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一種左卡尼汀片及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310057313.6

申請日:

2013.02.22

公開號:

CN103142519B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101716869420IPC(主分類):A61K 9/20專利號:ZL2013100573136變更事項:專利權人變更前:廣東先強藥業股份有限公司變更后:廣東先強藥業有限公司變更事項:地址變更前:510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901變更后:510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130222|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K31/205; A61K47/38; A61P3/04; A61P3/00; A61P9/04; A61P9/06; A61P9/10; A61P9/02; A61P3/06; A61P21/02; A61P15/08 主分類號: A61K9/20
申請人: 廣東先強藥業股份有限公司
發明人: 陳超; 張志生; 孫曄; 杜麗麗; 王學文; 付培榮; 黃彩逢
地址: 510620 廣東省廣州市體育西路103號維多利廣場A座49樓4901
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310057313.6

授權公告號:

|||103142519B||||||

法律狀態公告日:

2015.06.24|||2014.10.29|||2013.07.17|||2013.06.12

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種左卡尼汀片及制備工藝,其中原料為左卡尼汀,填充劑為微晶纖維素、粘合劑為聚維酮K30、潤滑劑為硬脂酸鎂、潤濕劑為乙醇,采用濕法制粒后再進行壓片,解決了全粉末壓片硬度不足的問題;而且原料不需要做粉碎過篩處理,輔料種類及用量較少,工藝簡單易行,適合大生產。

權利要求書

權利要求書一種左卡尼汀片,其特征在于:所述左卡尼汀片中組分的重量配比為左卡尼汀47?55份、微晶纖維素35?40份、聚維酮2?5份、硬脂酸鎂1?3份、乙醇溶液8?10份。
根據權利書1所述的一種左卡尼汀片,其特征在于:優選重量配比為左卡尼汀49份、微晶纖維素38份、聚維酮3份、硬脂酸鎂1份、乙醇溶液9份。
根據權利1所述的一種左卡尼汀片,其特征在于:乙醇溶液濃度為65%?100%。
根據權利1所述的一種左卡尼汀片,其特征在于:乙醇溶液濃度優選為75%。
制備如權利要求1所述的一種左卡尼汀片的方法,其特征在于,該制備方法包括以下步驟:
(1)按重量比稱取左卡尼汀、微晶纖維素、聚維酮K30,過篩,混合均勻;
(2)乙醇溶液制軟材,制粒,55±5℃干燥,整粒;
(3)烘干后的顆粒加入處方量的硬脂酸鎂,混合均勻;
(4)記錄顆粒外觀性狀、測定水分、含量;
(5)通過粉末含量計算片重,壓片,測定片重差異、有關物質、包裝,即得成品。

說明書

說明書一種左卡尼汀片及其制備方法
技術領域:
本發明屬于藥物制備技術領域,具體涉及一種左卡尼汀片及其制備方法。
背景技術:
左卡尼汀又稱為維生素BT、左旋肉堿。藥理研究方面:左卡尼汀是哺乳動物能量代謝中必須的體內物質,對細胞中能量的產生和轉運起重要作用。它能將長鏈脂肪酸帶進線粒體促進其氧化分解,為細胞提供能量,骨骼肌和心肌中脂肪酸是主要的能量代謝產物,左卡尼汀在骨骼肌和心肌能量代謝中起著必不可少的作用。在缺血、缺氧時,脂酰?CoA堆積,線粒體內的長鏈脂酰卡尼汀也堆積,游離卡尼汀因大量消耗而降低。缺血、缺氧導致ATP水平下降,細胞膜和亞細胞膜通透性升高,堆積的脂酰CoA可致膜結構改變,膜相崩解而導致細胞死亡。另外,缺氧時以糖無氧酵解為主,脂肪酸等堆積導致酸中毒,離子紊亂,細胞自溶死亡。足夠量的游離左卡尼汀可以使堆積的脂酰?CoA進入線粒體內,減少其對腺嘌呤核苷酸轉位酶的抑制,使氧化磷酸化得以順利進行。左卡尼汀是肌肉細胞尤其是心肌細胞的主要能量來源,腦、腎等許多組織器官亦主要靠脂肪酸氧化供能。左卡尼汀還能增加NADH細胞色素C還原酶、細胞色素C氧化酶的活性、加速ATP的產生,參與某些藥物的解毒作用。對于各種組織缺氧缺血,左卡尼汀通過增加能量產生而提高組織器官的供能。臨床應用方面:主要用于防治左卡尼汀缺乏,促代謝藥。如慢性腎衰病人因血透析所致的左卡尼汀缺乏;改善心肌缺血,抗心絞痛等。臨床表現如心肌病、骨骼肌病(痛)、心律失常、高脂血癥,以及低血壓和透析中肌痙攣等。治療少弱精子癥、男性不育癥。脂肪代謝紊亂、肥胖癥。左卡尼汀療效確切,副作用小。根據報導以15g/日的高劑量,治療期間幾乎沒有副作用發生。1993年,美國食品藥物管理局(FDA)專家委員會認為左旋肉堿是“公認安全無毒”的。1994年德國衛生部規定左旋肉堿使用量無需規定上限。1996年中國第十六次全國食品添加劑標準化技術委員會,允許在飲料、乳飲料、餅干、固體飲料、乳粉中使用左旋肉堿。
左卡尼汀為白色結晶性粉末,有強引濕性。上海醫藥2007年第28卷7期發表了一篇左卡尼汀片處方工藝研究文章,該文章提到采用濕法制粒的制備工藝為最優處方,但是研究者以片劑的外觀、硬度、崩解時限、含量作為考察指標,研究項目過少,且不詳盡,無法判定制備片劑是否符合質量標準要求,且其輔料種類多,用量大,主藥與輔料比例為1∶1.42;在其處方制備時,需過80篩,即原料需粉碎,根據原料易吸濕的特點,大生產較難實現。目前有關左卡尼汀片的工藝的中國專利的申請號分別為:201110328360.0、201210163216.0。
專利申請號為201110328360.0采用全粉末壓片法進行制備,其輔料種類較多;其采用包衣的方法來控制片劑吸潮,工序繁瑣,且左卡尼汀原料吸潮速率很快,采用全粉末壓片亦需要對環境濕度進行控制,否則無法保證產品質量;其包衣液采用濃度為95%的乙醇作為溶劑,生產時需要有防爆設計,對生產環境要求高。
專利申請號為201210163216.0采用濕法制粒制備,素片輔料種類為4種;包衣液2種。該專利申請采用包衣的方法來控制片劑吸潮,工序繁瑣;根據左卡尼汀易溶于水的性質,包衣液采用高濃度的酒精做為溶劑,同樣存在生產安全性問題。
發明內容
本發明目的在于解決全粉末壓片硬度不足及體外釋放與原研制劑相似性的問題;得到產品質量可靠,且適合工業化生產的左卡尼汀片處方及制備工藝。
本發明實現的方法具體如下:組分及其重量配比為左卡尼汀47?55份,微晶纖維素35?40份,聚維酮2?5份,硬脂酸鎂1?3份,乙醇溶液8?10份。
本發明乙醇溶液濃度為65%~100%。
本發明左卡尼汀片的制備方法如下:
(1)按重量比稱取左卡尼汀、微晶纖維素、聚維酮K30,過篩,混合均勻;
(2)乙醇溶液制軟材,制粒,55±5℃干燥,整粒;
(3)烘干后的顆粒加入處方量的硬脂酸鎂,混合均勻;
(4)記錄顆粒外觀性狀、測定水分、含量;
(5)通過粉末含量計算片重,壓片,測定片重差異、有關物質、包裝,即得成品。
本發明采用三種輔料,原輔料配比范圍為1∶0.8~1∶1,具有輔料種類少,用量小,生產易于實施的特點;通過實驗研究,解決了全粉末壓片硬度不足及體外釋放與原研制劑相似性的問題;得出產品質量可靠,且適合工業化生產的處方及制備工藝。
圖1~6:左卡尼汀片溶出曲線考察(溶出介質:0.1mol/L鹽酸)
圖1:原研藥與60%乙醇制粒后制備的片劑溶出曲線比較
圖2:原研藥與實施例一制備的片劑溶出曲線比較
圖3:原研藥與實施例二制備的片劑溶出曲線比較
圖4:原研藥與實施例三制備的片劑溶出曲線比較
圖5:原研藥與實施例四制備的片劑溶出曲線比較
圖6:原研藥與實施例五制備的片劑溶出曲線比較
具體實施方式
以下結合實施例對本發明作進一步的闡述。
實施例一
稱取左卡尼汀490g,微晶纖維素380g,聚維酮30g,過20篩,混合均勻;75%乙醇溶液90g制軟材,制粒;55±5℃干燥;烘干后的顆粒加入10g的硬脂酸鎂,混合均勻。測定水分及含量,根據含量數據及標示量計算片重,壓片;壓好的片測定片重差異,有關物質;包裝,即得成品。
實施例二
稱取左卡尼汀470g,微晶纖維素350g,聚維酮20g,過20篩,混合均勻;65%乙醇溶液80g制軟材,制粒;55±5℃干燥;烘干后的顆粒加入30g的硬脂酸鎂,混合均勻。測定水分及含量,根據含量數據及標示量計算片重,壓片;壓好的片測定片重差異,有關物質;包裝,即得成品。
實施例三
稱取左卡尼汀550g,微晶纖維素400g,聚維酮50g,過20篩,混合均勻;80%乙醇溶液100g制軟材,制粒;55±5℃干燥;烘干后的顆粒加入10g的硬脂酸鎂,混合均勻。測定水分及含量,根據含量數據及標示量計算片重,壓片;壓好的片測定片重差異,有關物質;包裝,即得成品。
實施例四
稱取左卡尼汀500g,微晶纖維素370g,聚維酮4g,過篩,混合均勻;90%乙醇溶液90g制軟材,制粒;55±5℃干燥;烘干后的顆粒加入20g的硬脂酸鎂,混合均勻。測定水分及含量,根據含量數據及標示量計算片重,壓片;壓好的片測定片重差異,有關物質;包裝,即得成品。
實施例五
稱取左卡尼汀550g,微晶纖維素400g,聚維酮5g,過篩,混合均勻;無水乙醇溶液100g制軟材,制粒;55±5℃干燥;烘干后的顆粒加入30g的硬脂酸鎂,混合均勻。測定水分及含量,根據含量數據及標示量計算片重,壓片;壓好的片測定片重差異,有關物質;包裝,即得成品。
實施例六
一種左卡尼汀片及制備工藝的質量分析。
采用全粉末壓片樣品、意大利Sigma?Tau公司生產的左卡尼汀片樣品(原研藥)、實施例一、實施例二、實施例三、實施例四及實施例五制備的左卡尼汀片樣品,并結合采用60%乙醇制粒的左卡尼汀片樣品進行研究,測定其硬度、有關物質、累計溶出度,結果見表1、2、3。
表1  硬度測定結果
樣品平均硬度(Kg)全粉末壓片3.25Sigma?Tau(原研藥)7.3460%乙醇制粒7.72實施例一7.61實施例二7.52實施例三7.81實施例四7.23實施例五7.49
表2  有關物質測定結果
樣品雜質A(%)總未知雜質(%)全粉末壓片0.040.09Sigma?Tau(原研藥)0.070.2560%乙醇制粒0.040.13實施例一0.040.14實施例二0.030.08實施例三0.040.11實施例四0.040.14實施例五0.030.12
表3  累計溶出度測定結果

從上述測定結果可知,本發明制備的左卡尼汀片,解決全粉末壓片硬度不足的問題;在制備過程中,其有關物質未明顯增長;本發明制備的左卡尼汀片體外溶出曲線與原研左卡尼汀片相似。

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一種 左卡尼汀片 及其 制備 方法
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