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利培酮緩釋微球組合物.pdf

摘要
申請專利號:

CN201280006994.7

申請日:

2012.04.10

公開號:

CN103338752B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權的轉移IPC(主分類):A61K 9/16登記生效日:20161122變更事項:專利權人變更前權利人:山東綠葉制藥有限公司變更后權利人:山東綠葉制藥有限公司變更事項:地址變更前權利人:264003 山東省煙臺市萊山區寶源路9號變更后權利人:264003 山東省煙臺市萊山區寶源路9號變更事項:專利權人變更后權利人:南京綠葉制藥有限公司|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/16申請日:20120410|||公開
IPC分類號: A61K9/16; A61K31/519; A61K47/34; A61P25/18 主分類號: A61K9/16
申請人: 山東綠葉制藥有限公司
發明人: 孫考祥; 梁榮才; 王麒麟; 王文艷; 劉萬卉; 李又欣
地址: 264003 山東省煙臺市萊山區寶源路9號
優先權: 2011.04.25 CN 201110102840.5
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201280006994.7

授權公告號:

|||103338752B||||||

法律狀態公告日:

2016.12.14|||2014.10.29|||2013.11.06|||2013.10.02

法律狀態類型:

專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一種利培酮緩釋微球。該微球制劑含有利培酮或9-羥基利培酮或其鹽、以及具有第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物的聚合物共混物,其中第一種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物具有高特性粘度,第二種未封端的丙交酯-乙交酯共聚物是具有低特性粘度。根據本發明實施方式的緩釋微球制劑適合大規模工業化生產,質量更加穩定,經長期存放后的體內釋放行為不會發生變化。

權利要求書

權利要求書
1.   一種藥物組合物,包含:
活性成分,選自利培酮、利培酮的鹽、9?羥基利培酮和9?羥基利培酮的鹽;以及
聚合物共混物,包含第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物,
其中所述活性成分在所述藥物組合物中的重量含量為10~60%,優選為35~55%,更優選為40~50%;所述聚合物共混物在所述藥物組合物中的重量含量為40~90%,優選為45~65%,更優選為50~60%;所述藥物組合物以微球的形式存在。

2.   根據權利要求1所述的藥物組合物,其中,
所述聚合物共混物由所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物和所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物組成。

3.   根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有0.4~0.9dl/g的高特性粘度,優選為0.45~0.8dl/g,更優選為0.45~0.55dl/g;
所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有0.1~0.35dl/g的低特性粘度,優選為0.1~0.3dl/g,更優選為0.2~0.3dl/g。

4.   根據權利要求3所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物與所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選為80:20。

5.   根據權利要求3或4所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為65:35~90:10,優選為75:25;
所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50~75:25,優選為50:50。

6.   根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重均分子量為50,000~145,000,優選為55,000~110,000,更優選55,000~85,000;
所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重均分子量為4,000~45,000,優選為4,000~35,000,更優選為15,000~35,000。

7.   根據權利要求6所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物與所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選為80:20。

8.   根據權利要求6或7所述的藥物組合物,其中,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為65:35~90:10,優選為75:25;
所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50~75:25,優選為50:50。

9.   根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,
利培酮的重量含量為45%,所述聚合物共混物的重量含量為55%,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物與所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量比為80:20,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的分子量為55,000~85,000,所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的分子量為15,000~35,000,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的特性粘度為0.45~0.55dL/g,所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的特性粘度為0.2~0.3dL/g,
所述第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25,所述第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50。

10.   根據權利要求1或2所述的藥物組合物,其中,
利培酮的鹽或9?羥基利培酮的鹽選自無機酸鹽和有機酸鹽;
所述無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽;
所述有機酸鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2?羥基丙酸鹽、雙羥萘酸鹽、2?氧代丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、2?丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸。

11.   權利要求1~9中任一項所述的藥物組合物在制備抗精神病藥物中的用途,其中,
精神病包括急性精神分裂癥和慢性精神分裂癥、其它精神病性狀態的明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀、以及與精神分裂癥有關的情感癥狀。

12.   一種注射用緩釋微球制劑,包含:
權利要求1~9中任一項所述的藥物組合物。

13.   根據權利要求12所述的注射用緩釋微球制劑,其中,
微球混懸于藥學可接受的分散溶媒中;
所述分散溶媒選自助懸劑、pH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑、水、和生理鹽水;
所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、和甘油;所述等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇;所述表面活性劑為非離子型表面活性劑,并選自聚山梨酯系列和泊洛沙姆系列。

說明書

說明書利培酮緩釋微球組合物
技術領域
本發明涉及藥物制劑領域,具體涉及利培酮長效緩釋微球組合物及其制備方法和用途。
背景技術
精神分裂癥是一種嚴重的、致殘性的精神疾病。隨著社會競爭不斷加劇、生活節奏加快、家庭結構發生變化,人們所面臨的壓力越來越大,結果是精神衛生問題日益凸顯。精神分裂癥在精神疾病中是最多見的疾病。據統計,中國精神分裂癥的患病率為6.55‰,即精神分裂癥患者多于780萬,且全球發病率高達1.5%。
抗精神病藥物,又稱神經阻滯劑,可以有效地控制精神分裂癥的精神癥狀。最早在20世紀50年代發現的常用抗精神病藥物,例如氯丙嗪或氟哌啶醇,主要藥理作用為阻斷中樞多巴胺D2受體,對陽性精神病性癥狀有效,但可能引起錐體外系運動障礙,且對陰性癥狀和認知功能損害無效,伴隨有很多不良反應,對心血管及肝臟毒性較大且用藥劑量較大,所引起的副作用明顯。為克服上述缺陷,自20世紀80年代以來,新型抗精神病藥物隨之誕生,其主要藥理作用為阻斷5?HT2A和D2受體。新型抗精神病藥物的優勢不僅體現在對精神病患者急性發作的治療上,還包括對錐體外系癥狀和遲發性運動障礙的治療,幾乎沒有副作用,無需配合抗膽堿藥物使用;治療的耐受性和依從性較好;在改善陽性、陰性癥狀和認知功能方面的治療作用強,較少或不會引起錐體外系統(EPS)的不良反應,不會因催乳素水平升高而導致內分泌的不良反應。
利培酮作為新型抗精神病藥物的代表,于1984年由比利時的楊森制藥公司開發,化學名為3?[2?[4?(6?氟?1,2?苯并異噁唑?3?基)?1?哌啶基]乙基]?6,7,8,9?四氫?2?甲基?4H?吡啶并[1,2?α]嘧啶?4?酮,對精神分裂癥陽性癥狀及陰性癥狀均有良好的療效,且錐體外系不良反應的發生率低。利培酮的代謝產物,即9?羥基利培酮(帕利哌酮),與利培酮具有相似的藥理作用,兩者構成抗精神病的有效成分。
利培酮臨床常用的劑型包括片劑、口服溶液、膠囊劑、口腔崩解片劑等。對于利培酮的普通劑型,通常必須每天服藥,這對于大概75%的精神病患者是比較困難的。這也是在治療過程中導致病情惡化的一個很重要的因素。
為解決此類問題,研究人員已經積極地開發出利培酮長效緩釋制劑。例如,CN1137756已公開一種使用分子量為100,000至300,000的聚合物基質材料制成的利培酮緩釋微球組合物,其全部內容通過引用的方式合并入本文。基于CN1137756技術開發的長效抗精神病藥Risperidal Consta(中文名:恒德),于2002年8月上市。該產品的制備是將利培酮包封在分子量為150,000的丙交酯?乙交酯共聚物(PLGA)中,懸浮于溶液中,并通過肌肉注射,每2周施用一次,從而有效避免每天給藥的峰谷濃度。但是,該制劑在首日僅有少量的藥物釋放,隨后3周后有藥物釋放的停滯期,隨著微球骨架的降解,大部分藥物在第4~第6周間釋放[陳慶華、陳剛等,利培酮長效注射劑的藥動學特征和臨床應用,中國新藥雜志,2006,15(15):1235?1238]。因此患者在前3周注射該藥的同時,還需要依賴口服利培酮片劑來達到治療效果,結果是臨床使用不方便,患者依從性差。
陳國廣等報道了運用PLGA(50:50,分子量為30,000)制備得到的利培酮微球組合物,載藥量為18%,借助該組合物,可以在體內維持5~20天的穩定的血藥濃度[陳國廣、唐俊等,利培酮生物可降解微球的研究,中國藥科大學學報,2006,37(6):512?515]。但該微球組合物的載藥量低,而且在載藥量低時伴隨有突釋的現象。
CN101653422已公開一種可以引起4周以上的緩釋的利培酮微球組合物,通過提高載藥量(45%以上)來消除釋藥停滯期,從而從根本上解決突釋問題,該專利通過引用的方式全部并入本文。但是CN101653422的專利申請僅驗證了實驗室水平(5L規模)能達到預期目的。本發明的申請人已發現,CN101653422中所提供的利培酮微球在成比例放大的生產過程中有藥物結晶析出,而且制劑穩定性差,經長期貯存后,微球的體內釋放行為會發生明顯變化。
眾所周知,大規模的工業化生產一直是微球制劑產業化的瓶頸,因此,迫切需要提供一種質量穩定并適用于大規模工業化生產的利培酮微球制劑。
發明內容
本發明提供一種藥物微球組合物,其含有活性成分和未封端的丙交酯?乙交酯共聚物,其中活性成分選自利培酮或其鹽、以及9?羥基利培酮或其鹽;未封端的丙交酯?乙交酯共聚物由兩種共聚物組成;藥物組合物中活性成分的重量含量為10~60%,優選為35~55%,更優選為40~50%;藥物組合物中未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量含量為40~90%,優選為45~65%,更優選為50~60%。
本文公開的微球是指均勻地溶解和(或)分散于高分子材料中的藥物所構成的小球形或類球形顆粒,粒徑范圍為1~500μm,且通常制備成注射用的混懸劑。
丙交酯?乙交酯共聚物,也稱為聚乙丙交酯,通常簡稱PLGA。本發明使用的術語“未封端的丙交酯?乙交酯共聚物”是指末端基為羧基的丙交酯?乙交酯共聚物,本發明簡稱為PLGA。
兩種共聚物,即兩種PLGA,是指第一種高特性粘度未封端的PLGA和第二種低特性粘度未封端的PLGA,高特性粘度為0.4~0.9dl/g,優選0.45~0.8dl/g,更優選0.45~0.55dl/g;低特性粘度為0.1~0.35dl/g,優選為0.1~0.3dl/g,更優選0.2~0.3dl/g。高特性粘度的未封端的PLGA與低特性粘度的未封端的PLGA的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選80:20。高特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35~90:10的范圍內,優選為75:25;低特性粘度的未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50~75:25的范圍內,優選為50:50。
PLGA的特性粘度按如下條件進行測定:將PLGA用氯仿配制成約0.5%(w/v)的溶液,于30℃采用Cannon?Fenske玻璃毛細管粘度計測定PLGA的特性粘度。
兩種PLGA也可以是第一種高分子量未封端的PLGA和第二種低分子量未封端的PLGA,高分子量為50,000~145,000、優選為55,000~110,000、更優選為55,000~85,000;低分子量為4,000~45,000、優選為4,000~35,000、更優選為15,000~35,000。高分子量PLGA與低分子量PLGA的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選80:20;高分子量PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35~90:10的范圍內,優選為75:25;低分子量PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50~75:25的范圍內,優選為50:50。本發明所用的術語“分子量”是指“重均分子量”,簡稱為“分子量”。
為方便描述,在下文中,PLGA中丙交酯相對于乙交酯的摩爾比以及PLGA的特性粘度在PLGA之后的括號中表示。例如,“PLGA(75/25,0.5A)”表示丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25、特性粘度為0.5dl/g且末端基為羧基的丙交酯?乙交酯共聚物。
特別地,本發明中具有高特性粘度的未封端的PLGA(75/25,0.5A)與具有低特性粘度的未封端的PLGA(50/50,0.25A)的重量比優選為80:20。
具體地,在本發明的微球組合物中,利培酮的優選重量含量為45%且未封端的PLGA的重量含量為55%,兩種PLGA的重量比為80:20,兩種PLGA的分子量分別為55,000~85,000和15,000~35,000,兩種PLGA的特性粘度分別為0.45~0.55dL/g和0.2~0.3dL/g,兩種PLGA中丙交酯相對于乙交酯的摩爾比分別為75:25和50:50。
本發明所用的“載藥量”為實際載藥量,按照以下等式計算:載藥量=[微球中藥物的量/(微球中藥物的量+微球中聚合物的量)]×100%。
本發明的緩釋微球中的利培酮或9?羥基利培酮可以以鹽的形式存在。與利培酮或9?羥基利培酮形成鹽的酸包括無機酸,例如氫鹵酸(例如,鹽酸、或氫溴酸等)、硝酸、硫酸、或磷酸;或有機酸,例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、2?羥基丙酸、撲酸、2?氧代丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、2?丁烯二酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、或甲苯磺酸。
本發明的利培酮緩釋微球可以采用常規方法來制備,例如乳化-溶劑揮發法、噴霧干燥法或噴霧萃取法等。
乳化-溶劑揮發法:將利培酮或其鹽或者9?羥基利培酮或其鹽與PLGA溶于適當的有機溶劑中,將有機溶劑注入到水溶性高分子配制的水相溶液中以進行分散乳化、然后揮干有機溶劑,洗滌殘留物并過濾得到微球。有機溶劑可選自鹵代烴(例如,二氯甲烷、氯仿、氯乙烷、或三氯乙烷等)、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、環己烷、苯甲醇或其組合。水溶性高分子可選自聚乙烯醇(PVA)、羧甲基纖維素鈉(CMC?Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、和聚丙烯酸鈉中的至少一種、或其兩種以上的組合。分散乳化可采用機械攪拌來進行或通過靜態混合器來進行。
噴霧干燥法:將利培酮或其鹽或者9?羥基利培酮或其鹽與PLGA溶于適當的有機溶劑中,過濾,采用常規的噴霧干燥法來制備微球。有機溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其組合。
噴霧萃取法:將利培酮或其鹽或者9?羥基利培酮或其鹽與PLGA溶于適當的有機溶劑中,形成溶液,之后將該溶液噴灑至有機非溶劑(即,利培酮或其鹽或者9?羥基利培酮或其鹽與PLGA在其中不溶的有機溶劑)或水中,對溶劑進行萃取,形成微球。有機溶劑可選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、苯甲醇、冰醋酸或其組合。有機非溶劑可選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、石油醚、烷烴、石蠟等或其組合。
本發明還提供利培酮微球在制備抗精神病藥物中的用途,其中精神病包括急性精神分裂癥和慢性精神分裂癥,其它精神病性狀態的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡、社交淡漠、或少語),以及與精神分裂癥有關的情感癥狀(如抑郁、負罪感、或焦慮),優選為精神分裂癥、焦慮、抑郁癥、周期性頭疼等。
在另一實施方式中,本發明提供一種通過施用本文記載的利培酮微球制劑來治療精神病的方法。精神病包括急性精神分裂癥和慢性精神分裂癥,其它精神病性狀態的明顯的陽性癥狀(如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、或懷疑)和明顯的陰性癥狀(如反應遲鈍、情緒淡、社交淡漠、或少語),以及與精神分裂癥有關的情感癥狀(如抑郁、負罪感、或焦慮),優選為精神分裂癥、焦慮、抑郁癥、周期性頭疼等。
根據本發明實施方式的微球可以以無菌粉末的形式存在。無菌粉末可以含有利培酮微球組合物和甘露醇,且可以采取如下方法制備:使用注射用水洗滌緩釋微球組合物,將緩釋組合物轉移至凍干盤,加入甘露醇和適量的注射用水,將凍干盤放置在冷凍干燥機中凍干,使凍干的產品過篩并混合,無菌分裝,軋蓋,以得到無菌粉末。在向患者給藥前,將無菌粉末混懸于可接受的分散溶媒中。分散溶媒選自助懸劑、pH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑和注射用水中的至少一種。助懸劑可以選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、和甘油中的至少一種。等滲調節劑可以選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇中的至少一種。表面活性劑為非離子型表面活性劑,如聚山梨酯系列(如聚山梨酯80、或聚山梨酯60)、或泊洛沙姆系列(如泊洛沙姆188)。
根據本發明實施方式的利培酮緩釋微球組合物通常采取腸胃外給藥,例如肌肉注射、皮下注射、皮內注射、腹膜內注射等。對于體重為60kg的患者,以利培酮計,給藥劑量為每次12.5~150mg。即,利培酮緩釋微球組合物的治療有效量為0.2~2.5mg利培酮/kg體重,優選為0.4~1.7mg利培酮/kg體重。
緩釋微球組合物具有以下優勢:1)在高載藥或低載藥的情況下,均可在藥物進入體內后立即釋放,沒有釋藥停滯期;2)有利于成比例放大的生產(75L以上規模),在生產過程中沒有藥物結晶析出;3)極其穩定,因此經過長期存放后,體內釋放行為不會發生變化。
附圖說明
圖1?1為CN101653422中利培酮微球的電鏡掃描照片,其中有藥物結晶析出。
圖1?2為實施例6中利培酮微球的電鏡掃描照片,其中無藥物結晶析出,表明根據本發明實施方式的利培酮微球適于大規模工業化生產。
圖2示出(根據CN101653422制備的)利培酮微球組合物在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的CN101653422利培酮微球的體內釋藥行為發生明顯變化,CN101653422中公開的利培酮微球的質量不穩定。
圖3示出實施例1的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例1的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖4示出實施例3的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例3的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖5示出實施例4的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例4的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖6示出實施例6的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例6的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖7示出實施例7的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例7的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖8示出實施例9的利培酮微球在存放6個月前后的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,存放6個月后的實施例9的利培酮微球的體內釋藥行為無明顯變化,根據本發明實施方式的利培酮微球的質量更加穩定。
圖9示出對比試驗2的利培酮微球的體內釋放的血藥濃度?時間曲線,其表明,即便當根據本發明實施方式的利培酮微球的載藥量低至約20%時,藥物在進入體內后仍能即刻釋放,無釋放停滯期。
具體實施方式
如本文所述的,多種實施方式涉及藥物組合物,其含有:選自利培酮、利培酮的鹽、9?羥基利培酮和9?羥基利培酮的鹽的活性成分;含有第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的聚合物共混物,其中藥物組合物中活性成分的重量含量在10~60%的范圍內,優選為35~55%,更優選為40~50%;藥物組合物中聚合物共混物的重量含量在40~90%的范圍內,優選為45~65%,更優選為50~60%;該藥物組合物以微球形式存在。
在本發明一個實施方式的藥物組合物中,聚合物共混物由第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物和第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物組成。
在本發明一個實施方式的藥物組合物中,第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有0.4~0.9dl/g的高特性粘度,優選為0.45~0.8dl/g,更優選為0.45~0.55dl/g;第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有0.1~0.35dl/g的低特性粘度,優選為0.1~0.3dl/g,更優選為0.2~0.3dl/g;第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選80:20;第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35~90:10的范圍內,優選為75:25;第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50~75:25的范圍內,優選為50:50。
在本發明另一實施方式的藥物組合物中,第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有50,000~145,000的重均分子量,優選為55,000~110,000,更優選為55,000~85,000;第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物具有4,000~45,000的重均分子量,優選為4,000~35,000,更優選為15,000~35,000;第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物與第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物的重量比為(50~95):(5~50),優選為(70~90):(10~30),更優選為80:20;第一種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在65:35~90:10的范圍內,優選為75:25;第二種未封端的丙交酯?乙交酯共聚物中的丙交酯與乙交酯的摩爾比在50:50~75:25的范圍內,優選為50:50。
在本發明一個優選實施方式的藥物組合物中,利培酮的重量含量為45%,聚合物共混物的重量含量為55%,第一種未封端的PLGA與第二種未封端的PLGA的重量比為80:20,第一種未封端的PLGA的分子量為55,000~85,000且第二種未封端的PLGA的分子量為15,000~35,000,第一種未封端的PLGA的特性粘度為0.45~0.55dL/g且第二種未封端的PLGA的特性粘度為0.2~0.3dL/g,第一種未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為75:25且第二種未封端的PLGA中的丙交酯與乙交酯的摩爾比為50:50。
在本發明一個實施方式的藥物組合物中,利培酮的鹽或9?羥基利培酮的鹽選自無機酸鹽和有機酸鹽;無機酸鹽選自鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽;有機酸鹽選自乙酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、2?羥基丙酸鹽、雙羥萘酸鹽、2?氧代丙酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、2?丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸。
本發明還提供上述任一藥物組合物在抗精神病藥的制備中的用途,其中精神病包括急性精神分裂癥和慢性精神分裂癥,其它各種精神病性狀態的明顯的陽性癥狀和明顯的陰性癥狀,以及與精神分裂癥有關的情感癥狀。
本發明的另一實施方式提供一種注射用的緩釋微球制劑,含有上述任一藥物組合物;且微球混懸于藥學可接受的分散溶媒;該分散溶媒選自助懸劑、pH調節劑、等滲調節劑、表面活性劑、水、和生理鹽水;其中助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、和甘油;其中等滲調節劑選自氯化鈉、葡萄糖、甘露醇、和山梨醇;其中表面活性劑為非離子型表面活性劑并選自聚山梨酯系列或泊洛沙姆系列。
將通過以下實施例和測試實施例來進一步說明本發明,這些實施例不以任何方式限制本發明的范圍。
實施例1
稱取72g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、18g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)以及110g的利培酮,攪拌溶解在1000ml的二氯甲烷中,以制備澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網對殘留物過濾,用去離子水洗滌,并凍干,得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%,包封率為83.5%。
實施例2
稱取67.5g分子量為55,000的PLGA(75/25,0.42A)、7.5g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及75g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制備得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干,得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為40.2%,包封率為80.4%。
實施例3
稱取56g分子量為125,000的PLGA(75/25,0.90A)、24g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及120g利培酮,攪拌溶解在1000ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr;用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為51.5%,包封率為85.8%。
實施例4
稱取64.125g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、3.375g分子量為4,200的PLGA(50/50,0.10A)、以及82.5g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.5%,包封率為82.7%。
實施例5
稱取63g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、27g分子量為40,000的PLGA(50/50,0.35A)、以及60g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為33.1%,包封率為82.8%。
實施例6
稱取42g分子量為85,000的PLGA(65/35,0.55A)、10.5g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及97.5g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為55.0%,包封率為84.6%。
實施例7
稱取57.75g分子量為67,000的PLGA(90/10,0.45A)、24.75g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及67.5g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為35.8%,包封率為79.6%。
實施例8
稱取68.25g分子量為110,000的PLGA(85/15,0.71A)、36.75g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、45g利培酮,攪拌溶解在750ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為23.9%,包封率為79.7%。
實施例9
稱取54g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、13.5g分子量為25,000的PLGA(75/25,0.20A)、以及82.5g利培酮,攪拌溶解在750ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.3%,包封率為82.4%。
實施例10
稱取60g分子量為110,000的PLGA(85/15,0.71A)、60g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、30g利培酮,攪拌溶解在750ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為13.9%,包封率為69.5%。
實施例11
稱取48g分子量為92,000的PLGA(75/25,0.61A)、12g分子量為5,000的PLGA(65/35,0.12A)、以及140g利培酮,攪拌溶解在1000ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的100L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為60.6%,包封率為84.3%。
實施例12
稱取54g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、13.5g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及85.65g9?羥基利培酮,攪拌溶解在750ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質其,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得到粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%,包封率為83.5%。
實施例13
稱取64.8g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、16.2g分子量為25,000的PLGA(50/50,0.25A)、以及192.6g撲酸利培酮,攪拌溶解在750ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得粉末狀微球。無結晶析出。微球的載藥量為45.9%,包封率為83.5%。
實施例14
用注射用水洗滌實施例1中得到的微球,并將其轉移至凍干盤中。加入4g甘露醇和適量的注射,將凍干盤置冷凍干燥機中凍干。使凍干品過篩并混勻,無菌分裝,軋蓋,即得到注射用的利培酮緩釋微球。
對比試驗1   CN101653422中公開的利培酮微球的成比例放大生產(75L)
1)試驗材料
利培酮,分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)
2)方法與結果:
稱取60g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)、以及90g利培酮,攪拌溶解在750ml的二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到含有冷至6℃的75L PVA溶液(0.5%)的微球制備釜中。開啟攪拌器和均質器,于380rpm下使澄清溶液均質乳化1min。之后,將均質器的轉速降低,揮發除去有機溶劑,持續3~5hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌,并凍干得粉末狀微球。經顯微鏡觀察,發現有藥物結晶,如圖1?1所示。
相反,在本發明實施例1~10得到的微球中,經顯微鏡觀察,顯示出,均無析出的藥物結晶。圖1?2為實施例6中利培酮微球的電鏡掃描照片。
結果顯示,根據本發明實施方式的利培酮微球更適于大規模工業化生產。
對比試驗2  本發明實施方式與CN101653422的穩定性對比試驗
1)試驗材料
試驗藥物:
本發明:將實施例1、3、4、6、7、9中制備得到的利培酮微球分別存放0月與6月。
CN101653422:將CN101653422實施例3中制備得到的利培酮微球存放0月與6月。稱取4.0g分子量為74,000的PLGA(75/25,0.52A)和6.0g利培酮,攪拌溶解在50ml二氯甲烷中,制得澄清溶液。將此澄清溶液通過蠕動泵加入到高速攪拌的冷至6℃的含有5000mlPVA溶液(0.5%)的微球制備釜中,于1000rpm下分散乳化1min。之后,將轉速調至300rpm,攪拌槳的轉速為150rpm,揮發除去任何有機溶劑,持續6hr。用篩網過濾殘留物,用去離子水洗滌5次,并凍干得到粉末狀微球。微球的載藥量為50.7%,包封率為84.5%。
試驗動物:健康比格犬(Beagle)56只,每組4只,28只雌28只雄,體重為9.5~10.5kg。
試驗儀器:API4000型三重四極桿串聯質譜儀,配置有離子噴霧離子化源以及Analyst1.4數據處理軟件,美國Applied Biosystem公司;Agilent1100高效液相色譜儀。
2)方法與結果
將試驗動物隨機分為2組(0月組和6月組),每組4只,經肌肉注射對各個比格犬施用1.5mg/kg(以利培酮計)的劑量,并于給藥前(0h)和給藥后1h、3h、6h、1d、2d、3d、5d、7d、9d、11d、14d、16d、18d、21d、23d、25d、和28d,由各個犬的前肢靜脈取血3ml,立即放入經肝素處理的離心管中,并離心10min(3600rpm)。分離血漿,于?37℃冰箱中保存待測。分別檢測血漿中利培酮及其代謝產物9?羥基利培酮的血藥濃度,結果見表1和圖2~8。
從結果可看出,CN101653422中公開的利培酮微球在存放6個月后,體內釋藥行為發生明顯變化;而根據本發明實施方式的利培酮微球在存放6個月后,體內釋藥行為無明顯變化,質量更加穩定。
表1.根據本發明實施方式與CN101653422的存放6個月后的微球經肌肉注射施用到各個犬后在不同時間的血藥濃度(ng/mL)

對比試驗3  不同載藥量的本發明利培酮微球在犬體內的釋放結果,相比于不同載藥量的CN101653422利培酮微球在犬體內的釋放結果
1)試驗材料
試驗藥物:
本發明:分別在實施例2、5、8、10中制備得到的載藥量為13.9%、23.9%、33.1%、40.2%的利培酮微球。
CN101653422:分別在CN101653422中實施例7~9中制備得到的載藥量為45.5%、40.3%、35.6%的利培酮微球。
試驗動物:健康比格犬24只,每組4只,12只雌12只雄,體重為9.5~10.5kg。
試驗儀器:同對比試驗2。
2)方法與結果
試驗方法同對比試驗2。
試驗結果顯示在表2和圖9中。
結果表明,對于CN101653422中的利培酮微球,當載藥量在45%以下時,藥物進入體內后不會即刻釋放,即存在釋放停滯期。相反,對于根據本發明實施方式的利培酮微球,當載藥量低至約10%時,藥物進入體內后仍會即刻釋放,即無釋放停滯期。
表2.根據本發明實施方式和CN101653422的微球經肌肉注射施用在各個犬后在不同時間的血藥濃度(ng/mL)

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利培酮緩釋微球 組合
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