鬼佬大哥大
  • / 17
  • 下載費用:30 金幣  

苯達莫司汀的液體配制品.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980137977.5

申請日:

2009.09.23

公開號:

CN102164579B

公開日:

2014.10.15

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/08申請日:20090923|||公開
IPC分類號: A61K9/08; A61K47/20; A61K31/4184 主分類號: A61K9/08
申請人: 賽福倫公司
發明人: 安東尼·S·查格爾; 雷切爾·Y·拉貝爾; 皮約什·R·帕特爾
地址: 美國賓夕法尼亞州
優先權: 2008.09.25 US 61/100,074
專利代理機構: 中原信達知識產權代理有限責任公司 11219 代理人: 劉慧;楊青
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN200980137977.5

授權公告號:

102164579B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.15|||2011.10.05|||2011.08.24

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本說明書公開了苯達莫司汀和它的藥學上可接受的鹽以及極性非質子溶劑的穩定的液體配制品。

權利要求書

1.一種液體藥物配制品,包括苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽或藥物前體,以及一種極性非質子溶劑。2.如權利要求1所述的配制品,其中該極性非質子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。3.如權利要求1所述的配制品,其中該極性非質子溶劑是二甲基乙酰胺、二甲亞砜或它們的一種混合物。4.如權利要求1所述的配制品,進一步包括一種非水極性質子溶劑。5.如權利要求4所述的配制品,其中該非水極性質子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種酰胺或它們的一種混合物。6.如權利要求4所述的配制品,其中該非水極性質子溶劑是一種醇。7.如權利要求6所述的配制品,其中該醇是一種二醇。8.如權利要求7所述的配制品,其中該二醇是乙二醇、丙二醇、丁二醇或它們的一種混合物。9.如權利要求6所述的配制品,其中該醇是一種環糊精。10.如權利要求9所述的配制品,其中該環糊精是羥丙基-β-環糊精。11.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計90%或更少的非水極性質子溶劑。12.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計約20%到約85%的非水極性質子溶劑。13.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計約30%到約70%的非水極性質子溶劑。14.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計約80%的非水極性質子溶劑。15.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計約67%的非水極性質子溶劑。16.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計約34%的非水極性質子溶劑。17.權利要求4所述的配制品,其中該極性非質子溶劑是二甲基乙酰胺并且該非水極性質子溶劑是丙二醇。18.如權利要求1所述的配制品,進一步包括一種藥學上可接受的抗氧化劑。19.如權利要求1所述的配制品,包括約5mg/mL到約200mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。20.如權利要求1所述的配制品,包括約5mg/mL到約120mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。21.如權利要求1所述的配制品,包括至少約5mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。22.權利要求1所述的配制品,包括至少約40mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。23.如權利要求1所述的配制品,包括至少約60mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。24.如權利要求1所述的配制品,包括至少約80mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。25.如權利要求1所述的配制品,包括至少約100mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。26.如權利要求1所述的配制品,包括至少約200mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽。27.如權利要求1所述的配制品,其中該配制品在約5℃下持續約30天到約365天是穩定的。28.權利要求1所述的配制品,其中該配制品在約5℃下持續至少約30天是穩定的。29.如權利要求1所述的配制品,其中該配制品在5℃下持續至少約90天是穩定的。30.如權利要求1所述的配制品,其中該配制品在約5℃下持續至少約180天是穩定的。31.如權利要求1所述的配制品,其中對該配制品的分析顯示該配制品含有不少于暴露在儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約90%。32.如權利要求1所述的配制品,其中該對配制品的分析顯示該配制品含有不少于暴露在儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約95%。33.如權利要求31和32中任一項所述的配制品,其中所述儲存條件是在約5℃下持續約30天到約365天。34.如權利要求31和32中任何一項所述的配制品,其中所述儲存條件是在約5℃下持續至少約30天。35.如權利要求31和32中任何一項所述的配制品,其中這些儲存條件是在約5℃下持續至少約90天。36.權利要求31和32中任何一項所述的配制品,其中儲存條件是在約5℃條件下持續至少約180天。37.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,進一步包括至少一種藥學上可接受的賦形劑。38.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,進一步包括一種抗氧化劑、一種表面活性劑、一種類脂、一種填充劑、一種有機酸、一種親水性聚合物、一種絡合劑、一種防腐劑或它們的一種組合。39.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,進一步包括至少一種抗腫瘤藥。40.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括10摩爾/升或更少的非水極性質子溶劑。41.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括約4到約9.5摩爾/升之間的非水極性質子溶劑。42.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括約9.1摩爾/升的非水極性質子溶劑。43.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括約4.6摩爾/升的非水極性質子溶劑。44.如權利要求4所述的配制品,其中該配制品包括按該配制品的體積計90%或更少的非水極性質子溶劑。45.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,包括約0.4%或更少的HP1。46.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,包括約0.1%或更少的HP1。47.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,包括約1.5%或更少的DCE。48.如權利要求1和4中任何一項所述的配制品,包括約0.7%或更少的BM1二聚物。49.如權利要求17所述的配制品,包括約1.5%或更少的PG-1、PG-2或它們的一種組合。50.一種制備苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽的注射配制品的方法,包括:提供一種液體藥物配制品,該液體藥物配制品包括苯達莫司汀,或它的一種藥學上可接受的鹽,以及一種非水溶劑;用一種藥學上可接受的注射稀釋劑稀釋該液體藥物配制品。51.如權利要求50所述的方法,其中該非水溶劑是一種極性非質子溶劑。52.如權利要求51所述的方法,其中該極性非質子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。53.如權利要求50所述的方法,其中該液體藥物配制品進一步包括一種非水極性質子溶劑。54.如權利要求53所述的方法,其中該非水極性質子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種伯酰胺或它們的一種混合物。55.如權利要求50所述的方法,其中該藥學上可接受的注射稀釋劑是氯化鈉注射液。56.一種治療癌癥的方法,包括識別需要癌癥治療的患者;提供一種液體藥物配制品,該液體藥物配制品包括一個治療有效量的苯達莫司汀,或它的一種藥學上可接受的鹽,以及一種非水溶劑;用一種藥學上可接受的注射稀釋劑稀釋該液體藥物配制品以形成一種藥用制劑;將該藥用制劑給予需要治療的患者。57.如權利要求56所述的方法,其中該癌癥是慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤或乳癌。58.如權利要求56所述的方法,其中該非水溶劑是一種極性非質子溶劑。59.如權利要求58所述的方法,其中該極性非質子溶劑是1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯或它們的一種混合物。60.如權利要求56所述的方法,其中該液體藥物配制品進一步包括一種非水極性質子溶劑。61.如權利要求60所述的方法,其中該非水極性質子溶劑是一種醇、一種聚亞烷基二醇、一種伯酰胺或它們的一種混合物。62.如權利要求56所述的方法,其中該藥學上可接受的注射稀釋劑是氯化鈉注射液。

說明書

苯達莫司汀的液體配制品

技術領域

本發明涉及苯達莫司汀以及它的藥用鹽的液體配制品。

發明背景

苯達莫司汀,4-{5-[雙(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑基}丁酸,是一個具有苯并咪唑環的不規則結構,該結構包括一個活性氮芥。苯達莫司汀最初于1963年在德意志民主共和國合成,并且從1971到1992年在該處以商品名Cytostasan可得。自那時以后,它已經以商品名Ribomustin在德國市場化。它現在在美國以商品名Treanda(Cephalon,Inc.,Frazer,PA)可供使用。它已經被廣泛用于治療慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤以及乳癌

像其他氮芥一樣,苯達莫司汀在水溶液中水解,其中主要降解物是伯醇HP1(參見美國申請No.11/330,868,它的全文結合在此):

鑒于苯達莫司汀在水溶液中的不穩定性,它現在主要作為用于注射的凍干粉末而提供。就在它的輸注前,醫學工作者將該粉末用無菌水復水用于注射。復水應該產生一種透明的、無色到淺黃色的溶液并且該粉末應該在約5分鐘內完全溶解。如果觀察到微粒狀物質,則該復水產品不應被使用并應該被丟棄掉。然后在復水30分鐘以內將該復水產品轉移到0.9%的氯化鈉注射輸液袋中。這一混合物應該是透明的、并且無色到微黃的溶液。如果該混合物包括微粒狀物質或是變色的,則它應該被丟棄并且制備新鮮的樣品。

苯達莫司汀的凍干粉末的復水是費時且麻煩的。此外,處于商業規模的固體的冷凍干燥要求專門的設備并且招致顯著的費用。這樣,對于不要求冷凍干燥和/或復水的苯達莫司汀的配制品存在需要。

已經報告了(GDR專利159289)在惰性氣體的氣氛下制備苯達莫司汀鹽酸鹽在無水丙二醇中的溶液。報告了使用薄層色譜法(用丁醇/乙酸/水(4∶1∶5)洗脫)對這些溶液的分析以及用德拉根道夫試劑和紫外線(360nm)的檢測并沒有表明任何分解。然而奇怪的是丙二醇配制品的商業發展迄今還沒有被報道。因此,對于苯達莫司汀的改進的液體配制品仍然存在需要。

發明概述

本發明針對液體藥物配制品,包括苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽或藥物前體,以及一種極性非質子溶劑。某些優選的實施方案包括液體藥物配制品,該液體藥物配制品包括苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽或藥物前體、一種極性非質子溶劑以及一種非水極性質子溶劑。還描述了制造和使用本發明的配制品的多種方法,以及使用提出權利要求的配制品來治療癌癥的方法。

附圖簡要說明

圖1是苯達莫司汀在25℃下在不同溶劑中的穩定性分析的曲線圖。

圖2是苯達莫司汀在5℃下在不同溶劑中的穩定性分析的曲線圖。

圖3是在5℃和在25℃下、在99%丙二醇中苯達莫司汀純度隨時間變化的曲線圖。

圖4顯示了雄性食蟹猴(N=4)內苯達莫司汀的平均+標準差濃度-對比-時間變化的曲線,這些雄性食蟹猴被給予了在3種不同配制品中的3mg/kg的彈丸靜脈內劑量的苯達莫司汀鹽酸鹽。

發明詳細說明

已經發現了苯達莫司汀的穩定的液體配制品并且在此進行了報告。

已經完成了生產商業上可行的丙二醇制劑的實驗。不幸的是,在GDR專利159289中描述的結果是不可再現的。苯達莫司汀在99%的丙二醇中的溶液在經過與商業儲存相等的一段時間后降解為非苯達莫司汀的產物。該雜質中的兩種被鑒定為苯達莫司汀的丙二醇酯。這樣,苯達莫司汀的100%丙二醇商業配制品對于藥用目的來說是不可行的。

已經確定苯達莫司汀以及它的藥學上可接受的鹽(特別是鹽酸鹽)的藥學上可接受的液體配制品可以通過使苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽與一種極性非質子溶劑或多種極性非質子溶劑的混合物相結合來制備。極性非質子溶劑在本領域中是已知的并且包括,例如1-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基乙酰胺、二甲亞砜、丙酮、四氫呋喃、1,4-二氧六環、乙腈、二甲基甲酰胺、碳酸丙烯酯。也見于例如Florence?Mottu,et?al.Organic?solvents?for?pharmaceutical?parenterals?and?embolic?liquids:A?review?of?toxicity?data,PDA?J.Pharma.Sci.&?Tech.vol?54,no.6,456-469(Nov.-Dec.2000).特別優選的極性非質子溶劑包括二甲基乙酰胺、二甲亞砜和它們的混合物。

不希望受任何特定理論所束縛,人們認為對于苯達莫司汀,極性非質子溶劑是足夠非親核性的,這樣使得經過典型的商業儲存條件的過程不會形成極性非質子溶劑-苯達莫司汀加合物。典型的商業儲存條件包括多個時間段,例如約30天、約90天、約180天,以及約365天(約1個月、約3個月、約6個月,以及約1年)。典型的商業儲存條件還包括約23℃的溫度(周圍室溫)以及低于周圍室溫的冷藏溫度,例如約5℃。優選地,本發明的液體配制品在冷藏溫度下儲存。

還已經發現,苯達莫司汀的穩定配制品可以通過將一種極性非質子溶劑或多種極性非質子溶劑的混合物與一種非水極性質子溶劑或多種非水極性質子溶劑的混合物進行混合而獲得。藥學上可接受的非水極性質子溶劑是在本領域中已知的并且包括烷基醇,例如乙醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇、丙三醇、聚山梨醇酯(例如TWEEN?20、TWEEN40和TWEEN?80),以及環糊精(例如羥丙基-β-環糊精)、聚亞烷基二醇(例如聚乙二醇、聚丙二醇以及聚丁二醇),以及伯酰胺(例如煙酰胺)。

此類配制品將典型地包括按配制品的體積計90%或更少的非水極性質子溶劑。在其他優選實施方案中,配制品將包括按配制品的體積計在約20%和約85%之間的非水極性質子溶劑。在仍其他優選實施方案中,配制品將包括按配制品的體積計在約30%和約70%之間的非水極性質子溶劑。在最優選的實施方案中,配制品將包括按配制品的體積計約80%、約67%或約34%的非水極性質子溶劑。

可替代地,本發明的配制品將包括10摩爾/升或更少的非水極性質子溶劑。優選地,本發明的配制品將包括在約4摩爾/升和約9.5摩爾/升之間的非水極性質子溶劑。在某些實施方案中,配制品將包括約9.1摩爾/升的非水極性質子溶劑。在其他實施方案中,配制品將包括約4.6摩爾/升的非水極性質子溶劑。

雖然不希望被限制在任何特定理論,但是人們認為非水極性質子溶劑具有足夠的親核性來形成潛在的不希望的極性質子溶劑-苯達莫司汀加合物,如果該極性質子溶劑保持在本發明的范圍以內,則此類加合物在典型的商業儲存的過程中將不會形成。

在典型的商業儲存時間段的過程中,本發明的液體配制品是穩定的。如在此處使用的,“穩定”被定義為在典型的商業儲存條件下,不超過約10%的苯達莫司汀的損失。優選地,在典型的商業儲存條件下,本發明的配制品將具有不超過約10%的苯達莫司汀的損失,更優選地,不超過約5%的苯達莫司汀的損失。

當暴露至某些親核試劑使,例如水和亞烷基二醇(例如丙二醇)中時,苯達莫司汀轉化為多種非苯達莫司汀產物(即,“降解物”)。苯達莫司汀暴露在水中時可以產生不希望的“HP1”。

苯達莫司汀隨時間變化可以轉化成的另一種不希望的化合物是“BM1二聚物”。

苯達莫司汀隨時間變化可以轉化成的仍另一種化合物是“DCE”。

當暴露至一種亞烷基二醇(例如丙二醇)時,可以形成苯達莫司汀的酯,例如PG-1和PG-2。

在本發明的優選實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,對本發明的配制品的分析將呈現1.50%或更少的DCE。更優選地,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現1.0%或更少的DCE。甚至更優選地,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現0.5%或更少的DCE。最優選地,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現約0.1%或更少的DCE。

在本發明的其他實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,對配制品的分析將呈現約0.4%或更少的HP1。優選地,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現約0.10%或更少的HP1。

在本發明的某些其他實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,對配制品的分析將呈現約0.70%或更少的BM1二聚物。優選地,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現約0.30%或更少的二聚物。在最優選的實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,這些配制品將呈現約0.10%或更少的BM1二聚物。

在包括亞烷基二醇作為非水極性質子溶劑的那些本發明的實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,對那些配制品的分析將呈現1.5%或更少的苯達莫司汀的亞烷基二醇酯。例如,在那些包括丙二醇的實施方案中,在約5℃下約1年(約365天)后,如通過HPLC分析測定的,對那些配制品的分析將呈現1.5%或更少的丙二醇酯PG-1和PG-2。

本發明的液體配制品的分析可以使用本領域中已知的技術(包括例如HPLC、氣相色譜法以及NMR)來完成。在暴露于典型的商業儲存條件后,對本發明的配制品的分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約90%。優選地,分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約95%。

在本發明的優選實施方案中,對本發明的配制品的分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約90%,這些儲存條件包括溫度為約5℃并且時間段為約30天(約1個月)到約365天(約一年)。優選地,對本發明的配制品的分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前所存在的苯達莫司汀的量的約90%,這些儲存條件包括溫度為約5℃并且時間段為約30天(約1個月)、約90天(約三個月)以及約180天(約6個月)。優選地,分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前存在的苯達莫司汀的量的約95%,這些儲存條件包括溫度為約5℃并且時間段為約30天(約1個月)到約365天(約一年)。更優選地,分析將顯示該配制品含有不少于暴露于儲存條件之前多存在的苯達莫司汀的量的約95%,這些儲存條件包括溫度為約5℃并且時間段為約30天(約1個月),約90天(約三個月)以及約180天(約6個月)。

本發明的配制品可以包括藥學上有用的濃度的苯達莫司汀,或它的一種藥學上可接受的鹽。有用的濃度包括的濃度范圍是從約5mg/mL到約200mg/mL。優選地,苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽的濃度范圍是從約5mg/mL到約120mg/mL。優選的濃度包括約5mg/mL、約10mg/mL、約20mg/mL、約30mg/mL、約40mg/mL、約50mg/mL、約60mg/mL、約100mg/mL以及約200mg/mL的苯達莫司汀或它的一種藥學上可接受的鹽。大于200mg/mL的苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽,例如大于300mg/mL,也在本發明的范圍內,苯達莫司汀或它的藥學上可接受的鹽的飽和溶液也是如此。

如在此處使用的,術語“約”被定義為±10%,優選地±5%。

除了包括一種極性非質子溶劑或多種極性非質子溶劑的混合物,以及任選地,一種非水極性質子溶劑或多種溶劑的混合物,本發明的配制品可以進一步包括其他藥學上可接受的賦形劑。藥學上可接受的賦形劑是本領域內已知的并且包括,例如抗氧化劑(例如生育酚(維生素E)、抗壞血酸、對羥基苯甲酸甲酯、丁羥基茴香醚(BHA)、丁羥基甲苯(BHT)以及沒食子酸丙酯),表面活性劑(例如聚山梨醇酯(TWEEN?20、TWEEN?40、TWEEN?80)),類脂(例如二肉豆蔻磷脂酰膽堿(DMPC)、二肉豆蔻磷脂酰甘油(DMPG)、二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG)),填充劑(例如甘露醇),有機酸(例如檸檬酸、乳酸、苯甲酸),親水性聚合物(例如聚乙二醇(PEG?300、PEG?400)),絡合劑(例如煙酰胺、煙酸、肌酸、環糊精)以及防腐劑(例如苯甲醇)。

同樣在本發明范圍之內的是用一種本發明的藥物配制品治療疾病(例如像慢性淋巴細胞白血病、何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、或乳癌)的多種方法。這些方法包括向患者給予一個治療有效量的從一種本發明的藥物配制品制備的一種制劑。在此所使用的術語“治療有效量”是指所確定的、產生預期的生理效應所要求的并且與一種給定的藥物相關聯的量,如對于給定的給藥途徑根據已確定的藥物代謝動力學方法和技術所測量的。適當的并且具體的治療有效的量可以由作為本領域的普通技術人員的主治診斷醫生通過使用常規的技術很容易進行確定。有效劑量將取決于多種因素而變化,這些因素包括疾病或病癥的類型和進展程度、具體患者的總體健康狀況、所選擇的化合物的相對生物學療效、活性試劑與適當的賦形劑的配制品、以及給藥途徑。

在此描述的這些苯達莫司汀的液體配制品旨在通過注射給藥,例如它們可以皮下地、皮內地、靜脈內地、肌內地、關節內地、滑膜內地、胸骨內地、鞘內地、損傷區內地、顱內地或經輸注給藥。在一個典型的制備過程中,可以將對于所要求的劑量所需要的體積的本發明的液體配制品無菌地抽出并且轉移到用于注射的0.9%氯化鈉(或其他藥學上可接受的靜脈內溶液)的一個輸液袋中。在轉移之后,將該輸液袋的內含物充分混合。通過靜脈內輸注的給藥典型地是經從約30分鐘至約60分鐘的時間段來提供的。之前描述的苯達莫司汀的凍干配制品在輸注前要求在與多種可接受的靜脈內溶液混合前將凍干的苯達莫司汀進行復水。

所設想到的是,本發明的這些藥物配制品和制劑可以與一種或多種抗腫瘤藥組合給予,其中該抗腫瘤藥是在給予本發明的配制品或制劑之前、與其同時、或之后給予。藥學上可接受的抗腫瘤藥在本領域中是已知的。優選的抗腫瘤藥是披露于2006年1月12日提交的共同未決的美國申請號11/330,868(將其通過引用以全文結合在此)中的那些。

實例

在極性非質子溶劑中苯達莫司汀鹽酸鹽的溶解度和穩定性

對于多種溶劑確定了平衡溶解度,這些溶劑包括1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(DMI)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亞砜(DMSO)、丙酮、四氫呋喃(THF)、二甲基甲酰胺(DMF)以及碳酸丙烯酯(PC)。還對于兩種溶液(在DMA中的25mg/mL煙酰胺以及66%的DMA/34%的丙二醇(PG))測定了苯達莫司汀鹽酸鹽的溶解度。對于每種溶劑或溶液將苯達莫司汀鹽酸鹽的飽和溶液制成一式三份并且在一個實驗室振蕩器上通過在室溫下持續3天的溫和混合以及低剪切進行混合。將每種懸浮液的一個樣品放入一個微量離心管中,并且在一臺Eppendorf微量離心機上以10,000rpm的速度旋轉5分鐘。將上清液移出并且放入一個干凈的小瓶中。將每種溶液用樣品溶劑(50%的NMP/50%的0.1%三氟乙酸在水中)稀釋。使用一種針對苯達莫司汀鹽酸鹽的反相方法來測定由一種標準物計算出的每種樣品的濃度。在制備稀釋樣品18小時以內進行分析。溶解度在以下表I中列出。每個值都是三個樣品的平均值。

表I

??樣品*
??%純度
??測定值(mg/mL)
??NMP
??99.1
??104.0
??DMI
??98.5
??75.8
??DMSO
??99.5
??311.7
??DMF
??99.6
??71.8
??66%DMA/34%PG
??99.5
??110.1
??DMA
??99.4
??56.2
??PC
??98.7
??7.7

??煙酰胺/DMA
??99.2
??61.3

*丙酮和THF沒有可測量的苯達莫司汀的溶解度。

將三個復制品合并并且充分混合,并且之后用移液管移進琥珀色HPLC小瓶中并且置于25℃和5℃的穩定性室內。所有樣品都是透明并且無色的,除了DMI樣品是透明并且黃色的。從約180天(約6個月)到約365天(約12個月,約1年),該25℃穩定性變得平穩。在5℃下,所有溶液都具有大于90%的純度。對穩定性樣品的分析可以從圖1和圖2的曲線圖中看到。

表II

在5℃下儲存約12個月后,苯達莫司汀鹽酸鹽的某些液體配制品的雜質曲線

ND=未檢測到

用50%的NMP/50%的在水中的0.1%三氟乙酸作為流動溶劑,使用反相HPLC進行分析。

如圖3中可出的,當在25℃下儲存少于100天時,在99%的丙二醇中的苯達莫司汀(BM1)顯著地降解。在5℃下儲存約365天后,苯達莫司汀的純度為約80%或更少。

在猴子體內的多種配制品的藥物代謝動力學研究

4只禁食(18-23小時)、初次接受藥物的雄性食蟹猴按順序接受單次的由3種不同的配制品制備的苯達莫司汀鹽酸鹽的3-mg/kg彈丸靜脈內劑量。本研究中評估的這些配制品包括:

1)TREANDA(苯達莫司汀鹽酸鹽和甘露醇的凍干混合物;25mg的(苯達莫司汀鹽酸鹽)小瓶;2)一種66%二甲基乙酰胺(DMA)/34%丙二醇(PG)(w/w)溶液(90mg(苯達莫司汀鹽酸鹽)/mL母液);以及3)一種100%DMA溶液(45mg(苯達莫司汀鹽酸鹽)/mL母液)。該苯達莫司汀鹽酸鹽的凍干粉末和母料溶液用0.9%鹽水復水或稀釋(適當時)以在劑量給予前給出3mg苯達莫司汀鹽酸鹽/mL的溶液。將這些制成的溶液經由一根隱靜脈以1.0mL/kg的固定體積作為一次彈丸進行給藥。存在分開這些連續劑量的至少一個7天的洗脫期。在給藥的所有3個階段中,直接在給藥前以及在穿過給藥后12小時的預選時間點經由一根大腿靜脈收集用于苯達莫司汀和它的2種活性循環代謝物(γ-羥基苯達莫司汀(M3)和N-去甲基苯達莫司汀(M4))的藥物代謝動力學曲線的血樣。使用帶有串聯質譜檢測(LC-MS/MS)的一種證實的高效液相色譜法按如下所述測定血漿樣品中苯達莫司汀、M3和M4的濃度。通過使用乙腈進行蛋白質沉淀從血漿中提取苯達莫司汀以及M3和M4代謝物。在提取后,將該等分的樣品用1%的甲酸酸化,并且作為一種內標物添加在羧酸鏈中具有添加的碳的苯達莫司汀。將這些樣品蒸發至干燥并且將殘余物用一種乙腈/水/甲酸/甲酸銨混合物進行復水。將樣品注入一個帶有LC/MS/MS檢測的HPLC系統內,使用一種具有乙腈/水/甲酸/甲酸銨作為流動相的Phenomenex?Synergi?Max-RP柱。使用無房室法進行藥物代謝動力學分析。

在向雄性食蟹猴單次彈丸靜脈內給予苯達莫司汀鹽酸鹽后,苯達莫司汀的平均血漿濃度-對比-時間的曲線的形狀在這3種配制品的每一個中都是類似的(參見圖4)。在所有情況下,在給藥后0.083小時(即在給藥后第一取樣時間)達到了觀察到的最高的苯達莫司汀血漿水平,并且隨后該化合物從血漿中的去除以一種兩階段的方式發生,其特征為一個初始的快速分布階段以及一個在某種程度上更慢的藥物消除的末期階段。對于每種配制品,該末期階段的調和平均值t1/2為近似0.6小時(參見表III)。

除了這些平均血漿濃度-對比-時間的曲線在形狀上的相似性之外,這3種配制品還在苯達莫司汀的系統性暴露(即Cmax和AUC)方面相類似。具體地講,對于TREANDA配制品,苯達莫司汀的Cmax和AUC0-∞的平均值分別為6037ng/mL和2314ng·hr/mL,對于66%DMA/34%PG的配制品分別為7380ng/mL和2854ng·hr/mL,并且對于100%DMA的配制品分別為6209ng/mL和2372ng·hr/mL。苯達莫司汀的血漿清除率(CL)和分布容積(Vz和Vss)在這3種配制品的每一種之間也是可比較的(參見表III)。在表III中,tmax、hr作為中值[范圍]給出,t1/2、hr作為調和均值給出,λz、hr-1在消除階段中是線的斜率,被用來計算半衰期,并且MRT0-∞是平均停留時間。

總而言之,在對猴子進行單次彈丸靜脈內給藥后,對于苯達莫司汀鹽酸鹽的2種液體配制品而言苯達莫司汀、M3和M4的藥物代謝動力學曲線在質量上以及數量上與對于TREANDA配制品所獲得的那些曲線相類似。

表III顯示了給予在三種不同的配制品中的單次3mg/kg彈丸靜脈內劑量的苯達莫司汀鹽酸鹽的雄性食蟹猴(N=4)體內苯達莫司汀的均值+/-標準差藥物代謝動力學參數。

表III

配制品的使用中研究

以高劑量(360mg苯達莫司汀鹽酸鹽)制備在0.9%氯化鈉溶液(500mL的袋)中的混合物,并且在室溫下使用HPLC測定隨時間變化的純度,持續長達8小時,使用了一個Zorbax?Bonus-RP柱,其中的梯度是從93%的在水中的0.1%三氟乙酸(流動相A)/7%的在乙腈中的0.1%三氟乙酸(流動相B)到10%的流動相A/90%的流動相B。

66%DMA/34%PG配制品具有的苯達莫司汀鹽酸鹽的濃度為90mg/g,所以將4mL注入500mL的鹽水袋中,倒轉10次并且在室溫下取樣,持續8小時。8小時后純度為95.4%。這在用于Treanda給藥的標簽要求之內。本發明的這種配制品可以在室溫下使用長達8小時。通過對比,復水的Treanda只能在室溫下儲存達3小時。

該100%DMA的配制品具有45mg/g的濃度,所以將8mL注入到500mL的鹽水袋中,倒轉10次,并在室溫下取樣,持續4小時。4小時后純度為97.9%。本發明的這種配制品可以在室溫下使用長達4小時。

在25℃下4小時后,對比性的Treanda混合物純度為95.0%。

如本領域的普通技術人員將理解到的,鑒于以上傳授內容,本發明的多種改變和變更是有可能的。因此應理解的是,在權利要求書的范圍之內,本發明可以如在此所確切說明的之外,以其他方式來實施,并且本發明的范圍旨在涵蓋所有的此類變化。

關 鍵 詞:
苯達莫司汀 液體 配制
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:苯達莫司汀的液體配制品.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6418118.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大