皮內給藥方式在臨床上最專門用于治療輕度血友病或血管性血友病氏病以在手術腔升高凝血因子VIII的水平。皮下注射很少使用,主要用于患有中樞性尿崩癥和內生加壓素缺乏癥的患者,這些病癥造成腎產生大量極稀尿液,能夠導致嚴重脫水。通過鼻腔噴霧的去氨加壓素的鼻給藥被批準用于患有中樞性尿崩癥的患者以及患有原發性夜間遺尿癥的兒童(年齡在6到16歲)維持治療。口服藥片藥劑形式的去氨加壓素也已經被批準用于治療中樞性尿崩癥和原發性夜間遺尿癥。

    皮下注射的主要缺點在于困難的和不舒適的過程,導致很差的患者順應性,特別是對于兒童來說尤其如此。盡管口服和鼻給藥方式更加便捷,但是它們產生低的和可變的生物利用度,對于口服給藥為0.1%,對于鼻給藥為3.4%,且有10至20倍的峰值血藥水平。去氨加壓素(1183Da分子)通常設置劑量10至20微克用于比給藥,以及100至400微克用于口服給藥。

    當前對于去氨加壓素批準的標簽推薦下面范圍的劑量——取決于臨床適應癥和給藥方式:

     ??臨床適應癥??給藥方式??劑量范圍(每日)??血友病/血管性血友病??靜脈(100)??0.3mcg/kg(70kg患者21mcg)

     ??臨床適應癥??給藥方式??劑量范圍(每日)???中樞性尿崩癥??(CDI)??靜脈(100)??皮下(±90)??鼻內(3-5)??口服(0.1)??2-4mcg?qd或1-2mcg?bid??2-4mcg?qd或1-2mcg?bid??5-40mcg?qd或5-20mcg?bid??100-600mcg?bid???原發性夜間遺尿癥??鼻內(3-5)??口服(0.1)??10-40mcg?qhs??5-40mcg?qhs

    以用于中樞性夜間遺尿癥(CDI)或PNE的典型的去氨加壓素鼻內劑量(20微克,每個鼻孔10微克)獲得的平均最大血漿/血清濃度(Cmax)為大約20-30pg/ml——基于3-5%的生物利用度。由于去氨加壓素口服藥片僅僅具有0.1%-0.15%的生物利用度,200-400微克的標準劑量將產生20-30pg/ml的平均分子血漿/血漿/血清水平。(生物利用度因人不同而在寬的范圍內變化)

    盡管在用于這些臨床適應癥時現有的去氨加壓素劑型已經證明足以用于很多患者,但是變化的功效和偶爾的低鈉血癥仍然是與前述的變化相關的問題。因為容易使用、判斷和較小正確采用的不確定性,藥片通常是患者優選的。然而,藥片通常需要與一玻璃杯水或其它飲料一起服下,由于需要與去氨加壓素治療相關地限制攝入的流體;并且當根本沒有水攝入時,對患者的提示是更清楚的。此外,盡管上述的藥劑和血漿/血清濃度對于治療CDI和PNE是有效的,但是去氨加壓素標準劑量已經顯示出導致不合需要的副作用——包括低鈉血癥的發生。

    實際上,美國食品和藥品局最近對醫生和患者警告說:“以用于原發性夜間夜尿癥(PNE)的醋酸去氨加壓素鼻內劑型治療的某些患者(包括兒童),存在出現能夠導致發病或死亡的嚴重低鈉血癥的風險”

    【發明內容】

    本發明涉及用于給藥去氨加壓素以在預定的短時間段減少尿液產生以及在此后恢復正常尿液產生的方法和設備。因此,這些方法和設備在可以用于治療諸如中樞性尿崩癥、夜間夜尿癥、夜尿、尿頻和尿失禁的病癥。去氨加壓素被給藥至患者的皮膚或者經過患者的皮膚給藥,給藥的程度足以獲得和在選擇的可控和一致時間段內維持抗利尿作用——其避免包括低鈉血癥的不合需要的副作用。在本質上,所述方法和設備用作抗利尿器官,補充或代替垂體加壓素分泌活動,但是受到患者和其醫護人員的控制。

    因為抗利尿作用的持續時間是已知的,或者換句話說,因為在藥物至患者血流中的進入流量終止后的大約一個半小時或兩個小時之內恢復正常利尿,并且此種終止的時間是已知的,所以基本上消除了患者將在抗利尿期間不利地消耗水液及導致低鈉血癥的風險。

    文中說明的方法和設備控制去氨加壓素的給藥速率,以維持稍微高于用于抗利尿作用的閾值的血漿/血清去氨加壓素濃度。與現有技術的非注射劑型(其特征在于低生物利用度以及變化的(患者之間或患者自身)生物利用度)相比,本發明的設備通常具有高的生物利用度(例如超多70%),更重要的是,生物利用度變化較小。穩定和受控的低劑量方式的去氨加壓素給藥意在避免不合需要的副作用,所述副作用包括變化的功效、水中毒(低鈉血癥)、睡眠中斷以及過程中的不適。根據本發明,通過控制進入流量維持均一的、稍微超出血液中去氨加壓素閾值濃度使得能夠快速終止抗利尿作用,以及使得在中斷去氨加壓素流量時能夠快速恢復正常尿液產生。因此,患者腎臟中的水通道能夠根據需要被激活或去活,并且能夠在相當短的反應時間內啟動或抑制尿液產生,并且只需很少的精力,還具有提高的精確度。與口服、鼻內給藥或頰給藥方式相比,由于較高以及更均一的藥物生物利用度(因為給藥至皮膚或經過皮膚給藥),以本發明進行的去氨加壓素治療的精確度和質量得到進一步的改善。

    在一個方面,本發明提供一種對需要的患者調節尿液產生的方法,所述患者例如患有糖尿病尿崩癥、遺尿癥、尿頻癥、夜尿癥、尿失禁或原發性夜間遺尿癥(PNE)。所述方法包括將去氨加壓素給藥至患者的皮膚或者穿過患者的皮膚給藥去氨加壓素,并且能夠采用任一經皮或皮內給藥方法。去氨加壓素的給藥速率或給藥量足以在血液中建立大約0.2pg/ml至5pg/ml范圍內(或者在一些實施例中在0.5pg/ml至2.5pg/ml的范圍內),且不足以在血液中建立更高的濃度。所給藥的去氨加壓素減少患者體內的尿液產生。所述方法包括將血液中去氨加壓素的一定范圍內的濃度維持一段時間,該段時間可以是至少大約兩個小時(例如,兩個至八個小時,四個至七個小時,至少三個小時、或者不超過大約三個、四個、五個、六個、七個、八個、九個、十個或十二個小時)。因為去氨加壓素的濃度維持為稍微高于有效閾值,所以終止給藥允許在終止的大約兩個小時(例如大約一個小時、大約一個半小時、或者大約兩個小時)內重新恢復產生尿液。給藥例如能夠通過去除或停用去氨加壓素給送設備而終止,或者由于給送設備中的藥物耗盡而終止。在終止時,給送可以完全停止,或者能夠以不足以維持血液中高于閾值的去氨加壓素濃度的程度繼續進行。

    能夠以足以在血液中建立和維持所需范圍內的濃度的相對恒定流量給送去氨加壓素。替代地,在給藥的過程中,給藥的速率能夠顯著地變化。例如,通過以足以在血液中建立稍微高于閾值的濃度的量給送團塊或丸狀的去氨加壓素或者通過以迅速建立所需濃度的流速給送去氨加壓素,而初始地獲得所需濃度。然后,通過以較低的流速給藥去氨加壓素將有效濃度維持一段時間,也就是使得身體對其的去除速率平衡,以保持所述濃度大致平衡。由于目標是在患者的血液中建立和維持恰好高于閾值濃度(激活水通道)的有效濃度,所以例如能夠基于患者的體型和/或新陳代謝速率來調節給藥劑量和速率。在一些實施例中,所述去氨加壓素以大約5ng/小時和35ng/小時之間(例如,在大約10ng/小時和20ng/小時之間、在大約20ng/小時和35ng/小時之間、或者在大約5ng/小時和15ng/小時之間)的流速給藥。體型較大的患者具有大的細胞間流體量(所述去氨加壓素間分布至其中),因此,可能需要較高的流速(例如,大約30ng/小時至35ng/小時)來獲得稍微高于閾值水平的血藥濃度。

    在一些實施例中,所述方法包括以施加至患者皮膚的給送設備(例如“片”)給藥去氨加壓素。在這些實施例中,能夠通過去除給送設備、停用給送設備、或使得其在給送期間自動停止(例如在預定的時間之后)來終止所述給藥。在某些實施例中,給送設備包括去氨加壓素流量開關,用于啟動或終止去氨加壓素向患者的流動。在特定實施例中,給送設備包括溶液流量控制裝置,且所述方法包括致動所述控制裝置來啟動第一的、較高流速來在血液中建立所述去氨加壓素濃度,以及啟動第二的、較低流速來維持所述濃度,由此在患者的血液中維持基本恒定的預先確定去氨加壓素濃度。

    此外,在提供調節尿液產生的方法之外,本發明還提供用于在血液中建立和維持所需去氨加壓素濃度的設備。在一個實施例中,所述設備包括:貯存部,其容納溶解于在藥學上可接受的載體中的去氨加壓素的溶液;皮膚接口構件,其與所述貯存部流體連通,用于施加至患者的皮膚;以及給送裝置,其用于將所述去氨加壓素溶液以一流速從所述貯存部給送至所述接口構件以及皮內地或經皮地給送至患者的血液。

    藥物給送的流速控制為足以在患者血液中建立至少大約0.2pg/ml高達5pg/ml的范圍內(有利地不大于2pg/ml)的去氨加壓素濃度。所述流速可以是大約5、10、15ng/hr、20ng/hr、25ng/hr或者在30至35ng/hr之間(即5000、10000、15000、20000、25000或30000至35000pg/hr),有利地大約10-20ng/hr,更有利地大約5-15ng/hr,并且如文中所公開的可以變化。注意,大約10ng/hr的流速能夠在70kg體重的成人體內維持大約1.3pg/ml的血藥濃度——該血藥濃度處在或大約等于(即恰好高于)足以啟動水通道的閾值去氨加壓素濃度。在去氨加壓素處在溶液中的設備實施例中,設置在貯存部內的去氨加壓素溶液優選地可以具有低于5.0微克/毫升的濃度,優選地在0.25微克/毫升至2.0微克/毫升的范圍內。

    維持導致恰好高于所述閾值的去氨加壓素濃度的去氨加壓素流量用于激活水通道——以及用于減少或中止正常尿液產生。停止去氨加壓素流量(例如通過將所述設備從接觸皮膚的狀態移開),導致藥物濃度快速下降至低于所述閾值(在閾值處,水通道被激活),以及在患者的腎中重新建立正常的尿液產生。從而文中所說明的設備能夠激活和去活患者腎中的水通道,由此在相當短的反應時間內抑制或恢復尿液產生。從而,在一個實施例中,所述設備可以初始地給送相對高的流量來快速地獲得所需抗利尿范圍內的血清去氨加壓素濃度;然后給送較低的流量來維持需要的地劑量去氨加壓素濃度。終止所述流量(如文中所說明的,通過將所述設備產品從皮膚去除或者通過采用設置在所述設備中機構),允許正常的清除機制快速地降低去氨加壓素血藥濃度。因為開始時濃度恰好高于激活閾值,尿液產生快速恢復,例如在0.5小時、1.0小時或兩個小時內恢復,這取決于初始去氨加壓素濃度和患者的生理情況。

    在采用經皮給送的實施例中,所述去氨加壓素溶液配制為用于使用本領域普通技術人員抑制的用于給藥肽的技術的經皮給送;并且接口構件包括去氨加壓素溶液可滲透的表面用于與患者皮膚的外部(表皮)接觸。在采用皮內給送的實施例中,接口構件可以包括一個或多個微結構。微結構能夠包括微型針頭、穿孔器和適于插入皮膚內的其它小的形體(例如微丸(micropellet)),能夠單獨使用或者組合使用——例如成陣列使用,以刺穿患者表皮的角質層。去氨加壓素通過微結構或從微結構給送至真皮,真皮提供去血液和淋巴結的通路。還可以設想,可以將干的或冷干的去氨加壓素施加至或嵌入至諸如微型針頭的微結構中。一旦施加所述設備,此時所述微型針頭接觸皮下腔(intradermal?compartment)中的患者血源,配制的去氨加壓素溶解或者釋放(如果在溶液中),并且被以所需流速吸入血流中,當去氨加壓素貯存部耗盡時所述溶解或釋放終止。此種設計的設備的明顯有利之處在于:用于運行的非常低的去氨加壓素流速和血藥濃度。進一步設想去氨加壓素可以集成到突出的固體藥劑形式——其能夠以微丸的形式在適當的注射器似設備的作用下插入皮內或皮下,允許藥物的快速釋放或持久釋放。

    從而明顯的是,通過適應性改變已知的皮內或經皮藥物給送技術以及基于在專利文獻中公開的工作原理,本發明給送設備的許多具體實施例是可以構造的或者是商業上可得的。所述適應性改變涉及去氨加壓素濃度控制、溶液粘度和其它流動特性控制、去氨加壓素與添加劑(其增強/抑制經皮流量)的配比、控制經過隔膜的滲透率(通過選擇隔膜材料、多孔結構或這兩者的組合)、所使用微型針頭的數量以及內徑、覆有藥物或嵌有基材微結構的使用、用于流量控制的機構的使用等中的一個或組合,以獲得文中所公開流速以及血藥濃度和生物利用度曲線。此外,該已知技術可以用于對不同患者群設計特定的設備。從而,對于用于具有不同血液總量和/或不同代謝速率的患者群的設備,流速和曲線可以不同。例如,對于最優流速曲線而言,用于老年患者的會不同于用于中年患者的,男士不同于女士,兒童不同于成人,等等。適用于兒童體重(例如15和35kg之間)的設備理想的是用于治療PNE,同時避免患者出現低鈉血癥的風險或使該風險最小化。

    配制的去氨加壓素溶液可以從設備內的去氨加壓素溶液貯存部給送至皮膚接口構件,且該給送例如借助于簡單的被動吸取、諸如彈簧的液壓作用裝置、電泳驅動裝置、或聲泳(超聲波)設備——用于以預定的速率將溶液從所述設備推出。在一個因簡單而優選的實施例中,所述給送裝置可以包括與所述皮膚接口構件的被表面(遠離接觸患者皮膚的表面)相接觸的一定體積溶液,并且所述去氨加壓素流量可以通過所述溶液至所述接口構件內的吸入流動以及從所述接口構件經過所述患者皮膚的擴散而建立。在另一實施例中,所述溶液通過毛細作用傳送,或者被推動流經一個或多個從接口構件向患者皮膚的皮下腔延伸的微型針頭。

    所述設備還可以包括用于調節進入患者血液內的去氨加壓素流速的去氨加壓素流量控制器。這可以根據設備的固有特性而采取相應形式,例如一個形式是在開始時干的去氨加壓素暴露于血液的量較高,從而進入流速較高。隨著干藥物溶解并從施加位置傳送走,只有較少的干藥物可以用于吸收,并且流量下降,直到只有可忽略不計的藥物被給送,并且抗利尿作用停止。在另一實施例中,主動的溶液流量控制器建立第一的較高流速來在患者的血液中建立預先選擇的去氨加壓素濃度,以及第二的較低流速來維持所述濃度。此種主動設備還可以包括用于觸發流速改變的定時器,和/或用于啟動或停止至患者血液的去氨加壓素流的去氨加壓素溶液流量開關。

    在另一實施例中,所述設備的接口構件包括一個微結構(例如微型針頭或微丸)、或者一組微結構,所述微結構穿透或者的角質層。所述微結構可以覆有去氨加壓素,所覆有去氨加壓素的量在與皮膚接合時足以建立第一的、較高流速,以在患者的血液中建立預先選擇的低去氨加壓素粘度。可選地,所述微結構被供以來自貯存部的溶液,溶液的粘度和流率適于建立和維持位于所需低劑量范圍內的去氨加壓素濃度。替代地,溶液流量控制器在預定的時間建立第二的較低流速以維持所述濃度,由此在患者的血液中產生預先確定時間長度的基本恒定的預先確定去氨加壓素濃度。

    本發明的其它實施例和細節在下文中說明。

    【附圖說明】

    結合附圖對本發明所作的說明僅僅是示例性的,在附圖中尺寸不是按比例繪制的,而是僅僅作為說明所討論各種設備的結構和操作的方式。在所述附圖中:

    圖1是去氨加壓素血藥濃度和變化流速-時間曲線圖,說明根據本發明的設備和方法的7小時運行;

    圖2是去氨加壓素血藥濃度和恒定流速-時間曲線圖,說明根據本發明的設備和方法的7小時運行;

    圖3是采用經皮給送的第一形式的去氨加壓素給送設備的示意性剖視圖;

    圖4是采用皮內給送的第二形式的去氨加壓素給送設備的示意性剖視圖;

    圖5是示出本發明一設備的示意性剖視圖,所述設備采用氣動壓力來通過皮膚將受控的低劑量去氨加壓素給送至患者;

    圖6是根據本發明的電池供能式工作設備外部的示意性立體圖;

    圖7是根據本發明的電池供能式設備的示意性剖視圖。

    在各附圖中相同的標號表示相應的部分或部件。

    【具體實施方式】

    為了方便起見,下面對說明書和示例中使用的術語進行一下說明。

    “治療”包括導致癥狀、疾病、失調等的改善或調節的例如減輕、減少、調節或消除等的任何效果。

    “藥學地或藥學上可接受的”是指分子實體和成分在適當地給藥至動物或人時不產生不利、過敏或其它不良反應。“藥學上可接受的載體”包括任何或者所有生理上可接受的溶劑、分散介質、敷料、抗菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收拖延劑、防腐劑等。

    本發明提供新的方法來治療下述癥狀的患者:尿的過多產生、不足的尿含量、低的尿滲透壓或排尿過頻,例如中樞性糖尿病尿崩癥、原發性夜間遺尿癥、夜尿、在醒著時間期間的尿急和尿頻、尿失禁或不期望的尿的產生(導致在休息時尿泄露或由于勞累或應激導致尿泄露)。

    去氨加壓素具有導致產生較小體積或較高濃度尿的已知抗利尿藥物作用。對于患有中樞性糖尿病尿崩癥的患者,垂體腺很少產生或不產生加壓素——自然的抗利尿激素。該種不足導致產生大量濃度非常低的尿液,這能夠引起脫水和嚴重的代謝異常——除非患者消耗大量的水。每天多次給藥的去氨加壓素代替缺失的加壓素并且使得患者的尿濃度和體積恢復至更加接近正常程度。與對糖尿病患者給藥胰島素的情況相類似,去氨加壓素的濃度由需要流體攝取和尿液排出平衡的患者確定。

    在原發性夜間遺尿癥(尿床)患者中,去氨加壓素的抗利尿作用減少夜間的尿量,降低膀胱必須容納的尿液量,由此減少或消除遺尿癥的發生。

    在成人夜尿患者中,在夜間出現多尿(產生大量的尿)、小的膀胱容量、膀胱排空不徹底、或者增加的膀胱對尿液體積敏感性。在任一上述情況下,在夜晚期間膀胱的尿液保持閾值超標,導致排尿神經信號。這使得患者醒來去排尿,中斷睡眠。去氨加壓素的已知抗利尿作用減少夜間的尿液產量,延遲超出排尿閾值的時間,導致排尿前更長的睡眠時間,并且減少夜間排尿的次數。

    在通常與膀胱過動癥(OAB)相關的清醒時間尿頻和尿急的患者中,膀胱對相當少量的尿液過度敏感,導致需要頻繁排出少量的尿液。去氨加壓素的已知抗利尿作用能夠減少尿液的產生,在患者不便于排尿的時間期間中導致排尿延遲數個小時。

    在通常與手術、分娩、或年老導致的膀胱異常相關的各種(壓力型、受迫型等)尿失禁患者中,膀胱甚至不能保持正常量的尿液。排尿的體積閾值小,并且非自愿排尿(尿失禁)的風險較高。這可能由體力活動或應激產生。許多患者(特別是婦女),佩戴吸尿墊來避免尷尬和不合需要的尿泄露尿失禁。去氨加壓素的已知抗利尿作用減少尿液的產生,允許排尿延遲,因為在這些患者中在對于排尿的異常低的體積閾值中具有延遲。

    定時地以及成人相對隨意地(或者兒童在成人的指導下)使用去氨加壓素來延遲排尿或臨時地抑制尿液產生的方式中有兩個問題。第一個問題是,在口服給藥或滴鼻給藥時去氨加壓素過少以及變化的生物利用度。這例如抑制低但有效劑量藥物的自給藥(例如,在排尿之后且在玩網球之前,或者習慣性地在睡覺之前)來防止夜尿或遺尿。對此的“解決方案”是提供低生物利用度但是遠超獲得抗利尿作用所需活性的劑量形式。

    然而,此種解決方案不是令人滿意的,因為還存在第二個問題:在體內保持太多的水,從而引起低的血液滲透壓。高劑量的去氨加壓素可變地產生遠超抗利尿閾值的血藥濃度,導致延長的抗利尿作用——通常是未知的持續時間及水保持。如果患者喝水,他將不能將鹽平衡保持在可接受的范圍內,因為他的水通道被激活但是血液體積保持為高。此種狀態稱為“水中毒”,產生低鈉血癥——去氨加壓素治療的副作用,血清鈉降低至異常低的程度。低鈉血癥能夠導致發病、心律失常、腦水腫和死亡。當去氨加壓素被非侵入性給藥(例如口服或透粘膜給藥)時,低且因患者及劑量不同的生物利用度導致寬的和不可預測的血液程度范圍——這是非常難以控制的,并且使得低鈉血癥更容易出現。

    文中所公開的設備系列精確地給送通過患者皮膚的去氨加壓素流量,以導致(優選為快速地)在非常小且低的范圍內的需要濃度——恰好是獲得所需抗利尿作用所需要的程度,由此允許正常的藥物清除機制來將血藥濃度快速降至低于抗利尿閾值,以及使得諸如低鈉血癥的有害副作用最小化。從而該低劑量持續給藥設備允許去氨加壓素流量被關閉,使得去氨加壓素的血藥濃度相當快地下降至低于水通道活性閾值,允許返回至正常產尿狀態。

    文中所公開的設備和方法給患者和其看護人員帶來明顯且重要的健康和社會益處。現在,為了治療中樞性糖尿病尿崩癥、遺尿癥、夜尿、尿頻、白天排尿延遲或尿失禁而開出的去氨加壓素量實際上遠遠超出獲得恰好所需作用所必須的量,去氨加壓素作用為抗利尿,抑制尿的產生,防止脫水。本發明人已經發現,太高的去氨加壓素血藥濃度導致擴大的抗利尿作用——其隨著去氨加壓素從血液中去除而逐漸消除,從而返回至正常尿產生(以及患者的正常)所需的時間不必要地延長,并且可能導致發生低鈉血癥發生增加的風險。提供經皮給藥或皮內給藥恰好高于活性閾值的持續低劑量(低Cmax)藥物的設備,允許快速返回至穩態,使得患者能夠智能、安全和方便地控制其尿產生。

    當治療諸如尿失禁、遺尿癥、夜尿、尿頻或中樞性糖尿病尿崩癥時,患者的心理狀態良好也許與生理舒適一樣重要。這些癥狀影響睡眠(遺尿癥、夜尿)和正常的日常活動(尿失禁)。對于去氨加壓素治療以減輕尿液過度產生,以進行或回復到大多數人理所當然的正常可預測常規方式而言,患者忍受這些病癥的能力是其治療的一個重要方面。

    從而文中所公開的設備和方法允許對承受尿液過度產生或不能在一定程度上控制排尿的病癥的患者提供可靠、非侵入式低劑量和方便的治療。所述設備佩戴或粘附至皮膚,并且將恒定、低的、可再現的去氨加壓素流量或其類似物以抑制尿液過度產生所需的精確程度給送至患者,并且當被編程或去除(隨著進入流量終止)時(此時,恢復至正常尿液產生),快速地切斷藥物的給送,例如,在患者從睡眠中醒來時,或者在患者或看護人員確定的時間間隔——例如在長途旅行結束時(當患者方便或可以在適當場所排尿時)。在抗利尿作用其作用期間,流體攝入是受限制的。

    在一個實施例中,用于調節患者尿液產生的設備包括容納去氨加壓素在藥學上可接受載體中的溶液的貯存部。用于施加至患者皮膚的接口構件(諸如用于附接至皮膚的可滲透墊,或一個或一組微型針頭)與所述貯存部流體連通。所述設備包括用于將去氨加壓素溶液從貯存部給送至接口構件、然后向下游經皮或皮內地給藥至患者血液中的各種裝置。去氨加壓素的流速通過以下方式進行控制:設定貯存部中的去氨加壓素濃度,或者與控制來自貯存部的溶液流率、溶液至接口構件的流率、溶液從接口構件至患者體內的流率相結合、或者通過采用這些控制方法的某種組合。在一些例子中,給藥的流速控制為足以在患者血液中建立高于水通道激活閾值的去氨加壓素濃度,例如,在0.1至大約2.5pg/ml的范圍內,有利地不超過1.5、2或2.5pg/ml。在任何情況下,流速不足以導致患者血液中的去氨加壓素濃度達到大于大約15或20pg/ml。流速可以在大約5、10、15、20、25或30至35ng/hr(即5000、10000、15000、20000、25000或35000pg/hr),有利地大約10-20ng/hr或20-35ng/hr,更有利地大約5-15ng/hr,以便在患者或所述設備切斷去氨加壓素流動之間在合理的、預定的時間內建立所需的血藥濃度。本領域的普通技術人員在閱讀本說明書的基礎上將能夠容易地開發出用于兒科使用的設備。

    該流速優選地設置為使得:如果所需的血液濃度以及已知的去氨加壓素清除速率(半衰期大約1.5至2小時),患者在合理的時間(例如小于1小時,通常越快越好)內達到所需低的但是超閾值的血藥濃度,并且在恰好超過活性閾值(大約在0.5至1.5pg/ml的范圍內)的低劑量范圍內維持所需時間(例如對于訓練兩個小時,或者對于治療夜尿4-6小時或5-8小時)。通過自動或人工致動設置在設備中的機構或通過使得所述設備脫離與皮膚的接觸終止所述流量,導致患者身體的正常藥物清除機制快速將所述低濃度降低至更低的、低于活性閾值的濃度。

    去氨加壓素和其任一鹽或類似物可以用于本發明。去氨加壓素可以是自由基形式或藥學上可接受的鹽的形式,或者是任何其它醫學上可接受的形式。醋酸鹽是特別有用的。適當的去氨加壓素類似物包括精氨酸加壓素、賴氨酸加壓素和小分子V2激動劑。文中術語“去氨加壓素”的使用應該理解為包括去氨加壓素或加壓素的這些形式和其它類似形式。去氨加壓素溶液理想地調制用于有效的經皮給藥或優選地皮內給藥。適應于各種肽的給藥的此種調制或調制方法在本領域普通技術人員的知識之內,不需要在此說明,但特別的示例除外。調制可以包括防腐劑來延長設備的保持時間。經皮給藥藥劑形式的調制的各種選擇在現有技術中公開。設計用于皮內給藥的藥劑形式也是已知的,并且能夠與皮內給藥藥劑形式相同或類似,或者包括基于碳水化合物的膜或集成到其內或覆蓋其表面的基材,或者填充微結構中的腔。

    設備的接口構件可以包括去氨加壓素可滲透的隔膜,該隔膜限定用于與患者皮膚接觸的表面。去氨加壓素溶液可滲透的表面允許去氨加壓素從貯存部穿過患者皮膚給送或給送至患者皮膚。為了最高生物利用度和精確的給送,皮內給送是優選的。皮內給送允許直接給送至血管室,導致快速吸收至系統循環以及因此導致快速的“開/關”效果。在考慮采用經皮給送時,由于角質層作為藥物到達表皮的物理屏障,以及由于在角質層中形成藥物貯存部,因此使用經皮給送要更多地面臨變化的生物利用度。

    因此,經皮給送方法和設備能夠從減弱角質層用作藥物進入的屏障的功效的技術中受益。這例如包括,在施加經皮去氨加壓素給送設備之間去除部分角質層的醫療方法。“膠帶-剝離”(其中從患者的皮膚拉膠帶)去除皮膚細胞并且能夠增加皮膚滲透性,但是疼痛并且相對而言是不受控的。在美國專利第5,441,490號(在此將其全部公開內容引入作為參考)中說明了用于去除角質層的更理想方法,其中使用吸力來形成水泡。水泡的去除允許接續的去氨加壓素經皮給送,而不受角質層的影響——如同在Sveman等(1991)The?Lancet?337:1506-1509(在此將其全部公開內容引入作為參考)中說明的那樣。皮膚還能夠被“微刺穿”以形成穿過角質層的“微通道”或“微裂”,以改善后續的經皮給送。此種設備和方法例如在美國專利第5,611,806;5,843,114和5,879,326號以及Wermeling等(2008)“Microneedlespermit?transdermal?delivery?of?a?skin-impermeant?medication?tohumans”PNAS?105(6):2058-2063(在此將其全部公開內容引入作為參考)中說明。一旦角質層已經通過吸力被刺穿、剝離或去除,能夠施加本發明的經皮給送設備,從而以令人滿意的藥代動力學給送低劑量去氨加壓素。

    角質層的可滲透性還能夠通過由化學可滲透性改善劑進行處理而提高,這些化學可滲透性改善劑例如為二甲基亞砜、癸甲基亞砜、二乙二醇單甲醚、二乙二醇乙醚、月桂酸鈉、十二烷基硫酸鈉、十六烷基三甲基溴、苯扎氯銨、卵磷脂(例如參見美國專利第4,783,450號,在此將其教示引入作為參考)、1-正十二烷基氮雜環庚烷-2-酮(1-n-dodecylazacycloheptan-2-one)(例如參見美國專利第3,989,816、4,316,893、4,405,616以及4,557,934號,在此將其教示引入作為參考)、乙醇、丙醇、辛醇、苯甲醇、月桂酸、油酸、戊酸、十四酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、酸甲酯、油酸乙酯、丙二醇、乙二醇、甘油、丁二醇、聚乙二醇、聚乙二醇月桂酸、尿素、氫氧化物(例如參見美國專利第6,558,695號,在此將其教示引入作為參考)、二甲基乙酰胺、三乙醇胺、水楊酸、檸檬酸、琥珀酸以及可滲透性改善肽(例如參見美國專利第5,534,496號,在此將其教示引入作為參考))。

    還能夠使用能量來燒蝕角質層或者增加角質層的可滲透性。例如,能夠使用電極來在角質層中產生微通道。在美國專利第6,148,232號中說明了適當的設備,該設備用于在經皮給藥肽(作為印刷“片”的干的或冷干的成分)之前對皮膚進行預處理的用途在美國專利第7,383,084號中加以說明,在此將這兩個美國專利的公開內容引入作為參考。盡管激光也用于燒蝕角質層以改善可滲透性,但是限制公眾接觸醫療激光的限制通常使得激光與其它皮膚滲透技術相比是比較不便利的。

    在被動經皮給送系統之外,還能夠使用主動經皮給送系統來驅動低劑量去氨加壓素經皮給送。美國專利第4,878,892號(在此引入其教示作為參考)中說明了基于多肽電解給送的主動經皮給送系統的一個例子。該系統能夠在無顯著皮膚毒性的情況下給送生物有效量的多肽(參見美國專利第4,878,892號以及Meyer等(1988)的“Succesfultransdermal?administraton?of?therapeutic?doses?of?a?polypeptide?tonormal?human?volunteers”,Clin.Pharmacol.&?Therapeutics?44(6):607-612”)。

    從貯存部至皮膚的去氨加壓素給送有效方式是通過接口構件的皮內給送,其中所述接口構件包括一個或多個微型針頭,所述微型針頭穿過患者的角質層并且使得貯存部和表皮之間能夠流體連通或者與覆有或容納有去氨加壓素的微型針頭的表面或腔直接接觸。微型針頭的長度和尺寸足以穿透角質層,但是小到只會對患者產生很輕微的感覺(如果有的話)。例如,適當的長度是大約0.3-1.5mm,有利地在大約0.8-1.1mm之間。在美國專利第6,939.324號(在此引入其教示作為參考)中公開了單針頭設備的例子。

    如果更多的表面區域用于給送,則多個微型針頭(例如一組微型針頭)可能是理想的,或者更柔性的貼片是合乎需要的。微型針頭可以各自具有將流體從貯存部傳輸至針尖的通道,或者微型針頭可以允許流體從貯存部給送——例如采用穿孔或多孔壁。替代地,微型針頭可以覆有去氨加壓素制劑或在腔中或微型針頭自身材料結構中含有去氨加壓素膜或基材,以根據應用情況提供去氨加壓素的釋放,從而幫助快速獲得閾值激活濃度,可選地去氨加壓素溶液經過微型針頭以幫助獲得或維持所需濃度。

    微型針頭設備的優點在于,微型針頭還可以用于幫助使得由此形成的通道保持開放,用于后續的藥物給送或體流體監控。在一實施例中,微型針頭可以可溶解的(包括可融化的)或可生物降解材料(其可選地容納預先確定量的去氨加壓素)的固體基材制造。基材能夠由快速溶解和/或膨脹材料組成。可溶解的或可生物降解的微型針頭的變例是“微丸”——其注射至皮內或者皮下室中,并且能夠由快速溶解和/或膨脹材料組成。微丸或其它可注射的微結構能夠使用諸如在美國專利申請第2003/0054044和2006/0161111號(在此全文引入作為參考)中所說明那樣的注射系統給藥。

    用作制造微型針頭的適當基材例如包括:陶瓷、諸如不銹鋼和鈦的金屬;以及聚合物——諸如聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚乙烯、聚丙烯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚乙烯醇(PVA)、纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、糊精、單和多糖、羧甲基纖維素鈉、多元醇、明膠、阿拉伯樹膠、海藻酸鈉、殼聚糖、環糊精和其他生物大分子。可用的可生物降解聚合物例如包括聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、其共聚物(PLGA)。可以使用諸如糖衍生物(海藻糖、葡萄糖、麥芽糖、乳糖、麥芽酮糖、異麥芽酮糖、果糖、果糖、松二糖、蜜三糖(melitose)、松三糖、葡聚糖、麥芽三糖(maltotol)、山梨醇、木糖醇、雙元糖醇(palatinit)和甘露醇)的碳水化合物的衍生物。諸如磷酸鹽、硝酸鹽和羧酸玻璃、氯化鎂、氯化鉀和氯化鈣的水溶性成分也可單獨地或與基材聚合物混合地用作基材材料。

    親油添加劑可包括醇、聚氧乙烯烷基醚、脂肪酸、膽汁酸、甘油脂肪酸酯、乙酰甘油脂肪酸酯、低碳醇脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯、聚乙二醇甘油脂肪酸酯、聚丙烯乙二醇脂肪酸酯、聚氧乙烯甘油酯、單乳酸衍生物/二酯、丙二醇甘油二酯、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、酯基轉移的植物油、甾醇、甾醇衍生物、糖酯、糖醚、甘油酯(sucroglycerides)、植物油聚氧乙烯、聚氧乙烯氫化植物油、脂肪酸、甘油酯、植物油,氫化植物油和甾醇及其混合物所組成的組中的至少一個和多元醇的反應混合物。

    在本發明的微型針頭皮內藥物給送系統中,能夠通過改變設計因素而控制去氨加壓素給送,所述設計因素包括:微型針頭的尺寸、基材的溶解速率、微型針頭的數量、藥物貯器的尺寸和成分、以及設備使用的頻率。例如,設計為以高的速率給送藥物的設備具有較多的工作藥物加載設備和或溶解更快的基材。為了維持藥物的釋放,可以使用較少的微型針頭和或使用較慢的溶解或半固體基材。此種微型針頭的組合可以用于獲得高的早期流量以及隨后保持的較低流速。

    也可考慮采用可溶解的微型針頭,因為使用這種微型針頭在一些情況下可以避免由金屬針頭或穿刺元件導致的疼痛和/或刺激。例如美國專利第7,182,747號公開了可以適用于文中所公開發明的“固體溶液穿孔器(solid?solution?perforators)”。與傳統的中空針頭技術相反,這些微型針頭以可溶解或可生物降解材料制成,所述材料可選地保持一種或更多選定的藥物并且形成一個或多個穿孔器。基材能夠由快速溶解和/或膨脹材料組成。所述固體溶液能夠室多孔固體溶液的均一相或非均一相,例如是以乳液或懸浮液形成的固體。例如在美國專利公布第2002/0082543號和國際專利公布第WO?2007/127976號(這兩個專利的教示引入作為參考)中所說明的那樣,用于微型針頭的顆粒能夠模制成所需的形式。以生物可降解、灌注蛋白質的PLGA聚合物模制的微型針頭能夠刺穿皮膚并在數個小時內以受控的速率適當蛋白質——如同在Park等(2006)的″Polymer?Microneedles?forControlled-Release?Drug?Delivery,″Pharm.Res.23(5):1008-1019(其教示引入作為參考)中所說明的那樣。

    去氨加壓素溶液可以通過任一本領域普通技術人員已知的精確的方式從設備給送,例如通過液壓施加方法、電泳裝置、或用于從貯存部至接口構件以預先確定速率驅動溶液的聲泳(phonophoretic)(超聲波)裝置。在美國專利第5,848,991號(其公開內容引入作為參考)中公開了一種示例的給送裝置。

    此種給送裝置可以是可編程的,或者可以是可調節至所需流速,或者可以根據需要而人工地或自動地打開或關閉(例如在患者醒來允許建立正常尿液產生之時或在此時之前較長時間)。從而所述設備可以包括去氨加壓素溶液流量控制器,用于調節去氨加壓素流入患者皮膚的流速。流量控制器可以建立開始的較高流速以在患者的血液中建立預先選定的去氨加壓素濃度,以及建立隨后的較低的流速以維持該濃度。所述設備還可以優選地包括定時器,用于觸發流量改變,例如使得不需要使用者干預;和/或可以包括去氨加壓素溶液流量開關,用于啟動或終止去氨加壓素至患者血液的流動;后一個特征將可以用于使得可以進行更多的患者控制,結果患者可以確定何時他希望開始正常的尿液產生。在美國專利第6,723,077號和國際專利公布第WO2006/060106號(這兩個專利的教示引入作為參考)中說明了可編程經皮或皮內給送設備的例子。

    替代地,用于給送的設備可以包括一定體積的溶液,所述溶液與接口構件的遠離用于接觸患者皮膚的表面的表面接觸,并且通過溶液進入接口構件中、并且通過患者皮膚擴散的吸收速率來確定去氨加壓素的流量。

    所述設備有利地較小,例如在0.5×1×1cm左右,或者更小,使得患者在睡眠期間不會被其皮膚上的可感知“塊團”干擾;或者使得在白天當可存在偶然的掠動或敲打時不會干擾患者。所述設備可以由摩擦力(例如微型針頭與皮膚的接合而產生)固定至皮膚;可以由彈性臂帶或類似物固定至皮膚;或者可以使用粘接劑,諸如使用位于接口構件底部表面周邊上的粘接劑環。

    在此說明的設備用于對需要的患者調節尿液產生。患者將是可以從治療獲益的人,例如患有尿崩癥遺尿、原發性夜遺尿(PNE)、夜尿或尿失禁的人。所述設備可以施加至患者皮膚并附著至患者皮膚,因此可以充分地啟動去氨加壓素流量以建立位于上面所述范圍內的去氨加壓素血藥濃度,以及在患者中導致抗利尿條件并持續預先選定的時間,直到流量結束。可以通過將設備附著至患者皮膚而簡單地開始流動,和/或可以通過將設備從患者皮膚去除而終止步驟。設備還可以包括去氨加壓素溶液流量開關,用于啟動或終止去氨加壓素流動;還可以包括溶液流量控制器,用于建立開始的較高流速以在患者的血液中建立預先選定的去氨加壓素濃度,以及建立隨后的較低的流速以維持該濃度,由此在患者的血液中產生一段時間的基本上恒定的預定的去氨加壓素濃度。

    在一些例子中,省去溶液流量控制器的簡化設備可以是適當的,例如作為較低成本替代方案。一次性的、一次使用設備是優選形式。例如,設備的接口構件可以包括微型針頭或微型針頭陣列,微型針頭上覆有在與皮膚接合時足以建立預定流速的去氨加壓素,然后所述流速在預定的時間段上減少。例如,單一微型針頭或微型針頭陣列能夠在容納諸如PLGA的可生物降解聚合物的貯器中浸潤涂覆,正如在國際專利公布第WO?2006/138719號(這兩個專利的教示引入作為參考)中公開的那樣。覆在微型針頭上的去氨加壓素的量可以根據經驗確定,例如基于體重確定。大約5-15ng/hr的穩定流速通常是適當的。

    特別有利的實施例是使用者在睡眠前或者在患者希望中斷尿液生產的其它活動時間段之前施用的貼片。所述貼片可以(但不是必須地)包括工作溶液流量控制機構,例如帶有使用者可選擇的定時功能,使得使用者能夠改變他或她希望抑止正常尿液產生的時間長度,即在睡眠的情況下,大約相當于或短于所需的睡眠時間。患者將貼片從包裝中取出,如果需要的話設定給送時間,以及將所述貼片施加至皮膚的一個區域上。然后以文中所述的水平和速率給送去氨加壓素,以及抑制尿液產生并持續所需的時間。當流量控制器關閉時,去除所述貼片;或者當去氨加壓素貯存部耗盡時,快速地恢復正常尿液產生。在設備的優選簡單形式中,貯存部內的去氨加壓素的量以及其貯存部耗盡過程中的設計流速決定了給送時間,例如5-7小時,流量的終止簡單地對應于貼片給送的耗盡。從而患者能夠睡眠而無需在睡眠時間期間反復地醒來,或者能夠進行其它活動而無需考慮非主動排尿。

    返回附圖,現在將說明本發明設備的運行。

    圖1示出本發明的示例性實施例在對于希望中止尿液產生的患者進行治療(例如治療夜尿癥)的過程中的運行。給送低劑量/低變化流量的去氨加壓素的根據本發明的設備附著至患者皮膚,患者排尿,并且設備在10:00PM啟動。圖1示出在應用或啟動設備之后的不同時刻的示意性和示例性的該患者的血藥濃度和針頭對該患者的流速。在一個小時(11:00PM)處,去氨加壓素流速具有大約20ng/hr的峰值,并且已經將患者的血藥濃度增加至超過1.0pg/ml,即高于足以激活腎水通道的濃度,以及導致抗利尿作用(此處示出為大約0.8pg/ml的血藥濃度)。在兩個小時(午夜)處,流速稍微下降但是仍然在大約20ng/hr的范圍內,去氨加壓素血藥濃度升高至大約1.5pg/ml。在接下來的2.5至3個小時內,這些值緩慢減小但是相對恒定。在大約五個小時(3:00AM)處,流速已經降低至不能維持去氨加壓素活性濃度的程度。隨著流速繼續下降,去氨加壓素血藥濃度下降至低于水通道激活程度,并且開始尿液產生(此時大約為3:45AM)。到5:00AM,血藥濃度低于大約0.5pg/ml且流速已經下降到零。到6:00AM,患者醒來并且感覺到正常緊張程度的排尿要求,因為在她睡眠的最后一個半小時左右已經產生尿液。在睡眠期間,具有穩定的抗利尿時間段,很少或不產生尿液,不會有麻煩的或中斷睡眠的排尿緊迫性。

    圖2示出本發明的另一示例性實施例,該實施例用于治療患者以中止尿液產生(例如治療夜尿癥)。給送低劑量的恒定流量的去氨加壓素的根據本發明的設備附著至患者皮膚。設備被啟動(如果需要的話),患者在10:00PM排尿。相對于去氨加壓素抗利尿作用的閾值血藥濃度,圖2示出從10:00PM到3:00AM的五個小時以10ng/hr的流量進行灌輸而導致的示意性和示例性的去氨加壓素血藥濃度。在流量開始后的大約一個小時內,去氨加壓素血藥濃度超過閾值水平,并且開始產生抗利尿作用。在大約兩到三個小時內血藥濃度到達差不多穩定的范圍(在大約1.0和1.5pg/ml之間)——其在五個小時流量的其余部分期間維持,直到3:00AM。此時,流量中斷(例如到時間或耗盡)。現在去氨加壓素血藥濃度根據藥物消退的半衰期而依據清除機制降低,兩個小時后(5:00AM)下降至低于閾值。到7:00AM,患者已經產生尿液并醒來排尿。

    前面的例子僅僅是示例的目的。當然,活性濃度將隨個體而不同,就象血液總量將隨個體而不同一樣。設備運行的重要原理在于能夠安全地控制抗利尿作用,因為是通過連續的藥物低輸入流量維持低的去氨加壓素濃度來維持利尿動作,并且輸入流量的中斷允許身體快速地清除藥物,以及重新建立正常的尿液產生。這意味著本發明的貼片設備的特征在于:與已知的去氨加壓素劑量形式相比,其具有改善的安全性,在直接使用時沒有或只有很小的出現水中毒的風險。

    圖3-6示意性地示出本發明的低劑量給送設備的實施例。

    圖3示出本發明的設計用于經皮工作的被動實施例。它包括置放在由殼體52限定的貯存部50內的去氨加壓素,殼體52包括壁和頂部部分以及可滲透隔膜接口構件54。重要的一點是,盡管貯存部50在圖3中示出為單個貯器,但是其可以包括數個貯器。例如,如美國專利第6,893,655號(該專利的教示引入作為參考)中所說明的一樣,貯存部50能夠包括由多邊形或其它結構形成的結構層(未示出)用作多個貯器。所述設備通過粘合劑56構成的周邊環而粘附至患者的皮膚12。通過控制去氨加壓素溶液中的活性成分的劑型和濃度、并且通過使得可滲透隔膜接口構件54的可滲透性穩定而控制去氨加壓素的流速。由所述流速和置放在貯存部內的溶液的質量(重量)而確定抗利尿周期的持續時間。該實施例不采用主動泵送或機械壓力來驅使藥物經過接口構件54,而是基于擴散作用運行。在運行中,一旦剝去保護性的釋放遮蓋條帶(未示出)并將設備附著至患者皮膚的選定區域,貯存部50中的藥物經過可滲透隔膜54(例如微孔膜或半透膜)被吸入而給送,并通過擴散而穿過皮膚。隨著活性成分通過擴散而經皮地傳送至循環系統,含有去氨加壓素的溶液在隔膜54和皮膚12的界面處被去除,并且由于貯存部或貯器中的更多的溶液的吸收而被替換。這種情況持續地進行,直到貯存部內的溶液耗盡或不再流入隔膜。此實施例的去氨加壓素流速一旦建立則基本上保持恒定,直到耗盡。

    圖4示意性示出以可變流速、皮內方式給送藥物的設備結構。它包括多個固定在接口構件54”內、并與藥物貯存部50流體連通的中空微型針頭60。這些針頭的尖端從接口構件54的底表面28向外伸出一小段距離,當該設備施加并附著至皮膚表面時,該伸出的距離足以刺穿角質層14并進入受者皮膚12的毛細血管豐富的真皮16。微型針頭的長度和尺寸足以穿透角質層,但是小到只會對患者產生有限的不適。微型針頭60可以從平坦表面28向外伸出0.3-1.0mm的距離,正好足以穿透受者皮膚的表皮。各針頭的外徑可以為(作為示例)0.1-0.2mm,且內徑為0.05-0.075mm。這些尺寸允許來自藥物貯存部14的藥物緩慢、精確受控地給送。中空針頭27的內端可以由過濾隔膜(未示出)覆蓋以抑止阻塞。

    通過安裝用于向下運動、帶有密封的軸向可動活塞62,將壓力施加至貯存部50,活塞62由彈簧64驅動,以將壓力施加至貯存部以及隨著溶液通過微型針頭排出而減小其容積,以建立流入患者循環系統的流量。此處的彈簧64只是用作用于施加可變壓力以獲得可變流速的裝置的示例。彈簧、阻尼器或其它微機械元件的組合可以適用于控制或設定動態力。流速由下述因素的組合控制:彈簧或其它施力機械元件的力特性、貯存部內溶液的流動特性、溶液中去氨加壓素的濃度以及微型針頭的內徑、流通特性和數量。抗利尿時間段的持續長度由流速和貯器內溶液的量控制。

    在操作中,在患者或其看護人員從設備的皮膚側去除保護層后,設備附著至患者的皮膚,例如使用敷藥器來進行最適當的針頭刺穿,并且彈簧通過開始控制扭或類似物由一機構(未示出)釋放,彈簧64壓在活塞62上,將壓力施加在貯存部50內的液體上,迫使藥物經過微型針頭的內腔并進入患者的皮下腔。在開始時,彈簧處在高壓縮狀態,并且在活塞上施加較大的力,并且較高的流速導致快速建立超過閾值的去氨加壓素血藥濃度。隨著彈簧擴張,其施加的力逐漸減小,并且流速隨著時間減慢,直到不能維持去氨加壓素濃度,去氨加壓素濃度下降至低于閾值,開始正常尿液產生。

    圖5是示出本發明另一實施例。圖5示出用于皮內工作的被動式設備,其特征在于干燥狀態的去氨加壓素設置在微型針頭表面或其內以用于持續的釋放。它包括剛性體部70,剛性體部70在其底表面上保持一組正交設置的突出的微型針頭72。與圖4的實施例相類似,這些微型針頭的尺寸設置成穿透角質層14,以在設備施加并附著至皮膚表面時,微型針頭介入受者皮膚12的毛細血管豐富的真皮16。然而,在此例子中,隨著干燥狀態下的去氨加壓素由體液還原(溶解在體液中),去氨加壓素從微型針頭的末端流出,以建立所需的去氨加壓素流量。在去氨加壓素耗盡之后,移除并拋棄所述設備。

    圖6示出主動式的、由電池供電的、電氣控制的低劑量去氨加壓素給送設備的實施例的外部。在圖6中示出的給送設備1包括微型計量泵,該微型計量泵以一定的速度和一定的起止時間來推動藥物,所述速度和起止時間由微處理器(例如單片機)控制、人工控制或其組合進行控制。此種類型的設備固定至患者皮膚并設計成用于根據患者的需要而產生多個安全的抗利尿期間。它包括用于施加至皮膚的近端表面以及遠端結構5,遠端結構5具有從沿著設備的外周的唇部4向上延伸的高出部分6,該遠端結構5容納去氨加壓素貯存部以及用于控制其給送的結構。“開始”開關2和時間段輸入部3啟動并設置去氨加壓素流量的持續時間。使用者通過根據所需持續時間和藥物給送速率將輸入部3設定至所需抗利尿時間段(或者能夠編程),可以人工地對設備內的微處理器(未示出)編程。微處理器可以啟動連續灌輸藥物溶液的給送,可選地以兩個或多個不同速率啟動——以脈動方式或間歇方式。例如,微處理器能夠控制給送以根據需要(由于在活動、休息和睡眠期間不同的藥物劑量要求)在3、5或7個小時期間改變速率,并考慮與流體攝入相關的受者要求。還可以提供諸如顯示窗的可選特征,其中所述顯示窗顯示設備啟動的時間、抗利尿時間段的持續時間、設備現在是否在使用、電池檢查報警等。

    圖7示意性地示出電控低劑量去氨加壓素給送設備的一個實施例的剖視圖。圖7的設備包括數個中空的微型針頭60,每個微型針頭60從殼體52’突出。示出的五個中空微型針頭60是代表性的,該數量數倍(例如五十個、一百個、或者二百五十個)的微型針頭可以集成到設備中。每個中空微型針頭60與一個或多個容納去氨加壓素溶液的貯存部50’流體連通。貯存部50’結合到致動元件84中,或以可工作的方式連接至致動元件84,所述致動元件84通過電極82由邏輯設備80控制。在致動時,致動元件84施加力以推動附接貯存部50’的去氨加壓素溶液經過中空微型針頭60。例如,致動元件84可以包括由電極82加熱的加熱元件。由加熱元件產生的熱量使得其周圍的液體蒸發。所產生氣體的生成和膨脹產生推動力,該推動力可以直接作用在貯存部50內的去氨加壓素上,或者可以隔著隔膜、活塞或彈性材料來傳遞。替代地,致動元件84可以包括一種或多種化學品,所述化學品的反應由致動元件84處的電極82觸發,生成氣體來產生作用在貯存部50內的去氨加壓素溶液上的推動力。

    當設備施加至皮膚時,中空微型針頭60刺穿角質層。邏輯設備80致動選定數量(例如兩個)的致動元件84,每個致動元件推動附接的貯存部50內的去氨加壓素溶液使之經過中空微型針頭60而進入患者皮膚,以在血液中產生稍微高于閾值濃度的去氨加壓素血藥濃度。隨著時間的推移,邏輯設備80根據需要啟動附加的致動元件84,以例如基于預定的計劃(例如每5分鐘或每小時一個致動元件)、或者基于來自檢測患者體內鈉離子或去氨加壓素濃度的可選傳感器(未示出)的反饋,來維持血液中的去氨加壓素濃度。去氨加壓素給藥持續到邏輯設備80中的程序完成或者設備被患者停用或移除。

    等效方案

    本領域的普通技術人員將認識到或者能夠使用常規試驗確定文中所說明特定過程的多個等效方案。

    此種等效方案落在本發明的范圍之內。在不脫離本發明的主旨和范圍的基礎上可以對本發明進行各種替換、修改和改型。其它方面、優點和改型在本發明的范圍之內。本申請中引用的所有參引、授權專利和公開的專利申請的內容通過參引號引入。這些專利、專利申請和其它文件的適當元件、過程和方法可以選擇用于本發明及其實施例。

    

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用于 加壓素 藥物 設備
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