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一種注射用甲磺酸加貝酯組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310149946.X

申請日:

2013.04.26

公開號:

CN103211774B

公開日:

2014.10.29

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更號牌文件類型代碼:1602號牌文件序號:101729151247IPC(主分類):A61K 9/19專利號:ZL201310149946X變更事項:專利權人變更前:成都苑東藥業有限公司變更后:成都苑東生物制藥股份有限公司變更事項:地址變更前:611731 四川省成都市高新區西源大道8號變更后:611731 四川省成都市高新區西源大道8號變更事項:專利權人變更前:成都天臺山制藥有限公司變更后:成都天臺山制藥有限公司|||授權|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 9/19變更事項:申請人變更前權利人:成都苑東藥業有限公司變更后權利人:成都苑東藥業有限公司變更事項:地址變更前權利人:611731 四川省成都市高新區西源大道8號變更后權利人:611731 四川省成都市高新區西源大道8號變更事項:申請人變更后權利人:成都天臺山制藥有限公司登記生效日:20140827|||著錄事項變更IPC(主分類):A61K 9/19變更事項:發明人變更前:王穎變更后:王穎 方專 吳國慶|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/19申請日:20130426|||公開
IPC分類號: A61K9/19; A61K31/235; A61K47/10; A61P1/18; A61P7/02 主分類號: A61K9/19
申請人: 成都苑東藥業有限公司; 成都天臺山制藥有限公司
發明人: 王穎; 方專; 吳國慶
地址: 611731 四川省成都市高新區西源大道8號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310149946.X

授權公告號:

|||103211774B||||||||||||

法律狀態公告日:

2016.03.09|||2014.10.29|||2014.09.17|||2014.09.17|||2013.08.21|||2013.07.24

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||授權|||專利申請權、專利權的轉移|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供的注射用甲磺酸加貝酯組合物,處方簡單,在制備過程中采用兩步配液法,先將輔料溶解,加入藥用炭充分攪拌并保持溫度在60℃~80℃進行吸附,過濾后在濾液中加入主藥,精濾,凍干制成凍干制劑,采用的兩步配液法降低了藥用炭對主藥的吸附,同時在較高溫度下進行攪拌,使藥用炭吸附作用充分發揮,保證了樣品的含量和熱原符合要求,本發明制備的產品從性狀、含量、澄清度、有關物質等質量評價指標均優于現有技術,更適合于大工業化生產。

權利要求書

權利要求書
1.   一種注射用甲磺酸加貝酯組合物,其特征在于,每單位制劑的組合物由以下組分組成:甲磺酸加貝酯0.1g、甘露醇0.2g。

2.   一種權利要求1所述的注射用甲磺酸加貝酯組合物制備方法,其特征在于,該方法包括以下步驟:
(1)將處方量的甘露醇加入注射用水中,攪拌溶解后,加入0.1%(w/v)的藥用炭充分攪拌并保持溫度在60℃~80℃,吸附10~20分鐘,趁熱用0.45μm微孔濾膜粗濾,得濾液;
(2)將處方量的甲磺酸加貝酯加入甘露醇濾液中,溶解攪拌,用0.22μm微孔濾膜精濾,補充注射用水至處方量,灌裝于7ml西林瓶中,每瓶2.0ml,置于冷凍干燥箱內,冷凍干燥,箱內壓蓋,出箱鎖鋁蓋,即得。

3.   根據權利要求2所述的注射用甲磺酸加貝酯組合物制備方法,其特征在于,冷凍干燥是在?40℃,預凍4小時后開始抽真空,真空控制在10~30帕之間,升溫至?20℃,保持12h,升溫至0℃,保持2h,升溫至20℃,保持4h,并在冷凍干燥過程中冷阱溫度保持在?60℃。

說明書

說明書一種注射用甲磺酸加貝酯組合物及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種注射用藥物組合物及其制備工藝,特別涉及一種注射用甲磺酸加貝酯組合物及其制備方法,屬于醫藥技術領域。
背景技術
甲磺酸加貝酯,化學名稱為對?(6?胍乙酰氧基)苯甲酸乙酯的甲磺酸鹽,分子式為C16H23N3O4·CH4O3S,分子量為417.48,結構式為:

甲磺酸加貝酯,是70年代日本研制的一種非肽類蛋白水解酶的抑制劑,1977年日本醫藥品特別部會審定標準,1978年由日本小野藥品工業公司生產銷售,商品名為FOY。甲磺酸加貝酯具有分子量小、無免疫原型的特點。可抑制胰蛋白酶、激肽釋放酶、纖維蛋白溶酶、凝血酶等蛋白酶的活性,從而制止這些酶所造成的病理生理變化。用于治療急性輕型(水腫型)胰腺炎,手術后胰腺炎和彌漫性血管內凝血(DIC),也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療,是國際上第一個用于治療胰腺炎的化學藥物。
甲磺酸加貝酯在水中不穩定,易水解成對羥基苯甲酸乙酯,在強酸、堿性水溶液中也不穩定,酯鍵斷裂開環,容易造成患者對藥物的不良反應。為此,不少生產廠家在注射液中加入藥用輔料以提高注射液的穩定性。中國專利CN1911208A公開了一種甲磺酸加貝酯注射液及其制備方法,在處方中加入了1,2丙二醇、氯化鈉、亞硫酸氫鈉、聚乙二醇等輔料,在灌封前充氮氣,用以提高注射液的穩定性。但該方法不能避免甲磺酸加貝酯與水的長期接觸,難以保證注射液的長期穩定性。
中國專利CN102526017A公開了甲磺酸加貝酯藥物組合物及其凍干粉針劑的制備方法,處方中加入了維生素C、甘氨酸及右旋糖酐。該專利的處方較為復雜,成本較高,同時輔料的加入,增加了注射液的質量風險。中國專利CN101455647A公開了一種注射用甲磺酸加貝酯凍干制劑及其制備方法,處方較為簡單。但上述兩項專利公開的甲磺酸加貝酯凍干制劑制備工藝,均是采用一步配液法,即主藥和輔料用注射用水溶解后,加入藥用炭攪拌吸附,脫炭過濾后凍干制成凍干制劑。由于藥用炭有吸附作用,采用一步配液工藝容易導致制劑中主藥含量的下降,從而影響產品的藥效。
本發明提供的注射用甲磺酸加貝酯組合物,處方簡單,在制備過程中采用兩步配液法,先將輔料溶解,加入藥用炭充分攪拌并保持溫度在60℃~80℃進行吸附,過濾后在濾液中加入主藥,精濾,凍干制成凍干制劑。本發明采用的兩步配液法降低了藥用炭對主藥的吸附,同時在較高溫度下進行攪拌,使藥用炭吸附作用的充分發揮,保證了樣品的含量和熱原符合要求。
發明內容
針對上述問題,本發明提供一種新的注射用甲磺酸加貝酯組合物及其制備方法,且處方及制劑工藝簡便,易于操作,制備得到的產品質量穩定。
為實現上述目的,本發明注射用甲磺酸加貝酯組合物,每單位制劑的組合物由以下組分組成:甲磺酸加貝酯0.1g、甘露醇0.2g。
本發明還公開了注射用甲磺酸加貝酯組合物的制備方法,該方法包括以下步驟:
(1)將處方量的甘露醇加入注射用水中,攪拌溶解后,加入0.1%(w/v)的藥用炭充分攪拌并保持溫度在60℃~80℃,吸附10~20分鐘,趁熱用0.45μm微孔濾膜粗濾,得濾液;
(2)將處方量的甲磺酸加貝酯加入甘露醇濾液中,溶解攪拌,用0.22μm微孔濾膜精濾,補充注射用水至處方量,灌裝于7ml西林瓶中,每瓶2.0ml,置于冷凍干燥箱內,冷凍干燥,箱內壓蓋,出箱鎖鋁蓋,即得。
其中,冷凍干燥是在?40℃,預凍4小時后開始抽真空,真空控制在10~30帕之間,升溫至?20℃,保持12h,升溫至0℃,保持2h,升溫至20℃,保持4h,并在冷凍干燥過程中冷阱溫度保持在?60℃。
通過本發明制備的注射用甲磺酸加貝酯具有以下優點:
(1)本發明處方比較簡單,只使用常用的甘露醇作為賦形劑,消除了現有技術中由于添加甘氨酸等輔料帶來的安全風險,安全性好;
(2)本發明采用兩步法配液,消除了現有技術一步法操作中由于藥用炭對主藥的吸附,導致產品含量明顯降低的缺陷,更好地確保了產品的含量;
(3)加入藥用炭后在60℃~80℃條件下進行攪拌,使藥用炭的吸附作用充分發揮,保證了產品的熱原符合質量檢查的要求;
(4)本發明制備得到的注射用甲磺酸加貝酯從性狀、含量、澄清度、有關物質等方面均優于現有技術,性質穩定,更適合于大工業化生產。
具體實施方式
以下結合實施例對本發明作進一步的詳細描述,但并非對本發明的限制,凡依照本發明公開內容所作的任何本領域的等同替換,均屬于本發明的保護范圍。
實施例1:注射用甲磺酸加貝酯的制備
處方:(以1000瓶計)

制備工藝:(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中,攪拌溶解后,加入0.1%(w/v)的藥用炭充分攪拌并保持溫度在約60℃吸附15分鐘,趁熱用0.45μm微孔濾膜粗濾,得濾液。(2)將100g甲磺酸加貝酯加入甘露醇濾液中,溶解攪拌,用0.22μm微孔濾膜精濾,補水至2000ml,灌裝于7ml西林瓶中,每瓶裝2.0ml,置于冷凍干燥箱內,冷凍干燥(?40℃,預凍4小時后開始抽真空,真空控制在10~30帕之間,升溫至?20℃,保持12h,升溫至0℃,保持2h,升溫至20℃,保持4h,并在冷凍干燥過程中冷阱溫度保持在?60℃)。箱內壓蓋,出箱鎖鋁蓋,即得。
實施例2:注射用甲磺酸加貝酯的制備
處方:(以1000瓶計)

制備工藝:(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中,攪拌溶解后,加入0.1%(w/v)的藥用炭充分攪拌并保持溫度在約70℃吸附20分鐘,趁熱用0.45μm微孔濾膜粗濾,得濾液。(2)將100g甲磺酸加貝酯加入甘露醇濾液中,溶解攪拌,用0.22μm微孔濾膜精濾,補水至2000ml,灌裝于7ml西林瓶中,每瓶裝2.0ml,置于冷凍干燥箱內,冷凍干燥(?40℃,預凍4小時后開始抽真空,真空控制在10~30帕之間,升溫至?20℃,保持12h,升溫至0℃,保持2h,升溫至20℃,保持4h,并在冷凍干燥過程中冷阱溫度保持在?60℃)。箱內壓蓋,出箱鎖鋁蓋,即得。
實施例3:注射用甲磺酸加貝酯的制備
處方:(以1000瓶計)

制備工藝:(1)取200g甘露醇加入2000ml注射用水中,攪拌溶解后,加入0.1%(w/v)的藥用炭充分攪拌并保持溫度在約80℃吸附10分鐘,趁熱用0.45μm微孔濾膜粗濾,得濾液。(2)將100g甲磺酸加貝酯加入甘露醇濾液中,溶解攪拌,用0.22μm微孔濾膜精濾,補水至2000ml,灌裝于7ml西林瓶中,每瓶裝2.0ml,置于冷凍干燥箱內,冷凍干燥(?40℃,預凍4小時后開始抽真空,真空控制在10~30帕之間,升溫至?20℃,保持12h,升溫至0℃,保持2h,升溫至20℃,保持4h,并在冷凍干燥過程中冷阱溫度保持在?60℃)。箱內壓蓋,出箱鎖鋁蓋,即得。
對比實施例1:對比樣品1甲磺酸加貝酯凍干制劑的制備
按照中國專利CN101455647A實施例2公開的制備工藝制備對比樣品1,具體工藝步驟如下:在濃配罐中加入20℃注射用水,攪拌下加入200g的甘露醇溶解。加入100g的甲磺酸加貝酯攪拌溶解。再加入0.1%(w/v)藥用炭攪拌吸附30分鐘脫碳過濾至稀配罐,用少量水洗滌藥用炭層,補水至處方量,pH值為4.8,經0.22μm壓濾至灌裝間進行灌裝(灌裝前應檢查玻瓶、膠塞、藥液的可見異物,灌裝過程中應檢查裝量及可見異物)。凍干,封口、壓蓋。
對比實施例2:對比樣品2甲磺酸加貝酯凍干制劑的制備
按照中國專利CN102526017A實施例1公開的制備工藝制備對比樣品2,具體工藝步驟如下:
a、在無菌室內按處方量稱取甲磺酸加貝酯、維生素C和甘氨酸置于無菌容器中,加注射用水至溶液配制量體積(5000ml)的70%,攪拌并使之溶解,加注射用水至溶液配制量,攪勻,所述處方量是以1000支甲磺酸加貝酯凍干粉針劑含有甲磺酸加貝酯100g、維生素C500g和甘氨酸620g的量計;
b、以g/ml計,加入0.09%的藥用炭,攪拌25分鐘,粗濾脫碳;
c、檢測濾液pH值及含量,待濾液各項檢查合格后,再以Ф0.22μm的無菌濾膜精濾,至灌裝間灌裝,灌裝后裝入冷凍機中冷凍干燥,即得注射用甲磺酸加貝酯藥物組合物的凍干粉針劑。
試驗例1質量研究試驗
取本發明實施例1~3制備的樣品和對比實施例1、2制備的樣品各20支進行性狀、pH、澄清度、含量、有關物質的測定,實驗結果如表1所示:
表1本發明實施例與對比實施例含量比較

結果表明,本發明實施例制備的產品澄清度較好,在溶解5分鐘后仍保持澄清,未見渾濁,有關物質明顯低于對比實施例1、2樣品的有關物質,含量在99.98%以上,而對比實施例1、2樣品的復溶性較差,溶解后開始澄清,但5分鐘后略顯渾濁,且含量均低于94%,明顯低于本發明實施例1~3的含量。說明采用本發明制備工藝制備得到的組合物,在溶液的澄清度、有關物質和含量方面,質量均優于對比實施例1、2樣品。
試驗例2配伍試驗
由于本藥僅供靜脈點滴使用,使用時先以5ml注射用水注入盛有加貝酯凍干粉針瓶內,待溶解后即移注于5%葡萄糖注射液或林格氏液500ml中,供靜脈點滴用。故本品需考察與5%葡注射萄糖液或林格氏液配伍后的穩定性。
取本發明實施例1、2樣品和對比實施例1、2樣品各2支,分別加入5ml注射用水溶解,待溶解后立即移注于500ml5%葡萄糖注射液和林格氏液中,搖勻后分別于0h、2h、4h、6h取樣進行性狀、含量的測定。試驗結果見下表。
表2配伍試驗結果


結果表明:
(1)性狀:本發明實施例1、2樣品和對比實施例1、2樣品在與5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍6h后,性狀均未發生改變;
(2)含量:本發明實施例1、2樣品在配伍0h時含量高于對比實施例1、2樣品;本發明實施例1、2樣品在與5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h內,樣品含量RSD%在1.74%~1.95%內,均小于2%;而對比實施例1、2樣品在與5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h內,樣品含量RSD%在4.65%~5.91%內,均大于2%。說明本發明組合物與5%葡萄糖注射液或林格氏液配伍后6h內樣品的質量優于相同條件下的對比實施例1、2制備的產品。
試驗例3安全性試驗
通過過敏性、溶血性和局部刺激性試驗,對本發明制備的注射用甲磺酸加貝酯組合物的安全性進行驗證。
(1)過敏性試驗
取健康豚鼠18只,隨機分成3組,每組6只,分別為0.9%氯化鈉注射液陰性對照組、實施例1樣品供試組、卵白蛋白陽性對照組。各組動物按無菌操作隔日分別注射0.9%氯化鈉注射液、注射用甲磺酸加貝酯、5%卵白蛋白,每只0.5ml,共3次,進行致敏。每日觀察每只動物的行為和體征。將各組動物分為2批,每批3只,分別在首次注射后第14日和第21日,由靜脈注射受試藥1ml進行激發。觀察激發后30分鐘內動物有無過敏反應癥狀。
表3過敏性試驗結果


注:“-”表示陰性;“+”表示陽性。
從表3結果可知,陰性對照組和供試組兩次激發結果均為陰性,而陽性對照組豚鼠可見豎毛、發抖、干嘔、噴嚏、咳嗽、紫癜、呼吸困難、抽搐、休克、死亡等表現,說明本發明實施例1樣品無過敏反應癥狀。
(2)溶血和凝聚試驗
2%紅細胞混懸液的制備:取健康家兔血液,放入錐形瓶中,用玻璃棒攪動血液,以除去纖維蛋白原,使成脫纖血液。加入0.9%氯化鈉溶液約10倍量,搖勻,每分鐘1000~1500轉離心15分鐘,除去上清液,沉淀的紅細胞再用0.9%氯化鈉溶液按上述方法洗滌2~3次,至上清液不顯紅色為止。將所得的紅細胞用0.9%氯化鈉溶液制成2%的混懸液,供試驗用。
取潔凈玻璃試管8只,編號,1~5號管為實施例1樣品供試品管,6號管為陰性對照管,7號管為陽性對照管,8號管為供試品對照管。按下表所示依次加入2%紅細胞懸液、0.9%氯化鈉溶液、蒸餾水,混勻后,立即置37℃±0.5℃的恒溫箱中進行溫育。3小時后觀察溶血和凝聚反應。
表4溶血和凝聚試驗方案

觀察各管的溶血情況,結果發現,陽性對照管(7號管)加入蒸餾水后即刻出現溶血現象;1~6號管紅細胞下沉,上層清液無色澄明,與8號管無明顯差異,表明本發明實施例1樣品無溶血現象發生;將1~6號管輕輕倒轉3次,可見紅細胞均勻散開,證明無紅細胞凝聚。結果表明:本發明實施例1所提供的注射用甲磺酸加貝酯對家兔紅細胞無溶血及致凝聚作用。
(3)刺激性試驗
取健康、耳緣無損傷家兔12只,隨機分為2組,注射用甲磺酸加貝酯組合物+0.9%氯化鈉注射液組和0.9%氯化鈉注射液對照組,每組6只。分別以無菌操作法在家兔耳緣靜脈滴注注射用甲磺酸加貝酯組合物+0.9%氯化鈉注射液和0.9%氯化鈉注射。經過多次給藥,肉眼觀察結果表明,靜脈緩慢滴注時動物無掙扎反應,用藥局部未見充血、紅腫等癥狀,血管紋路非常清晰,周圍組織無明顯水腫。病理組織切片檢查結果表明,耳緣靜脈無內皮細胞脫落,內皮結構完整,無血栓形成,也未見其他異常,與0.9%氯化鈉注射液組比較無顯著性差異。結果表明,本發明注射用甲磺酸加貝酯組合物對血管無刺激性。
試驗例4穩定性試驗
(1)加速試驗
將本發明實施例1~3樣品、對比實施例1和對比實施例2樣品放置于溫度40℃±2℃,相對濕度75%±5%的恒溫箱中。分別于放樣后第1月、2月、3月和6月末取樣進行檢測。試驗結果見下表。
表5加速試驗結果


從實驗結果可以看出,本發明實施例1~3樣品加速試驗6個月,性狀、pH值、澄清度、有關物質和含量無明顯變化,均在本品質量標準規定范圍內;對比實施例1、2樣品加速試驗6個月,性狀、pH無明顯變化,但樣品的復溶性較差,溶解后開始澄清,但5分鐘后就略顯渾濁,有關物質呈現增加趨勢,而含量呈現降低趨勢。加速試驗的結果表明,本發明實施例1~3樣品的質量優于對比實施例1、2樣品的質量。
(2)長期試驗
將本發明實施例1~3樣品置于溫度25℃±2℃、相對濕度為60%±10%的恒溫箱中。分別于0月、3月和6月末取樣進行檢測。試驗結果見下表。
表6長期試驗結果

結果表明:本發明實施例1~3樣品長期試驗6個月,性狀、pH值、澄清度、有關物質、含量均無明顯變化,符合藥品質量要求。
通過上述試驗結果可知,采用本發明的處方和工藝制備得到的注射用甲磺酸加貝酯組合物,處方簡單,制劑工藝易于操作,制備得到的產品質量穩定,較現有技術具有明顯進步,更適用于工業化大生產。

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一種 注射 用甲磺酸加貝酯 組合 及其 制備 方法
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