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一種吐根有效成分的組合物及其制備方法和應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310048233.4

申請日:

2013.02.06

公開號:

CN103142597B

公開日:

2014.10.29

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法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更IPC(主分類):A61K 31/4725變更事項:專利權人變更前:廣東先強藥業股份有限公司變更后:廣東先強藥業有限公司變更事項:地址變更前:510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901變更后:510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/4725申請日:20130206|||公開
IPC分類號: A61K31/4725; A61P11/10; A61P11/14 主分類號: A61K31/4725
申請人: 廣東先強藥業股份有限公司
發明人: 賈放; 孫曄; 張志生; 邊婧; 何珊珊; 杜麗麗; 朱長兵
地址: 510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901
優先權:
專利代理機構: 北京遠大卓悅知識產權代理事務所(普通合伙) 11369 代理人: 賀持緩
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310048233.4

授權公告號:

|||103142597B||||||

法律狀態公告日:

2015.07.15|||2014.10.29|||2013.07.17|||2013.06.12

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種吐根有效成分的組合物及其制備方法和應用,該組合物含吐根酚堿和吐根堿,其中吐根酚堿、吐根堿重量比例為1~2∶1。吐根有效成分組合物制備方法為:取不同產地和/或不同批次吐根藥材按比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊劑,或者取不同產地和/或不同批次吐根藥材提取制備成浸膏后,按照比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊劑。本發明基于吐根堿與吐根酚堿藥理、藥代的差異,對吐根堿和吐根酚堿不同配比所致止咳化痰療效的差異進行了篩選研究,確定吐根堿和吐根酚堿的止咳化痰療效的較佳組合區間。

權利要求書

權利要求書一種吐根有效成分的組合物,其特征在于所述吐根有效成分的組合物含吐根酚堿和吐根堿,其中吐根酚堿、吐根堿重量比例為1~2∶1。
根據權利要求1所述的一種吐根有效成分的組合物,其特征在于所述吐根有效成分的組合物中吐根酚堿、吐根堿比例優選為1.3~1.7∶1。
根據權利要求1所述的一種吐根有效成分的組合物及制備方法,其特征在于所述吐根有效成分的組合含吐根酚堿和吐根堿,其中吐根酚堿、吐根堿比例更優選為1.5∶1。
制備如權利要求1所述的一種吐根有效成分的組合物的制備,其特征在于所述制備方法為:取不同產地和/或不同批次吐根藥材按比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊劑。
制備如權利要求1所述的一種吐根有效成分的組合物的制備,其特征在于所述制備方法為:取不同產地和/或不同批次吐根藥材提取制備成浸膏后,按照比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊劑。
根據權利要求7所述的一種不同產地吐根有效成分的組合及制備方法,其特征在于所述吐根包括哥斯達黎加產吐根、巴西吐根、印度吐根等。
吐根有效成分的組合物在制備止咳祛痰藥物中的應用。

說明書

說明書一種吐根有效成分的組合物及其制備方法和應用
技術領域
本發明屬于醫藥領域,特別涉及一種吐根有效成分的組合物及制備方法。
背景技術
吐根為茜草科植物Cephaelis ipecacuanha(Brot.)A.Rich.或Cephaelis acuminate Karsten的干燥根莖,是巴西、哥斯達黎加或印度進口藥材,在美國藥典、日本藥典及歐洲藥典均有收載。現代藥理學研究表明,吐根具有抗抗阿米巴病、催吐、止咳化痰等功效,主要活性成分為生物堿類化合物,其中在吐根總生物堿中吐根堿與吐根酚堿之和占總生物堿的90%以上。吐根堿亦稱“依米丁”,是一種異喹啉生物堿,1894年B.H.保羅和A.J.科恩利從吐根中獲得純的吐根堿,其鹽酸鹽對溶組織阿米巴滋養體有直接殺滅作用,在臨床上多用作治療急性阿米巴病,同時也具有催吐和祛痰;吐根酚堿又名去甲吐根堿、九節因,多用于催吐與祛痰藥;其結構如下圖所示。

吐根堿與吐根酚堿雖然結構很相近,但是兩者在人體內的吸收、分布、代謝和排泄是有很大差異的。吐根堿和吐根酚堿都可以在服用后通過消化道迅速吸收,但是吸收的量有很大的不同。在一項調查中,10名健康志愿者服用30ml的吐根糖漿(45mg吐根酚堿,13.8mg依米丁),吐根酚堿最大血漿濃度在20.5±10.9分鐘時為16.5±13.5納克/毫升,而吐根堿最大血漿濃度在19.0±8.1分鐘時為9.6±4.1納克/毫升。在長期使用吐根的期間,吐根堿與吐根酚堿的分布容積很可能在很大程度上取決于排泄。在大鼠中,吐根酚堿與葡萄糖醛酸結合主要通過膽汁排泄,而吐根堿代謝產物的膽汁排泄大大低于吐根酚堿代謝產物。在嚙齒類動物中兩種化合物的血漿消除半衰期遵照雙指數減少,半衰期約為3?9小時(吐根酚堿)和65?163小時(吐根堿)。在體外研究中人體肝微粒體酶系統表明,CYP2D6將吐根堿轉換成吐根酚堿和9?O?去甲吐根堿,而CYP3A4催化吐根堿轉化為吐根酚堿、9?O?去甲吐根堿和10?O?去甲吐根堿。從以上數據,我們可以看出,吐根堿與吐根酚堿在藥理上是有一定差異的,那么吐根藥材中兩者含量的差異對吐根藥材的藥理活性也會產生一定的影響。因此,為了更安全準確的用藥,對于不同產地中吐根堿與吐根酚堿含量差異的研究、以及吐根堿和吐根酚堿不同配比所致藥效的差異的研究是有必要的。
發明內容
在上述背景情況下,為了增加止咳化痰中藥吐根用藥的安全性和有效性,以及使其制劑質量更穩定可控,發明了不同產地吐根有效成分的組合及其制備方法。
本發明的目的是提供一種吐根有效成分的組合物及制備方法。
吐根有效成分的組合物含吐根堿和吐根酚堿,基于吐根堿與吐根酚堿藥理、藥代的差異,本發明對吐根堿和吐根酚堿不同配比所致止咳化痰療效的差異進行了研究,篩選出吐根堿和吐根酚堿的止咳化痰療效更佳的組合區間,以兩者的重量比計,吐根酚堿與吐根堿的比例為1~2∶1,進一步優選為1.3~1.7∶1,最優選為1.5∶1。
本發明的有效成分組合物的制備方法包括取不同產地和/或不同批次吐根藥材按比例混合后,最終制成浸膏、流浸膏或酊劑。
取不同產地和/或不同批次吐根藥材提取制備成浸膏后,按照比例混合后制成浸膏、流浸膏或酊劑。
本發明的有效成分組合物的制備方法還包括取哥斯達黎加產吐根藥材制成浸膏、流浸膏或酊劑。
本發明的有效成分組合物的制備方法還包括取印度產吐根藥材制成浸膏、流浸膏或酊劑。
具體實施方式
實施例1:吐根堿與吐根酚堿不同配比組合的止咳藥理學研究
1.實驗動物:NIH小鼠,雄體,體重18~22g,清潔級標準,共110只,按體重大小順序排序,隨機分成11組,每組10只。設陰性對照組,陽性對照組和吐根堿、吐根酚堿不同配比組合組等實驗組。
2.樣品來源與配制
(1)材料:吐根堿、吐根酚堿,組合物由兩者按以下比例配制而成:吐根酚堿∶吐根堿為0.5∶1、0.75∶1、1∶1、1.25∶1、1.5∶1、1.75∶1、2∶1、2.25∶1、2.5∶1,不同配比組合物樣品分別用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液助懸,所有配比組合中,總生物堿含量均為1.68mg/ml。
(2)美沙芬陽性對照藥:片劑,美沙芬含量為15mg/片。取2片粉碎后用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液助懸,配制成濃度為1.5mg/ml,給藥劑量為15mg/kg體重。
(3)生理鹽水:氯化鈉注射液,NaCl含量0.9%。
3.試驗方法:(濃氨水噴霧法)
小鼠灌胃1小時后,開始接受濃氨水噴霧。按一定時間噴入濃氨水氣霧,噴霧結束,立即取出小鼠,觀察有無咳嗽反應。觀察一分鐘內咳嗽次數,若一分鐘內出現3次以上典型咳嗽動作(腹肌收縮或縮胸,同時張大嘴,有時可有咳聲)者,算作“又咳嗽”,否則算作“無咳嗽”。
4.試驗過程:
用序貫法(上下法)求出引起半數小鼠咳嗽的噴霧時間(EDT50)。計算R值,若R值大于130%,說明藥物有止咳作用。若R值大于150%,則表明有顯著的止咳作用。計算公式如下:
EDT50=log?1c/n(式中n為動物數,c為rx值的總和,r為每劑量組的動物數,x劑量(即噴霧時間)的對數。)
R=給藥組的EDT50/對照組的EDT50×100%
5.實驗結果
經統計,吐根堿、吐根酚堿不同配比組合其半數咳嗽時間及止咳效果見下表1。
表1.各實驗組的止咳效果

在吐根堿、吐根酚堿不同配比組合中:所有組合R值均大于130%,表明實驗組均具有止咳作用;其中當吐根酚堿∶吐根堿≥1∶1時,R值大于150%,表明在該配比組合范圍內具有顯著的止咳作用。所以,優選吐根酚堿與吐根堿的組合范圍為:吐根酚堿∶吐根堿≥1∶1。
實施例2:吐根堿與吐根酚堿不同配比組合的化痰藥理學研究
1.實驗動物:NIH小鼠,雄體,體重18~22g,清潔級標準,共110只,按體重大小順序排序,隨機分成11組,每組10只。設陰性對照組,陽性對照組和吐根堿、吐根酚堿不同配比組合組等實驗組。
2.樣品來源與配制
(1)材料:吐根堿、吐根酚堿,組合物由兩者按一下比例配制而成:吐根酚堿∶吐根堿為0.5∶1、0.75∶1、1∶1、1.25∶1、1.5∶1、1.75∶1、2∶1、2.25∶1、2.5∶1,不同配比組合物樣品分別用0.5%羧甲基纖維素鈉溶液助懸,所有配比組合中,總生物堿含量均為1.68mg/ml。。
(2)痰咳凈陽性對照藥:散劑。取0.2g溶于10ml生理鹽水中,即得陽性對照痰咳凈溶液,濃度為20mg/ml,給藥劑量為200mg/kg體重。
(3)生理鹽水:氯化鈉注射液,NaCl含量0.9%。
3.試驗方法:(酚紅法)
(1)小鼠禁食不禁水12h。
(2)灌胃給藥。按動物號順序,每只小鼠灌胃后停3分鐘,再灌另一只,每組10只總共灌胃時間為30分鐘。
(3)各鼠灌胃后半小時,經腹腔注射5%酚紅生理鹽水溶液0.2ml。按順序,每只小鼠腹腔注射酚紅后停3分鐘,再注射另一只,每組10只總共注射時間為30分鐘。
(4)各鼠腹腔注射半小時后,按順序脫頸椎處死小鼠,處死時間間隔3分鐘;動物處死后,仰位固定于手術板上,剪開頸正中皮膚,分離氣管,用小鑷子支起氣管。
(5)用大注射器吸取生理鹽水沖洗氣管外壁,洗去血液和氣管外壁中的酚紅,濾紙吸干洗液。
(6)先于氣管分支處剪下氣管,再于另一端甲狀軟骨上端剪下氣管(環狀甲狀軟骨包括在內)。
(7)將各氣管段放入預先盛有1.5ml的5%的NaHCO3溶液試管中。
(8)在3分鐘內完成上述氣管分離剪切工作,再用同樣的方法處理第2只小鼠。
(9)將各試管置渦流混合器上振蕩2分鐘,使氣管段中的酚紅釋放出來。
(10)檢測前加入1M NaOH溶液0.1ml,離心(3000rmp,5min),將各試管中溶液于分光光度計546nm處測OD值。
(11)根據回歸方程計算出氣管酚紅排泌量。計算公式為:y=0.119x?0.0059。X為OD值,y為氣管酚紅排泌量。
4.結果判斷:
將各組實驗結果進行方差分析,當總體有差異時,如果陽性藥物與對照組比較,校正酚紅含量升高,且有顯著性差異(P<0.05),確定實驗可靠。再將各劑量組與對照組比較,校正酚紅含量明顯升高,且有顯著性差異(P<0.05)時,認為該劑量有效。
5.實驗結果:
經統計,各實驗組酚紅排出量見下表2。
表2.各實驗組的化痰效果

氣管酚紅排泌量計算方法(g/ml):OD值×0.119?0.0059
化痰率=給藥組的酚紅含量/對照組的酚紅含量×100%
從各實驗組對小鼠支氣管分泌液增加試驗看,各實驗組對小鼠支氣管分泌液的分泌,與空白對照組比較,均有顯著增加,在統計學上有顯著差異。其中,當吐根堿和吐根酚堿的組合配比為吐根酚堿∶吐根堿≤2∶1時,與陽性藥物痰咳凈比較,對小鼠支氣管分泌液有顯著增肌,在統計學上有顯著差異,療效較陽性藥物痰咳凈顯著。所以,優選吐根酚堿與吐根堿的組合范圍為:吐根酚堿∶吐根堿≤2∶1。
實施例3
取巴西吐根藥材(樣品編號1)、印度產吐根藥材(樣品編號2),分別稱取1.0g藥材粉末,加8倍體積量的60%甲醇水溶液(用鹽酸調pH至2),超聲提取30min后,加甲醇定容至100ml,得各產地吐根供試品溶液;各吐根供試品溶液稀釋4倍后用微孔濾膜(0.45μm)過濾,采用高效液相色譜法檢測其吐根堿和吐根酚堿的含量,計算出混合所需比例范圍為:0%~64.8%重量比的巴西產吐根藥材與100%~35.2%重量比的印度產吐根藥材混合,使吐根酚堿與吐根堿的比例在1~2∶1之間。取上述混合藥材500g,其中巴西產吐根藥材重量比為23%,采用滲漉法,加60%乙醇(加鹽酸調pH至2)500g,浸漬24小時后收集初漉液,繼續補加溶劑進行滲漉,收集并合并續漉液,在60℃以下濃縮至稠膏狀后,加入初漉液,調整體積至500ml,即得吐根流浸膏,試驗結果見表3。
表3.吐根堿和吐根酚堿的含量測定試驗結果

其中混合比例范圍是根據以下公式計算得到:
1≤[xm1+(1?x)m1′]/[xm2+(1?x)m2′]≤2
其中:x??巴西產吐根提取物所占重量比;
m1??巴西產吐根提取物中吐根酚堿含量;
m2??巴西產吐根提取物中吐根堿含量;
m1′??印度產吐根提取物中吐根酚堿含量;
m2′??印度產吐根提取物中吐根堿含量;
實施例4
取哥斯達黎加產吐根藥材(樣品編號3),稱取1.0g藥材粉末,加8倍體積量的60%甲醇水溶液(用鹽酸調pH至2),超聲提取30min后,加甲醇定容至100ml,得吐根供試品溶液;吐根供試品溶液稀釋4倍后用微孔濾膜(0.45μm)過濾,采用高效液相色譜法檢測其吐根堿和吐根酚堿的含量,計算出混合所需比例范圍為:18.3%~66.9%重量比的巴西產吐根藥材(樣品編號1)與81.7%~33.1%重量比的哥斯達黎加產吐根藥材混合,使吐根酚堿與吐根堿的比例在1~2∶1之間。取上述混合藥材500g,其中巴西產吐根藥材重量比為38%,采用滲漉法提取,加60%乙醇(加鹽酸調pH至2)500g,浸漬24小時后收集初漉液,繼續補加溶劑進行滲漉,收集并合并續漉液,在60℃以下濃縮至稠膏狀后,加入初漉液,調整體積至500ml,即得吐根流浸膏,將上述取述吐根流浸膏繼續濃縮至100~250ml即得吐根浸膏,試驗結果見表4。
表4.吐根堿和吐根酚堿的含量測定試驗結果

其中混合比例范圍是根據以下公式計算得到:
1≤[xm1+(1?x)m1′]/[xm2+(1?x)m2′]≤2
其中:x??巴西產吐根提取物所占重量比;
m1??巴西產吐根提取物中吐根酚堿含量;
m2??巴西產吐根提取物中吐根堿含量;
m1′??哥斯達黎加產吐根提取物中吐根酚堿含量;
m2′??哥斯達黎加產吐根提取物中吐根堿含量;
施例5
取哥斯達黎加產吐根藥材(樣品編號4),稱取1.0g藥材粉末,加8倍體積量的60%甲醇水溶液(用鹽酸調pH至2),超聲提取30min后,加甲醇定容至100ml,得吐根供試品溶液;將供試品溶液稀釋4倍后用微孔濾膜(0.45μm)過濾,采用高效液相色譜法檢測其吐根堿和吐根酚堿的含量,其吐根酚堿與吐根堿含量比為1.83∶1。取上述哥斯達黎加產吐根藥材200g,按滲漉法,加60%乙醇(加鹽酸調pH至2)100g,浸漬24小時后收集初漉液;繼續補加溶劑進行滲漉,收集并合并續漉液,在60℃以下濃縮至稠膏狀后,加入初漉液,調整體積至200ml,即得吐根流浸膏,取上述吐根流浸膏加60%乙醇至1000ml,混勻后,靜置,濾過,即得吐根酊,測定并計算吐根酚堿和吐根堿的比值為1.82。
實施例6
取印度產吐根藥材(樣品編號5),稱取1.0g藥材粉末,加8倍體積量的60%甲醇水溶液(用鹽酸調pH至2),超聲提取30min后,加甲醇定容至100ml,得吐根供試品溶液;將供試品溶液稀釋4倍后用微孔濾膜(0.45μm)過濾,采用高效液相色譜法檢測其吐根堿和吐根酚堿的含量,其吐根酚堿與吐根堿含量比為1.36∶1。取上述印度產吐根藥材200g,按滲漉法,加60%乙醇(加鹽酸調pH至2)100g,浸漬24小時后收集初漉液;繼續補加溶劑進行滲漉,收集并合并續漉液,在60℃以下濃縮至稠膏狀后,加入初漉液,調整體積至200ml,即得吐根流浸膏,測定并計算吐根酚堿和吐根堿的比值為1.35。

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一種 有效成分 組合 及其 制備 方法 應用
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