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摘要
申請專利號:

CN200780045360.1

申請日:

2007.11.08

公開號:

CN101594866B

公開日:

2014.10.22

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止號牌文件類型代碼:1605號牌文件序號:101693561106IPC(主分類):A61K 31/4439專利號:ZL2007800453601申請日:20071108授權公告日:20141022終止日期:20151108|||授權|||實質審查的生效|||公開
IPC分類號: A61K31/4439 主分類號: A61K31/4439
申請人: 赫爾珀比醫療有限公司
發明人: P·H·貝克; M·B·布朗; A·科茨; Y·胡; G·斯托達特
地址: 英國北約克郡
優先權: 2006.11.08 GB PCT/GB2006/004178; 2007.05.17 GB 0709513.6
專利代理機構: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314 代理人: 程偉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200780045360.1

授權公告號:

|||101594866B||||||

法律狀態公告日:

2016.12.28|||2014.10.22|||2010.01.27|||2009.12.02

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供了包含通式(I)化合物的局部藥物組合物,其中R1、R2、R3和X具有說明書中的含義。這些組合物可用于治療微生物感染和殺滅臨床上潛伏的微生物。

權利要求書

權利要求書
1、  一種局部藥物組合物,該局部藥物組合物包含通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體,其中所述通式I化合物具有下列結構,

其中
R1代表
(a)H,
(b)C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12環烯基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、S(O)nR4b、S(O)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(O)2R4f、N(R4g)(R4h)、B1-C(O)-B2-R4i、芳香基或Het1,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)芳香基或
(d)Het2;
R2代表:
(a)H,
(b)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(c)芳香基或
(d)Het4;
R3代表H或稠合苯環上的一至四個取代基,該取代基選自
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B5-C(O)-B6-R6i、芳香基或Het5,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR7a,
(e)S(O)rR7b,
(f)S(O)2N(R7c)(R7d),
(g)N(R7e)S(O)2R7f,
(h)N(R7g)(R7h),
(i)B7-C(O)-B8-R7i,
(j)芳香基或
(k)Het6;
R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷氧基、芳香基或Het7),
(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基或Het8),
(d)芳香基或
(e)Het9,
條件是當n、p、q或r各自是1或2時,R4b、R5b、R6b或R7b不代表H;
X代表:
(a)-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-或
(b)-C(R8e)=C(R8f)-;
R8a至R8f獨立地代表H、鹵素或C1-4烷基;
每個芳香基獨立地代表C6-10碳環芳香基,該基團可包括一個或兩個環,且可被一個或多個選自下列的取代基取代:
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het10,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR10a,
(e)S(O)uR10b,
(f)S(O)2N(R10c)(R10d),
(g)N(R10e)S(O)2R10f,
(h)N(R10g)(R10h),
(i)B11-C(O)-B12-R10i,
(j)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(k)Het11;
R9a至R9i和R10a至R10i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het12,并且其C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基)或者
(e)Het13,
條件是當t或u獨立地是1或2時,R9b或R10b不代表H;
Het1至Het13獨立地代表包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的4-至14-元雜環基團,該雜環基團可包括一個、兩個或三個環,且可被一個或多個選自下列的取代基取代:
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Heta,并且其中,C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR12a,
(e)=O,
(f)S(O)wR12b,
(g)S(O)2N(R12c)(R12d),
(h)N(R12e)S(O)2R12f,
(i)N(R12g)(R12h),
(j)B15-C(O)-B16-R12i,
(k)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(l)Hetb;
R11a至R11i和R12a至R12i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)或Hetc,并且其C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hetd,
條件是當v或w各自是1或2時,R11b或R12b不代表H;
B1至B16獨立地代表直接鍵、O、S、NH或N(R13);
n、p、q、r、s、t、u、v和w獨立地代表0、1或2;
R13代表:
(a)C1-6烷基,
(b)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基),
(c)C3-7環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hete;
Heta至Hete獨立地代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團,該雜環基團可被一個或多個選自鹵素、=O或C1-6烷基的取代基取代;并且
除非另外有詳細說明
(i)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基以及烷氧基的烷基部分,可被一個或多個鹵原子取代,并且
(ii)環烷基和環烯基可包括一個或兩個環,且可另外環稠合至一個或兩個苯環上。

2、  根據權利要求1所述的局部藥物組合物,其中所述通式I化合物在所述組合物中是唯一的抗微生物劑。

3、  一種用于局部給藥的組合產物,該組合產物包含:
(A)如權利要求1所述的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物;和
(B)常規抗微生物劑,或其藥學上可接受的衍生物,和/或
常規殺菌劑,
其中每個(A)和(B)的組分與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體一起配制。

4、  一種鼻內、口、尿道內、膀胱內和陰道內組合物,該組合物包含如權利要求1所述的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。

5、  一種用于鼻內、口、尿道內、膀胱內和陰道內給藥的組合產物,該組合產物包含:
(A)如權利要求1所述的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物;和
(B)常規抗微生物劑,
其中每個(A)和(B)的組分與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體一起配制。

6、  根據權利要求1或權利要求2所述的局部藥物組合物,其中所述組合物為霜膏劑、軟膏劑、洗劑、噴霧劑、膠凝劑或無菌水溶液或混懸液的形式。

7、  根據權利要求6所述的局部藥物組合物,其中所述組合物包含所述通式I化合物和一種或多種選自下列的組分:水;含水緩沖溶液;非水溶劑;或油脂。

8、  根據權利要求6所述的局部藥物組合物,其中所述組合物包含通式I化合物、水和一種或多種選自下列的組分:增溶劑或溶劑;增稠劑;膠凝劑;防腐劑;或pH緩沖劑。

9、  根據權利要求6所述的局部藥物組合物,其中所述組合物包含通式I化合物和:
(a)水;
(b)一種或多種極性、非水溶劑;
(c)防腐劑;
(d)增稠劑;和任選的
(e)pH緩沖劑。

10、  根據權利要求9所述的局部藥物組合物,其中所述組合物包含0.5-3重量%的通式I化合物。

11、  根據權利要求9或權利要求10所述的局部藥物組合物,其中所述一種或多種極性、非水溶劑為一種或多種乙醇、丙二醇和丙三醇。

12、  根據權利要求9-11任一項所述的局部藥物組合物,其中所述防腐劑是芐醇。

13、  根據權利要求9-12任一項所述的局部藥物組合物,其中所述增稠劑是羥乙基纖維素。

14、  根據權利要求9-13任一項所述的局部藥物組合物,其中:
(i)水存在的量為55-75重量%;
(ii)所述一種或多種極性、非水溶劑一起存在的量為15-40重量%;
(iii)丙三醇,如果使用,存在的量為5-25重量%;
(iv)乙醇,如果使用,存在的量為3-10重量%;
(v)丙二醇,如果使用,存在的量為2-15重量%;
(vi)防腐劑存在的量為0.1-3重量%(例如大約1重量%);和
(vii)增稠劑存在的量為1-5重量%(例如大約2重量%)。

15、  根據權利要求9-14任一項所述的局部藥物組合物,其中所述一種或多種極性、非水溶劑包括乙醇、丙二醇和丙三醇的混合物。

16、  一種如前面任意權利要求所述的局部藥物組合物,鼻內、口、尿道內、膀胱內或陰道內組合物或組合產物,其中所述通式I化合物是通式Ib化合物,

其中:
R1代表
(a)C1-5烷基,其中后一基團任選地被C3-5環烷基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基或苯并間二氧雜環戊烯基取代,
(b)C3-6環烷基,其中后一基團任選地稠合至苯環,
(c)苯基,其中后一基團任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自:鹵素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基(其中,后一基團任選地被N(CH3)2取代)、苯氧基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自甲氧基或鹵素的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基或哌嗪基(其中,后一基團任選地被甲基取代),
(d)吡啶基,其中后一基團任選地被甲氧基或苯氧基取代,或
(e)哌啶基,其中后一基團任選地被C1-2烷基取代(其中,后一基團任選地被苯基取代);
R2代表任選被一個或多個鹵素取代基取代的C1-3烷基;
R3a1代表H且R3c1代表苯氧基,
或當R1代表
被任選取代的苯基取代的C1-2烷基,
稠合至苯環的C5-6環烷基,或
被苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基時,
R3a1可另外代表甲氧基或苯氧基且R3c1可另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基,
條件是R3a1和R3c1不都代表苯氧基。

17、  一種如前面任意權利要求所述的局部藥物組合物,鼻內、口、尿道內、膀胱內或陰道內組合物或組合產物,其中所述通式I化合物是選自下列的任意化合物:
(1)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(2)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(3)1-環丙基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(4)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(5){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-苯氧基]乙基}二甲胺;
(6)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(7)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(8)1-芐基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
(9)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
(10)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(11)1-芐基-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(12)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(13)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(14)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉-6-醇;
(15)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(16)1-(茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(17)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(18)4-甲基-8-苯氧基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(19)1-環己基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(20)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(21)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(22)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(23)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(24)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(25)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(26)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(27)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(28)6,8-二甲氧基-1-(3-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(29)6,8-二甲氧基-1-(3-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(30)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(31)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(32)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(33)1-芐基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(34)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(35)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(36)6,8-二甲氧基-1-(茚滿-1-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(37)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(38)6,8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(39)1-(苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(40)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(41)1-環丙基甲基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(42)4-甲基-8-(嗎啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(43)8-甲氧基-4-甲基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(44)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(45)4,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(46)4,6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(47)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(48)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(49)1-{4-[2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(50)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(51)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(52)1-環己基-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(53)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(54)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(55)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(56)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(57)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(58)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(59)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-羧酸甲酯;
(60)4-甲基-8-(嗎啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(61)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯;
(62)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮;
(63)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(64)3-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯;
(65)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯;
(66)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯;
(67)(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯;
(68)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(69)1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(70)3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯;
(71)1-((S)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(72)1-((R)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(73)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(74)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(75)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(76)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(77)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(78)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(79)8-羥基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(80)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(81)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基吡咯并[3,2-c]喹啉;
(82)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(83)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(84)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-8-酰基]-哌啶;
(85)6,8-二甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(86)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(87)6-甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(88)6,8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(89)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(90)1-(4-異丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;或
(91)4,6-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物。

18、  一種如前面任意權利要求所述的局部藥物組合物,鼻內、口、尿道內、膀胱內或陰道內組合物或組合產物,其中:R1代表環己基或2-苯乙基;R2代表甲基;R3a代表H;和/或R3b代表苯氧基。

19、  一種如前面任意權利要求所述的局部藥物組合物,鼻內、口、尿道內、膀胱內或陰道內組合物或組合產物,其中所述通式I化合物為:
1-環己基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;或
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
或其藥學上可接受的的鹽和/或溶劑化物。

20、  一種制備如權利要求1、2和6-19任一項所述的局部藥物組合物的方法,該方法包括將所述組合物的組分一起混合。

21、  一種治療:普通粉刺;酒渣鼻;紅斑痤瘡;丹毒;紅癬;深膿皰;壞疽性深膿皰病;膿皰性皮炎;甲溝炎;蜂窩組織炎;毛囊炎;癤病;癰病;葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征;外科型猩紅熱;鏈球菌肛周疾病;中鏈球菌毒性休克綜合征;凹陷性角質層分離;腋毛發菌病;膿皮病;外耳道感染;綠甲綜合征;螺旋體病;壞死性筋膜炎;分枝桿菌皮膚感染;攜帶葡萄球菌的特應性濕疹;或受感染的濕疹、燒傷、擦傷和皮膚創傷的方法,所述方法包括給予需要治療的患者有效量的如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物。

22、  一種如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物在治療:普通粉刺;酒渣鼻;紅斑痤瘡;丹毒;紅癬;深膿皰;壞疽性深膿皰病;膿皰性皮炎;甲溝炎;蜂窩組織炎;毛囊炎;癤病;癰病;葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征;外科型猩紅熱;鏈球菌肛周疾病;中鏈球菌毒性休克綜合征;凹陷性角質層分離;腋毛發菌病;膿皮病;外耳道感染;綠甲綜合征;螺旋體病;壞死性筋膜炎;分枝桿菌皮膚感染;攜帶葡萄球菌的特應性濕疹;或受感染的濕疹、燒傷、擦傷和皮膚創傷中的用途。

23、  一種用于需要清除的患者的皮膚或膜以完成葡萄球菌、丙酸桿菌或真菌清除的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效量的如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物。

24、  一種如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物在需要清除的患者的皮膚或膜清除葡萄球菌、丙酸桿菌或真菌中的用途。

25、  一種殺滅感染這類潛伏的微生物的哺乳動物體內臨床上潛伏的微生物的方法,該方法包括給予所述哺乳動物殺微生物有效量的如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物。

26、  一種如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物,或如權利要求3和16-19任一項所述的組合產物在殺滅感染這類潛伏的微生物的哺乳動物體內臨床上潛伏的微生物中的用途。

27、  一種治療局部原生動物病的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效量的如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物。

28、  一種如權利要求1、2和6-19任一項所定義的局部藥物組合物在治療局部原生動物病中的用途。

29、  一種如權利要求27所述的方法,或如權利要求28所述的局部藥物組合物的用途,其中所述局部原生動物病是利什曼病或陰道毛滴蟲的感染。

說明書

說明書局部用的制劑
本發明涉及包含基于吡咯并[3,2-c]喹啉環系統的化合物的局部應用的藥物制劑。該制劑可用于殺滅微生物(包括臨床上潛伏的微生物),因此用于治療和預防某些感染。
本文中羅列或討論中所涉及的現有已出版的文件不必看成是現有技術的部分,或不必認為是公知常識。
在抗菌素應用前,遭受急性細菌感染(例如結核病或肺炎)的患者生存機率很小。例如,結核病的死亡率約為50%。
雖然在20世紀40和50年代抗菌藥的應用迅速改變了這種景象,但是細菌對通常使用的抗菌素逐漸獲得抵抗力。現在,世界上每個國家都存在抗菌素耐藥的細菌。的確,在美國引起醫院內獲得性感染的細菌超過70%對至少一種通常用于抗感染的主要抗微生物劑有耐藥性(參見Nature Reviews,Drug Discovery 1,895-910(2002))。
解決耐藥菌增長的一種途徑是研制新型的抗微生物劑。然而,在2000年利奈唑胺應用以前,市場上已經持續超過37年沒有新型抗菌素出現。但該新型抗菌素的發展僅提供了短效解決方式,事實上已經有某些細菌對利奈唑胺有耐藥性的報道(參見Lancet 357,1179(2001)和Lancet 358,207-208(2001))。
為了開發細菌耐藥問題的更長效解決方式,很顯然是需要其它可選擇的方法。一種這類可選擇的方法是盡可能地將細菌對重要抗菌素產生抵抗力的機會降到最低。
因此,可采用的策略包括限制抗菌素治療非急性感染的使用,以及控制為了促進生長而給動物喂食抗菌素。
然而,為了更有效的解決問題,必需了解細菌對抗菌素產生抵抗力的實際機制。這么做首先需要了解的是目前抗菌素如何殺滅細菌。
抗微生物劑瞄準細菌新陳代謝的重要成分。例如,β-內酰胺(例如青霉素類和頭孢菌素類)抑制細胞壁的合成,而其他試劑抑制多種靶點,如DNA解旋酶(喹諾酮類)和蛋白質的合成(例如大環內酯類、氨基糖苷類、四環素類和噁唑烷酮類)。抗微生物劑能對抗的有機體的有效范圍變化,取決于有機體嚴重依賴受抑制代謝步驟的程度。進一步講,對細菌的作用可從簡單抑制生長(即抑菌作用,使用例如四環素類藥物)至全部殺滅(即殺菌作用,例如使用青霉素)。
細菌已經在地球上生長超過30億年了,期間需要應對大量的環境應激。因此可不必驚奇細菌似乎已發展出無窮無盡種類的機制,通過這些機制細菌可應對抗菌素強施加于它們的代謝性應激。事實上,細菌產生抵抗力的機制包括多種使藥物失活的策略,改變作用位點,改變細胞壁的滲透性,超量生產目標酶和產生受抑制步驟的旁路(bypass)。
然而,已觀察到對特定藥劑出現耐藥率的變化范圍廣,這取決于諸如藥劑作用機制、藥劑殺滅模式是時間依賴性還是濃度依賴性、抑制細菌總量的潛能和有效血清濃度的強度及持續性等因素。
人們已經提出(參見Science 264,388-393(1994))靶向單酶的藥劑(例如利福平)最易產生耐藥性。進一步講,細菌與抗微生物劑的亞適水平(suboptimal level)接觸的時間越長,越可能出現耐藥性。
而且,現已知許多細菌感染包括對抗微生物劑表型耐藥的細菌亞群感染(參見,例如:J.Antimicrob.Chemother.4,395-404(1988);J.Med.Microbiol.38,197-202(1993);J.Bacteriol.182,1794-1801(2000);ibid.182,6358-6365(2000);ibid.183,6746-6751(2001);FEMS Microbiol.Lett.202,59-65(2001);和Trends in Microbiology 13,34-40(2005))。已出現數種此類表型耐藥的細菌,包括持留菌(persisters)、穩定期細菌以及在細胞膜深層的細菌。然而,這些類型的每一個都具有低生長率這樣的特征(相比于相同條件下的對數期細菌而言)。營養缺乏和高細胞密度通常也是這類細菌的特點。
雖然表型耐藥菌在慢生長期對抗微生物劑有抵抗力,但其不同于基因型耐藥菌,因為當表型耐藥菌返回快生長期時(例如當營養素對它們而言更易得時),它們恢復了對抗微生物劑的敏感性。
感染中表型耐藥菌的存在導致需要使抗微生物劑作用時間延長,包括多劑量。這是因為耐藥的、慢繁殖細菌產生“潛伏”的有機體,當條件允許時,該“潛伏”有機體能轉化到快生長期(因此有效地重新引發感染)。一定時間內給予多劑量可以解決這一問題,這種方式逐漸殺滅轉化成“激活”型的“潛伏”細菌。
然而,通過延長給藥抗微生物劑的時間來處理“潛伏”細菌這種方式有它自己的問題。即延長細菌與亞適濃度抗微生物接觸的時間能導致基因型耐藥細菌的出現,然后該基因型耐藥細菌在高濃度抗微生物劑存在下快速繁殖。
長期的抗微生物劑治療比短期的更可能促進基因型耐藥的出現,因為非繁殖細菌更適合生存,有意思的是它們可能具有增強耐藥變異的能力(參見,例如:Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92,11736-11740(1995);J.Bacteriol.179,6688-6691(1997);和Antimicrob.Agents Chemother.44,1771-1777(2000))。例如,在與藥劑接觸的七天里,不分裂的大腸埃希桿菌不斷突變成對環丙沙星耐藥。因此,“潛伏”細菌可能是基因型耐藥菌的一種來源。
鑒于上述情況,解決細菌耐藥問題的新方法根據它們殺滅“潛伏”微生物的能力可以選擇和開發抗微生物劑。在眾多藥劑中,這類藥劑的生成可縮短治療微生物感染的化療方案,因此降低基因型耐藥在微生物中出現的頻率。
某些吡咯并[2,3-c]喹啉,及其2,3-二氫衍生物公開于:Science ofSynthesis 15,389-549(2005);Hetercycles 48(2),221-226(1998);Tetrahedron 52(2),647-60(1996);ibid.51(47),12869-82(1995);Synlett(Spec.Issue),507-509(1995);Tetrahedron Lett.34(22),3629-32(1993);JP 48030280;JP 48030078;JP 48030077;Chem.&Pharm.Bull.20(1),109-16(1972);Yakugaku Zasshi 77,85-9(1957);ibid.81,363-9(1961);ibid.81,479-83和484-9(1961);Acta Crystallographica C43(11),2206-9(1987);Acta Chimica Sinica 41(7),668-71(1984);ibid.42(5),470-8(1984);J.Chem.Soc.,Perkin Trans.11457-63(1997);和Anti-CancerDrug Design 9,51-67(1994)。
這類化合物的醫學應用,例如用作胃(H+/K+)-ATP酶抑制劑,用于治療與促皮質素釋放因子(CRF)和/或促皮質素釋放因子受體相關疾病的藥劑,用于預防和/或治療神經變性疾病的藥劑,用作自由基作用的抑制劑,用作免疫調節劑,用作抗炎劑,用作鎮痛藥,用作退熱劑,用作降壓劑,用作犬尿素通路酶抑制劑,用作細胞毒素劑,或用作HIV顆粒形成抑制劑,這些內容公開在WO 97/44342;WO 98/05660;WO99/09029;WO 00/01696;WO 01/42247;WO 2005/076861;EP 0307078;EP 0587473;JP 06092963;US 4,771,052;US 6,995,163;J.Med.Chem.33(2),527-33(1990);Drug Design and Delivery 7,131-8(1991);J.Med.Chem.35,1845-52(1992);Farmaco 54(3),152-160(1999);Bioorg.Med.Chem.Lett.9,2819-22(1999);Biochem.Biophys.Acta 1029,24-32(1990);和Eur.J.Med.Chem.32,815-22(1997)中。
某些2,3-二氫吡咯并[3,2-c]喹啉化合物抗瘧原蟲、克氏錐蟲和阿米巴的活性公開在GB 725745,US 2,691,023,US 2,691,024和Synthesis903-906(2005)中。
進一步講,少數2,3-二氫吡咯并[3,2-c]喹啉化合物抗某些生長細菌的活性公開在Yakugaku Zasshi 77,90-3(1957)中。
本申請的優先權文件PCT公布號WO 2007/054693(申請號PCT/GB2006/004178)尤其公開了各種吡咯并[3,2-c]喹啉(及其2,3-二氫-衍生物)和這類化合物在殺滅臨床上潛伏的微生物和治療微生物感染中的用途。
本發明的第一方面,提供了局部用的藥物組合物,該組合物包含通式I化合物或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體,其中通式I具有下列結構,

其中
R1代表
(a)H,
(b)C1-12烷基、C3-12環烷基、C3-12環烯基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、S(O)nR4b、S(O)2N(R4c)(R4d)、N(R4e)S(O)2R4f、N(R4g)(R4h)、B1-C(O)-B2-R4i、芳香基或Het1,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)芳香基或
(d)Het2;
R2代表
(a)H,
(b)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(c)芳香基或
(d)Het4;
R3代表H或稠合苯環上的一至四個取代基,該取代基選自
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR6a、S(O)qR6b、S(O)2N(R6c)(R6d)、N(R6e)S(O)2R6f、N(R6g)(R6h)、B5-C(O)-B6-R6i、芳香基或Het5,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR7a,
(e)S(O)rR7b,
(f)S(O)2N(R7c)(R7d),
(g)N(R7e)S(O)2R7f,
(h)N(R7g)(R7h),
(i)B7-C(O)-B8-R7i,
(j)芳香基或
(k)Het6;
R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷氧基、芳香基或Het7),
(c)C3-10環烷基、C4-10環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、=O、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳香基或Het8),
(d)芳香基或
(e)Het9,
條件是當n、p、q或r各自是1或2時,R4b、R5b、R6b或R7b不代表H;
X代表
(a)-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-或
(b)-C(R8e)=C(R8f)-;
R8a至R8f獨立地代表H、鹵素或C1-4烷基;
每個芳香基獨立地代表C6-10碳環芳香基,該基團可包括一個或兩個環,且可被一個或多個選自下列的取代基取代:
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(R9c)(R9d)、N(R9e)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基、萘基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het10,并且其中,C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR10a,
(e)S(O)uR10b,
(f)S(O)2N(R10c)(R10d),
(g)N(R10e)S(O)2R10f,
(h)N(R10g)(R10h),
(i)B11-C(O)-B12-R10i,
(j)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(k)Het11;
R9a至R9i和R10a至R10i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、NH2、N(H)-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、苯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het12,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、CN、鹵素、C1-6烷基或C1-6烷氧基)或者
(e)Het13,
條件是當t或u獨立地是1或2時,R9b或R10b不代表H;
Het1至Het13獨立地代表包含一個或多個選自氧、氮和/或硫的雜原子的4-至14-元雜環基團,該雜環基團可包括一個、兩個或三個環,且可被一個或多個選自下列的取代基取代:
(a)鹵素,
(b)CN,
(c)C1-12烷基、C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR11a、S(O)vR11b、S(O)2N(R11c)(R11d)、N(R11e)S(O)2R11f、N(R11g)(R11h)、B13-C(O)-B14-R11i、苯基、萘基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Heta,并且其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代,
(d)OR12a,
(e)=O,
(f)S(O)wR12b,
(g)S(O)2N(R12c)(R12d),
(h)N(R12e)S(O)2R12f,
(i)N(R12g)(R12h),
(j)B15-C(O)-B16-R12i,
(k)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(l)Hetb;
R11a至R11i和R12a至R12i在每次出現時獨立地代表:
(a)H,
(b)C1-12烷基、C2-12鏈烯基、C2-12炔基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后五個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-6烷基、C3-12環烷基、C4-12環烯基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-6烷氧基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Hetc,并且,其中C3-12環烷基或C4-12環烯基可任選地被=O取代),
(c)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hetd,
條件是當v或w各自是1或2時,R11b或R12b不代表H;
B1至B16獨立地代表直接鍵、O、S、NH或N(R13);
n、p、q、r、s、t、u、v和w獨立地代表0、1或2;
R13代表:
(a)C1-6烷基,
(b)苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基),
(c)C3-7環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
(e)Hete;
Heta至Hete獨立地代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團,該雜環基團可被一個或多個選自鹵素、=O或C1-6烷基的取代基取代;并且
除非另外有詳細說明
(i)烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基,以及烷氧基的烷基部分可被一個或多個鹵原子取代,并且
(ii)環烷基和環烯基可包括一個或兩個環,且可另外環稠合至一個或兩個苯環上。
當本文使用時,術語”藥學上可接受的衍生物”包括下列定義:
(a)與酸或堿形成的的藥學上可接受的鹽(例如酸加成鹽);和/或
(b)溶劑化物(例如水合物)
可能提及的酸加成鹽包括羧酸鹽(例如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、異丁酸鹽、庚酸鹽、癸酸鹽(decanoate)、癸酸鹽(caprate)、辛酸鹽、硬脂酸鹽、丙烯酸鹽、己酸鹽、丙炔酸鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、谷氨酸鹽、羥乙酸鹽、α-羥丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、苯基乙酸鹽、扁桃酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰乙酰氧基苯甲酸鹽、水楊酸鹽、煙酸鹽、異煙酸鹽、肉桂酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、羥基馬來酸鹽、馬尿酸鹽、酚酸鹽或對苯二酸鹽)、鹵鹽(例如氯化鹽、溴化鹽或碘化鹽)、磺酸鹽(例如苯磺酸鹽、甲基、溴或氯苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、丙磺酸鹽、羥基乙磺酸鹽、1-或2-萘-磺酸鹽或1,5-萘二磺酸鹽)或硫酸鹽、焦硫酸鹽、重硫酸鹽、亞硫酸鹽、重亞硫酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽或硝酸鹽等等。
術語“藥學上可接受的衍生物”也包括下列定義:
(a)C1-4烷基季銨鹽;或
(b)N-氧化物,
在(2,3-二氫-)吡咯并喹啉環系統的兩個叔N-原子之一上衍生或在取代基R1、R2和R3任意一個中出現的叔N-原子上衍生。
為了避免疑問,除非另有說明,上面提供的術語芳香基、烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基和烷氧基的定義在本文中應用這些術語的每個用法。進一步講,可稠合至環烷基的一個或兩個苯環可帶有一個或多個針對相關環烷基上定義的取代基。
在本文使用時,術語“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。
雜環(Het1至Het13和Heta至Hete)基團在特征上可以是全飽和、部分未飽和、全芳香化或部分芳香化。可能提及的雜環(Het1至Het13和Heta至Hete)基團的例子包括1-氮雜雙環[2.2.2]辛烷基、苯并咪唑基、苯并[c]異噁唑烷基、苯并異噁唑基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環庚烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并呋吖基、苯并嗎啉基、2,1,3-苯并氧雜二唑基、苯并氧雜唑啉基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、苯并[e]嘧啶基、2,1,3-苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、2,3-二氫苯并咪唑基、2,3-二氫苯并[b]呋喃基、1,3-二氫苯并[c]呋喃基、1,3-二氫-2,1-苯并異噁唑基、2,3-二氫吡咯并[2,3-b]吡啶基、二噁烷、呋喃基、六氫嘧啶基、乙內酰脲基、咪唑基、咪唑[1,2-a]吡啶基、咪唑[2,3-b]噻唑基、吲哚基、異喹啉基、異噁唑烷基、異噁唑基、馬來酰亞胺基、嗎啉基、萘并[1,2-b]呋喃基、氧雜二唑、1,2-或1,3-噁嗪基、噁唑基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[5,1-b]吡啶基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、二氧噻吩烷基、3-二氧噻吩烯基、4,5,6,7-四氫苯并咪唑基、4,5,6,7-四氫苯并吡唑基、5,6,7,8-四氫-苯并[e]嘧啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、3,4,5,6-四氫-吡啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基、3,4,5,6-四氫嘧啶基、噻二唑基、噻唑烷基、噻唑基、噻吩基、噻吩并[5,1-c]吡啶基、二氫苯并噻喃基、三唑基、1,3,4-三唑并[2,3-b]嘧啶基、呫噸基等等。
可能提及的Het1的例子包括苯并二噁烷基(例如苯并二噁烷-2-基)、苯并間二氧雜環戊烯基(例如苯并間二氧雜環戊烯-5-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、吡啶基(例如吡啶-2-基或吡啶-3-基)、吡咯烷酮基(例如吡咯烷酮-1-基)和四氫呋喃基(例如四氫呋喃-2-基)。
可能提及的Het2的例子包括苯并咪唑基(例如苯并咪唑-2-基)、哌啶基(例如哌啶-4-基)、吡啶基(例如吡啶-3-基)和吡咯烷基(例如吡咯烷-3-基)。
可能提及的Het6的例子包括嗎啉基(例如嗎啉-4-基)和哌啶基(例如哌啶-4-基)。
可能提及的Het9的例子包括哌啶基(例如哌啶-1-基)。
可能提及的Het11的例子包括哌嗪基(例如哌嗪-1-基)、哌啶基(例如哌啶-1-基)和吡啶基(例如吡啶-3-基)。
可能提及的Het13的例子包括吡啶基(例如吡啶-3-基)。
通式I化合物的特定實施方案包括這些化合物,其中:
(1)R1代表:
C1-6烷基或C3-7環烷基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、C3-6環烷基(其中,后一基團(latter group)任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR4a、C(O)OR4i、芳香基或Het1),
芳香基或
Het2;
(2)R2代表任選地被一個或多個取代基取代的C1-6烷基,該取代基選自:鹵素、OR5a、N(R5g)(R5h)或C(O)OR5i;
(3)R3代表H,或特別是稠合苯環上的一至四個取代基,該取代基選自:
鹵素(例如氯),
CN,
C1-6烷基,其任選地被一個或多個選自鹵素、CN和OR6a的取代基取代,
OR7a,
S(O)rR7b,
N(H)R7h,
C(O)R7i,
C(O)OR7i,
芳香基或
Het6;
(4)R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7a至R7i在每次出現時獨立地代表:
C1-10烷基(任選地被一個或多個選自鹵素或芳香基的取代基取代),
C3-6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代),
芳香基或
Het9,
或R4a至R4i、R5a至R5i、R6a至R6i和R7c至R7i也可代表H,
條件是當n、p、q或r各自是1或2時,R4b、R5b、R6b或R7b不代表H;
(5)X代表-C(H)R8a-C(H)R8c-;
(6)R8a至R8f獨立地代表H或甲基;
(7)每個芳香基獨立地代表C6-10碳環芳香基,該基團可包括一個或兩個環且被一個或多個取代基取代,該取代基選自:
鹵素,
CN,
C1-6烷基,其任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C3-6環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、OR9a、S(O)tR9b、S(O)2N(H)R9c、N(H)S(O)2R9f、N(R9g)(R9h)、B9-C(O)-B10-R9i、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或Het10,
OR10a,
S(O)uR10b,
N(R10g)(R10h),
B11-C(O)-B 12-R10i,
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
Het11;
(8)R9a至R9i和R10a至R10i在每次出現時獨立地代表:
H,
C1-6烷基、C3-6環烷基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-4烷基、C4-6環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、NH2、N(H)-C1-4烷基、N(C1-4烷基)2、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或Het12),
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或
Het13,
條件是當t或u各自是1或2時,R9b或R10b不代表H;
(9)Het1至Het13獨立地代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或10-元雜環基團,該雜環基團可包含一個或兩個環且可被一個或多個取代基取代,該取代基選自:
鹵素,
C1-6烷基、C3-6環烷基,其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-4烷基、C4-6環烷基(其中后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、苯基(其中后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或Heta,
OR12a,
=O,
S(O)wR12b
N(R12g)(R12h),
B15-C(O)-B16-R12i,
苯基(其中后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或
Hetb;
(10)R11a至R11i和R12a至R12i在每次出現時獨立地代表:
H,
C1-6烷基、C3-6環烷基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、OH、C1-4烷基、C4-6環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)、C1-4烷氧基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或Hetc),
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或
Hetd,
條件是當v或w獨立是1或2時,R11b或R12b不代表H;
(11)B1至B16獨立地代表直接鍵、O、S或NH;
(12)R13代表C1-4烷基或苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基);
(13)Heta至Hete獨立地代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元雜環基團,該雜環基團可被一個或多個選自鹵素,=O或甲基的取代基取代;
(14)除非另有說明,烷基、鏈烯基、炔基、環烷基和環烯基以及烷氧基的烷基部分是不經取代的;
(15)除非另有說明,環烷基包括一個或(如果現有C原子的數目充足)兩個環且任選地與苯環稠合(為了形成例如1,2,3,4-四氫萘基或特別是茚滿基)。
通式I化合物更加特定的實施方案包括下列化合物:
(1)R1為:
C1-5烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:氟、C3-5環烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:氟、甲基或甲氧基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、苯氧基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基)或Het1),
C3-6環烷基,(其中,后一基團任選地稠合至苯環(例如形成如茚滿基或1,2,3,4-四氫萘基)且任選地被一個或多個選自氟、甲基或甲氧基的取代基取代),
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-6烷基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OR9a、N(R9g)(R9h)或苯基),OR10a或Het11),或
Het2;
(2)Het1代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至10-元芳香或部分芳香的雜環基團,該雜環基團可包含一個或兩個環且任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自鹵素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基)(例如Het1代表包含一至兩個選自氧或氮的雜原子的9-或10-元芳香化或部分芳香化的雜環基團,如苯并二噁烷基或苯并間二氧雜環戊烯基);
(3)Het2代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至10-元雜環基團,該雜環基團可包含一個或兩個環且任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自鹵素、C1-3烷基(其中,后一基團任選地被苯基取代)或OR12a(例如Het2代表包含一至兩個選自氧或氮的雜原子的5-或6-元、芳香化或完全飽和雜環基團,如吡啶或哌啶基,該基團任選地被C1-2烷基(其中,后一基團任選地被苯基取代)、C1-3烷氧基(例如甲氧基)或苯氧基取代);
(4)Het11代表包含一個或兩個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-或6-元、完全飽和、部分不飽和或芳香化的雜環基團,該雜環基團任選地被一個或多個選自鹵素或C1-3烷基的取代基取代(例如Het11代表包含一個或兩個選自氧或氮的雜原子的6-元完全飽和雜環基團,如哌嗪基,該基團任選地被C1-3烷基(例如甲基)取代);
(5)R9a至R91在每次出現時獨立地代表H或C1-3烷基(例如甲基);
(6)R10a在每次出現時獨立地代表:
H,
C1-4烷基、C5-6環烷基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、甲基、甲氧基、NH2、N(H)CH3、N(CH3)2或苯基),
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)或
Het13;
(7)Het13代表代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至10-元芳香雜環基團,該雜環基團可包含一個或兩個環且任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自鹵素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基)(例如Het2代表代表包含一個或兩個選自氧或氮的雜原子的5-或6-元芳香雜環基團,如未經取代的吡啶基);
(7)R12a代表C1-6烷基、C5-6環烷基(其中,后兩個基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)或苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代);
(8)R2代表C1-3烷基,其任選地被一個或多個選自鹵素、OH或N(H)R5g的取代基取代(例如R2代表未經取代的C1-3烷基,例如甲基);
(9)R3代表稠合苯環上的一至三個(例如一或兩個)取代基,該取代基選自:
C1-3烷基(任選地被一個或多個鹵素取代),
N(H)R7h,
Het6或特別是,
OR7a;
(10)R7a在每次出現時獨立地代表:
C1-6烷基(任選地被一個或多個選自鹵素或苯基的取代基取代(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代)),
C5-6環烷基(任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代),
苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基取代)或
Het9;
(11)R7a代表任選地被一個或多個取代基取代的苯基,該取代基選自:鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基);
(12)Het6代表包含一個或兩個選自氧或氮的雜原子的5-或6-元全飽和雜環基團(例如哌啶基(例如哌啶-1-基)),該基團任選地被一個或多個C1-2烷基取代;
(13)Het9代表包含一個至四個選自氧、氮和/或硫的雜原子的5-至10-元芳香雜環基團,該雜環基團包含一個或兩個環且任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自鹵素、C1-3烷基(例如甲基)或C1-3烷氧基(例如甲氧基);
(14)X代表-CH2-CH2-。
通式I化合物的某些特定實施方案包括表示為通式Ia的化合物,

其中R1和R2如本文前述所定義,各個R3a至R3d代表H或如本文前述關于基團R3所定義的取代基。
在下文中,除非文中另有說明,通式I化合物包括通式Ia化合物。反之,哪里使用通式Ia化合物的特定實施方案,這些實施方案同樣適用于通式I化合物。
可能提及的通式Ia化合物的特定實施方案包括下列化合物:
(1)R3a和R3c中的一個或兩個代表如上文關于基團R3所定義的的取代基,且R3b和R3d都代表H;
(2)R3a和R3c獨立地代表H、OR7a、N(H)R7h或Het6(例如H或OR7a),其中R7a、R7h和Het6如上文所定義,條件是R3a和R3c不都代表H。
可能提及的通式Ia化合物的更多特定實施方案包括下列化合物:
其中:
R1代表:
C1-5烷基(其中,后一基團任選地被C3-5環烷基(例如環丙基)、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基(例如苯并二噁烷-2-基)或苯并間二氧雜環戊烯基(例如苯并間二氧雜環戊烯-5-基)取代),
C3-6環烷基(其中,后一基團任選地稠合至苯環(例如得到環烷基如環丙基,或苯并稠合的環烷基如1,2,3,4-四氫萘基或茚滿基(例如茚滿-2-基、茚滿-1-基、(S)-茚滿-1-基或(R)-茚滿-1-基))),
苯基(其中,后一取代基任選地被一個或多個取代基取代(例如一個或兩個取代基,如在4-位的單取代基),該取代基選自:鹵素(例如氟)、C1-4烷基(例如甲基或特別是異丙基)、OH、C1-4烷氧基(后一基團任選地被N(CH3)2取代,比如甲氧基或OCH2CH2N(CH3)2基團)、苯氧基(其中,后一基團是未經取代的或被一個或多個,例如一個或兩個選自甲氧基或特別是鹵素(例如氟)的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基(例如吡啶-3-基氧基)或哌嗪基(任選地被甲基取代,比如4-甲基哌嗪-1-基)(例如,一個或多個選自上面所列的取代基,哌啶-1-基除外),
吡啶基(例如吡啶-3-基),其中,后一基團任選地被甲氧基或苯氧基取代(例如在6-位),或
哌啶基(例如哌啶-4-基),其中,后一基團任選地被C1-2烷基(其中,后一基團任選地被苯基,比如芐基取代)取代(例如在1-位);
R3a和R3c獨立地代表:
H,
C1-4烷氧基(任選地被一個或多個鹵原子(例如得到取代的烷氧基如三氟甲氧基,或特別是未經取代的烷氧基如甲氧基或乙氧基)取代),
-N(H)-(苯基),其中,后一基團的苯基部分是(任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代),
包含N-原子(通過它連接基團)且任選地包含另一個選自N或O(例如哌啶-1-基)雜原子的5-或6-元N-連接的全飽和雜環,或
苯氧基(任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代),
(例如R3a和R3c獨立地代表H、C1-4烷氧基(任選地被一個或多個鹵原子取代(例如得到取代的烷氧基如三氟甲氧基,或特別是未經取代的烷氧基如甲氧基或乙氧基)),或苯氧基(任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)),
條件是R3a和R3c不都代表H。
進一步講,在通式Ia的化合物中,可能提及的基團R1的實施方案包括苯基,該苯基被C3-12烷基(例如支鏈C3-12烷基,例如異丙基)取代(例如在4-位),且進一步任選地被如上面定義的R1(當該基團代表芳香基時)取代。
可能提及的通式Ia化合物的特定實施方案進一步包括下列化合物:
(1)R3a和R3c都不是H(例如R3a和R3c都代表OR7a,其中R7a如上文所定義),且R3b和R3d都代表H;
(2)R3a不是H(例如R3a代表OR7a,其中R7a如上文所定義),且R3b、R3c和R3d都代表H;或特別是
(3)R3c不是H(例如R3c代表OR7a,其中R7a如上文所定義),且R3a、R3b和R3d都代表H。
通式I化合物中可能提及的特定R1例子包括3-甲基丁-1-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、環丙基、環丙基甲基、2-苯氧乙基、苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-苯氧基吡啶-3-基、3-羥苯基、3-羥基-5-甲基苯基、4-羥苯基、4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯基、3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基、4-(吡啶-3-基氧基)苯基,或特別是苯并二噁烷-2-基甲基、1-芐基哌啶-4-基、環己基、1,2,3,4-四氫萘-1-基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯基、4-異丙基苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基、芐基、(2-甲基苯基)甲基、茚滿-1-基或茚滿-2-基。
通式I化合物中可能提及的特定R1例子包括3-甲氧基丙基、乙氧基羰基甲基、2-(甲氧基羰基)乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、3-(甲氧基羰基)丙基、3-(乙氧基羰基)丙基、1-芐基吡咯烷-3-基、1-甲基哌啶-4-基、四氫呋喃-2-基甲基、2-吡啶基甲基、5-甲基吡嗪-2-基甲基、2-(2-吡啶基)乙基、2-(3-吡啶基)乙基、3-(1-吡咯烷-2-酮基(onyl))丙基、2-甲基苯基、4-(哌啶-1-基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、2-苯基丙基,或特別是(S)-茚滿-1-基、(R)-茚滿-1-基、2-(4-氯苯基)乙基、2-(4-甲氧基苯基)乙基或4-(4-氟苯氧基)苯基。
可能提及的通式Ia的特定化合物包括通式Ib的化合物,

其中:
R1和R2如上文所定義;
R3a1代表H且R3c1代表苯氧基,
或當R1代表:
被任選取代的苯基取代的C1-2烷基(例如芐基、(2-甲基苯基)甲基、1-苯乙基,特別是2-苯乙基),
稠合至苯環的C5-6環烷基(例如1,2,3,4-四氫萘基、茚滿-1-基,或特別是茚滿-2-基),或
被苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基時,
R3a1可另外代表甲氧基或苯氧基且R3c1可另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基,條件是R3a1和R3c1不都代表苯氧基。
下文中,除非文中另有指明,通式I(或Ia)化合物的實例包括通式Ib化合物的實例。相反的,實例為通式Ib化合物的特定實施方案時,這些實施方案平等適用于通式I(或Ia)化合物。
通式Ib化合物的實施方案包括下列這些,其中:
(1)R1代表
(a)C1-5烷基,其中后一基團任選地被C3-5環烷基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)或苯并間二氧雜環戊烯基(benzodioxolyl)取代,
(b)C3-6環烷基,其中后一基團任選地稠合至苯環,
(c)苯基,其中后一取代基任選地被一個或多個取代基取代,該取代基選自:鹵素、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基(其中,后一基團任選地被N(CH3)2取代)、苯氧基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自甲氧基或鹵素的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶基氧基或哌嗪基(其中,后一基團任選地被甲基取代),
(d)吡啶基,其中后一基團任選地被甲氧基或苯氧基取代,或
(e)哌啶基,其中后一基團任選地被C1-2烷基取代(其中,后一基團任選地被苯基取代);且
(2)R2代表任選被一個或多個鹵素取代基取代的C1-3烷基。
可能提及的通式Ib化合物的其它實施方案包括下列這些,其中:
(1)R1代表
(a)C1-5烷基(例如C1-4烷基,如C1-3烷基或,特別是C1-2烷基),其中后一基團不被取代或者在特定實施方案被環丙基、苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自鹵素、甲基或甲氧基的取代基取代)、苯氧基、苯并二噁烷-2-基或苯并間二氧雜環戊烯-5-基取代,
(b)環丙基,1,2,3,4-四氫萘基或茚滿基(例如茚滿-2-基、茚滿-1-基、(S)-茚滿-1-基、(R)-茚滿-1-基),
(c)苯基,其中后一基團任選地被一個或兩個取代基取代(例如在4-位的單取代),該取代基選自:氟、甲基、異丙基、OH、甲氧基或OCH2CH2N(CH3)2、苯氧基(其中,后一基團任選地被一個或兩個選自甲氧基或特別是氟的取代基取代)、哌啶-1-基、吡啶-3-基氧基或4-甲基哌嗪-1-基,
(d)吡啶-3-基,其中后一基團任選地被甲氧基或苯氧基取代(例如在6-位),或
(e)哌啶-4-基,其中后一基團任選地被C1-2烷基(其中,后一基團任選地被苯基,例如芐基取代)取代(例如在1-位);
(2)R2代表甲基;
(3)R3a代表H且R3b代表苯氧基,
或當R1代表
芐基、(2-甲基苯基)甲基、1-苯乙基或2-苯乙基、1,2,3,4-四氫萘基、茚滿-1-基或茚滿-2-基、或由苯氧基或哌啶-1-基取代的苯基時,
R3a可以另外代表甲氧基或苯氧基且R3b可以另外代表H、哌啶-1-基、甲氧基、三氟甲氧基或乙氧基,
條件是R3a1和R3c1都不代表苯氧基。
可能提及的通式I、Ia和Ib的具體化合物包括下列化合物:
(a)6,8-二甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(b)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(c)6-甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(d)6,8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(e)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(f)1-(4-異丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;和
(g)4,6-二甲基-1-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,以及,特別是下面制備實施例1-8的化合物。
在本文使用時,術語“下面制備實施例1-8的化合物”指這些實施例的標題化合物(即下列)及其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物:
(1)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(2)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧基乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(3)1-環丙基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(4)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(5){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)-苯氧基]乙基}二甲胺;
(6)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(7)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(8)1-芐基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
(9)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
(10)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(11)1-芐基-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(12)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(13)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(14)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉-6-醇;
(15)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(16)1-(茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(17)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(18)4-甲基-8-苯氧基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(19)1-環己基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(20)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(21)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(22)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(23)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(24)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(25)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(26)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(27)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(28)6,8-二甲氧基-1-(3-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(29)6,8-二甲氧基-1-(3-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(30)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(31)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(32)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(33)1-芐基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(34)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(35)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(36)6,8-二甲氧基-1-(茚滿-1-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(37)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(38)6,8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(39)1-(苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(40)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(41)1-環丙基甲基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(42)4-甲基-8-(嗎啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(43)8-甲氧基-4-甲基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(44)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(45)4,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(46)4,6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(47)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(48)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(49)1-{4-[2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(50)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(51)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(52)1-環己基-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(53)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(54)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(55)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(56)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(57)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(58)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(59)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-羧酸甲酯;
(60)4-甲基-8-(嗎啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(61)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯;
(62)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮;
(63)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(64)3-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯;
(65)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯;
(66)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯;
(67)(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯;
(68)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(69)1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(70)3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯;
(71)1-((S)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(72)1-((R)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(73)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(74)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(75)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(76)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(77)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(78)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(79)8-羥基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(80)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(81)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基吡咯并[3,2-c]喹啉;
(82)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(83)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
(84)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-8-酰基]-哌啶。
通式I化合物的實施方案包括下列這些,其中:
(1)R1代表環己基,或特別是2-苯乙基;
(2)R2代表甲基;
(3)R3a代表H;
(4)R3b代表苯氧基。
通式I化合物的更特定實施方案包括其中化合物為下列或其藥學上可接受的鹽和/或溶劑化物(例如,其鹽酸鹽)的那些:
8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
4-甲基-8-苯氧基-1-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
1-(茚滿-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-芐基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-8-苯氧基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-環己基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-(茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-((S)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
1-((R)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;
1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]-喹啉;或特別是,
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
除了上面所述,可能提及的通式I化合物包括下列化合物。
(1)通式I的化合物,如上文所定義,條件是該化合物不是下列通式化合物

其中:
(a)Ry代表H且Rx代表H、甲基、2-羥乙基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基或2-氯苯基;
(b)Ry代表甲氧基且Rx代表苯基;或
(c)Ry代表羥基且Rx代表甲基、2-羥乙基或苯基。
(換言之,所述化合物不是:
4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1,4-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
1-[2-羥乙基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-1-(4-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-1-(2-氯苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
6-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
6-羥基-1,4-二甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
6-羥基-1-[2-羥乙基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;或
6-羥基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉。)
(2)通式I的化合物,如上文所定義,條件是R3不代表H或在吡咯并[3,2-c]喹啉或2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉環系統的6-位的單個OR7a取代基,其中R7a或者:
(a)如上文所定義;
(b)代表H或C1-10烷基;或
(c)代表H或甲基。
(3)通式I的化合物,如上文所定義,其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-,其中R8a至R8d如上文所定義。
(4)通式I的化合物,如上文所定義,除了所述化合物不是:
(a)下列通式化合物

其中
(i)RA代表甲基、芐基或CH2CH2N(C1-2烷基)2,
RB代表H,
RC代表H或甲基,并且
RD代表H或一個或兩個選自Cl、OH、C1-2烷氧基或C(O)N(H)CH3的取代基,
(ii)RA代表CH(C2H5)2或CH(C2H5)(CH2OCH3),
RB代表H,
RC代表甲基或2,4,6-三甲基苯基,并且
RD代表選自2,4,6-三甲基苯基或碘的單取代基,
(iii)RA代表芐基、1-苯乙基或苯基,其中,后一基團在2-位被甲基或甲氧基取代,且任選在4-位進一步被氟、OH、甲基、甲氧基或芐氧基取代,或在6-位被甲基取代,
RB代表H、C1-3烷基(例如甲基、乙基或異丙基)或終端為OH的C1-2烷基,
RC代表H、甲基或羥甲基,并且
RD代表H或選自F、OH、甲基、甲氧基、三氟甲氧基、OCH2CH2OH或OCH2CF3的單取代基(例如在6-位),
(iv)RA代表甲基、2-羥乙基或苯基,其中,后一基團任選地在2-位被氯單取代或在4-位被甲基或甲氧基單取代,
RB代表H,
RC代表甲基,并且
RD代表H或選自OH或甲氧基的單取代基(例如在6-位),
(v)RA代表被單個OH或甲氧基單取代的苯基,
RB代表H,
RC代表甲基,并且
RD代表H或
(vi)RA代表H或任選地被選自甲基、氯或氟的單取代基取代的苯基(例如在4-位)、或被單個三氟甲基取代的苯基(例如在3-位),
RB代表H,
RC代表甲基,并且
RD代表氯或氟的單取代基(例如在8-位)或二取代基(例如在6-和8-或6-和9-位),該取代基都是氯或甲氧基;或
(b)下列通式化合物

其中
(i)RA1代表2-乙氧基乙基或CH(Ralk1)(Ralk2),其中Ralk1和Ralk2獨立地代表乙基、正丙基或甲氧基甲基,
RB1和RB2都代表H,
RC1代表甲基或2,4,6-三甲基苯基,并且
RD1代表單取代基(例如在6-或7-位),該取代基選自碘、甲基、芳香基或Het6,其中芳香基和Het6如上文所定義,或RD1代表在6-位取代的甲基和在7-位取代的2,4,6-三甲苯基,
(ii)RA1代表C1-2烷基、1-苯乙基或苯基,其中,后一基團在2-位被甲基或甲氧基取代,且任選在4-位進一步被F、OH、甲氧基、乙酰氧基或芐氧基取代,
RB1代表H,
RB2代表H、C1-3烷基或終端為OH的C1-2烷基,
RC1代表H或甲基,并且
RD1代表選自Cl、OH、甲氧基、三氟甲氧基、OCH2CH2OH或OCH2CF3的單取代基(例如在6-位),
(iii)RA1代表甲基、正丁基、芐基或苯基,其中,后一基團在2-位被甲基取代,且任選在4-位進一步被F、甲氧基、OC(O)O-異丁基或OC(O)-異丁基取代,
RB1代表H、甲基、羥甲基、正丙基或苯基,
RB2代表H、C1-3烷基、羥甲基或苯基,
RC1代表H或甲基,并且
RD1代表選自Cl或甲氧基的單取代基(例如在6-位),
(iv)RA1代表苯基,該基團任選地被F或甲氧基取代,
RB1、RB2和RC1都代表三氟甲基,并且
RD1代表H或選自F或甲氧基的單取代基,
(v)RA1、RB1、RB2和RC1都代表甲基,并且
RD1代表一個或兩個選自Cl、甲基或甲氧基的取代基,
(vi)RA1代表甲基、乙基、2-乙氧基乙基、2-異丙氧基乙基、3-甲氧基丙基、正丁基或苯基,
RB1代表甲基、羥甲基或正丙基,
RB2代表H或苯基,
RC1代表H或甲基,并且
RD1代表選自Cl、甲氧基或2,4,6-三甲基苯基的單取代基(例如在6-位)或
(vii)RA1代表苯基,
RB1和RB2都代表H,
RC1代表甲基,并且
RD1代表H或單個甲氧基的取代基(例如在8-位)。
(5)通式I化合物,如剛才上面(4)中所定義,除了所述化合物不是:
(a)下列通式化合物

其中
(i)RA代表2-(二甲基氨基)乙基,
RB代表H,
RC代表甲基,并且
RD代表一個或兩個選自Cl、OH和甲氧基的取代基,
(ii)RA代表在4-位被含有乙基的一個或兩個取代基取代的苯基,或在2-和/或4-位被一個或兩個甲氧基取代的苯基,
RB代表H,
RC代表甲基,并且
RD代表在6-和/或8-位的一個或兩個選自三氟甲基或甲氧基的取代基或
(iii)RA代表甲基或苯基,其中,后一基團任選地被選自Cl、F、甲基、三氟甲基或甲氧基的單取代基取代,或被兩個甲基取代(例如在2-和6-位),
RB代表H,
RC代表H或甲基,并且
RD代表H或一個或兩個選自Cl、F、甲基或甲氧基的取代基;或
(b)(i)7,9-二溴-6-羥基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(ii)6-甲氧基-4,5-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鎓碘化物;
(iii)1-乙基-5-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鎓六氟磷酸鹽;
(iv)6,8-二甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(v)6-甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(vi)6-甲氧基-1-(4-異丙基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(vii)6,8-二甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(viii)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(ix)6,9-二甲氧基-1,2,3,4-四甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(x)6,9-二甲氧基-1,2,3,4,8-五甲基-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xi)2,3-二氟-1-苯基-2,3,4-三(三氟甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xii)6,9-二甲氧基-2,3,4,8-四甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xiii)7-氯-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xiv)8-氯-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xv)7-氟-3-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉,
(xvi)7-氯-3-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉或
(xvii)4-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉。
(6)通式I化合物,如剛才上面(4)中所定義,除了所述化合物不是:
(xviii)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(xix)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(xx)1-(4-異丙基苯基)-8-苯氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(xxi)1-(4-異丙基苯基)-6-苯氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
(xxii)6-苯氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;或
(xxiii)6-苯氧基-1-(4-三氟甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉。
(7)通式I化合物,如上文所定義,除了所述化合物不是:
1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
4-甲基-8-苯氧基-1-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;或
6,8-二甲氧基-1-(4-羥基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉。
可能提及的通式I的特定化合物包括下列化合物:
(a)R1不是H;
(b)R2不是H;并且
(c)R1和R2都不是H。
可能提及的通式I的其它特定化合物包括下列化合物,其中:
(1)X代表-CH2-CH2-;
(2)R1代表:
(a)C1-12鏈烯基、C1-12炔基、C3-12環烷基或C4-12環烯基,其中,后四個基團任選地被一個或多個選自鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后四個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基和C1-4烷氧基)、OR5a、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d),N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3的取代基取代,且其C3-12環烷基或C4-12環烯基可另外被=O取代;
(b)如上面針對芳香基所定義的取代芳香基,除了該取代基包括至少一個OR10a基團,其中R10a不是H或C1-12烷基(其中,后一基團被任選地取代,如上面關于R10a所定義)或
(c)Het2;
(3)R1代表
(a)C3-12環烷基,其中,后一基團任選地稠合至苯環,并任選被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、硝基、CN、C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6炔基、C3-8環烷基(其中,后三個基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、=O、鹵素、C1-4烷基或C1-4烷氧基),OR5a、=O、S(O)pR5b、S(O)2N(R5c)(R5d)、N(R5e)S(O)2R5f、N(R5g)(R5h)、B3-C(O)-B4-R5i、芳香基或Het3,
(b)如上面所定義的關于芳香基的取代苯基,除了該取代基包括至少一個OR10a基團,其中R10a是苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基)或
(c)Het2;
(4)R1代表
(a)C4-5環烷基,其稠合至苯環且任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:鹵素、C1-4烷基、OH或C1-4烷氧基,或
(b)如上面所定義的關于芳香基的取代苯基,除了該取代基包括至少一個OR10a基團,其中R10a是苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基);
(5)R3代表如上面所定義的關于R3的稠合苯環上的一至四個取代基,除了該取代基包括至少一個OR7a基團,其中R7a不是H或C1-10烷基(其中,后一基團被任選地取代,如上面關于R7a所定義);
(6)R3代表如上面所定義的關于R3的稠合苯環上的一至四個(例如一個或兩個)取代基,除了該取代基包括至少一個OR7a基團,其中R7a是苯基(其中,后一基團任選地被一個或多個選自下列的取代基取代:OH、鹵素、甲基或甲氧基);
(7)R2代表未經取代的C1-3烷基,例如甲基。
為了避免疑問,本文通式I化合物的實例包括上述所有關于通式I、Ia和Ib的實施方案的實例。
本發明第一方面的局部藥物組合物可以用于治療感染(例如包含臨床上潛伏的微生物的感染)和/或殺滅微生物(例如,臨床上潛伏的微生物)。
在本文使用時,術語“微生物”指:
(a)真菌(如下面所定義);并且特別是
(b)細菌(如下面所定義)。
本文的術語“微生物的(microbial)”、“抗微生物的(antimicrobial)”和“抗微生物的(antimicrobially)”應根據“微生物(microorganisms)”的定義進行解釋。例如,術語“微生物的”指真菌的或特別是細菌的。
在本文使用時,術語“細菌”(及其衍生,例如“細菌感染”)包括下列種類和特定類型的微生物(或由于這些生物引起的感染):
革蘭氏陽性球菌,例如:
葡萄球菌(例如金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、腐生葡萄球菌、耳葡萄球菌、頭狀葡萄球菌頭狀亞種、頭狀葡萄球菌解脲亞種、山羊葡萄球菌、科氏葡萄球菌科氏亞種(Staph,cohniicohnii)、科氏葡萄球菌解脲亞種、馬胃葡萄球菌、雞葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌人亞種、人葡萄球菌諾拜塞提斯亞種(Staph.h.novobiosepticius)、豬葡萄球菌、中間葡萄球菌、路鄧葡萄球菌、巴氏葡萄球菌、解糖葡萄球菌、施氏葡萄球菌施氏亞種、施氏葡萄球菌凝結亞種、松鼠葡萄球菌、模仿葡萄球菌、沃氏葡萄球菌和木糖葡萄球菌)和
鏈球菌(例如:
β-溶血性、化膿性鏈球菌(例如無乳鏈球菌、狗鏈球菌、停乳鏈球菌停乳亞種、似馬停乳鏈球菌、馬鏈球菌馬亞種、獸瘟馬鏈球菌、海豚鏈球菌、豕鏈球菌和化膿鏈球菌),
微需氧的、化膿性鏈球菌(“米勒”鏈球菌,例如咽峽炎鏈球菌、星座鏈球菌星座亞種、星座鏈球菌咽炎亞種(Strept.constellatus pharyngidis)和中間鏈球菌),
“緩癥”口腔鏈球菌(α-溶血性“草綠色”鏈球菌,例如緩癥鏈球菌、口腔鏈球菌、血鏈球菌、嵴鏈球菌(Strept.Cristatus)、格氏鏈球菌和副血鏈球菌),“唾液”口腔鏈球菌(非溶血的,例如唾液鏈球菌和前庭鏈球菌)和“變異”口腔鏈球菌(牙表面鏈球菌,例如倉鼠鏈球菌(Strept.Criceti)、變異鏈球菌、大鼠鏈球菌(Strept.Ratti)和遠源鏈球菌)群,
少酸鏈球菌、牛鏈球菌、糞鏈球菌、類馬鏈球菌、肺炎鏈球菌和豬鏈球菌,
或者分類為A、B、C、D、E、G、L、P、U或V鏈球菌的鏈球菌);
革蘭氏陰性球菌,例如淋病奈瑟菌、腦膜炎萘瑟菌、灰色奈瑟菌、長形奈瑟菌、淺黃奈瑟菌、乳酰胺奈瑟菌、粘膜奈瑟菌、干燥奈瑟菌、微黃色奈瑟菌和編織奈瑟菌;
芽胞桿菌科細菌,例如炭疽芽胞桿菌、枯草芽孢桿菌、蘇蕓金芽胞桿菌、嗜熱脂肪芽胞桿菌和蠟樣芽胞桿菌;
腸桿菌科細菌,例如
大腸埃希桿菌,
腸道細菌屬(例如產氣腸桿菌、聚團腸桿菌和陰溝腸桿菌)
檸檬酸桿菌屬(例如弗氏檸檬酸桿菌和戴沃斯檸檬酸桿菌(Citrob.divernis)),
哈夫尼菌屬(例如蜂房哈夫尼菌),
歐文菌屬(例如桃紅色歐文菌(Erwinia persicinus)),
摩根菌,
沙門菌屬(腸道沙門菌和傷寒沙門菌),
志賀菌屬(例如志賀痢疾菌、弗氏志賀菌、波伊德志賀菌和宋內志賀菌),
克雷伯菌屬(例如肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、解鳥氨酸克雷伯菌、植生克雷伯菌、臭鼻克雷伯菌、土生克雷伯菌、肉芽腫克雷伯菌(Klebs.Granulomatis)(肉芽腫鞘桿菌)和鼻硬結克雷伯菌),
變形桿菌屬(例如奇異變形桿菌、雷特洛變形桿菌和普通變形桿菌),
普羅威登斯菌屬(例如產堿普羅威登斯菌、雷氏普羅威登斯菌和斯氏普羅威登斯菌),
沙雷菌屬(例如粘質沙雷菌和液化沙雷菌),和
耶爾森菌屬(例如小腸結腸炎耶爾森菌、鼠疫耶爾森菌和假結核耶爾森菌);
腸球菌(例如鳥腸球菌、鉛黃腸球菌、盲腸腸球菌、殊異腸球菌(Enterococcus dispar)、耐久腸球菌、糞腸球菌、屎腸球菌、微黃腸球菌、鶉雞腸球菌、希氏腸球菌、病臭腸球菌、蒙氏腸球菌、假鳥腸球菌、棉子糖腸球菌和黃尾殺手腸球菌(Enterococcus solitarius));
螺桿菌屬(例如幽門螺旋桿菌、同性戀螺桿菌和芬納爾螺桿菌);
不動桿菌屬(例如鮑曼不動桿菌、醋酸鈣不動桿菌、溶血不動桿菌、約翰遜氏不動桿菌、瓊氏不動桿菌、魯菲不動桿菌和耐放射性不動桿菌);
假單胞菌屬(例如銅綠假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌(嗜麥芽窄食單胞菌),產堿假單胞菌、綠針假單胞菌(Ps.Chlororaphis)、熒光假單孢菌、淺黃假單胞菌(Ps.Luteola)、門多薩假單胞菌、蒙氏假單胞菌(Ps.Monteilii)、棲稻假單胞菌(Ps.Oryzihabitans)、穿孔假單胞菌(Ps.Pertocinogena)、假產堿假單胞菌、惡臭假單胞菌和斯氏假單胞菌);
脆弱擬桿菌;
消化球菌屬(例如黑色消化球菌);
消化鏈球菌屬;
梭菌屬(例如產氣莢膜梭菌、難辨梭菌(C.difficile)、肉毒梭菌、破傷風梭菌、不同梭菌(C.absonum)、阿根廷梭菌(C.argentinense)、巴氏梭菌、雙酶梭菌、拜氏梭菌、丁酸梭菌、尸毒梭菌、卡尼斯梭菌(C.carnis)、隱藏梭菌、梭狀梭菌、匙形梭菌、耳蝸形梭菌(C.cocleatum)、譎詐梭菌、戈氏梭菌(C.ghonii)、乙二醇梭菌、溶血芽胞梭菌、矛形梭菌、溶組織梭菌、吲哚梭菌(C.indolis)、無害梭菌、畸梭菌(C.irregulare)、柔嫩梭菌、泥渣梭菌、壞死梭菌(C.malenominatum)、諾維梭菌、乳清酸梭菌(C.oroticum)、類腐敗梭菌、毛狀梭菌(C.piliforme)、腐敗梭菌(C.putrefasciens)、多枝梭菌、敗毒梭菌、索氏梭菌(C.sordellii)、楔形梭菌、產芽胞梭菌、近端梭菌、共棲梭菌(C.symbiosum)和第三梭菌);
支原體(例如肺炎支原體、人型支原體、生殖器支原體和解脲支原體);
分枝桿菌(例如結核分枝桿菌、鳥分枝桿菌、偶發分枝桿菌、海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌、龜分枝桿菌、膿腫分枝桿菌、麻風分枝桿菌、恥垢分枝桿菌(Mycobacterium smegmitis)、非洲分枝桿菌、蜂房分枝桿菌、亞洲分枝桿菌、金色分枝桿菌、波海米分枝桿菌(Mycobacterium bohemicum)、牛分枝桿菌、波愛德(Mycobacteriumbranderi)、冬天分枝桿菌(Mycobacterium brumae)、隱藏分枝桿菌、出夲斯分枝桿菌(Mycobacterium chubense)、匯合分枝桿菌、亢皮科姆分枝桿菌(Mycobacterium conspicuum)、庫氏分枝桿菌(Mycobacteriumcookli)、淺黃分枝桿菌、嘎地分枝桿菌(Mycobacterium gadium)、胃分枝桿菌、日內瓦分枝桿菌、戈登分枝桿菌、古地分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、海森姆分枝桿菌(Mycobacterium hassicum)、胞內分枝桿菌、中庸分枝桿菌(Mycobacterium interjectum)、海德柏森分枝桿菌(Mycobacterium heidelberense)、藍提弗萊文分枝桿菌(Mycobacteriumlentiflavum)、瑪爾摩分枝桿菌、微節分枝桿菌(Mycobacteriummicrogenicum)、田鼠分枝桿菌、產粘液分枝桿菌、新金色分枝桿菌、無色分枝桿菌、外來分枝桿菌、草分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌、下出分枝桿菌(Mycobacterium shimoidei)、猿分枝桿菌、斯塞格分枝桿菌、土分枝桿菌、熱阻分枝桿菌(Mycobacterium thermoresistabile)、三重分枝桿菌(Mycobacterium triplex)、次要分枝桿菌、丟賽分枝桿菌(Mycobacterium tusciae)、潰瘍分枝桿菌、牝牛分枝桿菌、沃林斯基分枝桿菌和蟾分枝桿菌);
嗜血桿菌屬(例如流感嗜血桿菌、杜克雷嗜血桿菌、埃及嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、溶血性嗜血桿菌和副溶血嗜血桿菌);
放線桿菌屬(例如伴放線放線桿菌、馬駒放線桿菌、人放線桿菌、利尼耶爾放線桿菌、豬放線桿菌和脲放線桿菌);
放線菌屬(例如衣氏放線菌);
丙酸桿菌(例如痤瘡丙酸桿菌);
布氏桿菌屬(例如流產布氏桿菌、犬布氏桿菌、馬爾他布氏桿菌和豬流產布氏桿菌);
彎曲桿菌屬(例如空腸彎曲桿菌、結腸彎曲桿菌、紅嘴鷗彎曲桿菌和胎兒彎曲桿菌);
單核細胞增多性李司忒菌;
弧菌屬(例如霍亂弧菌和副溶血性弧菌、溶藻弧菌、鯊魚弧菌、河流弧菌、弗尼斯弧菌、霍氏弧菌、麥奇尼科夫弧菌、擬態弧菌和創傷弧菌);
豬紅斑丹毒絲菌;
棒狀桿菌科(例如白喉棒狀桿菌、杰氏棒狀桿菌和解脲棒狀桿菌);
螺旋體科,例如疏螺旋體屬(例如回歸熱疏螺旋體、伯氏疏螺旋體、阿氏疏螺旋體、安德森疏螺旋體(Borrelia andersonii)、比賽提疏螺旋體(Borrelia bissettii)、伽氏疏螺旋體、日本疏螺旋體、路西塔尼亞疏螺旋體(Borrelia lusitaniae)、坦努克疏螺旋體(Borrelia tanukii)、托蒂疏螺旋體(Borrelia turdi)、外雷塞納疏螺旋體(Borrelia valaisiana)、高加索疏螺旋體(Borrelia caucasica)、麝鼠勺疏螺旋體(Borreliacrocidurae)、杜通氏疏螺旋體、格拉恩戈疏螺旋體、赫氏疏螺旋體、西班牙疏螺旋體、拉氏疏螺旋體、馬氏疏螺旋體、扁虱疏螺旋體、波斯疏螺旋體、特氏疏螺旋體和委內瑞拉疏螺旋體)和密螺旋體屬(蒼白密螺旋體蒼白亞種(Treponema pallidum ssp.pallidum)、蒼白密螺旋體地方亞種(Treponema pallidum ssp.endemicum)、蒼白密螺旋體雅司亞種(Treponema pallidum ssp.pertenue)和品他病密螺旋體);
巴斯德菌屬(例如產氣巴斯德菌、貝氏巴斯德菌、犬巴斯德菌、達可馬巴斯德菌、雞巴斯德菌、溶血性巴斯德菌、多殺巴斯德菌多殺亞種、多殺巴斯德菌雞殺亞種(Pasteurella multocida gallicida)、多殺巴斯德菌敗血亞種(Pasteurella multocida septica)、侵肺巴斯德菌和口炎巴斯德菌(Pasteurella stomatis));
博代菌屬(Bordetella)(例如支氣管炎博代菌、霍氏博代菌(Bordetella hinzii)、霍姆氏博代菌(Bordetella holmseii)、副百日咳博代菌、百日咳博代菌和創口博代菌(Bordetella trematum));
諾卡菌科,例如,諾卡菌屬(例如星形諾卡菌和巴西諾卡菌);
立克次體屬(例如立克次體(Ricksettsii)或伯納特立克次體);
軍團菌屬(例如茴香軍團菌、伯明翰軍團菌(Legionallabirminghamensis)、博氏軍團桿菌、辛辛那提軍團菌、杜氏軍團菌、菲利軍團菌、戈爾曼軍團菌、哈開里軍團菌(Legionalla hackeliae)、以色列軍團菌(Legionalla israelensis)、約旦軍團菌、蘭辛軍團菌(Legionalla lansingensis)、長灘軍團菌、馬氏軍團菌(Legionallamaceachernii)、麥氏軍團菌、橡樹嶺軍團菌、嗜肺軍團菌、圣海倫軍團菌(Legionalla sainthelensi)、圖森軍團菌(Legionalla tucsonensis)和沃氏軍團菌);
粘膜炎莫拉菌;
嗜麥芽窄食假單胞菌;
洋蔥伯克霍爾德菌;
土拉熱弗朗西絲菌;
加德納菌屬(例如陰道加德納菌和動彎加德納菌(Gardnerallamobiluncus));
念珠狀鏈桿菌;
黃桿菌科,例如二氧化碳噬纖維菌屬(例如狗咬二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophaga canimorsus)、犬咬二氧化碳噬纖維菌(Capnocytophaga cynodegmi)、牙齦二氧化碳噬纖維菌、顆粒二氧化碳噬纖維菌、溶血二氧化碳噬纖維菌、黃褐二氧化碳噬纖維菌和生痰二氧化碳噬纖維菌);
巴爾通體屬(桿菌狀巴爾通體、克氏巴爾通體(Bartonellaclarridgeiae)、伊麗莎白巴爾通體、漢賽巴爾通體、五日熱巴爾通體和文氏巴爾通體愛皮斯亞種(Bartonella vinsonii arupensis));
鉤端螺旋體屬(例如雙曲鉤端螺旋體、博氏鉤端螺旋體(Leptospiraborgpetersenii)、稻田鉤端螺旋體(Leptospira inadai)、問號鉤端螺旋體、凱馳尼鉤端螺旋體(Leptospira kirschneri)、野口鉤端螺旋體(Leptospira noguchii)、圣地羅西鉤端螺旋體(Leptospira santarosai)和韋氏鉤端螺旋體(Leptospira weilii));
螺菌屬(例如小螺菌);
擬桿菌屬(例如糞擬桿菌、多毛擬桿菌、凝固擬桿菌、吉氏擬桿菌、埃氏擬桿菌、福塞斯擬桿菌、脆弱擬桿菌、屎擬桿菌、卵形擬桿菌、腐敗擬桿菌、釀膿擬桿菌、斯蘭凱斯擬桿菌(Bacteroidessplanchinicus)、糞便擬桿菌、覆羽擬桿菌(Bacteroides tectus)、多形擬桿菌、單形擬桿菌、解脲擬桿菌和普通擬桿菌);
普雷沃菌(例如二路普雷沃菌、頰普雷沃菌、人體普雷沃菌、齒普雷沃菌(齒光崗菌),棲牙普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌、安尼克普雷沃菌(Prevotella enoeca)、解肝素普雷沃菌、中間普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、產黑色普雷沃菌、變黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌(Prevotella oris)、齦炎普雷沃菌(Prevotella oulora)、譚氏普雷沃菌(Prevotella tannerae)、真口普雷沃菌(Prevotella venoralis)和動膠普雷沃菌);
卟啉單胞菌屬(例如不解糖卟啉單胞菌、凱金文森卟啉單胞菌(Porphyromonas cangingivalis)、凱瑞斯卟啉單胞菌(Porphyromonascanoris)、凱蘇西卟啉單胞菌(Porphyromonas cansulci)、卡氏卟啉單胞菌(Porphyromonas catoniae)、齒周卟啉單胞菌、歸文凱斯卟啉單胞菌(Porphyromonas crevioricanis)、牙髓卟啉單胞菌、牙齦卟啉單胞菌、金凱斯卟啉單胞菌(Porphyromonas gingivicanis)、利氏卟啉單胞菌和獼猴卟啉單胞菌(Porphyromonas macacae));
梭桿菌屬(例如甘地佛莫斯梭桿菌(F.gonadiaformans)、死亡梭桿菌、舟型梭桿菌、壞疽梭桿菌、壞死梭桿菌壞死亞種、壞死梭桿菌方迪佛亞種(F.necrophorum fundiliforme)、具核梭桿菌具核亞種、具核梭桿菌紡錘亞種(F.nucleatumfusiforme)、具核梭桿菌多態亞種(F.nucleatum polymorphum)、具核梭桿菌文森氏亞種(F.nucleatumvincentii)、牙周梭桿菌、拉氏梭桿菌(F.russii)、潰瘍梭桿菌和可變梭桿菌);
衣原體(例如沙眼衣原體);
嗜性衣原體(例如流產嗜性衣原體(鸚鵡熱衣原體),肺炎嗜性衣原體(肺炎衣原體)和鸚鵡熱嗜性衣原體(鸚鵡熱衣原體));
明串珠菌屬(例如檸檬明串珠菌(Leuconostoc citreum)、乳脂明串珠菌、葡萄聚糖明串珠菌、乳明串珠菌、腸膜樣明串珠菌和假腸膜明串珠菌);
孿生球菌屬(例如伯氏孿生球菌、溶血孿生球菌、麻疹孿生球菌和血孿生球菌);和
脲原體屬(例如微小脲原體和解脲脲原體)。
在本文使用時,術語“真菌”(及其衍生物,例如“真菌感染”)包括下面類型和特定型的生物(或由于這些生物的感染):
犁頭霉屬(例如傘狀犁頭霉);
組織胞漿菌屬(例如莢膜組織胞漿菌和皮炎組織胞漿菌);
節皮菌屬(例如苯黑末節皮菌、粉節皮菌(Arthroderma fulvum)、石膏樣節皮菌、內彎節皮菌、太田節皮菌和萬博節皮菌(Arthrodermavanbreuseghemii));
曲霉菌屬(例如黃曲霉、煙曲霉、黑曲霉和土曲霉,例如除了后一個的任意種類);
芽生菌屬(例如皮炎芽生菌);
念珠菌屬(例如白色念珠菌、光滑念珠菌、吉利蒙念珠菌(Candida,guilliermondii)、克魯斯念珠菌(Candida krusei)、近平滑念珠菌、熱帶念珠菌、菌膜念珠菌和葡萄牙念珠菌,例如除了后者的任意種類);
枝孢霉屬(Cladophialophora)(例如卡氏枝孢霉Cladophialophoracarrionii);
球孢子菌屬(例如粗球孢子菌);
隱球菌屬(例如新型隱球菌);
小克銀漢霉屬(例如小克銀漢霉)
表皮癬菌屬(例如絮狀表皮癬菌);
外瓶霉屬(例如皮炎外瓶霉);
線黑粉菌屬(例如新型線黑粉菌);
產色芽生菌屬(例如佩德羅索產色芽生菌);
鐮刀菌屬(例如腐皮鐮刀菌和尖孢鐮刀菌,例如前一個種類);
地絲菌屬(例如念珠地絲菌);
組織胞漿菌屬(例如莢膜組織胞漿菌);
黑酵母屬(Hortaea)(例如究嗜鹽黑酵母(Hortaea werneckii));
伊薩酵母屬(例如東方伊薩酵母);
馬杜拉分支菌屬(例如Madurella grisae);
馬拉色菌屬(另外稱為糠秕孢子菌屬(Pityrosporum))(例如糠秕馬拉色菌、球形馬拉色菌、蠣殼馬拉色菌(Malassezia obtusa)、厚皮病馬拉色菌、限制性馬拉色菌、斯洛菲馬拉色菌、合軸馬拉色菌、皮炎馬拉色菌、微小馬拉色菌(Malassezia nana)和亞馬都斯馬拉色菌(Malassezia yamatoensis),例如除了后三個的任意種類);
小孢子菌屬(例如犬小孢子菌、黃褐色小孢子菌、石膏樣小孢子菌、奧杜盎氏小孢子菌和鐵銹色小孢子菌,例如前三個種類的任一個);
毛霉菌屬(例如卷枝毛霉菌);
叢赤殼屬(例如赤球叢赤殼);
擬青霉屬(例如多變擬青霉);
副球孢子菌屬(例如巴西副球孢子菌);
青霉菌屬(例如馬尼弗青霉菌);
畢赤酵母屬(例如異常畢赤酵母和季也蒙畢赤酵母);
肺囊蟲屬(例如金羅維氏肺囊蟲(卡氏肺囊蟲));
假阿列色菌屬(例如波氏假阿列色菌);
根霉菌屬(例如稻根霉菌和少孢根霉菌,例如前一個種類);
紅酵母屬(例如深紅酵母);
賽多孢子菌屬(例如尖端賽多孢子菌);
裂褶菌屬(例如裂褶菌);
孢子絲菌屬(例如申氏孢子絲菌);
發癬菌(例如須發癬菌、紅色發癬菌、疣發癬菌、堇色發癬菌、許蘭氏發癬菌、斷發發癬菌、同心發癬菌、格威里發癬菌、指間發癬菌、麥格尼氏發癬菌、蘇丹奈斯發癬菌和楊德發癬菌(Trichophytonyaoundei),例如前四個種類的任一個);和
絲孢酵母屬(例如阿氏絲孢酵母、皮膚絲孢酵母、墨汁絲孢酵母和粘性絲孢酵母)。
可能涉及的特定細菌包括:
(i)葡萄球菌,例如金黃色葡萄球菌(甲氧西林敏感(即MSSA)或甲氧西林耐藥(即MRSA))、表皮葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、人葡萄球菌和路鄧葡萄球菌(例如金色葡萄球菌和表皮葡萄球菌);
(ii)鏈球菌,例如無乳鏈球菌、化膿鏈球菌;肺炎鏈球菌和鏈球菌組C(例如前兩個種類中的一個);
(iii)芽胞桿菌科,例如炭疽芽孢桿菌或蠟樣芽胞桿菌(例如前一個種類);
(iv)腸桿菌科細菌,例如大腸埃希桿菌、克雷伯菌屬(例如肺炎克雷伯菌和產酸克雷伯菌)和變形桿菌屬(例如奇異變形桿菌、雷特洛變形桿菌和普通變形桿菌);
(v)流感嗜血桿菌;
(vi)腸球菌,例如糞腸球菌、屎腸球菌、鶉雞腸球菌和鉛黃腸球菌(例如前兩個種類中的一個);
(vii)分枝桿菌,例如結核分枝桿菌;
(viii)丙酸桿菌,例如痤瘡丙酸桿菌;
(ix)棒狀桿菌科,例如杰氏棒狀桿菌;
(x)嗜麥芽窄食單胞菌;和
(xi)支原體,例如肺炎支原體。
可能提及的某些細菌包括上面(i)至(vii)這些細菌。然而,可能提及的其它細菌特別包括上面(i)、(ii)和(viii)這些細菌。
在這方面可能涉及的特定真菌包括:
(I)曲霉菌屬(例如煙曲霉、黑曲霉、黃曲霉或土曲霉,例如前一個種類);
(II)念珠菌屬(例如白色念珠菌、熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌或葡萄牙念珠菌,例如前一個種類);
(III)新型隱球菌;
(IV)莢膜組織胞漿菌;
(V)金羅維氏肺囊蟲(Pneumocystis jiroveci);
(VI)東方伊薩酵母
(VII)少孢根霉菌
(VIII)尖孢鐮刀菌
(IX)小孢子菌屬(例如奧杜盎氏小孢子菌、鐵銹色小孢子菌,或特別是犬小孢子菌);
(X)絮狀表皮癬菌
(XI)馬拉色菌屬(例如糠秕馬拉色菌);和
(XII)發癬菌(例如須發癬菌、紅色發癬菌、疣發癬菌、堇色發癬菌、許蘭氏發癬菌、斷發發癬菌、同心發癬菌、格威里發癬菌、指間發癬菌、麥格尼氏發癬菌、蘇丹奈斯發癬菌和楊德發癬菌(例如堇色發癬菌、須發癬菌,或特別是紅色發癬菌))。
可能提及的某些真菌包括上面(I)至(V)這些真菌。然而,可能提及的其它真菌特別包括上面(I)、(II)、(X)、(XI)和(XII)這些真菌。
可能提及的涉及微生物的特定病癥包括結核病(例如肺結核、非肺結核(例如泌尿生殖系結核)和粟粒性結核)、炭疽、膿腫、普通粉刺、放線菌病、細菌性結膜炎、細菌性角膜炎、布路里潰瘍、支氣管炎(急性或慢性)、燒傷、貓抓熱、蜂窩組織炎、軟下疳、皮白喉、囊性纖維化、膀胱炎、彌漫性全細支氣管炎、白喉、齲齒、上呼吸道疾病、會厭炎、丹毒、類丹毒、紅癬、眼睛感染、癤、陰道加德納菌、胃腸道感染(胃腸炎),生殖器感染、齦炎、淋病、腹股溝肉芽腫、哈佛希耳熱、燒傷感染、牙科手術后感染、口區感染、伴隨修復術的感染、麻風病、性病性淋巴肉芽腫、乳腺炎、足菌病、諾卡菌病(例如足分支菌病)、非特異性尿道炎、眼炎(例如新生兒眼炎)、耳炎(例如外耳炎和中耳炎)、甲溝炎、咽炎、蜂窩織炎、品他病、鼠疫、肺炎、術后傷口感染、術后氣性壞疽、前列腺炎、肺氣腫、膿皮病(例如膿皰性皮炎)、Q熱、鼠咬熱、雷特氏病、膿毒性感染、鼻竇炎、皮膚感染(例如皮膚肉芽腫)、梅毒、扁桃體炎、沙眼、尿道炎、創傷感染、雅司病、曲霉病、念珠菌病(例如口咽念珠菌病、陰道念珠菌病或龜頭炎)、隱球菌病、黃癬、組織胞漿菌病、擦爛(intertrigo)、毛霉菌病、癬(例如體癬、頭癬、股癬、腳癬和甲癬)、甲真菌病(onychomycosis)、花斑癬、癬菌病和孢子絲菌病。
可能涉及的進一步病癥包括MSSA、MRSA、表皮葡萄球菌、無乳鏈球菌、化膿鏈球菌、大腸埃希桿菌、肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯菌、奇異變形桿菌、雷特洛變形桿菌、普通變形桿菌、流感嗜血桿菌、糞腸球菌或屎腸球菌的感染。
在本文使用時,術語“臨床上潛伏”包括存活的但不可培養的微生物(例如通過標準培養法不能檢測到的細菌,但它們能通過如肉湯稀釋計數法、顯微鏡檢查法技術或分子技術如聚合酶鏈反應檢測和定量)。
術語“臨床上潛伏”也包括表型耐受的微生物,例如微生物:
(a)對常規抗微生物劑的生物靜力(例如抑菌的)效應是敏感的(例如在對數期)(即常規抗微生物劑的最低抑制濃度(MIC)對該微生物基本上沒有變化);但是
(b)對藥物誘導的殺滅(例如微生物,給予常規的抗微生物劑,其最低殺微生物濃度(例如最低殺菌濃度,MBC)對MIC的比率是10或更大)具有顯著降低的敏感性。
上面(a)點中,“基本上沒有變化”指在標準條件下測定的針對微生物的MIC值和常規抗微生物劑存在下的MIC值都在50至200%(例如90至110%)之間。
為了避免疑問,術語“臨床上潛伏”不包括對常規抗微生物劑基因型耐受的微生物(即微生物在遺傳學上不同于同屬的抗微生物劑-敏感的微生物,且該微生物與所述抗微生物劑-敏感的微生物相比,對一種或多種常規的抗微生物劑顯示出提高的MIC(例如在對數期))。
術語“臨床上潛伏”進一步包括微生物,該微生物:
(i)具代謝活性;但是
(ii)生長率低于傳染病表達的閾值。
本領域技術人員應了解術語“傳染病表達的閾值”包括生長率閾值,低于該閾值時就沒有傳染病癥狀出現(感染了相關微生物的患者)。
上面(i)點中,可采用本領域技術人員已知的幾種方法測定潛伏微生物的代謝活性,例如測定微生物的mRNA水平或測定它們尿核苷的攝取比率。在這方面,術語“臨床上潛伏”進一步包括與在對數增長條件下(體外或體內)相同數目的微生物相比,該微生物具有降低但仍顯著水平的:
(I)mRNA(例如mRNA水平從0.0001至50%,例如從1至30、5至25或10至20%);和/或
(II)尿核苷(例如[3H]尿核苷)的攝取(例如[3H]尿核苷攝取的水平從0.0005至50%,例如從1至40,15至35或20至30%)。
在本文使用時,術語“常規的抗微生物劑”指:
(a)常規的抗真菌劑;并且特別是
(b)常規的抗細菌劑,
其中每個(a)和(b)如下面所定義。
在本文使用時,術語“常規抗細菌劑”包括現有技術已知的殺細菌劑和抑細菌劑(即基于它們MIC-即它們抑制細菌生長的能力而選擇和開發的藥劑)。在這方面,可能提及的特定常規抗細菌劑包括一種或多種下列藥物。
(a)β-內酰胺,包括:
(i)青霉素類,例如
(I)青霉素、普魯卡因青霉素、苯氧甲基青霉素、甲氧西林、苯氧丙基青霉素、環烯氨甲青霉素、氨環已青霉素、縮酮氯芐青霉素、6-氨基青霉烷酸、青霉酸、青霉烷酸砜(舒巴克坦),青霉素G、青霉素V、苯氧乙基青霉素、苯氧甲基青霉酸、阿洛西林、羧芐青霉素、鄰氯青霉素、D-(-)-青霉胺、雙氯青霉素、萘夫西林和苯唑西林,
(II)耐青霉素酶青霉素類(例如氟氯青霉素),
(III)廣譜青霉素類(例如氨比西林、阿莫西林、甲烯氨芐青霉素和巴氨西林),
(IV)抗假單胞菌青霉素類(例如羧基青霉素類如替卡西林或脲基類青霉素如哌拉西林),
(V)氮卓脒青霉素(例如氮卓脒青霉素雙酯),或者
(VI)上面(I)至(V)中涉及的兩種或多種試劑的組合物,或具有β-內酰胺酶抑制劑例如他佐巴坦或特別是克拉維酸(該酸任選呈鹽的形式,例如與堿金屬如鈉或特別是鉀形成的鹽)與上面(I)至(V)中涉及的任何試劑的組合物;
(ii)頭孢菌素類,例如頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐(頭孢菌素IV)、頭孢卡品、頭孢卡品酯(cefcapene pivoxil)、頭孢地尼、頭孢托侖、頭孢托侖酯(cefditoren pivoxil)、頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢匹羅、頭孢泊肟、頭孢泊肟普昔酯、頭孢羅齊、頭孢拉定、頭孢他定、頭孢特侖、頭孢特侖酯(cefteram pivoxil)、頭孢三嗪、頭孢呋辛、頭孢呋辛酯、頭孢利素、頭孢乙氰、頭孢羥唑、頭孢甘氨酸、頭孢普魯(ceftobiprole)、PPI-0903(TAK-599)、7-氨基頭孢烷菌酸、7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸、頭孢羥唑、頭孢唑啉、頭孢美唑、頭孢哌酮、頭孢磺啶、頭孢菌素C鋅鹽、先鋒霉素、頭孢吡硫;和
(iii)其它β-內酰胺,例如單酰胺菌素類(例如氨曲南)、碳青霉烯類(例如亞胺培南(任選地與腎酶抑制劑如西司他丁組合)、倍能、艾他培南、多利培南(S-4661)和RO4908463(CS-023))、青霉烯類(例如法羅培南)和1-氧雜-β-內酰胺(例如羥羧氧酰胺菌素)。
(b)四環素類,例如四環素、脫甲氯四環素、脫氧土霉素、賴氨甲四環素、米諾環素、地霉素、氯四環素、氯甲烯土霉素和甲烯土霉素,以及甘氨酰環素類(例如替加環素)。
(c)氨基糖苷類,例如阿米卡星、慶大霉素、奈替霉素、新霉素、鏈霉素、妥布霉素、抑氨肽酶素、丁胺菌素、丁胺菌素A、柔紅霉素、雙去氧卡那霉素、二雙氫鏈霉素、G 418、潮霉素B、卡那霉素B、卡那霉素、黃色霉素、巴龍霉素、核糖霉素、西蘇霉素、大觀霉素、鏈唑霉素和硫鏈絲菌素。
(d)(i)大環內酯類,例如阿齊霉素、克拉霉素、乙琥紅霉素、羅紅霉素、乙酰螺旋霉素、兩性霉素類B(例如兩性霉素B)、巴佛洛霉素類(例如巴佛洛霉素A1)、布雷菲德菌素類(例如布雷菲德菌素A)、刀豆霉素類(例如刀豆霉素A)、菲里平復合物、角沙霉素、甲帕霉素、麥迪霉素、無活菌素、制霉素、夾竹桃霉素、寡霉素類(例如寡霉素A、寡霉素B和寡霉素C)、匹馬霉素、利福平、利福霉素、玫瑰霉素、太樂菌素、維吉霉素和磷霉素。
(ii)酮內酯類,例如泰利霉素和噻霉素(ABT-773)。
(iii)林可胺類(Lincosamines),例如林可霉素。
(e)克林霉素和克林霉素2-磷酸鹽。
(f)苯丙醇類,例如氯霉素和甲砜氯霉素。
(g)類固醇類,例如夫西地酸(任選呈鹽的形式,例如堿金屬如鈉的鹽的形式)。
(h)糖肽類,例如萬古霉素、替考拉寧、博來霉素、福來霉素、瑞斯托霉素、泰拉萬星(telavancin)、達巴萬星和奧利萬星。
(i)噁唑烷酮類,例如利奈唑胺和AZD2563。
(j)鏈霉殺陽菌素類,例如奎奴普汀和達福普汀,或其組合物。
(k)(i)肽類,例如多粘菌素類(例如多粘菌素E和多粘菌素B)、溶葡球菌酶、耐久霉素、放線菌素類(例如放線菌素C和放線菌素D)、放線酰胺素、7-氨基放線菌素D、抗霉素A、抗痛素、桿菌肽、環孢菌素A、棘霉素、短桿菌肽類(例如短桿菌肽A和短桿菌肽C)、粘噻唑(myxothiazol)、尼生素(nisin)、破若森素(paracelsin)、纈氨霉素和紫霉素。
(ii)脂肽類,例如達托霉素。
(iii)脂糖肽類。例如雷冒拉寧。
(l)氨苯磺胺類,例如磺胺甲基異噁唑、磺胺嘧啶、磺胺喹噁啉、磺胺噻唑(其后兩種藥劑任選呈鹽的形式,例如堿金屬如鈉的鹽的形式)、琥磺噻唑、碘胺二甲氧嘧啶、磺胺胍、磺胺二甲基嘧啶、磺胺間甲氧嘧啶、氨苯磺胺和柳氮磺胺吡啶。
(m)甲氧芐氨嘧啶,任意的與氨苯磺胺,如磺胺甲基異噁唑(例如復方磺胺甲噁唑組合物)組合。
(n)抗結核病藥,例如異煙肼、利福平、利福布丁、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、鏈霉素、阿米卡星、卷曲霉素、卡那霉素、喹諾酮類(例如下面(q)中的藥物)、對氨基水楊酸、環絲氨酸和乙硫異煙胺。
(o)抗麻瘋藥,例如氨苯砜、利福平和氯苯吩嗪。
(p)(i)硝基咪唑類,例如甲硝唑和替哨唑。
(ii)硝基呋喃類,例如呋喃妥因。
(q)喹諾酮類,萘啶酸、氟哌酸、環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、加雷沙星、DX-619、WCK 771(S-(-)-那氟沙星的精氨酸鹽)、8-喹啉醇、西諾沙星、恩氟沙星、氟甲喹、洛米沙星、奧索利酸和吡哌酸。
(r)氨基酸衍生物,例如氮絲氨酸、羥氨苯丁酰亮氨酸、D-環絲氨酸、1,10-二氮菲、6-重氮基-5-氧代-L-原亮氨酸和L-丙氨酰基-L-1-氨乙基-磷酸。
(s)光輝霉素類,色霉素A3、光輝霉素A和絲裂霉素C。
(t)苯并奎諾酊類(Benzochinoides),例如除莠霉素A(herbimycinA)。
(u)香豆素苷類,例如新生霉素。
(v)二苯醚衍生物,例如玉潔新。
(w)表聚硫二氧代哌嗪類(Epipolythiodixopiperazines),例如得自傘狀膠枝酶(Gliocladium fimbriatum)的膠霉毒素。
(x)脂肪酸衍生物,例如淺藍菌素。
(y)葡糖胺類,例如1-脫氧甘露糖野尻霉素、1-脫氧野尻霉素和N-甲基-1-脫氧野尻霉素。
(z)吲哚衍生物,例如十字孢堿。
(aa)二氨基嘧啶,例如克拉普林(iclaprim)(AR-100)。
(ab)大環內酰胺類,例如子囊霉素。
(ac)紫杉烷類,例如紫杉醇。
(ad)他汀類,例如米法他汀。
(ae)聚酚酸類,例如(+)-松蘿酸。
(af)聚醚類,例如拉沙洛西A、羅奴霉素A、莫能星、尼日利亞菌素和沙利霉素。
(ag)鄰吡啶甲酸衍生物,例如鐮刀菌酸。
(ah)肽基核苷,例如殺稻瘟菌素S、尼柯霉素、諾爾絲菌素和嘌呤霉素。
(ai)核苷類,例如腺嘌呤9-β-D-呋喃阿拉伯糖苷、5-氮雜胞苷、蟲草素、間型霉素A、殺結核菌素和鏈病毒菌素。
(aj)截短側耳素類,例如GSK-565154、GSK-275833和硫姆林。
(ak)肽脫甲酰基酶抑制劑,例如LBM415(NVP PDF-713)和BB83698。
(a1)皮膚抗細菌劑,例如褐霉酸鈉、必麥森、克林霉素、乙琥紅霉素、四環素、磺胺嘧啶銀、氯四環素、甲硝唑、莫匹羅星、新霉素B(framycitin)、短桿菌肽、新霉素硫酸鹽、多粘菌素類(例如多粘菌素B)和慶大霉素;
(am)其它藥劑,例如烏洛托品(六胺)、阿霉素、殺粉蝶霉素A、標樁菌素(stigmatellin)、放線菌素酮、茴香霉素、阿布拉霉素、香豆霉素A1、L(+)-乳酸、細胞松弛素類(例如細胞松弛素B和細胞松弛素D)、依米丁和離子霉素。
可能提及的特定常規抗細菌劑包括上面(al)列出的藥物。
在本文使用時,術語“常規抗真菌劑”包括現有技術已知的殺真菌劑和抑真菌劑(即基于它們MIC-即它們抑制真菌生長的能力而選擇和開發的藥劑)。在這方面,可能提及的特定常規抗真菌劑包括一種或多種下列藥物。
(a)唑類抗真菌劑,例如咪唑類(例如克霉唑、益康唑、芬替康唑、酮康唑、咪康唑、氯芐硫咪唑和噻康唑)或三唑類(例如氟康唑、依曲康唑和伏立康唑);
(b)聚烯抗真菌劑,例如兩性霉素和制霉素;
(c)其它各種抗真菌劑,例如灰黃霉素、卡泊芬凈或氟胞嘧啶,后兩種藥劑任意地組合使用;
(d)丙烯胺抗真菌劑,例如特比萘芬。
在治療感染和殺滅微生物中,通式I化合物可以在局部藥物組合物中用作唯一的抗微生物劑。或者,通式I化合物可以與常規抗微生物劑組合使用。
因此,本發明第二方面提供了用于局部給藥的組合產物(combination product),該組合產物包含:
(A)如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物;和
(B)如上文所定義的常規抗微生物劑,或其藥學上可接受的衍生物,和/或
如下面所定義的常規殺菌劑,
其中每個(A)和(B)的組分與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體一起配制。
當本文使用時,術語“常規殺菌劑”包括醇(例如工業用甲基化酒精或乙醇)、氯化鈉、百里酚、氯己定、陽離子表面活性劑(例如溴化十六烷基三甲銨)、碘(任意與聚乙烯吡咯酮組合)、酚類(例如三氯生(triclosan))、氧化劑(例如過氧化氫、高錳酸鉀或次氯酸鈉)和任何一種或多種上面所述的常規抗微生物劑。
組合產物提供了組分(A)和組分(B)的聯合給藥法,因此可以是獨立局部制劑,其中這些制劑中至少一種包括組分(A)和至少一種包括組分(B),或者可以是(即配制成)組合局部制劑(即包括組分(A)和組分(B)的單一局部制劑)。
因此,本發明進一步提供了:
(1)局部藥物組合物,該藥物組合物包含如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,和
如上文所定義的常規抗微生物劑,或其藥學上可接受的衍生物和/或
如上文所定義的常規殺菌劑,
以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體(在下文中該制劑指“組合制劑(combined preparation)”);和
(2)藥盒套件(a kit of parts),該藥盒套件包括下列成分:
(I)局部藥物組合物,該藥物組合物包含如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體;和
(II)局部藥物制劑,該藥物制劑包含
如上文所定義的常規抗微生物劑,或其藥學上可接受的衍生物和/或
如上文所定義的常規殺菌劑,
以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體,
其中,各自采用適于和其它組分聯合給藥的形式提供組分(I)和(II)。
因此,藥盒套件的組分(I)是組分(A)以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。同樣的,組分(II)是組分(B)以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
本發明還涵蓋了制備如上面所定義的藥盒套件的方法,該方法包括將如上面所定義的組分(I)與如上面所定義的組分(II)聯合使用,因此使這兩種組分適于互相聯合局部給藥。
通過將這兩種組分互相“聯合”,我們認為藥盒套件的組分(I)和(II)可以是:
(i)獨立的制劑(即相互獨立),其隨后被互相組合用于聯合治療中;或
(ii)在“聯合包”中作為獨立組分進行包裝和存在,其互相組合用于聯合治療中。
因此,本發明進一步提供了藥盒套件,該藥盒套件包括:
(1)一種如文中所定義的組分(I)和(II);以及
(2)將該組分與這兩種組分中另一組分聯合使用的使用說明書。
本文所述的藥盒套件可以包括一種以上制劑,該制劑包括合適量/劑量的組分(A),和/或包括一種以上制劑,該制劑包括合適量/劑量的組分(B),從而提供重復用藥。如果存在一種以上制劑(包括兩者中任一的活性化合物),這類制劑在組分(A)或組分(B)的劑量方面、化學組合物和/或物理形式方面可以是相同或不同的。
當本文使用時,術語“局部”包括適于身體表面(例如皮膚或粘膜)應用的制劑。這方面可能提及的粘膜包括陰道、陰莖、尿道、膀胱、肛門、口(包括面頰、軟腭、舌下表面和口底的粘膜)、鼻、咽喉(包括咽頭、喉頭、氣管和食道的粘膜)、支氣管、肺、眼睛和耳朵的粘膜。
因此,在本發明第一和第二方面的某些實施方案中,局部藥物組合物或組合產物是,例如陰道內、尿道內、膀胱內、面頰,或特別是鼻內組合物或產物(即特別適于陰道內、尿道內、膀胱內、面頰,或特別是鼻內給藥)。
因此,本發明還涵蓋鼻內、面頰、尿道內、膀胱內和陰道內組合物,該組合物包含如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
同樣的,本發明還涵蓋用于鼻內、面頰、尿道內、膀胱內或陰道內給藥的組合產物,該組合產物包含:
(A)如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物;和
(B)如上文所定義的常規抗微生物劑,
其中每個(A)和(B)的組分與藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體一起配制。
對于本發明第二方面的組合產物,該組合產物提供了組分(A)和組分(B)的聯合給藥法,因此可以是獨立局部制劑,其中這些制劑中至少一種包括組分(A)和至少一種包括組分(B),或者可以是(即配備成)組合局部制劑(即為包括組分(A)和組分(B)的單一局部制劑)。
在可選擇的實施方案中,本發明還涉及漱口劑,或吸入制劑,包含如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物,以及藥學上可接受的輔劑、稀釋劑或載體。
進一步,本發明可選擇的實施方案還涵蓋漱口劑,或吸入制劑,包含如上文所定義的通式I化合物,或其藥學上可接受的衍生物以及如上文所定義的常規抗微生物劑。
用于治療皮膚或膜(membrane)(指檢可觸及(accessible bydigitation)的膜,例如口、陰道、宮頸、肛門和直腸上的膜)疾病的局部組合物,包括霜膏劑、軟膏劑、洗劑、噴霧劑、凝膠劑和無菌水溶液或混懸液。像這樣,局部組合物包括其中活性成分溶解或分散至本領域已知的皮膚病載體(例如水或非水凝膠劑、軟膏劑、油包水或水包油乳劑)中的那些。這些載體的成分可包括水、含水緩沖溶液、非水溶劑(例如乙醇、異丙醇、芐醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、丙二醇、單月桂酸丙二醇酯、四氫呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)或丙三醇),油脂(例如礦物油如液體石蠟,天然或合成的甘油三酯如MiglyolTM,或硅酮油例如二甲基硅氧烷)。尤其取決于制劑的性質以及它的預期用途和應用位置,使用的皮膚病載體可包含一個或多個選自下列的組分(例如,當制劑是水凝膠時,除水之外的組分):
增溶劑或溶劑(例如β-環糊精、例如羥基丙基β-環糊精,或醇或多元醇例如乙醇、丙二醇或丙三醇);
增稠劑(例如羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素或卡波姆(carbomer));
膠凝劑(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物);
防腐劑(例如芐醇、氯化苯甲烴銨、氯己定、三氯叔丁醇、苯甲酸酯、山梨酸鉀或EDTA或其鹽);和
pH緩沖劑(例如磷酸二氫鹽和磷酸氫鹽混合物,或檸檬酸和磷酸氫鹽的混合物)。
用于局部組合物或組合產物中的通式I、Ia或Ib化合物的量尤其取決于該組合物或組合產物的特定性質以及它的預期用途。無論如何,本領域技術人員將能通過常規和非發明性的方法決定通式I、Ia或Ib化合物能用的量。然而,以該組合物或產物重量計,通常局部組合物或組合產物中的通式I、Ia或Ib化合物為0.01-25重量%(例如0.1-10重量%,例如0.1-5重量%,或特別是0.5-3重量%(例如2重量%,或特別是1重量%))。
在本發明第一方面的某些實施方案中,局部組合物包含通式I化合物(例如0.5-3重量%,如2重量%或1重量%)和:
(a)水;
(b)一種或多種極性、非水溶劑(例如醇或多元醇例如乙醇、丙二醇和/或丙三醇);
(c)防腐劑(例如芐醇);
(d)增稠劑(例如羥乙基纖維素);和,任選的
(e)pH緩沖劑(例如磷酸二氫鹽和磷酸氫鹽混合物)。
在特定組合物中,尤其取決于存在的通式I化合物的量(通常,通式I化合物的量越高,越需要大量極性、非水溶劑來溶解化合物):
(i)水可以存在的量為55-75重量%(例如60-72.5重量%);
(ii)一種或多種極性、非水溶劑可以(一起)存在的量為15-40重量%(例如24-35重量%);
(iii)丙三醇,如果使用,可以存在的量為5-25重量%(例如15-20重量%);
(iv)乙醇,如果使用,可以存在的量為3-10重量%(例如5-8重量%);
(v)丙二醇,如果使用,可以存在的量為2-15重量%(例如4-6重量%);
(vi)防腐劑可以存在的量為0.1-3重量%(例如大約1重量%);
(vii)增稠劑可以存在的量為1-5重量%(例如大約2重量%)。
在進一步特定的局部組合物中,如果使用pH緩沖劑且當pH緩沖劑溶解在組合物的水組分中時,提供的pH范圍是5-7(例如大約pH5.5)。
生產局部藥物組合物(包括鼻內、面頰(buccal)、尿道內、膀胱內和陰道內組合物,以及漱口劑和吸入制劑)例如霜膏劑、軟膏劑、洗劑、噴霧劑和無菌水溶液或混懸液的方法在本領域是已知的。合適的制備局部藥物組合物的方法在例如WO 95/10999、US 6,974,585、WO 2006/048747以及任何引用這些文獻的文件中有描述。
通常,本發明的局部藥物組合物和組合產物可以通過混合組合物或(部分)產物的組分制得。然而,為了得到包含水和非水組分的混合物的局部組合物,在特定實施方案,組合物可以通過下列步驟制備:
(a)將通式I、Ia或Ib化合物溶解在一種或多種非水溶劑中(例如一種或多種極性、非水溶劑,如選自醇(例如乙醇)或多元醇(例如丙二醇和/或丙三醇的一種或多種溶劑),任選與防腐劑(例如芐醇)組合);
(b)加入含水組分(例如水或緩沖的水溶液);和凝膠(如果需要),
(c)加入膠凝劑(例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)或,特別是增稠劑(例如羥乙基纖維素)。
本發明的局部藥物組合物和組合產物可用于治療多種皮膚或膜疾病,例如皮膚或膜經上文所述的任何細菌、真菌(例如上文所述的任何葡萄球菌、鏈球菌、分枝桿菌或假單胞菌屬有機物,例如金色葡萄球菌(例如甲氧西林耐藥的金色葡萄球菌(MRSA))感染(例如鼻膜、腋窩、腹股溝、會陰、直腸、皮炎、皮膚潰瘍的感染,和醫療器械的插入位點例如靜脈注射的針頭、導管和氣管或飼管(feeding tubes))。
可通過本發明的局部藥物組合物和組合產物治療的特定細菌病癥也包括前面公開的皮膚和膜相關病癥,以及:普通粉刺;酒渣鼻(acnerosacea);紅斑痤瘡(rosacea)(包括紅斑毛細血管擴張性紅斑痤瘡(erythematotelangiectatic rosacea)、丘疹膿皰性紅斑痤瘡、贅疣性紅斑痤瘡和眼紅斑痤瘡);丹毒;紅癬;深膿皰;壞疽性深膿皰病;膿皰性皮炎;甲溝炎;蜂窩組織炎;毛囊炎(包括熱水浴毛囊炎);癤病;癰病;葡萄球菌性燙傷樣皮膚綜合征;外科型猩紅熱;鏈球菌肛周疾病(streptococcal peri-anal disease);中鏈球菌毒性休克綜合征;凹陷性角質層分離;腋毛發菌病;膿皮病;外耳道感染;綠甲綜合征;螺旋體病;壞死性筋膜炎;分枝桿菌皮膚感染(例如尋常性狼瘡、皮膚結核、疣狀結核、結核疹(tuberculide)、結節性紅斑、硬紅斑、結核樣麻風或瘤型麻風的皮膚表現、麻風結節性紅斑、皮膚堪薩斯分枝桿菌、瑪爾摩分枝桿菌、斯塞格分枝桿菌、猿分枝桿菌、戈氏分枝桿菌、嗜血分枝桿菌、鳥分枝桿菌、胞內分枝桿菌、龜分枝桿菌(包括膿腫分枝桿菌)或偶發分枝桿菌感染、游泳池(或魚缸)肉芽腫、淋巴結炎和布路里潰瘍(邦恩斯代爾潰瘍、塞爾斯潰瘍、卡可日服潰瘍(Kakerifuulcer)或托羅潰瘍(Toro ulcer));攜帶葡萄球菌的特應性濕疹;以及受感染的濕疹、燒傷、擦傷和皮膚創傷。
可通過本發明的局部藥物組合物和組合產物治療的特定真菌病也包括前面公開的皮膚和膜相關病癥,以及:念珠菌病;孢子絲菌病;癬菌病(例如腳癬、股癬、頭癬、甲癬或體癬);花斑癬;和發癬菌、小孢子菌屬、表皮癬菌屬或卵狀糠疹癬菌(糠秕馬拉色菌)真菌感染。
除了上面所述,本發明的局部組合物和組合產物可用于需要清除的患者的皮膚和膜以完成清除(例如預防性清除):
(a)葡萄球菌(例如MRSA);
(b)丙酸桿菌,例如痤瘡丙酸桿菌;或
(c)真菌(例如白色念珠菌、新型隱球菌、莢膜組織胞漿菌、絮狀表皮癬菌、馬拉色菌屬(例如糠秕馬拉色菌)或,特別是發癬菌(例如堇色發癬菌、須發癬菌,或特別是紅色發癬菌)。
關于葡萄球菌,特別可以完成從皮膚(例如手術或醫療器械例如靜脈注射的針頭、導管和氣管或飼管插入前)、鼻(例如前鼻孔)、創傷或特應性濕疹(特應性皮炎)的清除。
因此,本發明進一方面提供了治療上述任意病癥和感染的方法,或完成上述微生物清除的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效量的本發明第一方面的局部組合物,或本發明第二方面的組合產物。
相似地,提供了本發明第一方面的局部組合物,或本發明第二方面的組合產物在治療上述任意病癥和感染的用途,或完成上述微生物清除的用途。
為了避免疑問,本文所用的術語“治療”包括治療性和/或預防性的治療。
通過應用局部組合物或組合產物殺滅的微生物可以是臨床上潛伏的。因此,本發明也涵蓋殺滅感染這類潛伏微生物的哺乳動物體內的臨床上潛伏的微生物的方法,該方法包括給予所述哺乳動物殺微生物有效量的本發明第一方面的局部組合物,或本發明第二方面的組合產物。
除了具有抗真菌和細菌的活性,通式I化合物也具有抗其它生物的活性,例如抗原生動物活性。因此,本發明進一方面提供了:
(i)治療局部原生動物病的方法,該方法包括給予需要治療的患者有效量的本發明第一方面的局部藥物組合物;
(ii)本發明第一方面的局部藥物組合物在治療局部原生動物病中的用途。
在本文使用時,術語“局部原生動物病”包括利什曼病和陰道毛滴蟲的感染(例如毛滴蟲病)。
可以依據本領域技術人員公知的技術制備通式I化合物,例如下文所述的技術。
用于制備通式I的方法包括:
(a)為了得到通式I化合物,其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-,將通式II的化合物與通式III的化合物反應,

其中L1和L2獨立地代表合適的離去基團(例如鹵素),且R2、R3、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定義,
R1-NH2              III
其中R1如上文所定義,例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在高溫(例如70至225℃)和/或加壓(即高于1個大氣壓)下于合適有機溶劑例如C1-4醇(例如乙醇或正丁醇)存在下反應(例如,反應可在如下條件下進行:將通式II化合物與1-3當量(例如1.5-2當量)的通式III化合物在高溫條件下反應(例如超過120℃,如150-200℃,或特別是175-185℃(例如180℃)),其中在合適的高沸點溶劑(例如二元醇,如乙二醇)存在下,或當通式III化合物在反應溫度為液體,過量通式III的化合物存在時,將反應混合物通過微波任選的加熱);或
(b)為了得到通式I化合物,其中X代表-C(R8e)=C(R8f)-,將相應的通式I化合物脫氫其中X代表-C(H)(R8a)-C(H)(R8c)-,例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在高溫(例如70-225℃)于(脫)氫化催化劑(例如活性炭負載鈀)和合適的、反應惰性溶劑(例如二苯醚)存在下)反應。
在生成通式I化合物中,其中X代表-C(R8a)(R8b)-C(R8c)(R8d)-(例如如上面(a)所列),可除去外源氧化劑(例如空氣中的氧),從而降低相應通式I化合物的生成,其中X代表-C(R8e)=C(R8f)-。例如,通過使反應溶劑和/或試劑脫氣,或通過使用抗氧化劑(例如在低水平,如0.5mol.%)例如二丁基羥基甲苯(“BHT”)來達到這個目的。
通式II的化合物,其中L1和L2都代表鹵素,可根據本領域技術人員已知的方法制備,例如將相應的通式IV化合物與聯合的脫水/鹵化試劑(例如P(O)Cl3)反應,

其中R2、R3、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定義,例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在高溫下,任選地于合適的有機溶劑存在下)。例如,該反應可在如下條件下進行:在高溫(例如75-120℃,例如90-100℃)將通式IV化合物與1-5(例如2)當量的P(O)Cl3反應,任選地(且優選地)在合適溶劑存在下(例如乙腈,或特別是甲苯)。
通式IV化合物的制備可通過將相應的通式V化合物與通式VI化合物反應,

其中R3如上文所定義,

其中R2、R8a、R8b、R8c和R8d如上文所定義,例如在本領域技術人員已知的條件下(例如在高溫下,如100-180℃)。例如,該反應可在如下條件下進行:在高溫下(例如75-120℃,例如100-118℃)將通式化合物V與1-1.5當量(例如1或1.1當量)的通式化合物VI反應,在合適的溶劑(例如高沸點、水不混溶的碳氫化合物,如甲苯)存在下和任選地在合適的催化劑存在下(例如酸,如乙酸,或特別是酸性聚合物樹脂(離子交換樹脂),例如聚磺化苯乙烯聚合物或苯乙烯和二乙烯基苯共聚物(例如Amberlyst 15))。在這種情況下,該反應可在下列條件下進行:在脫水劑(例如分子篩)存在下或通過這樣方式除去縮合反應生成的水,同時進行該反應(例如通過使用如本領域技術人員已知的水不混溶的溶劑例如甲苯和迪安-斯脫克(Dean-Stark)裝置)。
通式III、V和VI的化合物為市售,為文獻已知,或通過從本文所述的方法類推得到的方法制備而得,或通過常規合成操作及標準技術,從易得原料使用合適的試劑和反應條件得到。
通式化合物I、II、III、IV、V和VI中烷基、鏈烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳香基和雜環基團上的取代基可通過使用本領域技術人員已知的技術,采用標準官能團互換方法而引入和/或互換,結合標準技術,從易得原料使用合適的試劑和反應條件得到。例如,可將羥基轉化成烷氧基,可將苯基鹵化成鹵代苯基,鹵素可被氰基置換等等。
通過使用常規技術可將通式I化合物從它們的反應混合物中分離出。例如,通式I化合物可通過轉化成酸(例如鹽酸)式鹽(例如通過將酸加至粗產物中)而分離,然后從合適的溶劑(例如甲醇,或特別是乙醇)中將該鹽重結晶。或者,將該鹽用這類合適溶劑簡單洗滌或在這類合適溶劑中漿化,從而分離出純的通式I化合物的酸式鹽。
在本發明中,通式I化合物的藥學上可接受的衍生物也包括“帶保護基的”衍生物,和/或作為通式I化合物前藥的化合物。
通式I化合物可顯示互變異構現象。所有的互變異構形式和其混合物均涵蓋于本發明范圍之內。
通式I化合物也可以包含一個或多個不對稱碳原子,因此可以顯示光學和/或非對映異構現象。可使用常規技術,例如色譜法分離非對映異構體。可通過使用常規技術,例如HPLC分離該化合物的消旋混合物或其它混合物,從而分離各種立體異構體。或者所需的光學異構體可在不引起消旋或差向異構化的條件下,通過合適的光學活性原料反應來制備,或通過衍生化,例如使用純手性酸,接著采用常規方式(例如HPLC,硅膠層析法)分離非對映體衍生物后來制備。所有的立體異構體均涵蓋于本發明范圍之內。
本領域技術人員應理解,在上面所述的方法中和在下文中,中間化合物的官能團需要通過保護基保護。
需要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。針對羥基的合適保護基包括任選取代的和/或未飽和的烷基(例如甲基、丙烯基、芐基或叔丁基)、三烷基硅烷基或二芳香基烷基硅烷基(例如叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基或三甲基硅烷基)和四氫吡喃基。針對羧酸的合適保護基包括C1-6烷基或芐基酯類。
官能團的保護和脫保護可發生在結合前或結合后,或上面所述方案中任何其它反應前或后。
使用本領域技術人員公知的技術和在下文中所述的技術可以除去保護基。
本領域技術人員應理解,為了以可選擇的方式和某些情況下更方便的方式得到通式I化合物,上面所述的各個操作步驟可用不同的順序進行,和/或各個反應可在整個路線中的不同階段進行(即取代基可加至和/或化學轉變可以在上述與特定反應有關的不同中間體上進行)。這樣可能會導致不需要或必須對基團進行保護。
涉及的化學類型將決定取代基的需求和類型以及完成反應的順序。
保護基的使用在“Protective Groups in Organic Chemistry”,編輯JW F McOmie,Plenum Press(1973),和“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第三版,T.W.Greene&P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中有描述。
使用標準脫保護技術(例如氫化作用),將通式I化合物受保護的衍生物以化學方法轉化成本發明的化合物。技術人員也應理解某些通式I化合物也指其它通式I化合物的受保護衍生物。
本領域技術人員也應理解某些通式I化合物將用作合成某些其它通式I化合物的中間體。
本發明的局部藥物組合物和組合產物具有優勢,它們可以用于殺滅臨床上潛伏的微生物。進一步講,在治療微生物感染中,本發明的局部藥物組合物和組合產物可具有進一步優勢,它們使治療周期更短,因此增強患者的順應性(因為例如,需要更少或更小的抗微生物劑量)和/或降低形成微生物亞群的風險,這些微生物亞群(通常)對常規的抗微生物劑耐藥。
此外,本發明的局部藥物組合物和組合產物與現有技術中已知的抗微生物組合物相比具有下列優勢:更穩定、更有效、毒性更低、更廣譜的活性范圍、作用更強、產生的副作用更少,或具有其它有用的物理或藥理性質。
生物學試驗
可用于測定通式I化合物(或包含通式I化合物的組合物)的生物(例如殺菌或抗菌)活性的試驗操作包括本領域技術人員已知的測定方法:
(a)對平穩期或“持留(persister)”細菌(即“臨床上潛伏”細菌)的殺菌活性;和
(b)針對對數期細菌的抗菌活性。
上面(b)中,測定測試化合物抗對數期細菌活性的方法包括在標準條件下(即本領域技術人員已知的條件,例如在WO 2005/014585中描述的條件,該文件公開的內容并入本文以供參考)測定測試化合物的最小抑制濃度(“MIC”)或最低殺菌濃度(“MBC”)。
上面(a)中,測定測試化合物抗臨床上潛伏細菌活性的方法包括在在本領域技術人員已知的條件下(例如在Nature Reviews,DrugDiscovery 1,895-910(2002)中描述的條件,該文件公開的內容并入本文以供參考)測定測試化合物對穩定期細菌的最小濃度(MinimumStationary-cidal Concentration“MSC“)或最小殺菌濃度(MinimumDormicidal Concentration“MDC”)。
化膿菌的實驗方法
菌株
除非另有說明,用于篩選的菌株為下列表中顯示的這些菌株。
 金黃色葡萄球菌(Oxford)  革蘭氏陽性  參照株 大腸埃希桿菌K12  革蘭氏陰性  參照株 腸球菌  革蘭氏陽性  臨床分離 假單胞菌  革蘭氏陰性  臨床分離 甲氧西林耐藥的金色葡萄球菌 (MRSA)  革蘭氏陽性  臨床分離 產氣克雷伯菌(Klebsiella aerogrenes)  革蘭氏陰性  臨床分離 大腸埃希桿菌  革蘭氏陰性  臨床分離 肺炎鏈球菌  革蘭氏陽性  參照株 釀膿鏈球菌A群鏈球菌  革蘭氏陽性  參照株 B群鏈球菌(無乳鏈球菌)  革蘭氏陽性  參照株 草綠色鏈球菌  革蘭氏陽性  參照株 流感嗜血桿菌  革蘭氏陰性  參照株 凝固酶陰性葡萄球菌(CNS)  革蘭氏陽性  參照株 痤瘡丙酸桿菌  革蘭氏陽性  參照株  (NCTC 737)
細菌生長
細菌(除了鏈球菌、流感嗜血桿菌和痤瘡丙酸桿菌之外)于37℃在10mL營養肉湯(第2號(Oxoid))中過夜生長,并在120rpm連續搖動。鏈球菌和流感嗜血桿菌在不搖動下于托-休二氏肉湯(Todd-Hewitt broth)(Sigma)中生長過夜。痤瘡丙酸桿菌在不搖動下于10mL營養肉湯中生長過夜。將該過夜培養物在100mL的生長培養基中稀釋(1000X),然后在搖動或不搖動下孵育10天。細菌的活力通過菌落形成單位(CFU)計數來評價,在第一個24小時和隨后的12-24小時以2小時間隔進行計數。從實驗培養物的一系列10倍稀釋液中,將100μL樣品加至營養瓊脂平板(Oxoid)和血液瓊脂平板(Oxoid)的三倍板(triplicate plates)上。在37℃于平板孵育24小時后,對菌落形成單位(CFU)進行計數。平板在缺氧情況孵育48小時后評價痤瘡丙酸桿菌的CFU數。
對數期培養物:將上面所述的過夜培養物用診斷敏感測試肉湯(iso-sensitest broth)稀釋(1000X)。然后在37℃將該培養物搖動1-2小時孵育以到達log CFU 6,除了鏈球菌、流感嗜血桿菌和痤瘡丙酸桿菌,其在不搖動下在37℃孵育。這些培養物作為對數期培養物。
平穩期培養物:孵育超過24小時的培養物處在平穩期。用于藥物篩選,使用5-6天的老平穩期培養物。用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋培養物至log6,其用于孵育測試化合物。
針對對數期培養物的殺菌活性的測定
不同濃度的各個測試化合物與對數期培養物在96孔板中孵育不同時間(2、4、6、12、24小時)。然后通過分光光度計(使用平板讀數器)以及上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定殺菌活性。
針對平穩期培養物的殺菌活性的測定
不同濃度的各個測試化合物與平穩期培養物(5-6天培養物)在96孔板中孵育24或48小時。然后通過上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定殺菌活性。
針對持留菌(persistent bacteria)的殺菌活性的測定
將抗菌素(例如慶大霉素)加到5-6天的平穩期培養物至終濃度50-100μg/mL,持續24小時。抗菌素處理24小時后,用磷酸鹽緩沖生理鹽水(PBS)沖洗該細胞3次,然后將其懸浮于PBS中。這些存活細菌細胞用作持留菌。通過CFU計數評價活力。然后,將該持留菌用于測定測試化合物的殺菌活性。
不同濃度的各個測試化合物與(持留菌)細胞混懸液在96孔板中孵育不同時間(24和48小時)。然后通過上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定殺菌活性。
結核分枝桿菌的實驗方法
結核分枝桿菌的生長
結核分枝桿菌H37Rv與于添加10%ADC的含0.05%吐溫80的10mL Middlebrook 7H9肉湯中生長,不間斷的持續生長高達100天。為了在實驗治療前得到平衡分散的培養物,加入2mm玻璃珠(PhilipHarris Scientific,史塔福郡,英國)攪動2分鐘以打破培養物中的簇團,接著在水浴超聲波儀(Branson Ultrasonic B.V.)中震蕩5分鐘。通過用Middlebrook 7H11瓊脂對菌落形成單位(CFU)計數測定活的結核分枝桿菌數量。在含0.05%(v/v)吐溫80但不含ADC的Middlebrook7H9肉湯中制備一系列培養物的10倍稀釋液。然后,將100μL的樣品重復加到三分之一片段的瓊脂平板上。將該平板于37℃在塑膠袋中孵育3周。
針對對數期培養物的殺菌活性的測定
不同濃度的各個測試化合物與對數期培養物(4天培養物)孵育不同時間(4、8、16、24小時)。然后通上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定殺菌活性。
針對平穩期培養物和持留細菌的殺菌活性的測定
模型1-平穩期培養物。不同濃度的各個測試化合物與超聲處理100天的培養物一起孵育,每個濃度對應于獨立的10mL培養物中孵育。孵育5天后,通過用100μL所得培養物的系列10倍稀釋液接種一對7H11平板來測定活的CFU計數。
模型2-利福平選擇的持留菌。將利福平(100mg/L)加至各個超聲處理100天的培養物組中,然后該培養物孵育5天。第一天孵育后,從培養物接種的平板上得不到菌落。通過離心法用PBS洗滌兩次后,加入新鮮的(和不含利福平的)7H9培養基將體積補足至10mL,并在如模型1中相同濃度下加入測試化合物。又孵育7天后,通過從各個容器孔中接種1mL至7H11平板上來測定CFU計數。然后將這些平板孵育2周,并對非常小的菌落計數和標記。又孵育2周后,對任何另外的未標記的菌落(即這些生長緩慢的菌落)進行計數。對照研究已顯示與不含利福平的培養物孵育約4天后,平板計數開始在次培養物上生成菌落。
模型3。操作類似于模型2,但不同僅在于利福平治療三天后,將不同濃度的測試化合物加至100天培養物。在7天孵育期結束后(4天用候選藥物加利福平孵育),洗滌所有培養物,用不含測試化合物的培養基更換,然后又孵育7天,再測定CFU計數。
白色念珠菌的實驗方法
使用臨床分離的白色念珠菌。該菌株在10mL馬鈴薯右旋糖肉湯培養基(Sigma-Aldrich)中在24℃生長,并在120rpm持續搖動24小時。然后,將1mL培養物接種于100mL新肉湯培養基中,其在相同條件孵育6天。
對數期培養物:用馬鈴薯葡萄糖肉湯培養基稀釋(100×)上面所述的24小時培養物。然后將培養物在24℃搖動20-24小時孵育,作為對數期培養物。用新肉湯培養基稀釋對數期培養物至CFU log 6,用于檢測化合物的活性。
平穩期培養物:用于藥物篩選,使用5-6天的老平穩期培養物。用磷酸鹽緩沖鹽水稀釋穩定期培養物至CFU log 6,用于檢測測試化合物的活性。
針對對數期培養物的活性測定
不同濃度的各個測試化合物與對數期培養物在96孔板中孵育不同時間(2、4、6、12、24小時)。然后通過分光光度計(使用平板讀數器)以及上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定藥物的活性。
針對平穩期培養物的活性測定
不同濃度的各個測試化合物與平穩期培養物(5-6天培養物)在96孔板中孵育24或48小時。然后通過上面所述的CFU計數對所得培養物的讀數來測定活性。
皮膚(局部)模型
除了針對平穩期和對數期細菌進行體外試驗,通式I化合物也可在各種體內模型(包括本領域技術人員已知的那些)中試驗。例如,測定化合物對抗皮膚內或皮膚上細菌的活性,可采用的實驗方法包括在Antimicrobial Agents and Chemotherapy 49(8),3435-41(2005)中所述的方法,以及下列方法。
小鼠淺表皮膚細菌模型(完整皮膚)
6-8周的ICR或BALB/c小鼠來自英國哈倫(Harlan UK)。腹腔內注射200μL的氯胺酮鹽酸鹽/甲苯噻嗪溶液將小鼠麻醉。用電推去除小鼠背部的皮毛。用記號筆標記出2cm2(2cm×1cm)的皮膚區域。該皮膚標記區域用一次性刷子擦洗3次,以測定皮膚上的細菌數量。刷子上的細菌將在血液瓊脂平板(OxoidTM)上涂布。
使用對數期或平穩期細菌或酵母培養物。通過離心法將該培養物濃縮以得到109-1010CFU/mL。用營養肉湯或PBS和丙三醇(50%)重混懸細胞團。將15-20μL的細胞懸液加至所述皮膚區域(2cm2),使皮膚上存在106-7CFU。將皮膚干燥大約15分鐘。將不同濃度的測試化合物溶液(或更粘稠的組合物,例如水凝膠)應用到所述皮膚區域,持續不同時間。
皮膚上細菌或酵母數目將如下進行評價:將小鼠安樂死后,切割標記區域的皮膚,并將其加至包含1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL菌管中。用往復振蕩器(Hybaid Ltd,英國)將皮膚均勻加工處理45秒(速度設定6.5)或渦旋1分鐘。用水或PBS(如測試化合物在緩沖系統發生沉淀,就單獨使用水沖洗)沖洗3次將殘余的測試化合物除去。在將勻漿經一系列10倍稀釋后進行CFU計數。將100μL的樣品重復加到三分之一的血液瓊脂平板(OxoidTM)上。在37℃細菌平板孵育24小時后或在24℃酵母平板孵育48小時后,使用CoLye(菌落計數器)對菌落形成單位(CFU)進行計數。
小鼠淺表皮膚感染模型(膠帶剝離感染模型)
6-8周ICR或BALB/c小鼠來自英國哈倫。腹腔內注射200μL的氯胺酮鹽酸鹽/甲苯噻嗪溶液將小鼠麻醉。用電推去除小鼠背部的皮毛。用高壓滅菌膠帶膠帶剝離出2cm2的皮膚區域。將該皮膚連續剝離10次。這步操作后,該皮膚明顯被破壞,特征為變紅和閃光,但沒有出現規則出血。麻醉期間給藥丁丙諾啡,每12小時一次直到3天從而減少延長的疼痛。皮膚剝離后,將10μL細菌細胞懸液置于受損皮膚區域從而引發細菌感染,該細菌細胞懸液含有來自過夜或平穩期培養物的107個細胞。在感染后0和4小時,殺死3只小鼠來評價皮膚上的CFU計數。24小時后,不同濃度的測試化合物溶液(或更粘稠的組合物,例如水凝膠)應用到所述皮膚區域,持續不同時間。最后一次局部治療后18小時結束該實驗。
傷口細菌數目將如下進行評價:將小鼠安樂死后,切割傷口大約2cm2,并將其加至包含1mL水和玻璃珠(1mm)的2mL菌管中。用往復振蕩器(Hybaid Ltd,英國)將皮膚均勻加工處理45秒(速度設定為6.5)。用水沖洗3次將殘余的測試化合物除去。在將勻漿進行一系列10倍稀釋后進行CFU計數。將100μL的樣品重復加到三分之一的血液瓊脂平板(OxoidTM)上。將平板在37℃孵育24小時后,使用CoLye(菌落計數器)對菌落形成單位(CFU)進行計數。
下列的實施例和附圖解釋本發明,但決非限制本發明,所述附圖顯示的數據尤其與上面所述的生物學研究有關。
圖1顯示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并-[3,2-c]喹啉鹽酸鹽(制備實施例9的化合物)在完整小鼠皮膚抗平穩期的白色念珠菌的作用。將測試化合物以水凝膠形式用于小鼠皮膚,該水凝膠如下面實施例2所配制(參見配方10)。
圖2顯示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并-[3,2-c]喹啉鹽酸鹽(制備實施例9的化合物)在完整小鼠皮膚抗平穩期的金黃色葡萄球菌的作用。將測試化合物以水凝膠形式用于小鼠皮膚,該水凝膠如下面實施例2所配制(參見配方10)。
圖3顯示了化合物4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并-[3,2-c]喹啉鹽酸鹽(制備實施例9的化合物)在受感染的小鼠皮膚(上面所述的膠帶剝離模型)抗平穩期的金黃色葡萄球菌的作用。將測試化合物以水凝膠形式用于小鼠皮膚(一次、兩次或三次),該水凝膠如下面實施例2所配制(參見配方10)。
關鍵點
HT61:4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并-[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
C:對照(無治療)
D:包含測試化合物的水凝膠制劑(參見下面的實施例2,配方10)
V:不含測試化合物的水凝膠制劑(參見下面的實施例2,配方9(P))
1x:制劑的單次應用
2x:制劑的兩次應用(每次應用間隔3小時)
3x:制劑的三次應用(每次應用間隔3小時)
實施例
常規實驗操作
使用所述的方法A或方法B獲得LC-MS的分析數據。
方法A:Hewlett Packard HP1100 LC系統,使用30x4.6mm 3微米Phenomenex Luna C18柱和MeCN/水(+0.1%甲酸)梯度洗脫(5-95%4分鐘以上),流速2mL/min。質譜測定使用具有正和負離子電噴霧模式的Micromass Platform LC四級桿設備。測定也使用Sedex 65蒸發光散射檢測器和HP1100二極管陣列檢測器。
方法B:Hewlett Packard 1050LC系統,使用100×3mm 5微米Higgins Clipeus C18柱和MeCN/水(+0.1%甲酸)梯度洗脫(5-95%15分鐘以上),流速2mL/min。質譜測定使用具有正離子電噴霧模式的Finnigan TSQ700三級串聯四極桿設備。測定也在254nm用UV吸收進行。
原料
下列市售的化合物可在下面所述的合成中使用。
目錄1
2,4-二甲氧基苯胺。            4-氯苯胺。
4-甲氧基苯胺。                 4-(嗎啉-4-基)苯胺。
4-苯氧基苯胺。                 4-氨基苯基乙酸乙酯。
2-苯氧基苯胺。                 4-氨基苯甲酸甲酯。
4-乙氧基苯胺。                 4-氰基苯胺。
4-三氟甲氧基苯胺。             4-羥基苯胺。
4-(哌啶-1-基)苯胺。
目錄2
環丙基胺。                    苯胺。
3-苯氧基苯胺。                4-苯氧基苯胺。
4-(2-二甲基氨基乙氧基)苯胺。  4-(吡啶-3-基氧基)苯胺。
1-芐基-哌啶-4-基胺。          茚滿-2-基胺。
芐基胺。                      2-苯乙基胺。
2-苯氧乙基胺。                4-羥基苯胺。
4-甲氧基苯胺。                3-羥基苯胺。
3-羥基-5-甲基苯胺。           5-氨基-2-苯氧基吡啶。
茚滿-1-基胺。                 3,4-亞甲二氧基苯胺。
3-甲基丁胺。                  5-氨基-2-甲氧基吡啶。
4-異丙基苯胺。                環丙基甲基胺。
4-溴-3-氟苯胺。               苯并二噁烷-2-基甲基胺。
1-氨基-1,2,3,4-四氫萘。    環己基胺。
1-苯乙基胺。                  2-甲基芐基胺。
4-(哌啶-1-基)苯胺。           4-(4-氟苯氧基)苯胺。
2-(3-吡啶基)乙基胺。          2-吡啶基甲基胺。
(5-甲基吡嗪-2-基)甲基胺。   1-(3-氨基丙基)吡咯烷-2-酮。
2-(2-吡啶基)乙基胺。        3-氨基丙酸乙酯
4-氨基丁酸乙酯。            3-氨基丙酸甲酯。
4-氨基丁酸甲酯。            氨基乙酸乙酯。
4-氨基-1-甲基哌啶。         1-芐基-3-氨基吡咯烷。
3-甲氧基丙基胺。            四氫呋喃-2-基甲基胺。
2-(4-氯苯基)乙基胺。        2-(4-甲氧基苯基)乙基胺。
2-苯基丙基胺。
制備
制備1
下面所列的化合物采用下列常規方法制備。
將相關的苯胺(0.05mol;參見目錄1)和2-乙酰基-5-丁內酯(0.05mol)加熱至120℃持續一小時,然后加熱至160℃持續兩小時。冷卻至室溫后,加入磷酰氯(50mL)并將混合物在回流下加熱一小時。再次冷卻至室溫后,將混合物傾至碎冰上(100g)并用無水碳酸鈉(加入時為固體)中和。將所得油狀產物萃取至二氯甲烷(50mL)中,用水(25mL),然后鹽水(25mL)沖洗該有機溶液并用無水硫酸鎂干燥。過濾和蒸發后得到棕色固體,將其從乙醇中重結晶得到無水或灰白色固體狀的經取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉目標物。
(a)4-氯-3-(2-氯乙基)-6,8-二甲氧基-2-甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=3.17分鐘,m/z=300.06[M+H]+;C14H15Cl2NO2,單同位素分子量=299.1。
(b)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-甲氧基-2-甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=3.16分鐘,m/z=269.98[M+H]+;C13H13Cl2NO,單同位素分子量=269.0。
(c)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉
LCMS(方法A):Rt=4.38分鐘,m/z=332.00[M+H]+;C18H15Cl2NO,單同位素分子量=331.05。
(d)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-8-苯氧基喹啉
LCMS(方法A):Rt=4.27分鐘,m/z=332.01[M+H]+;C18H15Cl2NO,單同位素分子量=331.05。
(e)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-乙氧基-2-甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=3.54分鐘,m/z=284.16[M+H]+;C14H15Cl2NO,單同位素分子量=283.05。
(f)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-(嗎啉-4-基)喹啉
1H NMR(400Mz,D6DMSO):δ7.82(d,J=9.3Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,2.7Hz 1H),7.23(d,J=2.7Hz 1H),3.88(t,J=6.7Hz,2H),3.79(m,4H),3.41(t,J=6.7Hz,2H),3.28(m,4H),2.70(s,3H)。
(g)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-三氟甲氧基喹啉
LCMS(方法A):Rt=4.39分鐘,m/z=323.89[M+H]+;C13H10Cl2F3NO,單同位素分子量=323.01。
(h)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=3.14分鐘,m/z=240.13[M+H]+;C12H11Cl2N,單同位素分子量=239.03。
(i)4-氯-3-(2-氯乙基)-2,8-二甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=4.53分鐘,m/z=253.98[M+H]+;C13H13Cl2N,單同位素分子量=253.04。
(j)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-(哌啶-1-基)喹啉
不經純化直接使用。
(k)3-(2-氯乙基)-4,6-二氯-2-甲基喹啉
1H NMR(400Mz,D6DMSO):δ8.13(d,J=2.2Hz,1H),8.00(d,J=9.0Hz,1H),7.82(dd,J=9.0Hz,2.2Hz,1H),3.92(t,J=7.6Hz,2H),3.45(t,J=7.6Hz,2H),2.78(s,3H)。
(l)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉-6-羧酸甲酯
LCMS(方法A):Rt=3.80分鐘,m/z=298.05[M+H]+;C14H13Cl2NO2,單同位素分子量=297.03。
(m)4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉-6-基乙酸乙酯
LCMS(方法A):Rt=3.47分鐘,m/z=326.13[M+H]+;C16H17Cl2NO2,單同位素分子量=325.06。
(n)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-氰基-2-甲基喹啉
LCMS(方法A):Rt=3.69分鐘,m/z=264.95[M+H]+;C13H10Cl2N2,單同位素分子量=264.02。
(o)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-羥基-2-甲基喹啉
不經純化直接使用。
(p)6-溴-4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉
1H NMR(400Mz,CDCl3):δ8.98(d,J=9.1Hz,1H),8.54(d,J=2.4Hz,1H),8.07(dd,J=9.1,2.4Hz,1H),3.92(t,J=6.1Hz,2H),3.59(t,J=6.1Hz,2H),3.31(s,3H)。
制備2
4-氯-3-(2-氯乙基)-6-苯氧基喹啉
(i)(2-氧代二氫呋喃-3-亞基)甲醇鈉
將甲酸乙酯(4.51g)和γ-丁內酯(5.0g)的乙醚(50mL)溶液以保持微回流的速率滴加至氫化鈉(60%油分散性,2.56g)含甲醇(0.2mL)的乙醚(100mL)混懸液中。然后將所得混合物在室溫下攪拌48小時。濃縮該混合物至干,且殘余物用環己烷研磨,通過過濾收集固體得到白色粉末狀的副標題化合物(7.46g)。
1H NMR(400Mz,D2O):δ8.35(m,1H),4.25(m,2H),2.70(m,2H)。
(ii)3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亞甲基]二氫呋喃-2-酮
將(2-氧代二氫呋喃-3-亞基)甲醇鈉(1.0g;參見上面的步驟(I))和4-苯氧基苯胺鹽酸鹽(1.62g)的甲醇(20mL)混合物攪拌和加熱回流30分鐘。將所得冷卻的混合物傾倒至水中,通過過濾收集固體并用水和乙酸乙酯沖洗。采用硅膠層析法用甲醇和二氯甲烷(0∶100增至1∶20)的混合物洗脫純化所得的固體,得到白色固體狀的副標題化合物(0.69g)。
1H NMR(400Mz,D6-DMSO):δ9.06(d,J=13.7Hz,1H),7.62(dt,J=13.4,2.1Hz,1H),7.36(m,2H),7.19(d,J=8.7Hz,2H),7.09(m,1H),6.96(m,4H),4.29(t,J=7.6,2H),2.86(td,J=7.6,2.1Hz,2H)。
(iii)4-氯-3-(2-氯乙基)-6-苯氧基喹啉
將3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亞甲基]二氫呋喃-2-酮(0.2g;參見上面的步驟(II))和磷酰氯的混合物攪拌和加熱回流30分鐘。將所得冷卻的混合物小心地加入冰水按需要冷卻,并用乙醚萃取。將有機相用鹽水溶液洗滌,干燥(MgSO4)和過濾。蒸去濾液直至干燥,且采用層析法用乙酸乙酯和環己烷(1∶3)的混合物洗脫純化殘余物,得到淡黃色油狀的標題化合物(0.116g)。
1H NMR(400Mz,CDCl3):68.69(s,1H),8.09(d,J=9.2Hz,1H),7.67(d,J=2.6Hz,1H),7.49(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.41(m,2H),7.21(m,1H),7.11(m,2H),3.83(t,J=7.1,2H),3.40(t,J=7.1Hz,2H)。
制備3
3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)亞乙基]二氫呋喃-2-酮
大規模生產工藝綱要。
  步驟號  操作  加料  1  組裝配有迪安斯塔克分離器(Dean-Stark  separator)(體積250mL)的10L凸緣燒瓶(flange  flask)。  2  將4-苯氧基苯胺(1當量)裝入燒瓶。  1100g  3  將2-乙酰基丁內酯(1.1當量)裝入燒瓶。  703mL  4  將Amberlyst 15離子交換樹脂裝入燒瓶。  110g  5  將甲苯(3倍體積)裝入燒瓶并攪拌。  3300mL  6  加熱反應容器至回流。(最初回流溫度為~100℃,  當除去水后回流溫度升至~118℃)  7  在回流下攪拌反應過夜。(當迪安斯塔克分水器  (Dean-Stark trap)收集~200mL的水時,移走樣  品,在真空中濃縮并用1H NMR分析)  8  將反應冷卻至50℃。  9  過濾反應化合物以除去樹脂。一些產物的沉淀將  出現在布氏燒瓶中。加入DCM溶解該物質。將  DCM混合物與甲苯濾液混合濃縮。  10  在真空中濃縮反應混合物。在數個RB燒瓶間分離  反應混合物。  11  在真空干燥箱中于50℃干燥粗的固體過夜。
  12 將該粗固體從無水EtOH中(8倍體積)重結晶。 (在65-70℃溶解并在~50℃冷卻沉淀)  8800mL
制備4
4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉
大規模生產工藝綱要。
  步驟號  操作 加料  1  組裝配有HCl洗滌器的10L凸緣燒瓶  2  裝入燒瓶3-[1-(4-苯氧基苯基氨基)-亞乙基]二氫  呋喃-2-酮(1當量.;參見上面的制備3)。 709g  3  將甲苯(5倍體積)裝入燒瓶。 3550mL  4  將磷酰氯(2當量)裝入燒瓶。 448mL  5  將反應燒瓶加熱至70℃,然后逐步升至90℃,在  此溫度的緩慢放熱將提高反應溫度至回流。  6  將反應溫度保持在100℃持續2小時,使用LC  分析法檢測反應的完成。當<1%的3-[1-(4-苯氧基-  苯基氨基)亞乙基]二氫呋喃-2-酮存在時,反應基本  結束。如果>1%的3-[1-(4-苯氧基-苯基氨基)亞乙  基]二氫呋喃-2-酮存在時,進行更長時間的攪拌。  在此階段觀察到NB氣體釋放。  7  將反應冷卻至50℃,開始滴加水(5倍體積)。反  應是放熱的,能通過加水控制。在此階段觀察到  NB氣體釋放。 3550mL  8  加入碳酸鉀中和反應混合物。 ~1150g  9  過濾反應混合物以除去無機固體。  10  分離甲苯層,用MgSO4干燥并在真空中濃縮,得  到粗產物。  以每批次1L進行NB濃縮,在濃縮任何更多的甲  苯前將固體從燒瓶中移走。  11  在真空干燥箱中于50℃干燥粗品固體過夜。
  12 用研杵和乳缽將粗品固體研磨成粉末。  13 該粗品固體在MeOH(5倍體積)中于回流下漿化 2小時,然后冷卻至室溫和過濾,得到標題化合物。 標題化合物在真空干燥箱中于50℃干燥直至恒 重。  3550mL
通式I化合物的合成
制備實施例1
采用下列三個常規方法中的任何一個制備下面所列的化合物。然后通過下面所述的純化方法中的任何一個來純化粗制化合物。
常規方法1
將相關取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.5mmol;參見上面的制備1)和所需的伯胺或苯胺(1.0mmol;參見上面的目錄2)在丁醇中加熱回流48小時。蒸去溶劑,然后純化殘余物。
常規方法2
將相關取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.2mmol;參見上面的制備1)和所需的伯胺或苯胺(0.4mmol;參見上面的目錄2)溶解于乙醇或正丁醇中并在密封管中加熱至170℃持續達48小時蒸去溶劑,然后純化殘余物。
常規方法3
將相關取代的4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基喹啉(0.55mmol;參見上面的制備1),和所需的伯胺或苯胺(0.55mmol;參見上面的目錄2)溶解于正丁醇或乙氧基乙醇中并用微波輻射法加熱至20℃持續20分鐘。蒸去溶劑,然后純化殘余物。
純化方法1
粗制經取代的4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(采用上面所述的三種常規方法中的任何一種獲得)通過制備型的HPLC純化,使用150×20.6mm 7微米Genesis C18柱,水/MeCN(+0.1%三氟乙酸或0.1%甲酸)梯度洗脫,流速為10mL/分鐘。在真空中濃縮包含所需產物的部分,得到為三氟乙酸鹽或甲酸鹽的所需產物。
純化方法2
粗制經取代的4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(采用上面所述的三種常規方法中的任何一種獲得)通過制備型的HPLC純化,使用250×10mm 10微米Luna C18柱,MeCN/水(+0.1%甲酸)梯度洗脫,流速為8mL/分鐘。在真空中濃縮包含所需產物的部分,得到為甲酸鹽的所需產物。
純化方法3
粗制經取代的4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(采用上面所述的三種常規方法中的任何一種獲得)通過快速層析法用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(240∶70∶3∶2)洗脫純化。在真空中濃縮包含所需產物的部分,得到為游離堿的所需產物。
純化方法4
粗制經取代的4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(采用上面所述的三種常規方法中的任何一種獲得)通過快速層析法用甲醇和二氯甲烷的混合物(從1∶99直至1∶4)洗脫純化。在真空中濃縮包含所需產物的部分,得到為游離堿的所需產物。
(a)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
采用常規方法1和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=8.62分鐘,m/z=413.12[M+H]+;C26H24N2O3,單同位素分子量=412.18。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.95(s,1H),7.60(t,J=8.1Hz,1H),7.41(m,2H),7.31(ddd,J=8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.24(t,J=2.2Hz,1H),7.18(m,1H),7.13(ddd,J=8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),7.06(m,2H),5.97(d,J=2.4Hz,1H),4.39(t,J=9.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.46(s,3H),3.31(t,J=9.4Hz,2H),2.61(s,3H)。
(b)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯氧乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=7.77分鐘,m/z=365.12[M+H]+;C22H24N2O3,單同位素分子量=364.18。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.5(s,1H),7.32(d,J=2.3Hz,1H),7.27(m,2H),7.15(d,J=2.3Hz,1H),6.94(m,1H),6.90(m,2H),4.42(t,J=5.5Hz,2H),4.35(t,J=5.5Hz,2H),4.19(t,J=9.7Hz,2H),4.07(s,3H),3.87(s,3H),3.15(t,J=9.7Hz,2H),2.51(s,3H)。
(c)1-環丙基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=6.42分鐘,m/z=285.12[M+H]+;C17H20N2O2,單同位素分子量=284.15。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.54(s,1H),7.83(d,J=2.4Hz,1H),7.15(d,J=2.4Hz,1H),4.06(s,3H),4.03(t,J=9.4Hz,2H),3.91(s,3H),3.43(m,1H),3.06(t,J=9.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.12(m,2H),1.06(m,2H)。
(d)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
采用常規方法3和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=8.48分鐘,m/z=383.11[M+H]+;C25H22N2O2,單同位素分子量=382.17。
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.70(d,J=9.5Hz,1H),7.53(m,2H),7.43(m,3H),7.21(m,1H),7.2(m,2H),7.07(m,2H),6.50(d,J=2.8Hz,1H),4.42(t,J=9.5Hz,2H),3.48(s,3H),3.40(t,J=9.5Hz,2H),2.60(s,3H)。
(e){2-[4-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)苯氧基]乙基}二甲胺鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=4.63分鐘,m/z=378.18[M+H]+;C23H27N3O2,單同位素分子量=377.21。
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.72(d,J=9.3Hz,1H),7.55(m,2H),7.42(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.29(m,2H),6.44(d,J=2.7Hz,1H),4.47(t,J=4.9Hz,2H),4.40(t,J=9.4Hz,2H),3.67(t,J=4.9Hz,2H),3.41(s,3H),3.40(t,J=9.4Hz,2H),3.02(s,6H),2.61(s,3H)。
(f)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
采用常規方法3和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=6.60分鐘,m/z=384.12[M+H]+;C24H21N3O2,單同位素分子量=383.16
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.54(d,J=2.9Hz,1H),8.51(dd,J=5,1.3Hz,1H),7.86(ddd,J=8.6,2.9,1.3Hz,1H),7.75(d,J=9.4Hz,1H),7.75(ddd,J=8.6,5.0,0.6Hz,1H),7.65(m,2H),7.45(dd,J=9.4,2.8Hz,1H),7.38(m,2H),6.50(d,J=2.8Hz,1H),4.45(t,J=9.5Hz,2H),3.50(s,3H),3.43(t,J=9.5Hz,2H),2.63(s,3H)。
(g)4-甲基-8-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=7.95分鐘,m/z=353.10[M+H]+;C24H20N2O,單同位素分子量=352.16。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.26(s,1H),8.03(d,J=9.2Hz,1H),7.60(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.32(m,7H),7.18(m,1H),6.85(m,2H),6.29(d,J=2.6Hz,1H),4.28(t,J=9.5Hz,2H),3.30(t,J=9.5Hz,2H),2.60(s,3H)。
(h)1-芐基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.17分鐘,m/z=367.13[M+H]+;C25H22N2O,單同位素分子量=366.17。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.58(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.33(m,3H),7.27(m,3H),7.17(m,1H),7.07(m,2H),6.90(m,2H),4.97(s,2H),4.12(t,J=9.6Hz,2H),3.23(t,J=9.6Hz,2H),2.53(s,3H)。
(i)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.87分鐘,m/z=393.17[M+H]+;C27H24N2O,單同位素分子量=392.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.75(d,J=2.5Hz,1H),7.56(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.39(m,2H),7.24(m,2H),7.19(m,2H),7.14(m,1H),7.10(m,2H),5.24(m,1H),3.78(t,J=9.5Hz,2H),3.18(dd,J=16.2,5.7Hz,2H),3.11(dd,J=16.2,7.5Hz,2H),3.02(t,J=9.5Hz,2H),2.45(s,3H)。
(j)4-甲基-6-苯氧基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.11分鐘,m/z=353.12[M+H]+;C24H20N2O,單同位素分子量=352.16。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.15(s,1H),7.60(m,5H),7.51(m,2H),7.30(m,1H),7.21(m,2H),7.16(dd,J=8.5,7.9Hz,1H),7.08(dd,J=7.9,1.3Hz,1H),6.68(dd,J=8.5,1.3Hz,1H),4.44(t,J=9.52H),3.39(t,J=9.52H),2.68(s,3H)。
(k)1-芐基-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.28分鐘,m/z=367.16[M+H]+;C25H22N2O,單同位素分子量=366.17
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.84(s,1H),7.75(dd,J=8.8,0.9Hz,1H),7.49(m,2H),7.39(m,4H),7.30(m,3H),7.19(m,2H),7.10(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),5.24(s,2H),4.18(t,J=9.6Hz,2H),3.27(t,J=9.6Hz,2H),2.58(s,3H)。
(l)1-(茚滿-2-基)-4-甲基-6-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.95分鐘,m/z=393.17[M+H]+;C27H24N2O,單同位素分子量=392.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.75(s,1H),8.20(d,J=8.9Hz,1H),7.49(m,3H),7.31(m,3H),7.22(m,5H),5.61(m,1H),3.94(t,J=9.4Hz,2H),3.42(dd,J=16.3,7.5Hz,2H),3.32(dd,J=16.3,5.5Hz,2H),3.10(t,J=9.4Hz,2H),2.53(s,3H)。
(m)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.58分鐘,m/z=381.11[M+H]+;C26H24N2O,單同位素分子量=380.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.91(s,1H)8.03(d,J=9.3Hz,1H),7.67(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),7.45(m,2H),7.21(m,4H),7.14(m,2H),7.02(m,2H),3.96(t,J=9.6Hz,2H),3.89(t,J=7.6Hz,2H),3.08(t,J=9.6Hz,2H),2.89(t,J=7.6Hz,2H),2.49(s,3H)
(n)8-甲氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS方法B;Rt=8.48分鐘,M+=383.15[M+H]+;C25H22N2O2,單同位素分子量=382.17。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.22(s,1H),7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.60(m,2H),7.51(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.46(m,2H),7.22(m,3H),7.07(m,2H),6.36(d,J=2.7Hz,1H),4.38(t,J=9.5Hz,2H),3.45(s,3H),3.34(t,J=9.5Hz,J=2H),2.61(s,3H)。
(o)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-6-醇三氟乙酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備(下面制備實施例3(viii)制備的副產物)。
LCMS(方法B):Rt=7.42分鐘,m/z=335.12[M+H]+;C21H22N2O2,單同位素分子量=334.17。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.45(s,1H),11.79(s,1H),7.32(m,4H),7.23(m,1H),6.89(d,J=2.4Hz,1H),6.86(d,J=2.4Hz,1H),4.14(t,J=7.5Hz,2H),4.00(t,J=9.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.11(t,J=7.5Hz,2H),3.08(t,J=9.7Hz,2H),2.49(s,3H)。
(p)1-(1-芐基-哌啶-4-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉雙-三氟乙酸鹽
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=5.90分鐘,m/z=450.22[M+H]+;C30H31N3O,單同位素分子量=449.25
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO,NaOD):δ7.79(d,J=9.2Hz,1H),7.46(m,2H),7.35(m,3H),7.27(m,5H),7.14(m,2H),3.71(m,1H),3.64(t,J=9.4Hz,2H),3.40(s,2H),2.97(t,J=9.4Hz,2H),2.74(d,br,J=10.6Hz,2H),2.36(s,3H),1.63(m,6H)。
(q)1-(茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=9.05分鐘,m/z=393.09[M+H]+;C27H24N2O,單同位素分子量=392.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.92(s,1H),8.04(d,J=9.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.67(dd,J=9.3,1.8Hz,1H),7.41(m,2H),7.32(m,2H),7.24(m,2H),7.18(m,1H),7.11(m,2H),6.00(t,J=7.0Hz,1H),3.72(m,1H),3.57(m,1H),3.05(m,3H),2.83(m,1H),2.50(s,3H),2.22(m,2H)
(r)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=8.57分鐘,m/z=425.10[M+H]+;C27H24N2O3,單同位素分子量=424.18。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.99(s,1H),8.02(d,J=9.3Hz,1H),7.72(d,J=2.4Hz,1H),7.67(dd,J=9.3,2.4Hz,1H),7.27(m,2H),7.11(m,1H),7.05(m,2H),6.88(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),6.83(ddd,J=8.0,7.1,1.7Hz,1H),6.77(ddd,J=8.0,7.1,1.7Hz,1H),6.57(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),4.57(m,1H),4.25(dd,J=11.5,2.3Hz,1H),4.18(m,1H),4.02(m,2H),3.92(dd,J=15.8,3.7Hz,1H),3.72(dd,J=11.5,7.3Hz,1H),3.17(m,2H),2.52(s,3H)。
(s)4-甲基-8-苯氧基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=9.12分鐘,m/z=407.20[M+H]+;C28H26N2O,單同位素分子量=406.20
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.90(s,br,1H),8.02(d,J=9.3Hz,1H),7.67(d,br,J=9.3Hz,1H),7.48(s,br,1H),7.36(m,2H),7.13(m,7H),5.53(s,br,1H),3.90(s,br,1H),3.56(s,br,1H),3.10(t,J=9.6Hz,2H),2.73(m,br,2H),2.52(s,3H),1.99(m,br,2H),1.90(m,1H),1.68(m,1H)。
(t)1-環己基-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
采用常規方法3和純化方法4制備。
LCMS(方法B):Rt=8.83分鐘,m/z=359.17[M+H]+;C24H26N2O,單同位素分子量=358.20。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.80(s,1H),8.02(d,J=9.4Hz,1H),7.72(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.50(m,2H),7.39(d,J=2.6Hz,1H),7.27(m,1H),7.21(m,2H),3.98(t,J=9.6Hz,2H),3.96(m,1H),3.07(t,J=9.6Hz,2H),2.47(s,3H),1.75(d,J=12.0Hz,2H),1.57(m,5H),1.07(m,1H),0.87(m,2H)。
(u)8-乙氧基-4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=8.94分鐘,m/z=397.15[M+H]+;C26H24N2O2,單同位素分子量=396.18。
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.50(br s,1H),7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.42(dd,J=9.3,2.6Hz,1H),7.37(m,2H),7.24(ddd,J=8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.16(m,1H),7.12(ddd,J=8.1,2.2,0.9Hz,1H),7.09(t,J=2.2Hz,1H),7.04(m,2H),6.50(d,J=2.6Hz,1H),4.39(t,J=9.5Hz,2H),3.67(q,J=7.0Hz,2H),3.37(t,J=9.5Hz,2H),2.59(s,3H),1.28(t J=7.0Hz,3H)。
制備實施例2
根據或類比文本所述的方法,從適當的中間產物(例如本文前面所述的化合物)制備下列化合物:
(i)1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法3和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=8.14分鐘,m/z=383.11[M+H]+;C25H22N2O2,單同位素分子量=382.17。
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.77(d,J=9.2Hz,1H),7.59(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.18(m,3H),6.82(m,4H),6.41(d,J=2.6Hz,1H),4.27(t,J=9.5Hz,2H),3.84(s,3H),3.33(t,J=9.5Hz,2H),2.58(s,3H)。
(ii)4-甲基-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.34分鐘,m/z=353.10[M+H]+;C24H20N2O,單同位素分子量=352.16。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.0(s,1H),7.99(d,J=8.7Hz,1H),7.82(m,1H),7.58(m,2H),7.47(m,2H),7.34(m,1H),7.23(m,1H),7.20(m,2H),7.16(m,2H),7.06(dd,J=8.7,1.2Hz,1H),4.38(t,J=9.4Hz,2H),3.34(t,J=9.4Hz,2H),2.62(s,3H)。
(iii)4-甲基-1-(2-甲基苯基)甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.48分鐘,m/z=381.17[M+H]+;C26H24N2O,單同位素分子量=380.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.94(s,br,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.63(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.25(m,2H),7.16(m,3H),7.10(m,1H),7.00(m,2H),6.80(m,2H),4.88(s,2H),4.11(t,J=9.6Hz,2H),3.26(t,J=9.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.02(s,3H)。
(iv)4-甲基-8-苯氧基-1-(4-異丙基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法3制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=9.29分鐘,m/z=395.18[M+H]+;C27H26N2O,單同位素分子量=394.20。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.1(s,br,1H),8.05(d,J=9.2Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.32(m,2H),7.30(m,2H),7.23(m,2H),7.13(m,1H),6.86(m,2H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),4.30(t,J=9.5Hz,2H),3.31(t,J=9.5Hz,2H),2.88(hept,J=7.0Hz,1H),2.61(s,3H),1.16(d,J=7.0Hz,6H)。
(v)4-甲基-8-苯氧基-1-(1-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=8.60分鐘,m/z=381.17[M+H]+;C26H24N2O,單同位素分子量=380.19。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.5(s,br,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.61(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.53(d,J=2.6Hz,1H),7.41(m,2H),7.29(m,3H),7.23(m,1H),7.16(m,2H),6.97(m,2H),5.69(q,J=6.8Hz,1H),4.20(m,1H),3.96(m,1H),3.19(t,J=9.6Hz,2H),2.50(s,3H),1.64(d,J=6.8Hz,3H)。
(vi)8-甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽。
采用常規方法1和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.44分鐘,m/z=319.14[M+H]+;C21H22N2O,單同位素分子量=318.17。
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.45(s,1H),7.69(d,J=9.2Hz,1H),7.50(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.42(d,J=2.6Hz,1H),7.29(m,4H),7.22(m,1H),4.22(t,J=7.2Hz,2H),4.00(t,J=9.6Hz,2H),3.87(s,3H),3.21(t,J=7.2Hz,2H),3.14(t,J=9.6Hz,2H),2.49(s,3H)。
制備實施例3
根據或類比文本所述的方法,從適當的中間產物(例如本文前面所述的化合物)制備下列化合物:
(i)6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
采用常規方法2和純化方法3制備。
LCMS(方法B):Rt=6.43分鐘,m/z=337.13[M+H]+;C20H20N2O3,單同位素分子量=336.15。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ9.50(s,br,1H),7.07(m,2H),6.81(m,2H),6.53(d,J=2.6Hz,1H),5.90(d,J=2.6Hz,1H),3.95(t,J=9.2Hz,2H),3.84(s,3H),3.32(s,3H),3.16(t,J=9.2Hz,2H),2.42(s,3H)。
(ii)6,8-二甲氧基-1-(3-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=6.68分鐘,m/z=337.09[M+H]+;C20H20N2O3,單同位素分子量=336.15。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.18(s,1H),7.21(t,J=8.0Hz,1H),6.65(m,3H),6.58(t,J=2.2Hz,1H),6.04(d,J=2.5Hz,1H),4.13(t,J=9.2Hz,2H),3.90(s,3H),3.39(s,3H),3.21(t,J=9.2Hz,2H),2.48(s,3H)。
(iii)6,8-二甲氧基-1-(3-羥基-5-甲基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.14分鐘,m/z=351.12[M+H]+;C21H22N2O3,單同位素分子量=350.16。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.18(s,1h),6.64(d,J=2.5Hz,1H),6.46(m,2H),6.36(t,J=2.0Hz,1H),6.08(d,J=2.5Hz,1H),4.11(t,J=9.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.41(s,3H),3.20(t,J=9.2Hz,2H),2.46(s,3H),2.21(s,3H)。
(iv)8-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法3和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=7.03分鐘,m/z=321.12[M+H]+;C20H20N2O2,單同位素分子量=320.15
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.55(s,1H),7.79(d,J=9.3Hz,1H),7.52(m,2H),7.49(dd,J=9.3,2.8Hz,1H),7.17(m,2H),6.31(d,J=2.8Hz,1H),4.35(t,J=9.5Hz,2H),3.83(s,3H),3.36(s,3H),3.33(t,J=9.5Hz,2H),2.57(s,3H)。
(v)8-三氟甲氧基-1-(4-苯氧基苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.95分鐘,m/z=437.10[M+H]+;C25H19F3N2O2,單同位素分子量=436.14。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.4(s,br,1H),8.17(d,J=9.4Hz,1H),7.86(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),7.62(m,2H),7.46(m,2H),7.23(m,3H),7.09(m,2H),6.80(m,1H),4.41(t,J=9.5Hz,2H),3.36(t,J=9.5Hz,2H),2.64(s,3H)。
(vi)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=6.82分鐘,m/z=414.12[M+H]+;C25H23N3O3,單同位素分子量=413.17
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.9(s,1H),8.45(m,2H),7.61(m,2H),7.52(m,2H),7.30(m,2H),7.07(d,J=2.4Hz,1H),5.94(d,J=2.4Hz,1H),4.39(t,J=9.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.43(s,3H),3.33(t,J=9.5Hz,2H),2.62(s,3H)。
(vii)1-芐基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.39分鐘,m/z=335.13[M+H]+;C21H22N2O2,單同位素分子量=334.17
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.22(s,1H),7.38(m,4H),7.28(m,1H),6.66(d,J=2.5Hz,1H),6.62(d,J=2.5Hz,1H),4.93(s,2H),3.92(t,J=9.5Hz,2H),3.87(s,3H),3.44(s,3H),3.14(t,J=9.5Hz,2H),2.41(s,3H)。
(viii)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.82分鐘,m/z=349.14[M+H]+;C22H24N2O2,單同位素分子量=348.18。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.22(s,1H),7.31(m,4H),7.22(m,1H),6.74(d,J=2.5Hz,1H),6.72(d,J=2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.85(t,J=7.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.76(t,J=9.5Hz,2H),3.03(t,J=9.5Hz,2H),2.97(t,J=7.6Hz,2H),2.38(s,3H)。
(ix)4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-三氟甲氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.09分鐘,m/z=373.08[M+H]+;C21H19F3N2O,單同位素分子量=372.14
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):13.95(s,br,1H),8.06(d,J=9.5Hz,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.91(m,1H),7.29(m,4H),7.20(m,1H),4.16(t,J=7.4Hz,2H),4.06(t,J=9.5Hz,2H),3.12(t,J=9.5Hz,2H),3.08(t,J=7.4Hz,2H),2.50(s,3H)。
(x)6,8-二甲氧基-1-(茚滿-1-基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=8.19分鐘,m/z=361.14[M+H]+;C23H24N2O2,單同位素分子量=360.18。
1H-NMR(400M[Hz,D6-DMSO):δ8.20(s,1H),7.32(d,J=7.4Hz,1H),7.26(td,J=7.4,1.5Hz,1H),7.20(t,J=7.4Hz,1H),7.17(d,J=7.4Hz,1H),6.99(d,J=2.4Hz,1H),6.76(d,J=2.4Hz,1H),6.07(t,J=7.4Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),3.50(q,J=10.0Hz,1H),3.36(td,J=10.0,7.4Hz,1H),2.97(m,4H),2.45(m,1H),2.40(s,3H),2.13(m,1H)。
(xi)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-[(6-苯氧基)吡啶-3-基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=7.86分鐘,m/z=414.12[M+H]+;C25H23N3O3,單同位素分子量=413.17。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.01(s,1H),8.38(d,J=2.8Hz,1H),8.10(d,J=8.7,2.8Hz,1H),7.47(m,2H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),7.09(d,J=2.4Hz,1H),5.89(d,J=2.4Hz,1H),4.38(t,J=9.5Hz,2H),4.06(s,3H),3.47(s,3H),3.34(t,2H),2.64(s,3H)。
(xii)6,8-二甲氧基-1-[(6-甲氧基)吡啶-3-基]-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=6.57分鐘,m/z=352.13[M+H]+;C20H21N3O3,單同位素分子量=351.16。
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.96(s,1H),8.43(dd,J=2.8,0.5Hz,1H),7.95(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=8.8,0.5Hz,1H),5.88(d,J=2.4Hz,1H),4.36(t,J=9.4Hz,2H),4.06(s,3H),3.92(s,3H),3.39(s,3H),3.33(t,J=9.4Hz,2H),2.63(s,3H)。
(xiii)1-(苯并間二氧雜環戊烯-5-基甲基)-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.39分鐘,m/z=379.16[M+H]+;C22H22N2O4,單同位素分子量=378.16
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.21(s,1H),6.94(d,J=1.7Hz,1H),6.89(d,J=7.9Hz,1H),6.86(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.67(m,2H),5.99(s,2H),4.81(s,2H),3.88(s,3H),3.87(t,J=9.5Hz,2H),3.55(s,3H),3.11(t,J=9.5Hz,2H),2.40(s,3H)。
制備實施例4
根據或類比文本所述的方法,從適當的中間產物(例如本文前面所述的化合物)制備下列化合物:
(a)6,8-二甲氧基-4-甲基-1-(3-甲基丁基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=7.90分鐘,m/z=315.14[M+H]+;C19H26N2O2,單同位素分子量=314.20
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.21(s,1H),6.83(d,J=2.5Hz,1H),6.79(d,J=2.5Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.82(t,J=9.4Hz,2H),3.66(m,2H),3.04(t,J=9.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.69(m,1H),1.59(m,2H),0.95,(d,J=6.5Hz,6H)。
(b)1-環丙基甲基-6,8-二甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。
LCMS(方法B):Rt=7.04分鐘,m/z=299.13[M+H]+;C18H22N2O2,單同位素分子量=298.17
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.40(br s,1H),7.15(d,J=2.3Hz,1H),7.13(d,J=2.3Hz,1H),4.15(t,J=9.5Hz,2H),4.07(s,3H),3.92(s,3H),3.86(d,J=6.6Hz,2H),3.13(t,J=9.5/hz,2H),2.50(s,3H),1.24(m,1H),0.61(m,2H)0.41(m,2H)。
(c)4-甲基-8-(嗎啉-4-基)-1-(4-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=8.21分鐘,m/z=438.15[M+H]+;C28H27N3O2,單同位素分子量=437.21
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.54(s,1H),7.69(d,J=9.5Hz,1H),7.58(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.36(m,2H),7.16(m,2H),7.03(m,4H),6.43(d,J=2.6Hz,1H),4.34(t,J=9.3Hz,2H),3.74(m,4H),3.33(t,J=9.3Hz,2H),2.89(m,4H)2.56(s,3H)。
(d)8-甲氧基-4-甲基-1-(1,2,3,4-四氫萘-1-基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽;
采用常規方法2和純化方法2制備。
LCMS(方法B):Rt=8.00分鐘,m/z=345.18[M+H]+;C23H24N2O,單同位素分子量=344.19
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.54(s,1H),7.74(d,J=9.5Hz,1H),7.34(d,J=7.0Hz,1H),7.17(m,5H),5.52(br s,1H),3.67(br m,5H),3.05(t,J=9.4Hz,2H),2.88(m,2H),2.45(s,3H),2.11(m,3H),1.88(m,1H)。
(e)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.25分鐘,m/z=289.17[M+H]+;C20H20N2,單同位素分子量=288.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.59(s,1H),8.2(d,J=8.6Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,1.4Hz,1H),7.86(m,1H),7.55(m,1H),7.33(m,4H),7.23(m,1H),4.17(t,J=7.4Hz,2H),3.99(m,2H),3.09(m,4H),2.49(s,3H)。
(f)4,6-二甲基-1-(2-甲基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.25分鐘,m/z=289.15[M+H]+;C20H20N2,單同位素分子量=288.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ12.06(s,1H),7.66(dt,j=7.0,1.1Hz,1H),7.52(m,3H),7.46(m,1H),7.14(dd,J=8.6,7.0Hz,1H),6.68(d,J=8.6Hz,1H),4.33(m,2H),3.40(m,2H),2.71(s,3H),2.67(s,3H),2.18(s,3H)。
(g)4,6-二甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.60分鐘,m/z=303.19[M+H]+;C21H22N2,單同位素分子量=302.18。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ11.73(s,1H),8.08(d,J=8.6Hz,1H),7.74(dt,J=7.2,1.0Hz,1H),7.47(dd,J=8.6,7.2Hz,1H),7.33(m,4H),7.24(m,1H),4.16(t,J=7.5Hz,2H),4.00(m,2H),3.09(m,4H),2.67(s,3H),2.58(s,3H)。
(h)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.10分鐘,m/z=427.17[M+H]+;C28H34N4,單同位素分子量=426.28
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.92(m,4H),7.73(m,2H),7.15(br s,1H),4.48(t,J=9.4Hz,2H),3.75(t,J=5.5Hz,4H),3.44(t,J=9.4Hz,2H),3.22(br t,J=5.5Hz,4H),2.66(s,3H),2.12(m,4H),1.83(m,6H),1.66(m,2H)。
(i)4-甲基-8-(哌啶-1-基)-1-(3-苯氧基苯基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
利用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=9.32分鐘,m/z=436.14[M+H]+;C29H29N3O,單同位素分子量=435.23
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.99(dd,J=9.5,2.3Hz,1H),7.90(d,J=9.5Hz,1H),7.61(t,J=8.1Hz,1H),7.41(m,2H),7.27(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.20(m,2H),7.16(m,2H),7.10(m,2H),4.46(t,J=9.4Hz,2H),3.41(t,J=9.4Hz,2H),3.287(t,J=5.5Hz,4H),2.63(s,3H),1.88(m,4H),1.70(m,2H)。
(j)1-{4-[2-(N,N-二甲基氨基)乙氧基]苯基}-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=5.43分鐘,m/z=440.11[M+H]+;C28H29N3O2,單同位素分子量=439.23
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.81(d,J=9.2Hz,1H),9.57(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.32(m,4H),7.20(m,1H),7.01(m,2H),6.85(m,2H),6.49(d,J=2.6Hz,1H),4.39(t,J=5.0Hz,2H),4.30(t,9.4H,2H),3.70(t,J=5.0Hz,2H),3.36(t,J=9.4Hz,2H),3.03(s,6H),2.61(s,3H)。
(k)1-[4-(4-氟苯氧基)苯基]-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.43分鐘,m/z=401.06[M+H]+;C25H21FN2O2,單同位素分子量=400.16。
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.70(d,J=9.4Hz,1H),7.53(m,2H),7.43(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),7.18(m,4H),7.09(m,2H),6.48(d,J=2.7Hz,1H),4.41(t,J=9.6Hz,2H),3047(s,3H),3.40(t,J=9.6Hz,2H),2.61(s,3H)。
(l)1-(苯并二噁烷-2-基甲基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.31分鐘,m/z=363.02[M+H]+;C22H22N2O3,單同位素分子量=362.16
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.71(d,J=9.3Hz,1H),7.67(d,J=2.6Hz,1H),7.50(dd J=9.3,2.6Hz,1H),6.88(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),6.82(m,1H),6.76(m,1H),6.63(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),4.81(m,1H),4.46(m,2H),4.24(m,3H),4.12(dd,J=15.8,4.0Hz,1H),.3.83(s,3H),3.25(t,J=9.7Hz,2H),2.53(s,3H)。
(m)1-環己基-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.38分鐘,m/z=297.13[M+H]+;C19H24N2O,單同位素分子量=296.19
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.70(m,1H),7.52(m,2H),4.54(m,1H),4.14(t,J=9.6Hz,2H),3.96(s,3H),3.16(t,J=9.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.12(d,J=12.3Hz,2H),1.98(m,2H),1.80(m,3H),1.54(m,2H),1.32(m,1H)。
(n)8-甲氧基-4-甲基-1-苯基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.75分鐘,m/z=291.08[M+H]+;C19H18N2O,單同位素分子量=290.14
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.72(d,J=9.4Hz,1H),7.64(m,2H),7.56(m,3H),7.40(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),6.38(d,J=2.7Hz,1H),4.45(t,J=9.5Hz,2H),3.42(t,J=9.5Hz,2H),3.33(s,3H),2.62(s,3H)。
(o)4-甲基-8-苯氧基-1-[4-(3-吡啶基)苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.48分鐘,m/z=446.05[M+H]+;C29H23N3O2,單同位素分子量=445.18
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.80(d,J=2.7Hz,1H),8.67(d,J=5.7Hz,1H),8.24(ddd,J=8.8,2.7,1.1Hz,1H),8.09(dd,J=8.8,5.7Hz,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.64(dd,J=9.2,2.6Hz,1H),7.48(m,2H),7.40(m,2H),7.28(m,1H),7.23(m,2H),6.91(m,2H),6.47(d,J=2.6Hz,1H),4.38(t,J=9.5Hz,2H),3.41(t,J=9.5Hz,2H),2.64(s,3H)。
(p)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(3-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=5.48分鐘,m/z=382.13[M+H]+;C25H23N3O,單同位素分子量=381.18
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.78(d,J=5.9Hz,1H),8.75(d,J=1.5Hz,1H),8.32(dt,J=8.1,1.5Hz,1H),8.02(dd,J=8.1,5.9Hz,1H),7.86(d,J=9.2Hz,1H),7.66(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.56(d,J=2.4Hz,1H),7.41(m,2H),7.15(m,3H),4.12(m,4H),3.25(m,4H),2.55(s,3H)。
(q)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-吡啶基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.72分鐘,m/z=368.10[M+H]+;C24H21N3O,單同位素分子量=367.17
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.75(dd,J=5.8,1.2Hz,1H),8.43(m,1H),7.94(m,1H),7.91(d,J=9.2Hz,1H),7.83(d,J=8.0Hz,1H),7.68(dd,J=9.2,2.5Hz.,1H),7.30(m,2H),7.18(m,1H),6.90(m,2H),6.88(d,J=2.5Hz,1H),5.33(s,2H),4.22(t,J=9.5Hz,2H),3.37(t,J=9.5Hz,2H),2.64(s,3H)。
(r)4-甲基-1-(5-甲基吡嗪-2-基甲基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.51分鐘,m/z=383.10[M+H]+;C24H22N4O,單同位素分子量=382.18
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.50(s,1H),8.43(s,1H),7.83(d,J=9.2Hz,1H),7.62(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.30(m,3H),7.15(m,1H),6.92(m,2H),5.13(s,2H),4.20(t,J=9.5Hz,2H),3.29(t,J=9.5Hz,2H),2.62(s,3H),2.57(s,3H)。
(s)8-氯-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.55分鐘,m/z=323.05[M+H]+;C20H19ClN2,單同位素分子量=322.12.
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.02(s,1H),8.01(d,J=2.2Hz,1H),7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.88(dd,J=9.2,2.2Hz,1H),7.31(m,4H),7.20(m,1H),4.15(t,J=7.3Hz,2H),4.08(t,J=9.6Hz,2H),3.10(m,4H),2.49(s,3H)。
(t)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-羧酸甲酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.17分鐘,m/z=347.08[M+H]+;C22H22N2O2,單同位素分子量=346.17
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.09(s,1H),8.78(d,J=1.6Hz,1H),8.29(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.45(m,2H),7.36(m,2H),7.25(m,1H),4.19(t,J=9.5Hz,2H),4.12(t,J=8.0Hz,2H),3.95(s,3H),3.16(m,4H),2.52(s,3H)。
(u)4-甲基-8-(嗎啉-1-基)-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.26分鐘,m/z=374.14[M+H]+;C24H27N3O,單同位素分子量=373.22
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.66(s,1H),7.85(d,J=9.5Hz,1H),7.73(dd,J=9.5,2.4Hz,1H),7.32(m,4H),7.24(m,1H),7.19(d,J=2.4Hz,1H),4.16(t,J=7.5Hz,2H),4.00(t,J=9.7Hz,2H),3.75(m,4H),3.12(m,8H),2.47(s,3H)。
(v)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-基]乙酸乙酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.57分鐘,m/z=375.08[M+H]+;C24H26N2O2,單同位素分子量=374.20
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.67(s,1H),8.05(d,J=1.6Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),7.76(dd,J=8.8,1.6Hz,1H),7.34(m,2H),7.29(m,2H),7.21(m,1H),4.16(t,J=7.5Hz,2H),4.11(t,J=7.1Hz,2H),4.03(t,J=9.5Hz,2H),3.89(s,2H),.3.09(m,4H),2.48(s,3H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
(w)1-[3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙基]-吡咯烷-2-酮鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.58分鐘,m/z=402.11[M+H]+;C25H27N3O2,單同位素分子量=401.21
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.80(d,J=9.3Hz,1H),7.61(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.51(d,J=2.5Hz,1H),7.47(m,2H),7.25(m,1H),7.14(m,2H),4.14(t,J=9.6Hz,2H),3.72(t,J=7.8Hz,2H),3.42(t,J=7.1Hz,2H),3.21(m,4H),2.51(s,3H),2.35(t,J=8.1Hz,2H),2.03(m,2H),1.90(m,2H)。
(x)4-甲基-8-苯氧基-1-[2-(2-吡啶基)乙基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.28分鐘,m/z=382.10[M+H]+;C25H23N3O,單同位素分子量=381.18
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ8.78(dd,J=5.9,1.3Hz,1H),8.54(td,J=8.0,1.3Hz,1H),7.99(m,1H),7.86(d,J=9.4Hz,1H),7.79(d,J=8.0Hz,1H),7.65(dd,J=9.4,2.5Hz,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),7.41(m,2H),7.16(m,3H),4.26(t,J=7.3Hz,2H),4.07(t,J=9.6Hz,2H),3.48(t,J=7.3Hz,2H),3.23(t,J=9.6Hz,2H),2.56(s,3H)。
(y)3-(8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸乙酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.21分鐘,m/z=315.07[M+H]+;C18H22N2O3,單同位素分子量=314.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.77(s,1H),7.91(d,J=9.3Hz,1H),7.57(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.50(d,J=2.5Hz,1H),4.19(t,J=7.3Hz,2H),4.09(m,4H),3.91(s,3H),3.12(t,J=9.6Hz,2H),2.91(t,J=7.3Hz,2H),2.48(s,3H),1.17(t,J=7.2Hz,3H)。
(z)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸乙酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.67分鐘,m/z=391.07[M+H]+;C24H26N2O3,單同位素分子量=390.19
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ14.80(s,1H),8.37(d,J=9.3Hz,1H),7.54(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.47(d,J=2.5Hz,1H),7.43(m,2H),7.22(m,1H),7.12(m,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),4.02(t,J=9.6Hz,2H),3.60(m,2H),3.09(t,J=9.6Hz,2H),2.55(s,3H),2.14(t,J=7.3Hz,2H),1.85(m,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。
(aa)4-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丁酸甲酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.26分鐘,m/z=377.08[M+H]+;C23H24N2O3,單同位素分子量=376.18
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.81(d,J=9.3Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.53(d,J=2.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.25(m,1H),7.14(m,2H),4.12(t,J=9.6Hz,2H),3.67(m,2H),3.65(s,3H),3.19(t,J=9.6Hz,2H),2.50(s,3H),2.18(t,J=7.2Hz,2H),1.90(m,2H)。
(ab)(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)乙酸乙酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.21分鐘,m/z=362.99[M+H]+;C22H22N2O3,單同位素分子量=362.16
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ14.92(s,1H),8.40(d,J=9.3Hz,1H),7.54(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.43(m,2H),7.29(d,J=2.5Hz,1H),7.22(m,1H),7.06(m,2H),4.46(s,2H),4.04(m,4H),3.15(t,J=9.6Hz,2H),2.60(s,3H),1.13(t,J=7.0Hz,3H)。
(ac)4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉二鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=4.68分鐘,m/z=374.14[M+H]+;C24H27N3O,單同位素分子量=373.22
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.04(s,1H),11.05(s,1H),8.06(d,J=9.2Hz,1H),7.67(m,2H),7.49(m,2H),7.26(m,1H),7.15(m,2H),4.63(m,1H),4.01(t,J=9.6Hz,2H),3.43(d,J=12.0Hz,2H),3.14(t,J=9.6Hz,2H),2.85(m,2H),2.69(s,3H),2.52(s,3H),2.31(m,2H),2.00(d,J=13.0Hz,2H)。
(ad)1-(1-芐基吡咯烷-3-基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=4.54分鐘,m/z=374.16[M+H]+;C24H27N3O,單同位素分子量=373.22
1H NMR(400MHz,D6-DMSO+TFA-D):δ7.90(br d,J=9.0Hz,1H),7.70-7.58(m,3H),7.56-7.40(m,4H),5.80-5.55(m,1H),4.50(2br s,2H),4.16(m,2H),3.98(2br s,3H),3.73(m,1H),3.61(m,2H),3.43(m,1H),3.17(m,2H),2.51(s,3H),2.48(m,2H)。
(ae)3-(4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-1-基)丙酸甲酯鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.05分鐘,m/z=363.07[M+H]+;C22H22N2O3,單同位素分子量=362.16
1H NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.83(d,J=9.3Hz,1H),7.65(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.45(m,2H),7.24(m,1H),7.14(m,2H),4.13(t,J=9.6Hz,2H),3.97(t,J=7.1Hz,2H),3.65(s,3H),3.18(t,J=9.6Hz,2H),2.66(t,J=7.1Hz,2H),2.52(s,3H)。
(af)1-((S)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
采用常規方法2和純化方法3制備。分離為乙酸鹽的產物,然后將其分散在碳酸鈉水溶液和二氯甲烷間轉化成游離堿,接著蒸去有機相。
LCMS(方法B):Rt=8.81分鐘,m/z=393.06[M+H]+;C27H24N2O,單同位素分子量=392.19
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.97(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.31(m,3H),7.24(m,2H),7.16(m,2H),7.08(m,1H),7.02(m,2H),5.88(t,J=7.6Hz,1H),3.46(m,2H),3.00(m,3H),2.85(m,1H),2.52(s,3H),2.32(m,1H),2.11(m,1H)。
(ag)1-((R)-茚滿-1-基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉;
采用常規方法2和純化方法3制備。分離為乙酸鹽的產物,然后將其分散在碳酸鈉水溶液和二氯甲烷間轉化成游離堿,接著蒸去有機相。
LCMS(方法B):Rt=8.68分鐘,m/z=393.11[M+H]+;C27H24N2O,單同位素分子量=392.19
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(d,J=9.2Hz,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.31(m,3H),7.24(m,2H),7.16(m,2H),7.08(m,1H),7.02(m,2H),5.87(t,J=7.6Hz,1H),3.45(m,2H),2.99(m,3H),2.84(m,1H),2.52(s,3H),2.32(m,1H),2.11(m,1H)。
(ah)1-(3-甲氧基丙基)-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.31分鐘,m/z=349.13[M+H]+;C22H24N2O2,單同位素分子量=348.18
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.76(s,1H),8.00(m,1H),7.68(m,2H),7.46(m,2H),7.23(m,1H),7.12(m,2H),4.06(t,J=9.6Hz,2H),3.73(t,J=7.5Hz,2H),3.22(t,J=5.8Hz,2H),3.14(s,3H),3.13(t,J=9.6Hz,2H),2.49(s,3H),1.82(m,2H)。
(ai)4-甲基-8-苯氧基-1-(四氫呋喃-2-基甲基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=7.35分鐘,m/z=361.12[M+H]+;C23H24N2O2,單同位素分子量=360.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.83(s,1H),8.01(d,J=9.2Hz,1H),7.71(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),7.68(d,J=2.5Hz,1H),7.48(m,2H),7.25(m,1H),7.16(m,2H),4.15(td,J=11.3,7.9Hz,1H),4.03(m,2H),3.73(d,J=6.0Hz,2H),3.52(t,J=6.7Hz,2H),3.13(m,2H),2.50(s,3H),1.74(m,3H),1.27(m,1H)。
(aj)1-[2-(4-氯苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.91分鐘,m/z=415.08[M+H]+;C26H23ClN2O,單同位素分子量=414.15。
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.82(2s,1H),8.01(m,1H),7.68(dd,J=9.2,2.5Hz,1H),7.54(d,J=2.5Hz,1H),7.45(m,2H),7.26(m,2H),7.21(m,1H),7.14(m,2H),7.06(m,2H),3.98(t,J=9.6Hz,2H),3.92(t,J=7.5Hz,2H),3.10(t,J=9.6Hz,2H),2.90(t,J=7.5Hz,2H),2.50(s,3H)。
(ak)1-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-4-甲基-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.44分鐘,m/z=411.12[M+H]+;C27H26N2O2,單同位素分子量=410.20
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.67(s,1H),7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.69(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.56(d,J=2.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.23(m,1H),7.15(m,2H),6.93(m,2H),6.76(m,2H),3.97(t,J=9.6Hz,2H),3.87(t,J=7.4Hz,2H),3.69(s,3H),3.09(t,J=9.6Hz,2H),2.83(t,J=7.4Hz,2H),2.49(s,3H)。
(al)4-甲基-8-苯氧基-1-(2-苯基丙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.72分鐘,m/z=395.11[M+H]+;C27H26N2O,單同位素分子量=394.20
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.81(s,1H),8.01(d,J=9.3Hz,1H),7.73(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.51(m,2H),7.44(d,J=2.5Hz,1H),7.28(m,1H),7.22(m,5H),7.09(m,2H),3.92(m,2H),3.67(dd,J=15.0,9.4Hz,1H),3.38(m,1H),3.04(m,2H),2.88(m,1H),2.46(s,3H),1.04(d,J=7.0Hz,3H)。
(am)8-氰基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.59分鐘,m/z=314.12[M+H]+;C21H19N3,單同位素分子量=313.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ14.21(s,1H),8.45(d,J=1.6Hz,1H),8.11(dd,J=8.9,1.6Hz,1H),8.05(d,J=8.9Hz,1H),7.34(m,2H),7.26(m,2H),7.17(m,1H),4.25(t,J=7.1Hz,2H),4.10(t,J=9.6Hz,2H),3.12(m,4H),2.50(s,3H)。
(an)8-羥基-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法2和純化方法1制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=6.75分鐘,m/z=305.11[M+H]+;C20H20N2O,單同位素分子量=304.16
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.51(s,1H),10.44(s,1H),7.82(d,J=9.2Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.44(dd,J=9.2,2.3Hz,1H),7.33(m,4H),7.24(m,1H),4.07(t,J=7.4Hz,2H),3.90(t,J=9.6Hz,2H),3.08(t,J=7.4Hz,2H),3.04(t,J=9.6Hz,2H),2.45(s,3H)。
(ao)8-苯氧基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽;
采用常規方法3和純化方法4制備。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發。
LCMS(方法B):Rt=8.52分鐘,m/z=367.08[M+H]+;C25H22N2O,單同位素分子量=366.17
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.79(s,1H),8.26(s,1H),7.98(d,J=9.3Hz,1H),7.72(dd,J=9.3,2.5Hz,1H),7.60(d,J=2.5Hz,1H),7.46(m,2H),7.19(m,6H),7.03(m,2H),3.99(t,J=9.5Hz,2H),3.94(t,J=7.6Hz,2H),3.16(t,J=9.5Hz,2H),2.91(t,J=7.6Hz,2H)。
制備實施例5
6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基吡咯并[3,2-c]喹啉三氟乙酸鹽
將6,8-二甲氧基-1-(4-羥苯基)-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(0.1g;參見上面的制備實施例3(i))、負載在碳上的鈀(palladium oncarbon)(10%,0.1g)和二苯醚(5mL)的混合物在200℃加熱持續2小時。將混合物冷卻至室溫,用甲醇稀釋且通過硅藻土(CeliteTM)過濾。將濾液蒸發至干,采用純化方法1純化殘余物得到標題化合物(0.004g)。
LCMS(方法B):Rt=6.50分鐘,m/z=335.13[M+H]+;C20H18N2O3,單同位素分子量=334.13
1H-NMR(400MHz,D6-DMSO):δ10.24(s,br,1H),7.92(d,J=3.3Hz,1H),7.45(m,2H),7.44(d,J=3.3Hz,1H),7.08(d,J=2.4Hz,1H),7.06(m,2H),6.25(d,J=2.4Hz,1H),4.13(s,3H),3.52(s,3H),3.15(s,3H)。
制備實施例6
8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
(i)1-(4-溴-3-氟苯基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
通過類比常規方法3(上面)從適當的中間產物制備副標題化合物,并用純化方法1純化。
1H NMR(400Mz,D4-甲醇):δ7.86(t,J=8.1Hz,1H),7.77(d,J=9.3Hz,1H),7.51(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.47(dd,J=9.3,2.7Hz,1H),7.31(m,1H),6.42(d,J=2.7Hz,1H),4.45(t,J=9.3Hz,2H),3.47(s,3H),3.42(t,J=9.3Hz,2H),2.64(s,3H)。
將該化合物分散至二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液間,將其轉化成游離堿,接著蒸去有機相。該游離堿不經進一步純化直接使用。
(ii)8-甲氧基-4-甲基-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-氟苯基]-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽
攪拌1-(4-溴-3-氟苯基)-8-甲氧基-4-甲基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(0.075g;參見上面的步驟(i))、1-甲基哌嗪(0.023g)、乙酸鈀(0.003g)、2-(二-叔丁基膦基)聯苯(0.003g)、叔丁醇鈉(0.026g)和甲苯(5mL)的混合物,且在氮氣下于80℃加熱過夜。然后攪拌混合物并加熱回流過夜。再次加入乙酸鈀(0.003g)和2-(二-叔丁基膦基)聯苯(0.003g),且攪拌該混合物和加熱回流過夜。將混合物蒸發至干,并將殘余物分散至乙酸乙酯和碳酸氫鈉水溶液。用水、鹽水溶液沖洗有機層,干燥(MgSO4)和過濾。將濾液蒸發至干,并用純化方法1純化殘余物。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發得到標題化合物(0.009g)。
LCMS(方法B):Rt=4.79分鐘,m/z=407.17[M+H]+;C24H27FN4O,單同位素分子量=406.22
1H-NMR(400MHz,D4-甲醇):δ7.75(d,J=9.2Hz,1H),7.45(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),7.42(dd,J=12.9,2.3Hz,1H),7.37(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.34(t,J=8.4Hz,1H),6.45(d,J=2.7Hz,1H),4.40(t,J=9.5Hz,2H),3.68(s,br,4H),3.45(s,3H),3.40(t,J=9.5Hz,2H),3.40,3.25(寬單峰,4H),3.00(s,3H),2.62(s,3H)。
制備實施例7
4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽
(i)8-溴-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉
類比常規方法3(上面)從適當的中間產物制備副標題化合物,然后不經純化直接使用。
LCMS(方法A):Rt=2.42分鐘,m/z=367[M+H]+;C20H19BrN2,單同位素分子量=367.07
(ii)4-甲基-8-苯基氨基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉甲酸鹽
將8-溴-4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉(0.308g;參見上面的步驟(i))、苯胺(0.064mL)2-二環己基-膦基2’-二甲基氨基聯苯(0.028g)、三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0.032g)、叔丁醇鈉(0.094g)和甲苯(8mL)的混合物脫氣,然后在微波中加熱至140℃持續30分鐘。將混合物用水稀釋,用乙酸乙酯萃取,用水沖洗,干燥(MgSO4)和過濾。將濾液蒸發至干,并用純化方法1純化殘余物得到標題化合物(0.08g)。
LCMS(方法B):Rt=8.61分鐘,m/z=380.12[M+H]+;C26H25N3,單同位素分子量=379.20
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ8.40(s,1H),8.27(s,1H),7.70(d,J=9.2Hz,1H),7.66(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=9.2,2.4Hz,1H),7.23(m,2H),7.17(m,5H),7.06(m,2H),6.87(m,1H),3.73(m,4H),3.00(t,J=9.4Hz,2H),2.88(t,J=7.8Hz,2H),2.38(s,3H)。
制備實施例8
[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-8-酰基]哌啶鹽酸鹽
(i)4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-甲酸
將粗4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-羧酸甲酯(參見上述制備實施例4(t))溶解至甲醇(3mL)和水(3mL)的混合物中,并加入氫氧化鈉(0.2g),將混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物蒸發至干,并將殘余物溶解至乙酸乙酯中,用檸檬酸水溶液沖洗,干燥(MgSO4)和過濾。將濾液蒸發至干,并用純化方法1純化殘余物。該產物(副標題化合物)不經進一步純化直接使用。
(ii)[4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[2,3-c]喹啉-8-酰基]哌啶鹽酸鹽
將粗4-甲基-1-(2-苯乙基)-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉-8-甲酸(0.05g;參見上面的步驟(i))、哌啶(0.085g)、乙酸乙酯(2mL)、吡啶(0.2mL)和O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(0.051g)的混合物在室溫下攪拌2小時。將所得的混合物蒸發至干,并用純化方法1純化殘余物。然后加入1N鹽酸將該產物轉化成鹽酸鹽,接著進行蒸發得到標題化合物(0.023g)。
LCMS(方法B):Rt=7.06分鐘,m/z=400.14[M+H]+;C26H29N3O,單同位素分子量=399.23
1H NMR(400MHz,D6-DMSO):δ13.88(s,1H),8.08(d,J=1.5Hz,1H),7.99(d,J=8.8Hz,1H),7.85(dd,J=8.8,1.5Hz,1H),7.32(m,4H),7.23(m,1H),4.13(t,J=7.7Hz,2H),4.07(t,J=9.5Hz,2H),3.59(br,2H),3.31(br,2H),3.12(m,4H),2.51(s,3H),1.50(br m,6H)。
制備實施例9
4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸
大規模生產工藝綱要。
  步驟號  操作  加料  1  組裝10L凸緣燒瓶并用N2凈化。  2  將4-氯-3-(2-氯乙基)-2-甲基-6-苯氧基喹啉裝  入燒瓶(1當量.;參見上面的制備4)。  745.3g  3  將乙二醇(5倍體積)裝入燒瓶。  3700mL  4  將氮氣通入反應混合物30分鐘。  5  加入苯乙胺(2.0當量)并將燒瓶抽成真空  用N2凈化3次。  560mL  6  在氮氣下將反應混合物加熱至180℃。  7  2小時后用LC分析反應的完成程度,每小  時一次直到反應完成。當在室溫16.8分鐘反  應中間產物的水平<1%時,認為反應完成。  8  將反應混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。  9  將水(5倍體積)加至反應混合物。  3700mL  10  用濃HCl酸化反應混合物至pH 1。  ~10mL  11  用DCM(2×5倍體積)萃取混合物。  2×3700mL  12  合并DCM萃取液并用水(5倍體積)沖洗。  3700mL  13  用MgSO4干燥DCM萃取液。  14  在大氣壓下蒸餾DCM混合物直至沉淀開始  生成。  15  加入丙酮(6倍體積),通過蒸餾除去剩余量  的DCM直至達到恒定頭溫度(constant head  temperature)。如果需要再次加入一定量的丙  酮以增加漿體的流動性。  4500mL  16  將混合物冷卻至室溫并攪拌1小時。  17  過濾沉淀,該固體濾餅用丙酮(2倍體積)  沖洗。  1500mL
  18  在回流下將階段3制備的粗品溶解至EtOH  (4倍體積)中。  3000mL  19  將混合物冷卻至70℃,并用拋光過濾器  (polish and filter)將混合物轉移至10L凸緣  燒瓶。  20  將過濾的混合物冷卻至室溫導致沉淀生成。  過濾沉淀物,并用丙酮(2倍體積)沖洗濕  濾餅。進一步重結晶能用來提高純度。  1500mL  21  在真空干燥箱中于50℃將標題化合物干燥  至恒重。
操作實施例
實施例1
上面實施例1-9的化合物可根據下列任意配方進行配制,用于局部給藥(其中“活性化合物”代表上面實施例1-9中任意化合物)。

可選擇的配方包括這些基于上面2(i)和2(ii)的配方,但具有增加的丙二醇濃度(但在15%w/w以下)和降低的丙三醇濃度。
實施例2
上面制備實施例9的化合物可根據下列配方進行配制,用于局部給藥(其中“活性化合物”代表4-甲基-1-(2-苯乙基)-8-苯氧基-2,3-二氫-1H-吡咯并[3,2-c]喹啉鹽酸鹽)。

實施例3
如圖1-3所示,當用于受感染的皮膚(在小鼠模型)時,上面實施例1和2的組合物能有效殺滅微生物(細菌和真菌)。的確,與無治療或只用局部制劑基底(不含通式I化合物)相比,上面實施例2的配方9(D)表現出在完整小鼠皮膚抗金黃色葡萄球菌的對數殺滅為大約7.0。
縮寫詞
br      =    寬峰(與NMR有關)
d       =    雙峰(與NMR有關)
DCM     =    二氯甲烷
DMSO    =    二甲基亞砜
EDTA    =    乙二胺四醋酸
HEC     =    羥乙基纖維素
HPLC    =    高效液相色譜
LC      =    液相色譜
m       =    多重峰(與NMR有關)
MBC     =    最低殺菌濃度
Me      =    甲基
min.    =    分鐘
MIC     =    最小抑制濃度
MS      =    質譜
NMR     =    核磁共振
q       =    四重峰(與NMR有關)
s       =    單峰(與NMR有關)
t       =    三重峰(與NMR有關)
詞頭n-,s-,i-,t-和tert-的常規含義為:正、仲、異和叔。

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局部 制劑
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