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氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針.pdf

摘要
申請專利號:

CN200880123651.2

申請日:

2008.10.23

公開號:

CN101998956B

公開日:

2014.10.22

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):C07D 455/06申請日:20081023授權公告日:20141022終止日期:20151023|||授權|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101071490677IPC(主分類):C07D 455/06專利申請號:2008801236512申請日:20081023|||公開
IPC分類號: C07D455/06; A61K51/04; A61K31/4375; A61P25/18; A61P25/14; A61K101/02(2006.01)N 主分類號: C07D455/06
申請人: 通用電氣公司
發明人: K·K·D·阿馬拉辛赫; M·J·里謝爾; S·R·迪恩; B·F·約翰遜
地址: 美國紐約州
優先權: 2007.10.25 US 11/923,926; 2007.10.25 US 11/923,805
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 徐晶;艾尼瓦爾
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200880123651.2

授權公告號:

|||101998956B||||||

法律狀態公告日:

2016.12.07|||2014.10.22|||2011.05.18|||2011.03.30

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供了新型的與二氫丁苯那嗪有關的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合物的中間體。所述氟化醚化合物以外消旋和富對映異構體兩種形式提供并可包含氟-18和氟19中的一種或兩種。所述氟化醚化合物表現出對涉及尤其人糖尿病的一種生物標記VMAT-2具有高度親合性。含氟-18基團的氟化醚化合物可用作靶向VMAT-2生物標記的PET成像劑。非放射性標記的氟化醚化合物可用作發現PET成像劑的探針。

權利要求書

1: 具有結構 I 的氟化醚化合物 : 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
2: 權利要求 1 的氟化醚化合物, 所述化合物富對映異構體。
3: 權利要求 1 或 2 的氟化醚化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的在環的 12- 位具 有 R 構型的對映異構體。
4: 權利要求 1-3 中任一項的的氟化醚化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的在環的 3- 位具有 R 構型的對映異構體。
5: 權利要求 1-4 中任一項的氟化醚化合物, 其中在環的 2- 位的 -O-R1 基團相對于在環 的 3- 位的基團 R2 具有反式構型。
6: 權利要求 1 的氟化醚化合物, 所述化合物包含非對映異構體的混合物。
7: 富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包含具有結構 II 的主組分對映異構體 : 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
8: 權利要求 7 的富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包含至少 80 摩爾%的具有 結構 II 的對映異構體。
9: 權利要求 7 的富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的具有 結構 II 的對映異構體。
10: 權利要求 1-9 中任一項的化合物, 其中 R1 選自 C2-6 氟烷基、 C1-6 氟烷氧基 (C1-6 烷 2 基 )-、 C2-6 氟鹵烷基和 C1-6 氟烷基羰基 (C1-6 烷基 )- ; R 選自 C1-6 烷基和 C3-8 環烷基 ; 且 R3 和 2 R4 各自獨立選自 C1-6 烷基和 C1-6 烷氧基。
11: 權利要求 1-9 中任一項的化合物, 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為異丁基 ; 且 3 4 R 和 R 為甲氧基。
12: 權利要求 7-9 中任一項的化合物, 所述化合物具有結構 IV 其中 Me 為甲基。
13: 權利要求 7-9 中任一項的化合物, 所述化合物具有結構 : 其中 Me 為甲基。
14: 權利要求 1-13 中任一項的化合物, 所述化合物包含氟 -18 原子。
15: 權利要求 1-14 中任一項的化合物的鹽。
16: 一種藥物制劑, 所述藥物制劑包含權利要求 1-15 中任一項的化合物和藥學上可接 受的賦形劑。
17: 用作藥物的權利要求 1-15 中任一項的化合物。
18: 一種在受試者中檢測 VMAT-2 的方法, 所述方法包括 : (i) 給予所述受試者權利要求 14 的氟 -18 標記的化合物或其鹽 ; (ii) 通過體內 PET 成像檢測所述氟 -18 標記的化合物的攝取。
19: 一種在受試者優選人中用于 VMAT-2 相關疾病體內診斷或成像的方法, 所述方法包 括給予權利要求 14 的氟 -18 標記的化合物或其鹽并通過體內 PET 成像技術檢測所述化合 物的攝取。
20: 權利要求 19 的化合物, 其中 VMAT-2 相關疾病為糖尿病。
21: 用于權利要求 18-20 中任一項的方法的權利要求 14 的化合物或其鹽。
22: 具有結構 VI 的親氟化合物 3 其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 C3-C20 脂環族基團或 C3-C20 芳族基團, 所述基團包含至少一 個對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的官能團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族 3 4 基團 ; R 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R 為氫或 C1-C10 脂族基團。
23: 權利要求 22 的親氟化合物, 其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 脂環族基團或芳族基團, 所 述基團包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團。
24: 權利要求 22 或 23 的親氟化合物, 所述化合物富對映異構體。
25: 權利要求 22-24 中任一項的親氟化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的在環的 12- 位具有 R 構型的對映異構體。
26: 權利要求 22-25 中任一項的親氟化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的在環的 3- 位具有 R 構型的對映異構體。
27: 權利要求 22-26 中任一項的親氟化合物, 其中在環的 2- 位的基團 -O-R1 相對于在 環的 3- 位的基團 R2 具有反式構型。
28: 權利要求 22-27 中任一項的親氟化合物, 其中 R1 包含至少一個芳族磺酸酯基團。
29: 權利要求 22-27 中任一項的親氟化合物, 其中 R1 包含至少一個脂族磺酸酯基團。
30: 富對映異構體的親氟化合物, 所述化合物包含具有結構 VII 的主組分對映異構體 其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 脂環族基團或芳族基團, 所述基團包含至少一個對與親核氟 2 離子或親電氟化劑反應敏感的官能團 ; R 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為 C1-C2 脂族基團 ; 且 R4 為 C1-C2 脂族基團。
31: 權利要求 30 的富對映異構體的親氟化合物, 所述化合物包含至少 80 摩爾%的具有 結構 VII 的對映異構體。 4
32: 權利要求 30 的富對映異構體的親氟化合物, 所述化合物包含至少 95 摩爾%的具有 結構 VII 的對映異構體。
33: 權利要求 30 的富對映異構體的親氟化合物, 其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 脂環族基 團或芳族基團, 所述基團包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的官能團。

說明書


氟化二氫丁苯那嗪醚成像劑和探針

    發明背景
     本發明涉及與二氫丁苯那嗪有關的氟化醚化合物以及用于制備這些氟化醚化合 物的中間體。
     自 從 1957 年 (Pletscher, A.(1957), Release of 5-hydroxytryptamine by benzoquinolizine derivatives with sedative action( 通過具有鎮靜作用的苯并喹嗪 衍生物釋放 5- 羥色胺 ), Science 126, 507) 的首次報道以來, 廣泛研究了丁苯那嗪及結 構上相關的化合物, 多種丁苯那嗪 (TBZ) 化合物及丁苯那嗪衍生物已顯示有希望用于治療 影響人健康的多種疾病。例如, 已確定二氫丁苯那嗪作為用于治療精神分裂癥和其他精神 病的藥物 ( 例如參見 WO 2007017654A1), 且丁苯那嗪已顯示有希望作為治療亨廷頓病的 藥物 (Neurology(2006), 66(3), 366-372)。雖然用于丁苯那嗪及其衍生物的生物學研究 的大多數制劑用外消旋物進行, 在至少一種情況中, 分別測試的各對映異構體表現出的生 物學活性具有高度差異 ( 參見 Koeppe, R.A. 等人 (1999)Assessment of extrastriatal vesicular monoamine transporter binding site density using stereoisomers of[11C]dihydrotetrabenazine( 使用 [11C] 二氫丁苯那嗪的立體異構體評價外紋狀體囊 泡單胺轉運體結合部位密度 ), J Cereb Blood Flow Metab 19, 1376-1384)。
     更近來, 結合氟 -18 原子的 9- 去甲基 (±)- 二氫丁苯那嗪的衍生物已顯示可用作 PET 成像劑, Nuclear Medicine and Biology 33(2006)685-694。 還參見 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)239-246 ; 和 Nuclear Medicine and Biology 34(2007)233-237。
     本發明提供了一類新的氟化二氫丁苯那嗪衍生物和氟化二氫丁苯那嗪類似物, 且 公開了有效的合成方案, 該合成方案可用于制備富對映異構體或外消旋形式的此類氟化醚 化合物。本發明提供的氟化醚化合物可用作 PET 成像劑、 用于 PET 成像劑研究的探針以及 治療劑。 此外, 本發明提供了新型合成中間體組合物, 所述組合物可用于制備本二氫丁苯那 嗪衍生物和二氫丁苯那嗪類似物的一種或兩種對映異構體。
     發明簡述
     在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 I 的氟化醚化合物 :
     其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在另一實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包 含具有結構 II 的主組分對映異構體
     其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫 或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。在又一實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包 含具有結構 III 的主組分對映異構體其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫 或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在又一實施方案中, 本發明提供了 PET 成像劑, 所述成像劑包含具有結構 I 的氟化 醚化合物
     其中 R1 為含至少一個氟 -18 原子的 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     發明詳述
     在以下說明書和隨后的權利要求中, 涉及多種術語, 這些術語定義為具有以下含 義。
     除非上下文明確說明, 否則單數形式包括復數指代物。
     “任選的” 或 “任選地” 是指隨后描述的事件或情況可能發生或可能不發生, 且該描 述包括事件發生的情況和事件不發生的情況。
     本文使用的術語 “溶劑” 可指單種溶劑或多種溶劑的混合物。
     在整個說明書和權利要求中使用的近似措辭可用于修飾任何可變化但不會導致 相關的基本功能發生變化的數量表示。因此, 術語如 “約” 修飾的數值不局限于指定的精確 值。在一些情況下, 近似措辭可相應于測量該值的儀器的精度。
     本文使用的術語 “芳族基團” 是指包含至少一個芳族基團的價態至少為 1 的原子 排列。 包含至少一個芳族基團的價態至少為 1 的原子排列可包含雜原子 ( 例如氮、 硫、 硒、 硅 和氧 ), 或可排他地由碳和氫組成。 本文使用的術語 “芳族基團” 包括但不限于苯基、 吡啶基、 呋喃基、 噻吩基、 萘基、 亞苯基和聯苯基。如上所述, 所述芳族基團包含至少一個芳族基團。 芳族基團一定為具有 4n+2 個 “離域” 電子的環狀結構, 其中 “n” 為等于 1 或更大的整數, 如 苯基 (n = 1)、 噻吩基 (n = 1)、 呋喃基 (n = 1)、 萘基 (n = 2)、 薁基 (n = 2)、 蒽基 (n = 3) 等等所示。芳族基團還可包含非芳族組分。例如, 芐基為包含苯環 ( 芳族基團 ) 和亞甲基 ( 非芳族組分 ) 的芳族基團。 類似地, 四氫萘基為包含與非芳族組分 -(CH2)4- 稠合的芳族基 團 (C6H3) 的芳族基團。為了方便起見, 術語 “芳族基團” 在本文中定義為包括寬范圍的官能 團, 例如烷基、 烯基、 炔基、 鹵代烷基、 鹵代芳族基團、 共軛二烯基團、 醇基、 醚基、 醛基、 酮基、 羧酸基、 酰基 ( 例如羧酸衍生物, 例如酯和酰胺 )、 氨基、 硝基, 等等。例如, 4- 甲基苯基為包 含甲基的 C7 芳族基團, 其中甲基為一種為烷基的官能團。 類似地, 2- 硝基苯基為包含硝基的 C6 芳族基團, 其中硝基為一種官能團。芳族基團包括鹵代芳族基團, 例如 4- 三氟甲基苯基、 六氟亞異丙叉基雙 (4- 苯 -1- 基氧基 )( 即, -OPhC(CF3)2PhO-)、 4- 氯甲基苯 -1- 基、 3- 三氟 乙烯基 -2- 噻吩基、 3- 三氯甲基苯 -1- 基 ( 即, 3-CCl3Ph-)、 4-(3- 溴丙 -1- 基 ) 苯 -1- 基 ( 即, 4-BrCH2CH2CH2Ph-), 等等。芳族基團的其他實例包括 4- 烯丙氧基苯 -1- 氧基、 4- 氨 基苯 -1- 基 ( 即, 4-H2NPh-)、 3- 氨基羰基苯 -1- 基 ( 即, NH2COPh-)、 4- 苯甲酰基苯 -1- 基、 二氰基甲叉基雙 (4- 苯 -1- 基氧基 )( 即, -OPhC(CN)2PhO-)、 3- 甲基苯 -1- 基、 亞甲基雙
     (4- 苯 -1- 基氧基 )( 即, -OPhCH2PhO-)、 2- 乙基苯 -1- 基、 苯基乙烯基、 3- 甲酰基 -2- 噻 吩基、 2- 己基 -5- 呋喃基、 六亞甲基 -1, 6- 雙 (4- 苯 -1- 基氧基 )( 即, -OPh(CH2)6PhO-)、 4- 羥基甲基苯 -1- 基 ( 即, 4-HOCH2Ph-)、 4- 巰基甲基苯 -1- 基 ( 即, 4-HSCH2Ph-)、 4- 甲硫基 苯 -1- 基 ( 即, 4-CH3SPh-)、 3- 甲氧基苯 -1- 基、 2- 甲氧基羰基苯 -1- 基氧基 ( 例如, 甲基水 楊基 )、 2- 硝基甲基苯 -1- 基 ( 即, 2-NO2CH2Ph)、 3- 三甲基甲硅烷基苯 -1- 基、 4- 叔丁基二 甲基甲硅烷基苯 -1- 基、 4- 乙烯基苯 -1- 基、 乙烯叉基雙 ( 苯基 ), 等等。術語 “C3-C10 芳族 基團” 包括包含至少 3 個但不多于 10 個碳原子的芳族基團。芳族基團 1- 咪唑基 (C3H2N2-) 表示 C3 芳族基團。芐基 (C7H7-) 表示 C7 芳族基團。
     本文使用的術語 “脂環族基團” 是指價態至少為 1 且包含為環狀但不為芳族的原 子排列的基團。本文定義的 “脂環族基團” 不包含芳族基團。 “脂環族基團” 可包含一種 或多種非環狀組分。例如, 環己基甲基 (C6H11CH2-) 為包含環己基環 ( 為環狀但不為芳族 的原子排列 ) 和亞甲基 ( 非環狀組分 ) 的脂環族基團。脂環族基團可包含雜原子 ( 例如 氮、 硫、 硒、 硅和氧 ), 或可排他地由碳和氫組成。為了方便起見, 術語 “脂環族基團” 在本 文中定義為包括寬范圍的官能團, 例如烷基、 烯基、 炔基、 鹵代烷基、 共軛二烯基團、 醇基、 醚 基、 醛基、 酮基、 羧酸基、 酰基 ( 例如羧酸衍生物, 例如酯和酰胺 )、 氨基、 硝基, 等等。例如, 4- 甲基環戊 -1- 基為包含甲基的 C6 脂環族基團, 其中甲基為一種為烷基的官能團。類似 地, 2- 硝基環丁 -1- 基為包含硝基的 C4 脂環族基團, 其中硝基為一種官能團。脂環族基 團可包含一個或多個鹵素原子, 這些鹵素原子可相同或不同。鹵素原子包括, 例如, 氟、 氯、 溴和碘。包含一個或多個鹵素原子的脂環族基團包括 2- 三氟甲基環己 -1- 基、 4- 溴二 氟甲基環辛 -1- 基、 2- 氯二氟甲基環己 -1- 基、 六氟亞異丙叉基 -2, 2- 雙 ( 環己 -4- 基 ) ( 即, -C6H10C(CF3)2C6H10-)、 2- 氯甲基環己 -1- 基、 3- 二氟亞甲基環己 -1- 基、 4- 三氯甲基環 己 -1- 基氧基、 4- 溴二氯甲基環己 -1- 基硫基、 2- 溴乙基環戊 -1- 基、 2- 溴丙基環己 -1- 基 氧基 ( 例如, CH3CHBrCH2C6H10O-), 等等。 脂環族基團的其他實例包括 4- 烯丙氧基環己 -1- 基、 4- 氨基環己 -1- 基 ( 即, H2NC6H10-)、 4- 氨基羰基環戊 -1- 基 ( 即, NH2COC5H8-)、 4- 乙酰氧基 環己 -1- 基、 2, 2- 二氰基亞異丙叉基雙 ( 環己 -4- 基氧基 )( 即, -OC6H10C(CN)2C6H10O-)、 3- 甲 基環己 -1- 基、 亞甲基雙 ( 環己 -4- 基氧基 )( 即, -OC6H10CH2C6H10O-)、 1- 乙基環丁 -1- 基、 環丙基乙烯基、 3- 甲酰基 -2- 四氫呋喃基、 2- 己基 -5- 四氫呋喃基、 六亞甲基 -1, 6- 雙 ( 環 己 -4- 基氧基 )( 即, -OC6H10(CH2)6C6H10O-)、 4- 羥基甲基環己 -1- 基 ( 即, 4-HOCH2C6H10-)、 4- 巰 基 甲 基 環 己 -1- 基 ( 即, 4-HSCH2C6H10-)、 4- 甲 硫 基 環 己 -1- 基 ( 即, 4-CH3SC6H10-)、 4- 甲氧基環己 -1- 基、 2- 甲氧基羰基環己 -1- 基氧基 (2-CH3OCOC6H10O-)、 4- 硝基甲基環 己 -1- 基 ( 即, NO2CH2C6H10-)、 3- 三甲基甲硅烷基環己 -1- 基、 2- 叔丁基二甲基甲硅烷基環 戊 -1- 基、 4- 三甲氧基甲硅烷基乙基環己 -1- 基 ( 例如, (CH3O)3SiCH2CH2C6H10-)、 4- 乙烯基 環己烯 -1- 基、 乙烯叉基雙 ( 環己基 ), 等等。術語 “C3-C10 脂環族基團” 包括包含至少 3 個 但不多于 10 個碳原子的脂環族基團。脂環族基團 2- 四氫呋喃基 (C4H7O-) 表示 C4 脂環族 基團。環己基甲基 (C6H11CH2-) 表示 C7 脂環族基團。
     本文使用的術語 “脂族基團” 是指由不為環狀的直鏈或支鏈的原子排列構成的價 態至少為 1 的有機基團。脂族基團定義為包含至少一個碳原子。包含脂族基團的原子排列 可包含雜原子 ( 例如氮、 硫、 硅、 硒和氧 ), 或可排他地由碳和氫組成。為方便起見, 文中定 義的術語 “脂族基團” 包括寬范圍的官能團作為 “不為環狀的直鏈或支鏈的原子排列” 的一部分, 例如烷基、 烯基、 炔基、 鹵代烷基、 共軛二烯基團、 醇基、 醚基、 醛基、 酮基、 羧酸基、 酰基 ( 例如羧酸衍生物例如酯和酰胺 )、 氨基、 硝基, 等等。例如, 4- 甲基戊 -1- 基為包含甲基的 C6 脂族基團, 其中甲基為一種為烷基的官能團。類似地, 4- 硝基丁 -1- 基為包含硝基的 C4 脂族基團, 其中硝基為一種官能團。 脂族基團可為包含一個或多個鹵素原子的鹵代烷基, 這 些鹵素原子可相同或不同。鹵素原子包括, 例如, 氟、 氯、 溴和碘。包含一個或多個鹵素原子 的脂族基團包括烷基鹵化物三氟甲基 (alkyl halidestrifluoromethyl)、 一溴二氟甲基、 一氯二氟甲基、 六氟亞異丙叉基、 氯甲基、 二氟乙烯叉基、 三氯甲基、 一溴二氯甲基、 溴乙基、 2- 溴三亞甲基 ( 例如, -CH2CHBrCH2-), 等等。脂族基團的其他實例包括烯丙基、 氨基羰基 ( 即, -CONH2)、 羰基、 2, 2- 二氰基亞異丙叉基 ( 即, -CH2C(CN)2CH2-)、 甲基 ( 即, -CH3)、 亞甲 基 ( 即, -CH2-)、 乙基、 亞乙基、 甲酰基 ( 即, -CHO)、 己基、 六亞甲基、 羥基甲基 ( 即, -CH2OH)、 巰基甲基 ( 即, -CH2SH)、 甲硫基 ( 即, -SCH3)、 甲硫基甲基 ( 即, -CH2SCH3)、 甲氧基、 甲氧基羰 基 ( 即, CH3OCO-)、 硝基甲基 ( 即, -CH2NO2)、 硫代羰基、 三甲基甲硅烷基 ( 即, (CH3)3Si-)、 叔 丁基二甲基甲硅烷基、 3- 三甲氧基甲硅烷基丙基 ( 即, (CH3O)3SiCH2CH2CH2-)、 乙烯基、 乙烯 叉基, 等等。進一步舉例說明, C1-C10 脂族基團包含至少一個但不多于 10 個碳原子。甲基 ( 即, CH3-) 為 C1 脂族基團的實例。癸基 ( 即, CH3(CH2)9-) 為 C10 脂族基團的實例。
     如所提及的那樣, 在一個實施方案中本發明提供了具有結構 I 的氟化醚化合物
     其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫 或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。在式 (I) 化合物中和在以下本發明的其他方面中 :
     R1 適宜地選自 C2-6 氟烷基、 C1-6 氟烷氧基 (C1-6 烷基 )、 C2-6 氟鹵烷基和 C1-6 氟烷基 羰基 (C1-6 烷基 ) ;
     R2 適宜地選自 C1-6 烷基和 C3-8 環烷基 ;
     R3 和 R4 各自獨立選自 C1-6 烷基和 C1-6 烷氧基。
     本發明提供的氟化醚化合物在本文中顯示對 2 型囊泡單胺轉運體 (VMAT-2) 具有 高親和力, VMAT-2 為一種生物標記, 認為其特別是與人類患者的糖尿病性活性相關。已發 現, 在該系列新型氟化醚化合物中, 用氟取代對于 VMAT-2 結合是耐受的, 該發現能使本發 明化合物在靶向 VMAT-2 生物標記的研究中可用作正電子發射斷層掃描 (PET) 成像劑。
     因此, 在一個實施方案中, 本發明提供了落入通用結構 I 的范圍內且包含氟 -18 原子的放射性標記的氟化醚化合物, 氟 -18 原子 ( 氟的發射正電子的放射活性同位素 ) 適于 用作用于正電子發射斷層掃描 (PET) 篩選人類患者的成像劑, 例如, 用于與糖尿病相關的 病理狀況。正電子發射斷層掃描已成為對人的健康至關重要的醫學成像技術。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了落入通用結構 I 的范圍內且包含氟 -19 原子的氟化醚化合物, 氟 -19 為氟的穩定的同位素。包含氟 -19 原子的氟化醚化合物可用 于確定對標靶生物標記 ( 例如 VMAT-2) 具有最優親和力的那些氟化醚化合物的結合研究。 給定的包含氟 -19 的氟化醚化合物對于標靶生物標記 ( 例如 VMAT-2) 的顯著的結合親和力 為用于相應的包含氟 -18 的氟化醚化合物的 PET 成像的可靠預示。如本文所公開的, 具有 結構 I 的氟化醚化合物顯示對 VMAT-2 具有顯著的結合親和力。
     盡管在整個本發明公開中相當關注人的健康, 本發明提供的氟化醚化合物在多種 人和動物疾病的研究和治療中可用作成像劑、 研究成像劑的探針以及用作治療劑。
     下表 I 中舉例說明了具有結構 I 的氟化醚化合物。
     表 1 具有結構 I 的氟化醚化合物
     *RP-2 =環 2- 位, RP-3 =環 3- 位, RP-12 =環 12- 位
     一般來說, 且在整個本發明公開中, 對于某一結構, 例如結構 I, 當未顯示絕對或相 對立體化學時, 該結構意欲包括所有可能的絕對和相對立體化學構型。因此, 結構 I 描述其 中未顯示絕對或相對立體化學的氟化醚化合物。因此, 結構 I 意欲表示包括在環的 2- 位、 3- 位和 12- 位具有 R 構型和 S 構型二者的外消旋氟化醚化合物 1a( 表 1) 的一類氟化醚化 合物。在另一實施方案中, 結構 I 表示在環的 2- 位、 3- 位和 12- 位具有 R 構型 ( 絕對立體 化學 ) 的氟化醚化合物 1b( 表 1)。在又一實施方案中, 結構 I 表示具有與氟化醚化合物 1b 相反的絕對立體化學的氟化醚化合物 1d( 表 1)。本領域普通技術人員將理解, 示于本文表 1 中的各個氟化醚化合物示例性地說明落入通用結構 I 的范圍內的二氫丁苯那嗪 (DTBZ) 醚 衍生物。
     如上所述, 在一個實施方案中, 本發明提供了一種具有結構 I 的氟化醚化合物, 其 可為外消旋混合物 ( 例如氟化醚化合物 1a( 表 1))、 單一對映異構體 ( 例如氟化醚化合物 1b( 表 1))、 或富含單一主組分對映異構體的富對映異構體的組合物。 下表 2 中的條目 2a-2c 示例性地說明包含主組分對映異構體和至少一種次組分對映異構體的氟化醚化合物。
     表 2 包含主組分對映異構體和至少一種次組分對映異構體的氟化醚化合物
     % mole =%摩爾
     在表 2 中, 氟化醚組合物包括主組分對映異構體 ( 在標題 “主組分對映異構體的結 構” 下出現的結構 ) 和一種或多種 “次組分” 。在表 2 中舉例說明的氟化醚組合物中, 主組 分對映異構體的摩爾百分數以 “摩爾%” 給出并且是指相對于組合物中所有其他二氫丁苯 那嗪醚組分的量具有所示結構的主組分對映異構體的摩爾百分數。就該討論的目的而言, 二氫丁苯那嗪醚衍生物為落入通用結構 I 范圍內的任何化合物。條目 2a 為含 96 摩爾%的 所示 R, R, R 主組分對映異構體和較少量的 S, S, S 次組分對映異構體的氟化醚組合物。條 目 2c 為氟化醚組合物, 其含具有所示結構的主組分對映異構體和三種具有所示結構的次 組分。本領域的技術人員將理解的是表 2 的條目 2c 中舉例說明的組合物代表非對映異構 體混合物的實例。
     在一個實施方案中, 本發明提供了由結構 I 代表的氟化醚化合物, 其富對映異構 體且包含至少 95 摩爾百分數 ( 摩爾% ) 的在環的 12- 位具有 R 構型的對映異構體。
     在一備選實施方案中, 本發明提供了由結構 I 代表的氟化醚化合物, 其富對映異 構體且包含至少 95 摩爾百分數 ( 摩爾% ) 的在環的 3- 位具有 R 構型的對映異構體。
     在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 I 的氟化醚化合物, 其中在環的 2- 位 1 2 的氟化醚部分 (-O-R ) 相對于在環的 3- 位的基團 R 具有反式構型。表 2 的條目 2a-2c 的 主組分對映異構體說明了其中在環的 2- 位的氟化醚部分 (-O-R1) 相對于在環的 3- 位的基 團 R2 具有反式構型的氟化醚化合物。表 1 的條目 1a 代表外消旋的氟化醚化合物, 其中各 2 組分對映異構體的特征在于, 在環的 2- 位的氟化醚部分和在環的 3- 位的基團 R 間的反式 關系。
     在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 該化合物包含 具有結構 II 的主組分對映異構體
     其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫 或 C1-C10 脂族基團 ; 且 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在下表 3 中舉例說明了具有結構 II 的主組分對映異構體。
     表 3 具有結構 II 的主組分對映異構體
     在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 所述化合物包 含至少 80 摩爾百分數的具有結構 II 的對映異構體, 例如包含條目 3a( 表 2) 化合物的氟化 醚組合物, 其中相對于組合物中所有其他二氫丁苯那嗪醚組分的量, 所示 R, R, R 對映異構 體代表至少 80%摩爾。
     在一個供選實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含至 少 95 摩爾%具有結構 II 的對映異構體, 例如包含條目 3b( 表 2) 化合物的氟化醚組合物, 其中相對于組合物中所有其他二氫丁苯那嗪醚組分的量, 所示 R, R, R 對映異構體代表至少 95%摩爾。
     在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含具有結
     構 II 的主組分對映異構體, 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為異丁基 ; 和 R3 與 R4 為甲氧 基并且在下表 4 中舉例說明。
     表 4 具有結構 II 的主組分對映異構體, 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為異丁 基; 和 R3 與 R4 為甲氧基
     在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含具有結 構 III 的主組分對映異構體
     其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫 或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在下表 5 中舉例說明了具有結構 III 的主組分對映異構體。
     表 5 具有結構 III 的主組分對映異構體
     在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含至少 80 摩爾百分數的具有結構 III 的對映異構體, 例如含條目 5a( 表 5) 化合物的氟化醚組合物, 其中所示 S, S, S 對映異構體代表至少 80 摩爾百分比 ( 相對于組合物中所有其他二氫丁苯 那嗪醚的量 )。在另一實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含至 少 95 摩爾百分數的具有結構 III 的對映異構體, 例如含條目 5b( 表 5) 化合物的氟化醚組 合物, 其中所示 S, S, S 對映異構體代表至少 95 摩爾百分比 ( 相對于組合物中所有其他二氫 丁苯那嗪醚的量 )。
     在另一實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的氟化醚化合物, 其包含具有結 1 2 構 III 的主組分對映異構體, 其中 R 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R 為異丁基 ; 和 R3 與 R4 為甲
     氧基, 并且在下表 6 中舉例說明。
     表 6 具有結構 III 的主組分對映異構體, 其中 R1 為 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為異 丁基 ; 和 R3 與 R4 為甲氧基
     如下證明, 式 (I)、 (II) 和 (III) 的氟 -18 標記的化合物具有作為 VMAT-2 生物標 記 PET 成像劑的用途。因此, 根據本發明的另一方面, 提供了在受試者中檢測 VMAT-2 的方 法, 所述方法包括 :
     (i) 給予所述受試者氟 -18 標記的如上定義的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或 其鹽 ;
     (ii) 通過體內 PET 成像檢測所述氟 -18 標記的化合物的攝取。
     這種方法提供了可用于 VMAT-2 相關病癥的診斷和臨床研究的信息和數據, 例如 通過提供了一種確定 β 細胞群的方法。所述受試者為哺乳動物, 最適宜為已患有或懷疑患 有 VMAT-2 相關病癥的人。在一個供選的方面, 如上定義的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物 或其鹽還可用于在健康人志愿者中使 VMAT-2 成像, 例如用于臨床研究的目的。VMAT-2 的 成像可定量進行, 使得可確定 VMAT-2 的量或 VMAT-2 量的變化, 因此可診斷或跟蹤疾病的進 展。或者, VMAT-2 的成像可用于定位 VMAT-2。
     術語 “VMAT-2 相關病癥” 是指大腦中的 VMAT-2 相關疾病, 例如亨廷頓病、 帕金森病 或精神分裂癥 ; 或胰臟中的 VMAT-2 相關的疾病, 例如 β 細胞相關病癥, 包括胰島瘤或其他 神經內分泌腫瘤, 或糖尿病 ( 例如 1 型糖尿病、 2 型糖尿病、 或臨床前期 1 型糖尿病 )。在本 發明的一方面, VMAT-2 相關病癥為糖尿病。在本發明的一個供選的方面, VMAT-2 相關病癥 為精神分裂癥。
     因此, 進一步提供了氟 -18 標記的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽在制造用 于 VMAT-2 相關病癥的體內 PET 診斷或成像的放射性藥物中的用途。作為一種選擇, 提供了 用于 VMAT-2 相關病癥的體內 PET 診斷或成像的氟 -18 標記的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合 物或其鹽。
     在其他方面, 提供了一種在受試者 ( 優選人 ) 中體內診斷或成像 VMAT-2 相關病癥 的方法, 所述方法包括給予氟 -18 標記的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽, 并通過體 內 PET 成像技術檢測所述化合物的攝取。所述方法特別優選用于糖尿病的體內診斷或成 像。在本發明的一方面, 所述方法包括在已預先給予氟 -18 標記的式 (I)、 (II) 或 (III) 的 化合物或其鹽的受試者 ( 優選人 ) 中, 通過體內 PET 成像技術檢測所述化合物的攝取。
     本發明還提供了一種監測使用藥物對抗 VMAT-2 相關病癥的受試者 ( 優選人 ) 的 治療效果的方法, 所述方法包括給予所述受試者氟 -18 標記的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合 物或其鹽, 并通過體內 PET 成像技術檢測所述化合物的攝取, 所述給予和檢測任選但優選 重復進行, 例如在用所述藥物治療之前、 過程中和之后重復進行。
     優選以包含式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽和藥學上可接受的賦形劑的 藥物制劑的形式給予所述化合物以用于體內用途, 因此, 這種制劑構成本發明的其他方面。 “藥物制劑” 在本發明中定義為包含有效量的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽的適用 于給予哺乳動物 ( 適宜地為人 ) 形式的制劑。 “藥學上可接受的賦形劑” 適宜地為流體, 特 別是液體, 其中可將式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽懸浮或溶解, 使得該制劑在生理 學上是耐受的, 即, 可無毒或無過度不適地給予哺乳動物體。 所述藥學上可接受的賦形劑適 宜地為可注射載體液體, 例如注射用滅菌的無致熱源的水 ; 水溶液, 例如鹽水 ( 可有利地進 行平衡, 使得用于注射的最終制劑為等滲的 ) ; 一種或多種張力調節物質的水溶液 ( 例如, 具有生物相容的反荷離子的等離子陽離子的鹽 )、 糖 ( 例如, 葡萄糖或蔗糖 )、 糖醇 ( 例如, 山梨醇或甘露醇 )、 二醇 ( 例如, 甘油 )、 或其他非離子多元醇材料 ( 例如, 聚乙二醇、 聚丙二 醇等等 )。優選所述藥學上可接受的賦形劑為注射用無致熱源的水或等滲鹽水。
     所述藥物制劑可任選地包含另外的賦形劑, 例如抗菌防腐劑、 pH 調節劑、 填料、 穩 定劑或重量摩爾滲透壓濃度調節劑。術語 “抗菌防腐劑” 是指抑制可能有害的微生物 ( 例如 細菌、 酵母或霉菌 ) 生長的試劑。根據使用的劑量, 抗菌防腐劑還可表現出某些殺菌性能。 本發明的抗菌防腐劑的主要作用是抑制藥物制劑中的任何這些微生物的生長。但是, 抗菌 防腐劑還可任選地用于抑制藥盒的一種或多種組分中可能有害的微生物的生長, 該藥盒的 一種或多種組分在給藥之前用于制備所述藥物制劑。合適的抗菌防腐劑包括 : 對羥基苯甲 酸酯, 即, 對羥基苯甲酸甲酯、 對羥基苯甲酸乙酯、 對羥基苯甲酸丙酯或對羥基苯甲酸丁酯 或其混合物 ; 芐醇 ; 苯酚 ; 甲酚 ; 西曲溴銨和硫柳汞。 優選的抗菌防腐劑為對羥基苯甲酸酯。
     術語 “pH 調節劑” 是指對于人或哺乳動物給藥, 用于確保藥物制劑的 pH 在可接受 的限度內 (pH 約為 4.0-10.5) 的一種化合物或多種化合物的混合物。合適的這種 pH 調節 劑包括藥學上可接受的緩沖劑, 例如 N-( 羥甲基 ) 甲基甘氨酸、 磷酸鹽或 TRIS[ 即, 三(羥 甲基 ) 氨基甲烷 ]、 以及藥學上可接受的堿例如碳酸鈉、 碳酸氫鈉或其混合物。當使用藥盒 形式的藥物制劑時, pH 調節劑可任選地在單獨的小瓶或容器中提供, 使得藥盒的使用者可 作為多步法的一部分來調節 pH。
     術語 “填料” 是指在生產和凍干過程中可促進材料處理的藥學上可接受的增量劑。 合適的填料包括無機鹽 ( 例如氯化鈉 ) 和水溶性糖或糖醇 ( 例如蔗糖、 麥芽糖、 甘露醇或海 藻糖 )。
     本發明的藥物制劑通常在合適的小瓶或容器中提供, 該小瓶或容器包括允許保持 滅菌完整性和 / 或放射安全性的密封容器和任選的惰性頂空氣體 ( 例如, 氮氣或氬氣 ), 同時允許通過注射器或套管加入和取出溶液。優選的這種容器為隔膜密封的小瓶, 其中用頂 部密封物 ( 通常由鋁制成 ) 鉗住氣密封閉物。該封閉物適用于使用皮下注射針單次或多次 穿孔 ( 例如, 鉗口的隔膜密封物 ), 同時保持滅菌完整性。 這種容器的另外的優點在于, 該密 封可承受真空 ( 如果需要 )( 例如, 用于改變頂空氣體或使溶液脫氣 ) 且承受壓力變化 ( 例 如壓力下降 ) 而不會讓外部常壓氣體 ( 例如氧或水蒸汽 ) 進入。
     優選的多劑量容器包括裝有多個患者劑量的單個大容量小瓶 ( 例如, 10-30cm3 容 積 ), 因此, 在制劑的有效使用期限內, 在不同的時間間隔用臨床級別注射器抽出單個患者 劑量, 以適應臨床情況。設計預填充的注射器以裝盛單人劑量或 “單位劑量” , 因此, 優選一 次性注射器或適用于臨床應用的其他注射器。 本發明的藥物制劑優選具有適用于單個患者 的劑量, 且在如上所述的合適注射器或容器中提供。
     本發明的藥物制劑可在無菌制造 ( 即潔凈室 ) 條件下制備, 以得到期望的滅菌的 無致熱源產品。優選主要組分特別是賦形劑加上與藥物制劑接觸的裝置的那些部件 ( 例 如, 小瓶 ) 為無菌的。藥物制劑的各種組分可通過本領域已知的方法來滅菌, 包括, 使用例 如 γ- 射線輻照、 高壓滅菌、 干熱或化學處理 ( 例如, 使用環氧乙烷 ) 來滅菌過濾、 最終滅 菌。優選事先將一些組分滅菌, 這樣需要進行處理的次數最少。但是, 應注意, 優選包括至 少一個滅菌過濾步驟作為制備藥物制劑的最終步驟。
     “有效量” 的式 (I)、 (II) 或 (III) 的化合物或其鹽是指該量有效用于體內 PET 成 像或用于治療, 且根據待給予的具體化合物、 受試者或患者的重量、 以及對于本領域專業醫 師來說顯而易見的其他變量而變。可給予受試者足以得到期望信號的氟 -18 標記的本發 明的化合物用于 PET 成像, 對于每 70kg 體重放射性核素劑量一般為 0.01-100mCi、 優選為 0.1-50mCi 在正常情況下就足夠了。
     如所述的那樣, 本發明提供的氟化醚化合物 I、 II 和 III 的氟化醚部分 -OR1 中可 包括氟 -18 原子。在各種實施方案中, 包含氟 -18 原子的這類氟化醚化合物可用作 PET 成 像劑。因此, 在一個實施方案中, 本發明提供了 PET 成像劑, 其包括具有結構 I 的氟化醚化 合物
     其中 R1 為包含至少一個氟 -18 原子的 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團 R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。 或 C3-C10 脂環族基團 ;
     在另一實施方案中, 本發明提供了 PET 成像劑, 其含富對映異構體的氟化醚化合 物, 該化合物包含具有結構 II 的主組分對映異構體
     其中 R1 為包含至少一個氟 -18 原子的 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團 或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在又一實施方案中, 本發明提供了 PET 成像劑, 其含富對映異構體的氟化醚化合 物, 該化合物包含具有結構 III 的主組分對映異構體
     其中 R1 為包含至少一個氟 -18 原子的 C2-C10 氟化脂族基團 ; R2 為 C1-C10 脂族基團 或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     文中所使用的術語 “PET 成像劑” 是指包含氟 -18 標記的氟化醚化合物的組合物, 可將其給予患者以進行 PET 掃描。通常, 成像劑以水性制劑的形式給予患者, 該制劑中包含 足以進行 PET 掃描量的氟 -18 標記的氟化醚化合物。 通常, 給予患者的氟 -18 標記的氟化醚 化合物的量對應于毫微克級別的氟 -18 標記的氟化醚化合物的重量。就給予患者的在 PET 成像劑中存在的含非放射活性氟 -19 的氟化醚化合物的相對量而言, 通常 PET 成像劑的比 活性在約 1- 約 99%范圍內。在一個實施方案中, PET 成像劑的比活性在約 10- 約 95%范 圍內。在另一實施方案中, PET 成像劑的比活性在約 20- 約 90%范圍內。
     含氟 -18 的氟化醚化合物的水性制劑通常以靜脈內方式給予并可包含各種促進 PET 成像劑在水中分散的物質。在一個實施方案中, PET 成像劑可以水性制劑給予患者, 該 水性制劑包含乙醇和氟 -18 標記的氟化醚化合物。在一個供選的實施方案中, PET 成像劑 可以水性制劑給予患者, 該水性制劑包含右旋糖和氟 -18 標記的氟化醚化合物。在又一實
     施方案中, PET 成像劑可以水性制劑給予患者, 該水性制劑包括鹽水和氟 -18 標記的氟化醚 化合物。該制劑可任選包含其他如上所述的賦形劑, 更通常包括一種或多種賦形劑如緩沖 劑; 藥學上可接受的增溶劑 ( 例如, 環糊精類或表面活性劑如 Pluronic、 Tween 或磷脂 ) ; 藥 學上可接受的穩定劑或抗氧劑 ( 如抗壞血酸、 龍膽酸或對氨基苯甲酸 )。
     在一個實施方案中, 本發明提供了含具有結構 [18F]IV 的氟化醚化合物的 PET 成像 劑。
     除可用作 PET 成像劑和用于測定給定的氟化醚化合物作為 PET 成像劑合適度的探 針外, 本發明提供的氟化醚化合物被認為在治療疾病如精神分裂癥和亨廷頓舞蹈病中具有 治療效用。因此, 在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 I 的氟化醚化合物, 其可用于 治療患者患者的病理病癥。在另一實施方案中, 本發明提供了具有結構 II 的富對映異構體 的氟化醚化合物, 其可用于治療患者的病理病癥。 在又一實施方案中, 本發明提供了具有結 構 III 的富對映異構體的氟化醚化合物, 其可用于治療患者的病理病癥。通常給予患者的 氟化醚化合物的量在毫克級別。
     本領域技術人員將理解氟化醚化合物如在落入通用結構 I 或通用結構 II 或 III 范圍內的氟化醚化合物可在不同的條件下形成鹽, 其可用作 PET 成像劑、 用于發現和研究 成像劑的探針和 / 或治療劑。因此, 本發明提供了許多新型和有用的氟化醚化合物及其鹽。
     本發明的合適的鹽包括 (i) 生理學上可接受的酸加成鹽, 例如衍生自無機酸 ( 例 如鹽酸、 氫溴酸、 磷酸、 偏磷酸、 硝酸和硫酸 ) 的那些和衍生自有機酸 ( 例如酒石酸、 三氟乙 酸、 檸檬酸、 蘋果酸、 乳酸、 富馬酸、 苯甲酸、 乙醇酸、 葡糖酸、 琥珀酸、 甲磺酸和對甲苯磺酸 ) 的那些 ; 和 (ii) 生理學上可接受的堿加成鹽, 例如銨鹽、 堿金屬鹽 ( 例如鈉鹽和鉀鹽 )、 堿 土金屬鹽 ( 例如鈣鹽和鎂鹽 )、 與有機堿 ( 例如三乙醇胺、 N- 甲基 -D- 葡糖胺、 哌啶、 吡啶、 哌嗪和嗎啉 ) 的鹽、 以及與氨基酸 ( 例如精氨酸和賴氨酸 ) 的鹽。在一個特別的實施方案 中, 本發明提供了新型的具有結構 IV 的氟化醚化合物的鹽酸鹽。
     在本發明的另一方面中, 提供了用作藥物的式 (I)、 (II) 或 (III) 化合物或其鹽。
     本發明的氟化醚化合物可通過不同的方法制備, 這些方法包括在本公開試驗部分 中提供的那些方法。在一個實施方案中, 所述氟化醚化合物通過將具有結構 V 的二氫丁苯 那嗪與二官能的親電試劑反應,
     其中 R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或為 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團 ;
     生成其本身對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的第一中間體二氫丁苯那嗪 化合物 ; 或其可經一個或多個化學步驟轉化為對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的第 二中間體二氫丁苯那嗪化合物的第一中間體二氫丁苯那嗪化合物。
     因此在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物
     其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 C3-C20 脂環族基團或 C3-C20 芳族基團, 其包含至少一個 2 對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的官能團 ; R 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基 3 4 團; R 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R 為氫或 C1-C10 脂族基團。
     在下表 7 中舉例說明了具有結構 VI 的親氟化合物。 表 7 具有結構 VI 的親氟化合物
     本發明提供的親氟化合物包括外消旋混合物 ( 例如條目 7a、 7c、 7g、 7i 和 7j 的組 合物 ) ; 和富對映異構體的組合物 ( 例如包含具有條目 7b 所示結構的主組分對映異構體的 組合物 ) 兩者。
     在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中 R1 為 C2-C20 脂 族基團、 C3-C20 脂環族基團或 C3-C20 芳族基團, 其包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的 官能團。在一個實施方案中, 所述對與親核氟離子反應敏感的官能團為芳族磺酸酯 ( 例如
     甲苯磺酸酯、 苯磺酸酯、 萘磺酸酯 )。 在一個供選的實施方案中, 所述對與親核氟離子反應敏 感的官能團為脂族磺酸酯 ( 例如甲磺酸酯、 三氟甲磺酸酯 )。在一個實施方案中, 所述對與 親核氟離子反應敏感的官能團選自甲苯磺酸酯、 甲磺酸酯、 三氟甲磺酸酯和對硝基苯甲酸 酯基團。
     在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至 少一個對與親核氟離子反應敏感的甲苯磺酸酯基。參見例如表 7 的條目 7a、 7j 和 7k。如文 1 中定義的甲苯磺酸酯基為芳族基團且含所述甲苯磺酸酯基的基團 R 也為芳族基團。 在條目 1 7a 中所示的化合物中例如, 含甲苯磺酸酯基的基團 R 為 C9 芳族基團, 其被氟離子置換成為 C2 氟化脂族基團。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的甲磺酸酯基。如文中定義, 甲磺酸酯基為脂族基 1 團且含甲磺酸酯基的基團 R 可為脂族基團、 脂環族基團或芳族基團, 這取決于基團 R1 的整 體結構。例如, 在其中 R1 包含甲磺酸酯基和環氧基兩者的具有結構 VI 的親氟化合物中, 基 1 1 團 R 為脂環族基團。或者, 在其中 R 包含甲磺酸酯基和甲苯磺酸酯基兩者的具有結構 VI 1 的親氟化合物中, 基團 R 為芳族基團。牢記在該公開中給出的脂族基團、 脂環族基團和芳 族基團的定義建立了這樣的層次是有用的, 其中脂族基團 ( 非環狀原子排列 ) 必須無脂環 族基團 ( 不為芳族的環狀原子排列 ) 和芳族基團 ( 為芳族的環狀原子排列 ), 脂環族基團必 須無芳族基團, 和芳族基團必須僅包含芳族基團。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的三氟甲磺酸酯基。參見例如表 7 的條目 7b。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的對硝基苯甲酸酯基。見例如表 7 的條目 7c。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的甲磺酸酯基。見例如表 7 的條目 7d。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至少一個對與親核氟離子反應敏感的環氧基。見例如表 7 的條目 7i。
     在又一實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中基團 R1 包含至 少一個對與親核氟離子反應敏感的環狀硫酸酯基。見例如表 7 的條目 7l。
     在一個實施方案中, 本發明提供了具有結構 VI 的親氟化合物, 其中 R1 為 C2-C20 脂 族基團, 其包含至少一個對與親電氟化劑反應敏感的官能團, 例如氟氣、 高氯酸氟、 氟化汞 和苯硒基氟 (phenyl selenenyl fluoride)。
     因此在一個實施方案中, 對與親電氟化劑反應敏感的官能團選自碳 - 碳雙鍵和 碳 - 碳三鍵。表 7 的條目 7e、 7f、 7g 和 7h 舉例說明了通用結構 VI 范圍內的化合物, 其對與 親電氟化劑反應敏感。
     親氟丁苯那嗪化合物 VI 可以富對映異構體形式或外消旋體形式制備。例如, 親氟 丁苯那嗪化合物 VI 可富含表 7 的條目 7b 所示的 R, R, R- 對映異構體。或者, 親氟丁苯那嗪 化合物可富含具有與表 7 條目 7b 所示相反的絕對立體化學的對映異構體, 例如條目 7d 的 S, S, S- 對映異構體。
     因此, 在一個實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的親氟化合物, 其包含具有結構 VII 的主組分對映異構體
     其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 C3-C20 脂環族基團或 C3-C20 芳族基團, 其包含至少一個 2 對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的官能團 ; R 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基 3 4 團; R 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R 為氫或 C1-C10 脂族基團。表 7 的條目 7b、 7e、 7h、 7k 和 7l 舉例說明了主組分對映異構體 VII。
     在一個供選的實施方案中, 本發明提供了富對映異構體的親氟化合物, 其包含具 有結構 VIII 的主組分對映異構體
     其中 R1 為 C2-C20 脂族基團、 C3-C20 脂環族基團或 C3-C20 芳族基團, 其包含至少一個 2 對與親核氟離子或親電氟化劑反應敏感的官能團 ; R 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。表 7 的條目 7d 舉例說明了主 組分對映異構體 VIII。
     具有結構 V 的二氫丁苯那嗪化合物可容易地由具有結構 IX 的相應的丁苯那嗪 (TBZ) 制備
     其中 R2 為 C1-C10 脂族基團或 C3-C10 脂環族基團 ; R3 為氫或 C1-C10 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C10 脂族基團。例如, 在乙醇中用硼氫化鈉使環 2- 位處的羰基還原得到二氫丁苯 那嗪 V。
     具有結構 IX 的丁苯那嗪化合物為化學文獻已知, 且已描述了外消旋和富對 映異構體丁苯那嗪以及二氫丁苯那嗪組合物的制備。同時待審的國際專利申請 PCT/ US2008/065738 公開了制備外消旋和富對映異構體丁苯那嗪組合物的方法。 此外, 本發明公 開的實施例部分提供了丁苯那嗪化合物 IX 和二氫丁苯那嗪化合物 V 的制備和表征的詳細 實驗描述。
     一般而言, 丁苯那嗪化合物 IX 可通過使親核鏈烯物類與具有結構 X 的醛化合物反 應
     其中 R3 為氫或 C1-C20 脂族基團 ; 和 R4 為氫或 C1-C20 脂族基團 ; 和 P1 為保護基團,
     得到烯丙型醇 ( 見實施例部分的方法 4、 5 和 6), 隨后將其氧化得到稱為 “第一中 間體” 的烯酮 ( 見實施例部分的方法 7、 8 和 9), 隨后將保護基團脫去并將得到的脫保護第 一中間體進行氨基環化反應, 得到相應的 TBZ 化合物。
     在表 8 中給出了涵蓋在通式 X 內的代表性的醛化合物。
     表 8 涵蓋在式 X 內的代表性的醛化合物
     在本公開的實施例部分 ( 方法 1-3) 中描述了表 8 中條目 8a 為特征的醛化合物的 制備。一般而言, 由結構 X 代表的一類醛化合物可由本領域公認的方法制備, 例如使用流程 1 中描述的方法。
     流程 1
     因此, 醛化合物 X 可由 Sasamoto 等 (Journal of the American Chemical Society 128, 14010-14011, 2006) 所述方法制備的中間體制備。Sasamoto 等公開了富對映異構體的 四氫喹啉丙二酸酯化合物的制備, 其可如本公開所示被轉化成醛化合物 X : 如流程 1 中描述 通過四氫喹啉丙二酸酯的一個酯部分的選擇性水解并脫羧, 隨后將得到的四氫異喹啉單酯 還原成醛化合物 X。
     本領域普通技術人員將理解的是, 在流程 1 中所示的 2 摩爾百分比的 DM-SEGPHOS 代表產生富對映異構體的產物醛 X 的手性催化劑, 另外使用相反手性的 DM-SEGPHOS 作為手 性催化劑將得到富 “S” 對映異構體的產物醛 X( 在環的 12- 位具有 S 構型的醛化合物 X( 見
     例如表 8 的條目 8b)。合適的手性催化劑包括 Sasamoto 等 (Journal of the American Chemical Society 128, 14010-14011, 2006) 公 開 的 那 些, 例 如 (S)-Binap、 (R)-Binap、 (S)-DM-Binap、 (R)-DM-Binap、(S)-DM-SEGPHOS 和 (R)-DM-SEGPHOS。通常使用由具有單一 (如 “S” ) 構型的配體組成的催化劑產生相反的 “R” 構型的富含立體化學的丙二酸酯加合 物, 反之亦然。
     除了使用手性催化劑來產生在環的 12- 位富含單一構型的醛化合物 X 以外, 還存 在可用的寬范圍的方法用于將外消旋醛 X 分離為組成其的各對映異構體。例如, 可通過高 效液相色譜法 (HPLC) 在手性 HPLC 柱上將外消旋醛化合物 X 分離為組成其的各對映異構 體。
     制備本發明提供的富對映異構體的組合物的其他方法包括將外消旋的具有結構 I 的氟化醚化合物轉化為包含非對映異構體的混合物的加合物, 隨后通過分級結晶來分離。 例如, 可使外消旋的具有結構 I 的氟化醚化合物與 (-)- 酒石酸反應, 以形成外消旋氟化醚 化合物的加合物 ( 酒石酸銨鹽 ), 所述加合物包含非對映酒石酸銨鹽的混合物, 隨后通過分 級結晶來分離。 實施例 以下實施例僅意欲舉例說明本發明的方法和實施方案, 因此不應解釋為對權利要 求的限制。
     用于制備二氫丁苯那嗪 (DTBZ) 起始原料的方法
     方法 1 被保護二酯 2 的制備
     在室溫下將二氫異喹啉 1(1.0 當量 ) 和 Boc 酸酐 (1.5 當量 ) 溶解在 CH2Cl2 中, 得 到 1.5M 的二氫異喹啉溶液。讓該混合物攪拌 30 分鐘。指定的時間后, 將反應混合物冷卻 至 0℃, 隨后往反應混合物中依次加入丙二酸二異丙酯 (1.5 當量 ), 隨后加入 Pd 在二氯甲 烷中的預冷卻催化劑溶液 (0.008 當量 ), 得到最終反應濃度為 0.84M( 對于起始二氫異喹 啉 )。在~ 2.5℃下將反應混合物繼續攪拌 15 小時。在此之后往反應混合物中加入 EtOAc 和鹽水。 水層用三份 EtOAc 萃取并將合并的有機層干燥 (Na2SO4), 過濾, 隨后減壓濃縮, 得到 粗品。將粗品溶解在最少量的二氯甲烷中并經 SiO2 快速色譜純化 ( 用 15-30% EtOAc- 己 烷洗脫, 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。產物 2 為無色固體, 其在室溫下以在溶液 中的旋轉異構體混合物形式存在, 產率 94%, 26 1
     [α] D-69.0(c 0.21, CHCl3) ; H NMR(CDCl3)δ0.81-1.02(m, 6H), 1.06-1.17(m, 6H) , 1.23-1.38(m , 9H) , 2.51-2.63(m , 1H) , 2.64-2.77(m , 1H) , 3.20-3.29(m , 0.6H) ,
     3.32-3.41(m , 0.4H) , 3.51-3.58(m , 1H) , 3.62-3.70(m , 6H) , 3.70-3.76(m , 0.4H) , 3.91-4.01(m, 0.6H), 4.65-4.82(m, 1H), 4.83-4.98(m, 1H), 5.71( 表 觀 d, J = 5.7Hz, 0.6H), 5.78( 表 觀 d, J = 7.9Hz, 0.4H), 6.42-6.49(m, 1H), 6.77(s, 0.6H), 6.81(s, 0.4H) ; 13 C NMR(CDCl3)δ21.02, 21.09, 21.18, 21.32, 27.24, 27.95, 28.02, 37.60, 39.34, 52.11, 52.83, 55.48, 55.52, 59.28, 60.08, 68.58, 68.76, 68.82, 79.46, 80.03, 110.09, 110.73, 111.13, 126.11, 126.18, 126.37, 127.07, 146.81, 146.87, 147.93, 153.86, 154.30, 166.29, 166.78, 166.94, 167.06.
     方法 2 被保護酯 2 的選擇性水解和脫羧
     將起始原料 2 置于異丙醇中, 得到 0.2M 2 的溶液。往該溶液中加入 1M NaOH 水溶 液, 使反應混合物的最終濃度至 0.1M( 對于丙二酸酯 2)。將反應混合物加熱至 70℃并在 70℃下保持 22 分鐘 ( 當反應混合物的溫度超過 65℃時開始計時 )。指定的時間后, 將反應 混合物快速冷卻至 0℃。反應混合物用 2M HCl 水溶液小心酸化并用三份二氯甲烷萃取。將 合并的有機萃取液干燥 (Na2SO4), 過濾并減壓濃縮。 將分離的物質置于 THF 中, 得到 0.1M 溶
     液 ( 基于在反應混合物中使用的 2 的最初量 ) 并在室溫下往反應混合物中加入三乙胺 (1.0 當量 )。將反應混合物加熱至其回流溫度并在該溫度下保持 90 分鐘。將反應混合物減壓濃 縮, 將其溶解在最少量的 CH2Cl2 中, 立即經 SiO2 柱色譜純化 (15-40% EtOAc- 己烷 ; 40%, 在 波長 284nm 處監測洗脫液 )。在室溫下產物 3 以旋轉異構體的混合物形式存在且為無色泡 沫, 產率 79% : 1
     [α]26D-82(c 0.24, CH2Cl2) ; H NMR(CDCl3)δ1.19-1.25(m, 6H), 1.43-1.49(m, 9H) , 2.58-2.69(m , 2H) , 2.70-2.77(m , 1H) , 2.78-2.92(m , 1H) , 3.13-3.43(m , 1H) , 3.81-3.85(m, 6H), 3.86-4.01(m, 1H), 4.91-5.05(m, 1H), 5.38-5.61(m, 1H), 6.56-6.61(m, 13 1H) , 6.64-6.70(s , 1H) ;C NMR(CDCl 3) δ 21.75 , 21.90 , 27.93 , 28.08 , 28.44 , 37.53 , 38.75, 42.22, 42.81, 51.11, 51.87, 55.92, 56.02, 68.08, 79.74, 80.21, 109.60, 109.99, 111.44, 111.54, 126.28, 126.48, 128.54, 128.76, 147.51, 147.97, 154.39, 154.51, 170.36, 170.59 ;
     C21H31NO6+H :
     LRMS-(ESI+) 計算值 : 394.22[M+H]+ ; 實測值 : 394.16。
     方法 3 醛化合物 4 的制備
     在 -78℃下經注射泵往 0.12M 原料單酯 (3, 1.0 當量 ) 在甲苯中的溶液中滴加 1.5MDiBAl-H 在己烷中的溶液 (1.5 當量 )。在加入后, 在 -78℃下將反應混合物攪拌 2 小時。反 應混合物通過加入 EtOAc 猝滅, 隨后用飽和檸檬酸水溶液酸化。讓反應混合物升至室溫并 持續攪拌 30 分鐘。 將相分離, 水層用三份 EtOAc 萃取。 合并的有機萃取液用兩份 2M HCl 水 溶液、 鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾, 隨后減壓濃縮。粗品經 SiO2 純化 (15-35% EtOAc- 己 烷; 在波長 285nm 和 228nm 處監測洗脫液 )。分離的產物醛化合物 4 為無色泡沫。在室溫 下產物以 1 ∶ 1 的旋轉異構體混合物形式存在, 產率 76% : 26 1
     [α] D-116(c0.26, CH2Cl2) ; H NMR(CDCl3)δ1.40(s, 9H), 2.58( 表 觀 t, J = 3.8Hz, 0.5H), 2.61( 表 觀 t, J = 3.5Hz, 0.5H), 2.68-2.88(m, 3H), 3.02-3.27(m, 1H), 3.78( 表 觀 s, 6H), 3.87-3.99(m, 0.5H), 4.08-4.23(m, 0.5H), 5.37-5.68(m, 1H), 6.55(s, 13 1H), 6.58(s, 1H), 9.78(s, 1H) ;C NMR(CDCl3)δ20.90, 28.02, 28.27, 37.23, 38.65, 49.29, 49.93 , 51.12 , 55.83 , 55.96 , 80.13 , 80.64 , 109.42 , 109.52 , 111.52 , 126.34 , 126.51 , 127.78, 127.82, 147.72, 147.97, 153.85, 154.62, 200.08, 200.33.
     方法 4 醛化合物 4 與由鏈烯基碘衍生的親核鏈烯基物類 5 反應, 得到烯丙型醇 6
     在室溫下往鏈烯基碘 5(1.0 當量 ) 和醛化合物 4(1.0 當量 ) 的純混合物中加入 2.65 當量摻有 0.5% NiCl2(w/w) 的氯化鉻。將該混合物渦旋約 2 分鐘, 得到均勻的、 綠色 / 灰色的漿狀物, 隨后在氮氣下繼續攪拌 10 分鐘, 在此之后加入無水 DMF 使最終反應濃度至 0.36M。反應混合物為深綠色并在室溫下繼續攪拌 14 小時。指定的時間后, 反應混合物用 1 ∶ 1EtOAc- 己烷稀釋并加入 0.5M EDTA 水溶液 (pH 9), 將全部的混合物攪拌 1.5 小時。 水 層用三份 EtOAc 萃取, 干燥 (MgSO4), 過濾, 將濾液減壓濃縮, 得到綠色油狀物。粗品經 SiO2 柱色譜純化 (35% EtOAc- 己烷 ; 在波長 285nm 和 228nm 處監測洗脫液 )。產物烯丙型醇 6 為淡黃色油狀物, 產率為 53%, 為非對映異構體的混合物, 其無需進一步表征或分析用于下 一步。
     方法 5 醛化合物 4 與由鏈烯基碘衍生的親核鏈烯基物類 7 反應, 得到烯丙型醇 8
     在室溫下往鏈烯基碘 7(1.0 當量 ) 和醛化合物 4(1.25 當量 ) 的純混合物中加入 2.5 當量摻有 0.5 % NiCl2(w/w) 的氯化鉻。將該混合物渦旋約 2 分鐘, 得到均勻的、 綠色 / 灰色漿狀物, 隨后在氮氣下繼續攪拌 10 分鐘, 在此之后加入無水 DMF 使最終反應濃度至 0.32M。反應混合物為深綠色并在室溫下繼續攪拌 14 小時。指定的時間后, 反應混合物用 1 ∶ 1EtOAc- 己烷稀釋并加入 0.5M EDTA 水溶液 (pH 9), 將全部的混合物攪拌 1.5 小時。 水
     層用三份 EtOAc 萃取, 干燥 (MgSO4), 過濾, 將濾液減壓濃縮, 得到綠色油狀物。 粗品經 SiO2 柱 色譜純化 (20% EtOAc- 己烷至 35% EtOAc- 己烷 ; 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。 分離的產物烯丙型醇 8 為淺黃色油狀物, 產率為 54%, 為非對映異構體混合物, 其無需進一 步表征或分析用于下一步。
     方法 6 醛化合物 4 與由鏈烯基碘衍生的親核鏈烯基物類 9 反應, 得到烯丙型醇 10
     在室溫下往鏈烯基碘 9(1.0 當量 ) 和醛 4(1.25 當量 ) 的純混合物中加入 2.5 當量摻有 0.5 % NiCl2(w/w) 的氯化鉻。將該混合物渦旋約 2 分鐘, 得到均勻的、 綠色 / 灰色漿狀物, 隨后在氮氣下繼續攪拌 10 分鐘, 在此之后加入無水 DMF 使最終反應濃度至 0.36M。反應混合物為深綠色并在室溫下繼續攪拌 14 小時。指定的時間后, 反應混合物用 1 ∶ 1EtOAc- 己烷稀釋并加入 0.5M EDTA 水溶液 (pH9), 將全部的混合物攪拌 1.5 小時。水 層用三份 EtOAc 萃取, 干燥 (MgSO4), 過濾, 將濾液減壓濃縮, 得到綠色油狀物。粗品經 SiO2柱色譜純化 (40% EtOAc- 己烷 ; 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 ), 得到淺黃色油狀的 產物烯丙型醇 10, 其以 1 ∶ 1 的非對映異構體混合物的形式存在 (47% ) : 1
     H NMR(CD 2 Cl 2 ) δ 0.94-1.00(m , 6H) , 1.13-1.16(m , 9H) , 1.54-1.57(m , 9H) , 1.67-1.74(m , 2H) , 1.79-1.86(m , 0.5H) , 1.87-1.94(m , 1H) , 1.96-2.05(m , 0.5H) , 2.09-2.24(m , 2H) , 2.66-2.77(m , 1H) , 2.85-2.99(m , 1H) , 3.16-3.22(m , 0.5H) , 3.36-3.44(m , 0.5H) , 3.80-3.92(m , 8H) , 4.01-4.08(m , 0.5H) , 4.12-4.17(m , 0.5H) , 4.30-4.38(m , 0.5H) , 4.66-4.77(m , 0.5H) , 4.86-4.96(m , 1H) , 5.23-5.30(m , 0.5H) , 5.34-5.39(m , 1H) , 5.39-5.43(m , 0.5H) , 6.68-6.72(m , 1H) , 6.73-6.77(m , 0.5H) , 13 6.77-6.81(m, 0.5H), 7.43-7.52(m, 6H), 7.75-7.82(m, 4H) ;C NMR(CD2Cl2)δ19.12, 26.83, 27.33 , 27.45 , 27.54 , 27.59 , 28.29 , 28.41 , 33.46 , 33.48 , 38.30 , 39.45 , 43.64 , 43.82 , 44.93 , 45.05 , 45.48 , 45.95 , 50.95 , 52.25 , 55.89 , 55.99 , 56.01 , 61.14 , 69.99 , 73.06 , 80.03, 80.49, 110.21, 110.56, 111.87, 112.00, 112.02, 112.39, 125.92, 126.32, 126.35, 127.77, 129.57, 129.69, 130.17, 134.15, 135.68, 147.85, 147.88, 147.99, 148.11, 148.71, 149.59, 149.61, 155.79, 156.39.
     方法 7 烯丙型醇 6 的氧化, 得到第一中間體 12
     在 0 ℃下, 往 0.1M 烯丙型醇 6(1.0 當量 ) 在二氯甲烷中的溶液中加入 1.1 當量 Dess-Martin 試劑 11。 將反應混合物攪拌, 經 2.5 小時緩慢升至室溫。 該反應通過加入飽和 碳酸氫鈉溶液猝滅并用乙酸乙酯稀釋。將有機層和水層分配并分離, 水層用另三份乙酸乙 酯萃取。 合并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾, 隨后減壓濃縮。 粗品經 SiO2 柱色譜純化 (10-30% EtOAc- 己烷, 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。產物第一中間體 12 為無色、 惡臭味的油狀物, 其在 26℃下為溶液中的 60 ∶ 40 旋轉異構體混合物 (66% ) : 1
     H NMR(CDCl3)δ0.82( 表觀 t, J = 7.6Hz, 6H), 1.42(s, 9H), 1..70( 表觀七重峰 J = 6.62Hz, 1H), 2.08-2.15(m, 1H), 2.15-2.24(m, 1H), 2.62-2.70(m, 1H), 2.75-2.91(m, 1H), 2.93-3.07(m, 1H), 3.07-3.29(m, 1.6H), 3.30-3.43(m, 0.4H), 3.79(s, 3H), 3.81(s, 3.4H), 4.044.16(m, 0.6H), 5.52-5.62(m, 1H), 5.69(s, 1H), 5.90(s, 0.6H), 6.04(s, 0.4H), 6.57(s, 13 1H), 6.63(s, 1H) ;CNMR(CDCl3)δ22.45, 27.04, 27.25, 28.11, 28.41, 38.01, 39.33, 40.39, 45.20 , 45.90 , 51.62 , 55.92 , 55.98 , 79.75 , 80.23 , 109.85 , 110.25 , 11.0.28 , 111.41 , 125.65, 125.72, 126.26, 129.25, 147.57, 147.87, 148.16, 148.29, 148.35, 154.40, 154.51, 199.53 ;
     (C24H35NO5)+H) :
     HRMS-(ESI+) 計算值 : 418.2594[M+H]+ ; 實測值 418.2590。
     方法 8 烯丙型醇 8 的氧化, 得到第一中間體 13
     在 0℃下, 往 0.1M 8(1.0 當量 ) 在二氯甲烷中的溶液中加入 1.1 當量 Dess-Martin 試劑 11。將反應混合物攪拌, 經 2.5 小時緩慢升至室溫。該反應通過加入飽和碳酸氫鈉溶 液猝滅并用二氯甲烷稀釋。將有機層和水層分配并分離, 水層用另三份二氯甲烷萃取。合 并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾, 隨后減壓濃縮。粗品經 SiO2 柱色譜純化 (10-50% EtOAc- 己烷, 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。產物第一中間體 13 為無色 油狀物, 其在 26℃下為溶液中的 50 ∶ 50 旋轉異構體混合物 (82% ) : 1
     H NMR(CD 2Cl 2) δ 1.19(s , 9H) , 1.55(s , 9H) , 1.63-1.83(m , 5H) , 2.34-2.57(m , 2H) , 2.70-2.85(m , 1H) , 2.85-3.05(m , 1H) , 3.05-3.41(m , 2.5H) , 3.41-3.56(m, 0.5H) , 3.81-3.83(m, 1H), 3.84(s, 3H), 3.86(s, 3H), 3.97-4.08(m, 0.5H), 4.20-4.35(m, 0.5H), 5.68( 表 觀 t, J = 6.6Hz, 1H), 5.87(s, 1H), 6.09(s, 0.5H), 6.19(s, 0.5H), 6.71(s, 1H), 13 6.76(s, 1H), 7.45-7.60(m, 6H), 7.77-7.95(m, 4H) ;C NMR(CD2Cl2)δ19.19, 24.66, 24.75, 26.83 , 28.06 , 28.28 , 30.57 , 32.43 , 37.75 , 39.20 , 45.16 , 45.66 , 63.84 , 79.46 , 79.77 , 110.21, 110.49, 111.81, 124.37, 124.67, 126.45, 127.76, 129.19, 129.68, 134.13, 135.61, 147.79, 148.19, 149.20, 154.09, 154.41, 199.15, 199.27 ;
     (C40H53NO6Si+H) : HRMS-(ESI+) 計算值 : 672.3720[M+H]+ ; 實測值 672.3715。 方法 9 烯丙型醇 10 的氧化, 得到第一中間體 14在 0℃下, 往 0.1M 烯丙型醇 10(1.0 當量 ) 在二氯甲烷中的溶液中加入 1.1 當量 Dess-Martin 試劑 11。將反應混合物攪拌, 經 5 小時緩慢升至室溫。該反應通過加入飽和 碳酸氫鈉溶液猝滅并用二氯甲烷稀釋。將有機層和水層分配并分離, 水層用另三份二氯甲 烷萃取。 合并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾, 隨后減壓濃縮。 粗品經 SiO2 柱 色譜純化 (10-50% EtOAc- 己烷, 在波長 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。產物第一中間體 14 為黃色泡沫, 其在 26℃下為在溶液中的 50 ∶ 50 旋轉異構體混合物 (93% ) : 1
     H NMR(CD 2Cl 2) δ 0.85(s , 6H) , 1.14(s , 9H) , 1.48-1.57(m , 9H) , 1.65(t , J = 7.3Hz, 2H), 2.30-2.50(m, 2H), 2.70-2.80(m, 1H), 2.85-2.98(m, 1H), 3.07-3.17(m, 1H), 3.22-3.37(m , 1.5H) , 3.38-3.50(m , 0.5H) , 3.81(s , 3H) , 3.85(s , 3H) , 3.85-3.92(m , 2H), 3.94-4.02(m, 0.5H), 4.18-4.25(m, 0.5H), 5.65-5.72(m, 1H), 5.74(s, 1H), 6.07(s, 0.5H) , 6.14(s , 0.5H) , 6.69(s , 1H) , 6.76(s , 1H) , 7.45-7.54(m , 6H) , 7.77-7.82(m , 4H) ; 13 C NMR(CD2Cl2)δ19.09, 26.80, 26.92, 26.97, 28.13, 28.22, 28.28, 33.22, 37.94, 39.39, 41.79 , 41.87 , 44.49 , 45.33 , 46.02 , 51.16 , 51.44 , 55.79 , 55.83 , 61.05 , 79.47 , 79.76 , 110.18, 110.51, 111.74, 126.40, 127.26, 127.36, 127.76, 129.48, 129.69, 134.09, 135.66, 146.93, 147.06, 147.78, 148.10, 154.16, 154.47, 199.36 ;
     (C42H57NO6Si-C5H9O2(Boc)+H) : HRMS-(ESI+) 計算值 : 600.3509[M-Boc+H]+ ; 實測值 : 600.3496。 方法 10 從第一中間體 12 中脫除 Boc 保護基團并氨基環化得到 (+)- 丁苯那嗪 15將第一中間體 12(1.0 當量 ) 溶解在 10% Me2S- 二氯甲烷中, 得到 82mM 溶液。將 該溶液冷卻至 0℃并往反應混合物中加入三異丙基甲硅烷 (1.1 當量 ), 隨后加入 TFA( 預冷 卻至 0℃ ), 得到最終濃度為 41mM。在 0℃下讓反應混合物攪拌 1 小時。指定的時間后, 在 0℃下通過加入飽和碳酸鉀水溶液使反應猝滅并減壓濃縮, 除去多數的二甲基硫。 該混合物 用五份二氯甲烷萃取, 合并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾并減壓濃縮, 得到 黃色固體狀的粗品。粗品用 3.5%二甲氧乙烷 / 己烷重結晶。得到的無色晶體用己烷洗滌, 得到純的 (+)- 丁苯那嗪 (15), 產率 46%: mp 126.0℃ (3.5% DME- 己烷 )( 在 116℃下觀察 晶體多晶型 ) ; 1
     [α]26D+37.2(c0.41, CH2Cl2) ; H NMR(CD2Cl2)δ0.89( 表 觀 t, J = 7.2Hz, 6H), 0.98(ddd, J = 12, 6.0, 4.0Hz, 1H), 1.59-1.68(m, 1H), 1.74(ddd, J = 12, 5.9, 5.7Hz, 1H), 2.32( 表 觀 t, J = 11.7Hz, 1H), 2.46( 表 觀 t, J = 12.3Hz, 1H), 2.55(ddd, J = 12, 10.0, 3.8Hz, 1H), 2.65-2.73(m, 2H), 2.83(dd, J = 5.5, 2.8Hz, 1H), 2.97-3.07(m, 1H), 3.07-3.14(m, 1H), 3.25(dd, J = 9.7, 6.3Hz, 1H), 3.47( 表觀 d, J = 12Hz, 1H), 3.75(s, 3H), 13 3.77(s, 3H), 6.55(s, 1H), 6.60(s, 1H) C NMR(CD2Cl2)δ21.98, 23.02, 25.51, 29.46, 35.16,
     47.47, 47.63, 50.47, 55.87, 56.01, 61.47, 62.46, 108.46, 111.72, 126.37, 128.96, 147.65,147.98, 209.72 ;
     (C19H27NO3+H) :
     HRMS-(ESI+) 計算值 : 318.2069[M+H]+ ; 實測值 318.2082。
     方法 11 從第一中間體 13 中脫除 Boc 保護基團并氨基環化得到 (+)-TBZ 化合物 16
     將第一中間體的起始原料 13(1.0 當量 ) 溶解在 10% Me2S- 二氯甲烷中, 得到 26mM 溶液。將該溶液冷卻至 0℃并加入三異丙基甲硅烷 (1.1 當量 ), 隨后往反應混合物中加入 TFA( 預冷卻至 0℃ ), 得到最終濃度為 13mM。在 0℃下將反應混合物攪拌 1 小時。指定的 時間后, 在 0℃下通過加入飽和碳酸鉀水溶液使反應猝滅并減壓濃縮, 除去多數的二甲基 硫。 該混合物用五份二氯甲烷萃取, 合并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾并減 壓濃縮, 得到橙色油狀物。分離的物質立即經 SiO2 快速色譜純化 (20-30% EtOAc- 己烷, 在 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。半純的產物 ( 以非對映異構體混合物的形式存在, 主要有 利于所需產物 ) 用 3.5%二甲氧基乙烷 / 己烷結晶數天。 得到的無色晶體用己烷洗滌, 得到 為單一非對映異構體的 (+)-TBZ 化合物 16, 產率 42% : 26 1
     [ α ] D+40.1(c 0.63 , CH 2Cl 2) ; H NMR(CD 2Cl 2) δ 1.14(s , 9H) , 1.18-1.30(m , 1H), 1.45-1.56(m, 2H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.86-1.98(m, 1H), 2.41( 表 觀 t, J = 11.4Hz, 1H), 2.47( 表 觀 t, J = 12.6Hz, 1H), 2.59-2.82(m, 3H), 2.93(dd, J = 13.1, 2.8Hz, 1H), 3.06-3.20(m, 2H), 3.34(dd, J = 9.6, 6.1Hz, 1H), 3.55( 表觀 d, J = 11.6Hz, 1H), 3.78( 表 觀 t, J = 6.3Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.64(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.40-7.53(m, 13 6H), 7.70-7.81(m, 4H) ;C NMR(CD2Cl2)δ19.14, 23.43, 25.98, 26.74, 29.47, 32.77, 47.55, 49.42, 50.44, 55.74, 55.86, 61.06, 62.36, 63.81, 108.31, 111.68, 126.31, 127.68, 128.91, 129.60, 134.15, 135.59, 147.59, 147.90, 209.36 ;
     (C35H45NO4Si+H) :
     HRMS-(ESI+) 計算值 : 572.3196[M+H]+ ;
     實測值 : 572.3187。
     方法 12 從第一中間體 14 中脫除 Boc 保護基團并氨基環化, 得到 (+)-TBZ 化合物 17
     將起始原料 14(1.0 當量 ) 溶解在 10% Me2S- 二氯甲烷中, 得到 176mM 起始原料的 溶液。將該溶液冷卻至 0℃并往反應混合物中加入三異丙基甲硅烷 (1.1 當量 ), 隨后加入 TFA( 預冷卻至 0℃ ), 得到最終濃度為 88mM。在 0℃下將反應混合物攪拌 1 小時。指定的 時間后在 0℃下通過加入飽和碳酸鉀水溶液使反應猝滅并減壓濃縮, 除去多數的二甲基硫。該混合物用五份二氯甲烷萃取, 合并的有機萃取液用鹽水洗滌, 干燥 (MgSO4), 過濾并減壓 濃縮, 得到黃色泡沫。粗品經 SiO2 快速色譜純化 (0.2%三乙胺 -10% EtOAc-89.8%己烷至 0.2%三乙胺 -50% EtOAc-49.8%己烷, 在 285nm 和 228nm 處觀察洗脫液 )。產物 (+)-TBZ 化合物 17 為僅由所需非對映異構體組成的無色泡沫, 產率 73% : 1
     H NMR(CD 2Cl 2) δ 0.79(dd , J = 13.8 , 3.8Hz , 1H) , 0.92(s , 6H) , 1.14(s , 9H) , 1.59-1.72(m, 2H), 2.27(dd, J = 13.2, 5.1Hz, 1H), 2.52-2.65(m, 2H), 2.68-2.82(m, 2H), 2.94(dd, J = 13.0, 3.0Hz, 1H), 3.06-3.18(m, 2H), 3.25(dd, J = 9.8, 6.3Hz), 3.55(dd, J = 11.6, 1.8Hz, 1H), 3.83-3.88(m, 8H), 6.65(s, 1H), 6.69(s, 1H), 7.44-7.53(m, 6H), 13 7.74-7.82(m, 4H) ;C NMR(CD2Cl2)δ19.09, 26.79, 27.10, 29.48, 32.31, 36.90, 44.38, 46.02, 47.45, 50.15, 55.77, 55.91, 61.09, 62.53, 63.50, 108.38, 111.75, 126.30, 127.74, 128.93, 129.67, 134.13, 135.65, 147.66, 147.98, 208.73 ;
     (C37H49NO4Si+H) :
     HRMS-(ESI+) 計算值 : 600.3509[M+H]+ ;
     實測值 600.3499。
     方法 13 將 (+)- 丁苯那嗪 15 還原成二氫丁苯那嗪化合物 18 和 19 的非對映異構 體的混合物
     在 0℃下往 0.11M(+)-TBZ(15) 在乙醇中的溶液中加入 NaBH4(2.85 當量 )。在室 溫下讓反應混合物攪拌 60 分鐘。將溶劑小心地減壓除去, 將殘余物置于二氯甲烷中并用三 份飽和的 K2CO3 水溶液洗滌。水洗滌液用兩份二氯甲烷反萃取。將合并的有機萃取液干燥 (MgSO4), 過濾, 隨后減壓濃縮, 得到無色油狀物, 將其高度真空靜置結晶。粗品經 SiO2 色譜 純化 (2.5-5% MeOH-CH2Cl2, 在波長 285nm 處觀察洗脫液 )。UV 活性級分通過 TLC 再分析。 兩種產物, 18 和 19, 由該方法分離。主要產物 18 為無色固體, 產率為 74% : 26 1
     [α] D+48(c 0.30, CH2Cl2) H NMR(CD2Cl2)δ0.93(d, J = 6.6Hz, 3H), 0.95(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.04(ddd, J = 14.6, 8.7, 4.3Hz, 1H), 1.42(dd, J = 20.2, 11.4Hz, 1H), 1.59(ddd, J = 13.7, 9.6, 3.3Hz, 1H), 1.64-1.78(m, 2H), 1.96( 表 觀 t, J = 11.4Hz, 1H), 2.27(br s, 1H), 2.40-2.48(m, 1H), 2.54(ddd, J = 12.3, 3.7, 2.3Hz, 1H), 2.60-2.67(m, 1H), 2.95-3.09(m, 3H), 3.11( 表觀 d, J = 11.1Hz, 1H), 3.35(ddd, J = 10.4, 10.4, 4.5Hz, 1H), 13 3.80-3.81(m, 6H), 6.60(s, 1H), 6.69(s, 1H) ;C NMR(CD2Cl2)δ21.61, 24.02, 25.33, 29.30,
     39.68, 40.81, 41.58, 51.83, 55.74, 55.91, 60.02, 60.92, 74.32, 108.42, 111.73, 126.68, 129.76, 147.35, 147.61 ;
     (C19H29NO3+H) :
     HRMS-(ESI+) 計算值 : 320.2226[M+H]+ ; 實測值 320.2242。
     次要產物 19 為黃色油狀物, 產率 4% : 1
     H NMR(CD2Cl2)δ0.94(d, J = 6.6Hz, 3H), 0.96(d, J = 6.6Hz, 3H), 1.13-1.20(m,1H), 1.24-1.34(m, 2H), 1.60-1.77(m, 2H), 1.89-2.00(m, 1H)2.36-2.44(m, 2H), 2.53(ddd, J = 10.5 , 10.5 , 3.8Hz , 1H) , 2.58-2.70(m , 2H) , 2.91-2.98(m , 1H) , 2.98-3.09(m , 1H) , 3.48( 表 觀 d, J = 11.6Hz, 1H), 3.80-3.82( 表 觀 s, 6H), 4.07( 表 觀 d, J = 3.1Hz, 1H), 13 6.60(s, 1H), 6.68(s, 1H) ; C NMR(CD2Cl2)δ22.74, 22.81, 24.87, 29.30, 37.83, 38.87, 39.42, 52.44, 55.76, 55.96, 56.32, 56.43, 67.88, 108.45, 111.78, 127.18, 130.38, 147.30, 147.54.
     用于制備衍生自具有結構 V 的 DTBZ 的醚化合物的通用方法
     在 60℃下將具有結構 V 的 DTBZ 化合物 (1 當量 ) 和 NaH(5.0 當量 ) 在 DMF(0.1M) 中的混合物加熱 3 小時。將該混合物冷卻至 0℃并加入適當的烷化劑 ( 例如甲苯磺酸氟烷 酯、 烯丙基鹵或甲苯磺酸芐氧基烷酯 ), 將該混合物升至室溫 (RT)。 隨后在 60℃下將反應混 合物加熱 14 小時并冷卻至室溫。 反應混合物通過加入水猝滅并用有機溶劑萃取三次 ( 例如 EtOAc、 甲苯、 乙醚 )。合并的有機萃取液依次用水和鹽水洗滌, 經干燥劑干燥 ( 例如 Na2SO4、 MgSO4、 CaCl2), 過濾并濃縮。殘余物可經色譜純化, 得到產物醚化合物。
     方法 144- 甲基苯磺酸 2- 氟乙基酯 20 的制備
     經 30 分鐘往 0℃的 2- 氟乙醇 (1.0g, 15.6mmol) 在吡啶 (15mL) 中的溶液中加入甲 苯磺酰氯 (6.5g, 34.1mmol)。 在 0℃下將反應混合物攪拌 4 小時并通過加入冰水和 EtOAc 猝 滅。 將層分離, 有機層依次用水、 1M HCl(5x)、 飽和 Na2CO3 和鹽水洗滌。 有機層經無水 Na2SO4 干燥, 過濾并減壓濃縮。殘余物經硅膠 (12g) 色譜純化, 使用 5% -40% EtOAc/ 己烷作為洗 脫液, 得到淺黃色油狀的氟代甲基苯磺酸酯 20(3.2g, 95% )。
     1H NMR7.83(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.38(d, J = 10.0Hz, 2H),4.59(dt, J = 50.0&5.0Hz, 2H), 4.28(dt, J = 30.0&5.0Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
     方法 154- 甲基苯磺酸 3- 氟丙基酯 21 的制備
     將 3- 氯丙醇 (2.5mL, 30mmol)、 KF(3.5g, 60mmol) 和 NaI(50mg, 0.33mmol) 在乙二 醇 (10mL) 中的混合物置于連接有短徑蒸餾冷凝器的圓底燒瓶中。 在 130℃下將該混合物加 熱并收集得到的無色液體狀的 3- 氟丙醇。 經 30 分鐘往 0℃的 3- 氟丙醇 (600mg, 7.68mmol) 在吡啶 (8mL) 中的溶液中加入甲苯磺酰氯 (3.2g, 16.78mmol)。在 0℃下將反應混合物攪拌 4 小時并通過加入冰水和 EtOAc 猝滅。產物氟代甲苯磺酸酯如以上方法 14 中所述純化, 得 到淺黃色油狀的化合物 21(1.2g, 67% )。 1
     H NMR(500MHz, CDCl3) 7.83(d, J = 10.0Hz, 1H), 7.38(d, J = 10.0Hz, 2H),
     4.59(dt, J = 50.0&5.0Hz, 2H), 4.28(dt, J = 30.0&5.0Hz, 2H), 2.47(s, 3H).
     實施例 1 氟化醚化合物 22 的制備
     使用用于制備由具有結構 V 的 DTBZ 衍生的醚化合物的通用方法 : 由 DTBZ(18) (10mg, 0.031mmol)、 NaH(4mg, 0.155mmol) 和 4- 甲基苯磺酸 2- 氟乙基酯 (7mg, 0.031mmol) 反應在硅膠快速層析 ( 使用 1% -2% MeOH/CH2Cl2 作為洗脫液 ) 后得到 3mg(27% ) 具有 2R, 3R, 12R 絕對立體化學的產物氟化醚化合物 22, 其為黃色固體 (4g)。 1
     H NMR(500MHz, CDCl3) 6.69(s, 1H), 6.61(s, 1H), 4.65(t, J = 4.0Hz, 1H), 4.56(t , J = 4.0Hz , 1H) , 3.89(s , 3H) , 3.87(s , 3H) , 3.07-3.18(m , 3H) , 3.01-3.04(m , 1H), 2.59-2.69(m, 2H), 2.48(t, J = 9.6Hz, 1H), 2.01(t, J =, 1H), 1.93-1.86(m, 1H), 1.64-1.74(m, 4H), 1.50(q, J = 9.0Hz, 1H), 1.03(ddd, J = 14.6, 8.7&4.3Hz, 1H), 0.95(d, J = 6.6Hz, 3H), 0.93(d, J = 6.6Hz, 3H).
     C21H32FNO3 : 高分辨質譜 (HRMS)(ESI+) 計算值 : 366.2444[M+H]+ ; 實測值 : 366.2441。 實施例 2 氟化醚化合物 23 的制備使用用于制備由具有結構 V 的 DTBZ 衍生的醚化合物的通用方法 : DTBZ(18)(23mg, 0.072mmol)、 NaH(18mg, 0.72mmol) 和 4- 甲基苯磺酸 3- 氟丙基酯 (17mg, 0.072mmol) 反應在 制備 HPLC 純化后得到 0.5mg(2% ) 具有 2R, 3R, 12R 絕對立體化學的產物氟化醚化合物 23, 其為黃色固體 ;
     C22H35FNO3 :
     HRMS(ESI+) 計算值 : 380.2601[M]+ ; 實測值 380.2568。
     方法 16 芐氧基丙基 DTBZ 醚 24 的制備
     在 60℃下將 DTBZ(18)(1 當量 ) 和 NaH(5.0 當量 ) 在 DMF(0.1M) 中的混合物加熱 3 小時。隨后將該混合物冷卻至 0℃并用甲苯磺酸 3- 芐氧基丙基酯處理, 讓其升至室溫。隨 后在 60℃下將反應混合物加熱 14 小時并冷卻至環境溫度。 反應混合物通過加入水猝滅, 該 混合物用 Et2O(3x) 萃取三次。 合并的有機萃取液依次用水和鹽水洗滌, 干燥 (Na2SO4), 過濾 并濃縮。殘余物經色譜純化, 得到具有結構 24 的 DTBZ 醚化合物。
     方法 17 羥丙基 DTBZ 醚 25 的制備
     首先用氬氣吹掃 100mg 芐氧基丙基 DTBZ 醚 24 在 Parr 瓶中的乙醇 (50mL) 溶液, 加入 5%重量鈀 / 碳 (10mg)(Pd/C)。隨后將 Parr 瓶與 Parr 氫化裝置連接, 再次用氬氣吹 掃, 隨后用氫氣吹掃。將氫氣壓力保持在略高于大氣壓, 同時將 Parr 瓶輕輕搖動。用薄層 色譜 (TLC) 定期監測氫解的混合物。當 TCL 表明芐基完全脫除, 氫解的混合物經硅藻土過 濾, 將濾液在旋轉蒸發儀上減壓濃縮, 得到羥丙基 DTBZ 醚 25。
     實施例 3 親氟 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 26 的制備
     往 3- 羥丙基 DTBZ 醚衍生物 25(50mg) 在吡啶 (1mL) 中的溶液中加入甲苯磺酰氯 (1.5 當量 ), 在 0℃下攪拌該混合物并通過 TCL 定期監測。當 TCL 表明起始 3- 羥丙基 DTBZ 醚完全消耗時, 反應混合物通過加入冰水和 EtOAc 猝滅。有機層依次用水、 1M HCl(5x)、 飽 和的 Na2CO3 和鹽水洗滌。有機層經無水 Na2SO4 干燥, 過濾并減壓濃縮。殘余物經硅膠色譜 純化, 得到親氟 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 26。
     實施例 4PET 成像劑 27 的制備
     往包含在通風櫥中并裝有氮氣吹掃口和磁力攪拌棒的襯 TEFLON 的反應小瓶中, 加入約 1 毫升 F-18 氟離子的乙腈水溶液、 碳酸鉀 ( 約 1mg) 和 Kryptofix 221( 約 10mg)。 在 100℃、 氮氣流下, 將該小瓶加熱使得水被共沸除去。另加入無水乙腈 (1mL) 并蒸發。重 復該共沸干燥操作三次。在最后蒸發步驟后, 加入含 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 26(2mg) 的二甲基 甲酰胺和乙腈的混合物 ( 約 1mL) 并將小瓶密封。在 100℃下將反應混合物加熱攪拌 10 分 鐘, 隨后冷卻至室溫。包含起始甲苯磺酸酯醚 26 和產物 F-18 氟化醚化合物 27 的產物混合 物用水 (10mL) 稀釋并施加在 Sep-Pak 柱上。隨后該柱用水 (3x) 洗滌以除去未反應氟離子 以及產物混合物的其他水溶性組分。隨后用乙腈將放射性標記的氟化醚化合物 27 和起始 甲苯磺酸酯 26 從柱上洗脫。隨后蒸發除去大部分的乙腈, 將殘余物溶解在乙腈水溶液中, 經制備反相 HPLC 純化, 得到含 PET 成像劑 27 的水制劑。
     方法 18 羥乙基 DTBZ 醚 28 的制備
     在 60℃下將 DTBZ(18)(1 當量 ) 和 NaH(5.0 當量 ) 在 DMF(0.1M) 中的混合物加熱 3 小時。 隨后將該混合物冷卻至 0℃, 加入含環氧乙烷的四氫呋喃溶液并讓其升至室溫。 隨后 將反應混合物于 60℃下加熱 24 小時并在環境溫度下冷卻。 通過加入水使反應混合物猝滅, 該混合物用 Et2O(3x) 萃取三次。 合并的有機萃取液依次用水和鹽水洗滌, 干燥 (Na2SO4), 過 濾并濃縮。殘余物經色譜純化, 得到具有結構 28 的羥乙基 DTBZ 醚化合物。
     實施例 5 親氟 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 29 的制備
     往 2- 羥乙基 DTBZ 醚衍生物 28(100mg) 在吡啶 (2mL) 中的溶液中加入甲苯磺酰氯 (1.5 當量 ), 在 0℃下攪拌該混合物并由 TCL 定期監測。當 TCL 表明起始 3- 羥乙基 DTBZ 醚 完全消耗時, 反應混合物通過加入冰水和 EtOAc 猝滅。有機層依次用水、 1M HCl(5x)、 飽和 的 Na2CO3 和鹽水洗滌。有機層經無水 Na2SO4 干燥, 過濾并減壓濃縮。殘余物經硅膠色譜純 化, 得到親氟 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 29, 其可通過重結晶進一步純化。
     實施例 6PET 成像劑 30 的制備
     往包含在通風櫥并裝有氮氣吹掃入口和磁力攪拌棒的襯 TEFLON 的反應小瓶中, 加入約 1 毫升 F-18 氟離子的乙腈水溶液、 碳酸鉀 ( 約 1mg) 和 Kryptofix 221( 約 10mg)。 在 100℃、 氮氣流下將該小瓶加熱使得水被共沸除去。另加入無水乙腈 (1mL) 并蒸發。重 復該共沸干燥操作三次。在最后蒸發步驟后, 加入含 DTBZ 醚甲苯磺酸酯 29(2mg) 的二甲基 甲酰胺和乙腈的混合物 ( 約 1mL) 并將小瓶密封。在 100℃下將反應混合物加熱攪拌 10 分 鐘, 隨后冷卻至室溫。包含起始甲苯磺酸酯醚 29 和產物 F-18 氟化醚化合物 30 的產物混合 物用水 (10mL) 稀釋并施加在 Sep-Pak 柱上。隨后該柱用水 (3x) 洗滌, 除去未反應氟離子 以及產物混合物的其他水溶性組分。隨后用乙腈將放射性標記的氟化醚化合物 30 和起始 甲苯磺酸酯 29 從柱上洗脫。隨后蒸發除去大部分的乙腈, 將殘余物溶解在乙腈水溶液中, 經制備反相 HPLC 純化, 得到含 PET 成像劑 30 的水制劑。
     方法 19PET 成像劑 30 的供選制備
     往包含在通風櫥并裝有氮氣吹掃入口和磁力攪拌棒的襯 TEFLON 的反應小瓶中, 加入約 1 毫升 F-18 氟離子的乙腈水溶液、 碳酸鉀 ( 約 1mg) 和 Kryptofix 221( 約 10mg)。 在 100℃、 氮氣流下, 將該小瓶加熱使得水被共沸除去。另加入無水乙腈 (1mL) 并蒸發。重 復該共沸干燥操作三次。在最后蒸發步驟后, 加入含乙二醇二甲苯磺酸酯 (2mg) 的二甲基 甲酰胺和乙腈的混合物 ( 約 1mL) 并將小瓶密封。在 100℃下將反應混合物攪拌并加熱 10 分鐘, 隨后冷卻至室溫。包含起始二甲苯磺酸酯和產物 F-18 氟化單甲苯磺酸酯的產物混合 物用水 (10mL) 稀釋并施加在 Sep-Pak 柱上。隨后該柱用水 (3x) 洗滌, 除去未反應氟離子 以及產物混合物的其他水溶性組分。 隨后用乙腈將放射性標記的氟化單甲苯磺酸酯和起始 二甲苯磺酸酯從柱上洗脫。 隨后蒸發除去大部分的乙腈, 將殘余物溶解在乙腈水溶液中, 經 制備反相 HPLC 純化, 得到純化的 F-18 氟化單甲苯磺酸酯。純化的 F-18 氟化單甲苯磺酸酯
     通過與乙腈共沸除去水。 隨后在 60℃下將干燥的 F-18 氟化單甲苯磺酸酯與約 2mg DTBZ 的 鈉鹽反應。包含放射標記的氟化醚化合物 30 和 DTBZ 鈉鹽的產物混合物用氯化銨水溶液猝 滅并經制備 HPLC 純化, 得到含 PET 成像劑 30 的水制劑。或者, F-18 氟化單甲苯磺酸酯可 如 J.Label.Compd.Radiopharm.2006 ; 49 : 第 177-195 頁中所述制備并純化。
     方法 20 羥丙基 DTBZ 醚 25 的供選制備
     采用通用方法在二甲基甲酰胺 (DMF) 中使 DTBZ(18) 與氫化鈉和烯丙基溴反應得 到作為合成中間體的 DTBZ 烯丙基醚 31( 結構見以下方法 21), 其經柱色譜純化。中間體 DTBZ 烯丙基醚在四氫呋喃中用三分之一當量在 THF 中的硼烷 (BH3) 處理過夜。隨后加入三 當量在 1 ∶ 1 的 THF 與水混合物中的過硼酸鈉并在室溫下將該化合物攪拌過夜。反應混合 物通過加入水猝滅并用 Et2O 萃取三次 (3x)。合并的有機萃取液依次用水和鹽水洗滌, 干燥 (Na2SO4), 過濾并濃縮。殘余物經色譜純化, 得到具有結構 25 的 3- 羥丙基 DTBZ 醚化合物。
     方法 21 供選的羥乙基 DTBZ 醚 28 的制備
     在 0℃下將 DTBZ 烯丙基醚 31(500mg) 與過量的臭氧在二氯甲烷 (CH2Cl2) 中反應 1 小時。反應混合物通過加入硼氫化鈉的水溶液、 隨后加入與二氯甲烷等體積的甲醇猝滅。 讓反應混合物升至室溫并在旋轉蒸發儀上除去甲醇和二氯甲烷。將粗品溶解在乙酸乙酯 (EtOAc) 中并用飽和氯化銨溶液、 水和鹽水洗滌, 隨后經硫酸鈉干燥并過濾。將濾液減壓濃 縮, 得到羥乙基 DTBZ 醚 28, 其可經硅膠柱色譜純化。
     實施例 7PET 成像劑 33 的制備
     往包含在通風櫥并裝有氮氣吹掃入口和磁力攪拌棒的襯 TEFLON 的反應小瓶中, 加入約 1 毫升 F-18 氟離子的乙腈水溶液、 碳酸鉀 ( 約 1mg) 和 Kryptofix 221( 約 10mg)。 在 100℃、 氮氣流下, 將該小瓶加熱使得水被共沸除去。另加入無水乙腈 (1mL) 并蒸發。重 復該共沸干燥操作三次。在最后蒸發步驟后, 加入含醚甲苯磺酸酯 32(2mg, 類似于化合物 29 制備 ) 的二甲基甲酰胺和乙腈 ( 約 1mL) 的混合物并將小瓶密封。在 100℃下將反應混 合物加熱攪拌 10 分鐘, 隨后冷卻至室溫。隨后在 60℃下, 包含起始甲苯磺酸酯醚 32 和產 物 F-18 氟化醚化合物 33 的產物混合物用十八烷基胺 5mg 和碳酸鉀 (2mg) 處理 5 分鐘, 將 未轉化的醚甲苯磺酸酯轉化成相應的十八烷基胺 34。隨后產物用水 (10mL) 稀釋并施加在 Sep-Pak 柱上。隨后該柱用水 (3x) 洗滌, 除去未反應的氟離子以及產物混合物的其他水溶
     性組分。隨后用乙腈將放射標記的氟化醚化合物 33 和相應的十八烷基胺加成物 34 從柱上 洗脫。隨后將大多數乙腈蒸發, 將殘余物溶解在乙腈水溶液中并經制備反相 HPLC 純化, 得 到純化的 PET 成像劑 33。
     實施例 8PET 成像劑 36 的制備
     往包含在通風櫥并裝有氮氣吹掃入口和磁力攪拌棒的襯 TEFLON 的反應小瓶中, 加入約 1 毫升 F-18 氟離子的乙腈水溶液、 碳酸鉀 ( 約 1mg) 和 Kryptofix 221( 約 10mg)。 在 100℃、 氮氣流下, 將該小瓶加熱使得水被共沸除去。另加入無水乙腈 (1mL) 并蒸發。重 復該共沸干燥操作三次。在最后蒸發步驟后, 加入含醚甲苯磺酸酯 35(2mg, 類似于化合物 29 制備 ) 的二甲基甲酰胺和乙腈 ( 約 1mL) 的混合物并將小瓶密封。在 100℃下將反應混 合物攪拌并加熱 10 分鐘, 隨后冷卻至室溫。往產物混合物中加入一定量的氨基丙基功能化 硅膠, 其含基于起始甲苯磺酸酯 35 的摩爾數計算的約 10 當量的伯胺基團。將該化合物升 溫至使氨基丙基功能化硅膠與未反應的甲苯磺酸酯 35 間反應, 隨后經硅藻土床過濾。該硅 藻土床另用乙腈洗滌, 在樣品制備管中將合并的柱洗脫液濃縮至干。往該管中加入乙醇和 水, 得到 PET 成像劑 36 的水性制劑。通過 HPLC 分析含化合物 36 的水性制劑, 使用能檢測
     氟 -18 放射性衰變的 γ 射線檢測器。
     氟化醚化合物對 VMAT-2 的結合親合力的測定
     測定本發明提供的氟化 DTBZ 醚化合物 22 和 23 對 VMAT-2 的結合親合力。由 Novascreen Biosciences Corporation(Hanover, Maryland, USA) 使 用 目 錄 編 號 為 100-0751 的方案進行 VMAT-2 結合親合力測定。Novascreen, Inc. 為制藥行業生物測定的 供應商。表 9 給出了親合力數據, 且表明本發明的氟化醚化合物 ( 化合物 22 和 23) 相對于 二氫丁苯那嗪 (DTBZ) 對照物 ( 比較實施例 1) 具有非常高的親合力。由氟化醚化合物 22 和 23 得到的數據顯示了環的 2- 位羥基被氟化脂族基團的置換出乎預料的耐受性, 這是一 種既改變了 DTBZ 中環的 2- 位的基團的大小又改變了親油性的結果百變, 而生物活性分子 中的氫一被氟置換會引起不確定性。此外, 以納摩爾濃度 (nM) 為單位表示的結合常數 Ki 表明本發明的氟化醚化合物對 VMAT-2 生物標記具有非常高的親合力。
     表 9 氟化醚化合物 22 和 23 對 VMAT-2 的結合親合力
     前述實施例僅為示例性的, 用于說明本發明的僅某些特征。所附權利要求意欲按 其所設想的盡可能寬地要求保護本發明, 且本文給出的實施例示例性地說明由所有可能實 施方案中的多種選出的實施方案。因此, 本申請人的意圖是所附權利要求不局限于用于說 明本發明特征的所選實施例。在權利要求中使用的詞語 “包含 (comprise)” 及其語法上 的變體在邏輯上還對應且包括變化和不同程度的短語, 例如但不限于 “基本上由 ... 組成 (consisting essentially of)” 和 “由 ... 組成 (consisting of)” 。在需要的情況下提供 了各種范圍, 這些范圍包括該范圍之間的所有子范圍。 預料得到的是, 在這些范圍內的變體 也將其本身提供給了本領域普通技術人員, 在未公之于眾的情形下, 那些變體應理解為視 情況涵蓋在所附權利要求中。預料得到的還有, 科學技術的發展使得可能出現因語言不精 確現未包括在內的等價物和替代物, 且應理解這些變體視情況涵蓋在所附權利要求中。
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氟化 二氫丁苯 成像 探針
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