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含聚合物與磷脂的納米載藥系統及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210563118.6

申請日:

2012.12.22

公開號:

CN103040724B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/00申請日:20121222|||公開
IPC分類號: A61K9/00; A61K47/34; A61K47/24; A61K31/337; A61P35/00 主分類號: A61K9/00
申請人: 中國科學院深圳先進技術研究院
發明人: 蔡林濤; 鄭翠芳; 鄭明彬; 龔萍; 趙鵬飛
地址: 518055 廣東省深圳市南山區西麗大學城學苑大道1068號
優先權:
專利代理機構: 廣州華進聯合專利商標代理有限公司 44224 代理人: 吳平
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210563118.6

授權公告號:

103040724B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.29|||2013.05.15|||2013.04.17

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統,包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物、磷脂、藥物及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸線性聚合物;其中,聚乳酸-羥基乙酸共聚物包覆藥物形成內核;磷脂環繞于聚乳酸-羥基乙酸共聚物表面形成中間層;二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇-葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于磷脂中間層中形成外層,提供聚乙二醇外殼及葉酸靶向配體。上述含聚合物與磷脂的納米載藥系統具備聚合物及納米脂質體的綜合優勢,具有生物相容性性好、生物降解可控且降解產物毒性低、易實現靶向控制釋放、易于表面功能化等優點。此外,本發明還提供一種簡便易行的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法。

權利要求書

權利要求書一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其特征在于,包括聚乳酸?羥基乙酸共聚物、磷脂、藥物及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性聚合物;其中,所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆所述藥物形成內核;所述磷脂環繞于所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成中間層;所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于所述磷脂中間層中形成外層,所述葉酸作為靶向配體。
如權利要求1所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其特征在于,所述藥物為多烯紫杉醇。
如權利要求1所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其特征在于,所述磷脂為大豆卵磷脂。
如權利要求1所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其特征在于,所述中間層為單層磷脂結構。
如權利要求1所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其特征在于,所述含聚合物與磷脂的納米載藥系統的平均粒徑為80~150nm。
一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,其特征在于,包括如下步驟:
配制濃度范圍為1~5mg/mL的聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液及濃度范圍為1~5mg/mL的藥物甲醇溶液,將所述藥物甲醇溶液與所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液按照體積比為5:100~20:100的比例混合后得到含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液;
將磷脂與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性聚合物溶于氯仿與甲醇的混合溶液中,然后加入到乙醇水溶液中,并加熱至65℃,得到磷脂與線性聚合物的混合液,其中,磷脂的濃度為1mg/mL,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸的濃度為25mg/mL,氯仿與甲醇的體積比為9:1,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%;
將所述含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液按照體積比為1~1.2:3~6的比例逐滴加入所述磷脂與線性聚合物的混合液中,并于65℃條件下攪拌得到所述含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其中,所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆所述藥物形成所述納米載藥系統的內核,所述磷脂環繞于所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成所述納米載藥系統的中間層,所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于所述磷脂中間層中形成所述納米載藥系統的外層,提供聚乙二醇外殼及葉酸靶向配體。
如權利要求6所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,其特征在于,所述藥物為多烯紫杉醇。
如權利要求6所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,其特征在于,所述磷脂為大豆卵磷脂。
如權利要求6所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,其特征在于,所述磷脂中間層為單層結構。
如權利要求6所述的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,其特征在于,所述含聚合物與磷脂的納米載藥系統的平均粒徑為80~150nm。

說明書

說明書含聚合物與磷脂的納米載藥系統及其制備方法
技術領域
本發明涉及納米醫學領域,特別是涉及一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統及其制備方法。
背景技術
傳統的已經研究出多種可以攜載藥物的傳輸體系,其中,以聚合物納米顆粒和納米脂質體為代表的兩類主流納米載體能高效包裹和傳輸藥物,已成為各國科學家的研究熱點。
以聚合物納米顆粒和納米脂質體為代表的兩類主流納米載體具有很多優點,已經解決了很多難題,如難溶性藥物的溶解性問題、藥物緩釋的問題等。但傳統的聚合物納米載體或納米脂質體載體普遍存在靶向性不高,藥載率(藥物質量與載體質量比)受限的問題。
發明內容
基于此,有必要提供一種具有靶向性且藥載率較高的含聚合物與磷脂的納米載藥系統及其制備方法。
一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統,包括聚乳酸?羥基乙酸共聚物、磷脂、藥物及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性聚合物;其中,所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆所述藥物形成所述納米載藥系統的內核;所述磷脂環繞于所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成所述納米載藥系統的中間層;所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于所述磷脂中間層中形成所述納米載藥系統的外層,所述葉酸作為靶向配體。
一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,包括如下步驟:
配制濃度范圍為1~5mg/mL的聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液及濃度范圍為1~5mg/mL的藥物甲醇溶液,將所述藥物甲醇溶液與所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液按照體積比為5:100~20:100的比例混合后得到含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液;
將磷脂與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性聚合物溶于氯仿與甲醇的混合溶液中,然后加入到乙醇水溶液中,并加熱至65℃,得到磷脂與線性聚合物的混合液,其中,磷脂的濃度為1mg/mL,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸的濃度為25mg/mL,氯仿與甲醇的體積比為9:1,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%;
將所述含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液按照體積比為1~1.2:3~6的比例逐滴加入所述磷脂與線性聚合物的混合液中,并于65℃條件下攪拌得到所述含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其中,所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆所述藥物形成所述納米載藥系統的內核,所述磷脂環繞于所述聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成所述納米載藥系統的中間層,所述二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于所述磷脂中間層中形成所述納米載藥系統的外層,提供聚乙二醇外殼及葉酸靶向配體。
在其中一個實施例中,所述藥物為多烯紫杉醇。
在其中一個實施例中,所述磷脂為大豆卵磷脂。
在其中一個實施例中,所述中間層為單層磷脂結構。
在其中一個實施例中,所述含聚合物與磷脂的納米載藥系統的粒徑大小為80~150nm。
上述含聚合物與磷脂的納米載藥系統具備聚合物及納米脂質體的綜合優勢。聚乳酸?羥基乙酸共聚物對疏水性藥物具有較高的藥載率,并且可以控制疏水性藥物在體內緩慢釋放。而磷脂環繞于聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面上使得聚乳酸?羥基乙酸共聚物具有較長的半衰期,且不易團聚。根據相似相容的原理,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與磷脂中間層具有較強的結合力,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于磷脂中間層中形成外層,提供PEG外殼及葉酸靶向配體;PEG外殼使得納米載藥系統具備空間穩定性、靜電穩定性以及長循環等特點;同時不需復雜的方式就能偶聯靶向葉酸配體,從而使得上述納米載藥系統具有靶向性,特別是對乳腺癌具有靶向性。此外,聚乳酸?羥基乙酸共聚物、磷脂以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸有良好的生物相容性,可生物降解并通過正常的生理途徑吸收或排出體外。
且上述制備方法簡便易行,便于操作推廣;制備得到的含聚合物與磷脂的納米載藥系統具有生物相容性性好、生物降解可控且降解產物毒性低、易實現靶向控制釋放、易于表面功能化等優點。
附圖說明
圖1為一實施方式的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的示意圖;
圖2為實施例1中制備的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的電鏡圖。
具體實施方式
下面結合附圖及具體實施例對載藥納米膠束及其制備方法進行進一步的說明。
如圖1所示,一實施方式的含聚合物與磷脂的納米載藥系統,包括聚乳酸?羥基乙酸共聚物(PLGA)、磷脂、藥物及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸(DSPE?PEG?Folate)線性聚合物;其中,聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆藥物形成納米載藥系統的內核;磷脂環繞于聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成納米載藥系統的中間層;二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于磷脂中間層中形成納米載藥系統的外層,用于提供聚乙二醇外殼及葉酸靶向配體。
此外,本實施方式還提供一種含聚合物與磷脂的納米載藥系統的制備方法,包括如下步驟:
步驟S110,配制濃度范圍為1~5mg/mL的聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液及濃度范圍為1~5mg/mL的藥物甲醇溶液,將藥物甲醇溶液與聚乳酸?羥基乙酸共聚物乙腈溶液按照體積比為5:100~20:100的比例混合后得到含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液。
步驟S120,將磷脂與二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性聚合物溶于氯仿與甲醇的混合溶液中,然后加入到乙醇水溶液中,并加熱至65℃,得到磷脂與線性聚合物的混合液,其中,磷脂的濃度為1mg/mL,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸的濃度為25mg/mL,氯仿與甲醇的體積比為9:1,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。實施例
步驟S130,將含藥物和聚乳酸?羥基乙酸共聚物的混合液按照體積比為1~1.2:3~6的比例逐滴加入磷脂與線性聚合物的混合液中,并于65℃條件下攪拌得到含聚合物與磷脂的納米載藥系統,其中,聚乳酸?羥基乙酸共聚物包覆藥物形成納米載藥系統的內核;磷脂環繞于聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面形成納米載藥系統的中間層;二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于磷脂中間層中形成納米載藥系統的外層,提供聚乙二醇外殼及葉酸靶向配體。
在本實施方式中,藥物為多烯紫杉醇。多烯紫杉醇是FDA批準的紫杉烷類抗癌藥物,在過去的幾十年中逐漸成為最重要的抗癌化合物,是紫杉烷類第二代抗癌藥的代表。但多烯紫杉醇難溶于水,生物利用率低、副作用強、無靶向性等是其一直未能解決的難題。而含聚合物與磷脂的納米載藥系統能解決上述難題,為多烯紫杉醇類藥物提供一種有效的傳輸平臺。可以理解,藥物也可以是其他種類的疏水性藥物,如阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶、甲氨喋呤或喜樹堿等。
磷脂為大豆卵磷脂,磷脂中間層是由大豆卵磷脂形成的單層結構。可以理解,磷脂也可以是其他種類的磷脂,如……。
在本實施方式中,含聚合物與磷脂的納米載藥系統的平均粒徑大小為80~150nm,能快速有效的在生物組織間傳輸。
上述含聚合物與磷脂的納米載藥系統具備聚合物及納米脂質體的綜合優勢。聚乳酸?羥基乙酸共聚物對疏水性藥物具有較高的藥載率,并且可以控制疏水性藥物在體內緩慢釋放。而磷脂環繞于聚乳酸?羥基乙酸共聚物表面上使得聚乳酸?羥基乙酸共聚物具有較長的半衰期,且不易團聚。根據相似相容的原理,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺與磷脂中間層具有較強的結合力,二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸線性化合物以二硬脂酰磷脂酰乙醇胺穿插于磷脂中間層中形成外層,提供PEG外殼及葉酸靶向配體;PEG外殼使得納米載藥系統具備空間穩定性、靜電穩定性以及長循環等特點;同時不需復雜的方式就能偶聯靶向葉酸配體,從而使得上述納米載藥系統具有靶向性,特別是對乳腺癌具有靶向性。此外,聚乳酸?羥基乙酸共聚物、磷脂以及二硬脂酰磷脂酰乙醇胺?聚乙二醇?葉酸有良好的生物相容性,可生物降解并通過正常的生理途徑吸收或排出體外。
且上述制備方法簡便易行,便于操作推廣;制備得到的含聚合物與磷脂的納米載藥系統具有生物相容性性好、生物降解可控且降解產物毒性低、易實現靶向控制釋放、易于表面功能化等優點。
以下為具體實施例部分:
實施例1
取適量多烯紫杉醇溶于甲醇中,得到濃度為2mg/mL的多烯紫杉醇溶液;取適量PLGA溶于乙腈中,得到濃度為2mg/mL的PLGA溶液;取適量大豆卵磷脂和DSPE?PEG?FoLate分別溶于氯仿與甲醇混合液中,得到濃度為1mg/mL的大豆卵磷脂和25mg/mL的DSPE?PEG?FoLate,其中,氯仿與甲醇的體積比為9:1。然后取100μL多烯紫杉醇溶液與1mL PLGA乙腈溶液超聲混合,得到含多烯紫杉醇與PLGA的混合液。
取4.8μL DSPE?PEG?FoLate溶液與180μL大豆卵磷脂溶液加入到3mL乙醇水溶液中,加熱至65℃并攪拌3分鐘,得到磷脂混合液,其中,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。
將1.1mL上述含多烯紫杉醇與PLGA的混合液逐滴加入至3.18mL上述磷脂混合液中連續攪拌反應2小時,期間允許溶劑揮發,即得具有葉酸靶性、平均粒徑為80~150nm的含聚合物與磷脂的納米載藥系統。
如圖2所示為實施例1制備的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的電鏡圖。電鏡圖表明實施例1制備的含聚合物與磷脂的納米載藥系統的粒徑比較均勻。
實施例2
取適量多烯紫杉醇溶于甲醇中,得到濃度為2mg/mL的多烯紫杉醇溶液;取適量PLGA溶于乙腈中,得到濃度為2mg/mL的PLGA溶液;取適量大豆卵磷脂和DSPE?PEG?FoLate分別溶于氯仿與甲醇混合液中,得到濃度為1mg/mL的大豆卵磷脂和25mg/mL的DSPE?PEG?FoLate,其中,氯仿與甲醇的體積比為9:1。然后取50μL多烯紫杉醇溶液與1mL PLGA乙腈溶液超聲混合,得到含多烯紫杉醇與PLGA的混合液。
取4.8μLDSPE?PEG?FoLate溶液與180μL大豆卵磷脂溶液加入到6mL乙醇水溶液中,加熱至65℃并攪拌3分鐘,得到磷脂混合液,其中,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。
將1.05mL上述含多烯紫杉醇與PLGA的混合液逐滴加入至6.18mL上述磷脂混合液中連續攪拌反應2小時,期間允許溶劑揮發,即得具有葉酸靶性、平均粒徑為80~150nm的含聚合物與磷脂的納米載藥系統。
實施例3
取適量多烯紫杉醇溶于甲醇中,得到濃度為1mg/mL的多烯紫杉醇溶液;取適量PLGA溶于乙腈中,得到濃度為1mg/mL的PLGA溶液;取適量大豆卵磷脂和DSPE?PEG?FoLate分別溶于氯仿與甲醇混合液中,得到濃度為1mg/mL的大豆卵磷脂和25mg/mL的DSPE?PEG?FoLate,其中,氯仿與甲醇的體積比為9:1。然后取200μL多烯紫杉醇溶液與1mL PLGA乙腈溶液超聲混合,得到含多烯紫杉醇與PLGA的混合液。
取4.8μL DSPE?PEG?FoLate溶液與180μL大豆卵磷脂溶液加入到3mL乙醇水溶液中,加熱至65℃并攪拌3分鐘,得到磷脂混合液,其中,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。
將1.2mL上述含多烯紫杉醇與PLGA的混合液逐滴加入至3.18mL上述磷脂混合液中連續攪拌反應2小時,期間允許溶劑揮發,即得具有葉酸靶性、平均粒徑為80~150nm的含聚合物與磷脂的納米載藥系統。
實施例4
取適量多烯紫杉醇溶于甲醇中,得到濃度為5mg/mL的多烯紫杉醇溶液;取適量PLGA溶于乙腈中,得到濃度為2mg/mL的PLGA溶液;取適量大豆卵磷脂和DSPE?PEG?FoLate分別溶于氯仿與甲醇混合液中,得到濃度為1mg/mL的大豆卵磷脂和25mg/mL的DSPE?PEG?FoLate,其中,氯仿與甲醇的體積比為9:1。然后取50μL多烯紫杉醇溶液與1mL PLGA乙腈溶液超聲混合,得到含多烯紫杉醇與PLGA的混合液。
取4.8μL DSPE?PEG?FoLate與180μL大豆卵磷脂溶液加入到4mL乙醇水溶液中,加熱至65℃并攪拌3分鐘,得到磷脂混合液,其中,乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。
將1.05mL上述含多烯紫杉醇與PLGA的混合液逐滴加入至4.18mL上述磷脂混合液中連續攪拌反應2小時,期間允許溶劑揮發,即得具有葉酸靶性、平均粒徑為80~150nm的含聚合物與磷脂的納米載藥系統。
實施例5
取適量多烯紫杉醇溶于甲醇中,得到濃度為5mg/mL的多烯紫杉醇溶液;取適量PLGA溶于乙腈中,得到濃度為5mg/mL的PLGA溶液;取適量大豆卵磷脂和DSPE?PEG?FoLate分別溶于氯仿與甲醇混合液中,得到濃度為1mg/mL的大豆卵磷脂和25mg/mL的DSPE?PEG?FoLate,其中,氯仿與甲醇的體積比為9:1。然后取100μL多烯紫杉醇溶液與1mL PLGA乙腈溶液超聲混合,得到含多烯紫杉醇與PLGA的混合液。
取4.8μL DSPE?PEG?FoLate溶液與180μL大豆卵磷脂溶液加入到3mL乙醇水溶液中,加熱至65℃并攪拌3分鐘,得到磷脂混合液,其中乙醇水溶液中乙醇的質量分數為4%。
將1.1mL上述含多烯紫杉醇與PLGA的混合液逐滴加入至3.18mL上述磷脂混合液中連續攪拌反應2小時,期間允許溶劑揮發,即得具有葉酸靶性、平均粒徑為80~150nm的含聚合物與磷脂的納米載藥系統。
以上所述實施例僅表達了本發明的幾種實施方式,其描述較為具體和詳細,但并不能因此而理解為對本發明專利范圍的限制。應當指出的是,對于本領域的普通技術人員來說,在不脫離本發明構思的前提下,還可以做出若干變形和改進,這些都屬于本發明的保護范圍。因此,本發明專利的保護范圍應以所附權利要求為準。

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