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包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201010131315.1

申請日:

2010.03.18

公開號:

CN102188390B

公開日:

2014.10.15

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/16申請日:20100318|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 9/16變更事項:申請人變更前權利人:魯翠濤變更后權利人:浙江海正藥業股份有限公司變更事項:地址變更前權利人:100021 北京市朝陽區武圣西里8樓2門403變更后權利人:318000 浙江省臺州市椒江區外沙路46號登記生效日:20121211|||公開
IPC分類號: A61K9/16 主分類號: A61K9/16
申請人: 浙江海正藥業股份有限公司
發明人: 魯翠濤; 趙應征
地址: 318000 浙江省臺州市椒江區外沙路46號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201010131315.1

授權公告號:

102188390B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.10.15|||2013.04.10|||2013.01.09|||2011.09.21

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||專利申請權、專利權的轉移|||公開

摘要

本發明涉及一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法。該方法將注入法結合pH梯度法,在內相注入外相同時利用內外相pH差異,完成類脂微粒的藥物包載,減少傳統制備工藝的復雜性。本發明的類脂微粒適于包裹水溶性藥物,并且適用劑型范圍廣。

權利要求書

1.一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法,其特征在于:將成鹽形式的水溶性藥物、類脂微粒成膜材料溶于有機溶劑中,形成有機相體系;配制與有機相體系pH值不同的水溶液緩沖體系作為水相體系;有機相體系采用注入法與水相體系混合,形成類脂微粒,水溶性藥物在從有機相體系混合到水相體系過程中因pH值的改變導致溶解度降低,從而包載于類脂微粒中形成包載水溶性藥物的類脂微粒。2.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的成鹽形式的藥物是指酸性藥物與無機堿或有機堿鹽形成的鹽,或堿性藥物與無機或有機酸形成的鹽。3.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑,類脂成分選自藥學中公認類脂質成分,包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12~30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物,表面活性劑包括:吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇、泊洛沙姆。4.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的有機溶劑是中等或強極性有機溶劑。5.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的有機溶劑是乙醇。6.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的配制與有機相體系pH值不同的水溶液緩沖體系,是采用藥學上公知的無機或有機緩沖對配制的水溶液,或采用無機或有機酸溶液,或采用無機或有機堿溶液。7.根據權利要求5所述的水溶液緩沖體系,其特征在于:所述的水溶液緩沖體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、水溶性高分子聚合物、抗氧劑、穩定劑。8.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載水溶性藥物的類脂微粒進一步通過高壓均質方法得到粒徑在10-1000nm范圍內的類脂微粒。9.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載水溶性藥物的類脂微粒進一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子,然后經過干燥方法得到載藥類脂微粒干燥品。10.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載水溶性藥物類脂微粒進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

說明書

包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法

【技術領域】

本發明屬于藥物制劑學領域,更具體地說,本發明涉及一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法。

【背景技術】

類脂微粒是由類脂質體衍化而來。類脂質體亦稱泡囊(niosomes),系指用非離子型表面活性劑等類脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡,其特點是穩定性高于脂質體,可克服脂質體因磷脂氧化而帶來的毒性,因而成為很有前途的新型藥物的傳遞系統。

類脂質體用于包裹藥品,可減免或減少環境因素對藥品的影響,延長藥品在體內的有效作用時間,提高藥品在體內的有效生物利用度,并可降低藥品的毒副作用,尤其適用于具生物活性的大分子藥品及熱不穩定藥品的靶向治療。

近年隨著類脂材料的迅速發展,類脂質體已經發展成為類脂微粒,其范圍不僅限于液體核心的類脂泡囊(即狹義的類脂質體),也有膠體為核心的類脂微球,還有氣體為核心的類脂空泡。并且根據需要,類脂微粒可以將粒徑限定于微米級或納米級,尤其是納米級類脂微粒在靶向控釋、增強藥物穩定性、提高載藥量、批量化生產和滅菌等方面具有較明顯的優點。

已有的類脂微粒用于包載脂溶性藥物較好,而包載水溶性藥物時類脂微粒包封率較低,通常達不到80%包封率的最低要求。而為提高水溶性藥物包封率采用的技術操作較為繁瑣,重現性差,很難工業化批量制備。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是針對現有pH梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的不足之處,提供一種快速方便的包載水溶性藥物類脂微粒制備方法。

本發明的目的是針對現有的pH梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的不足之處,提供一種解決方案。

我們在研究pH梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的實驗中發現,有些弱酸或弱堿的藥物成鹽后可以溶解于甲醇、乙醇等有機溶劑中,而乙醇注入法是空白類脂微粒的一種常用制備方法。我們試將一些成鹽后弱酸或弱堿的藥物溶于乙醇,然后采用注入法轉入到不同pH值的水性緩沖體系中,得到包載藥物的類脂微粒。該方法將乙醇注入法制備空白類脂微粒和利用pH梯度包載藥物兩個過程合二為一,簡化了操作過程,快捷方便。

經過多次試驗,為提高包載水溶性藥物類脂微粒制備效率,本發明采用了以下的技術方案:

本發明涉及一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法,是將成鹽形式的藥物、類脂微粒成膜材料溶于有機溶劑中,形成有機相體系;配制與有機相體系pH值不同的水溶液緩沖體系作為水相體系;有機相體系采用注入法與水相體系混合,形成類脂微粒,藥物在從有機相體系混合到水相體系過程中因pH值的改變導致溶解度降低,從而包載于類脂微粒中。

上述的成鹽形式的藥物是指酸性藥物與無機堿或有機堿鹽形成的鹽,或堿性藥物與無機或有機酸形成的鹽。

上述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑,類脂成分選自藥學中公認類脂質成分,包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12~30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物,表面活性劑包括:吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇、泊洛沙姆。

上述的有機溶劑是中等或強極性有機溶劑,優選乙醇。

上述的配制與有機相體系pH值不同的水溶液緩沖體系,是采用藥學上公知的無機或有機緩沖對配制的水溶液,或采用無機或有機酸溶液,或采用無機或有機堿溶液。

上述的水溶液緩沖體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、水溶性高分子聚合物、抗氧劑、穩定劑。

上述的包載水溶性藥物的類脂微粒可以進一步通過高壓均質方法得到粒徑在10-1000nm范圍內的類脂微粒。

上述的包載水溶性藥物的類脂微粒可以進一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子,然后經過干燥方法得到載藥類脂微粒干燥品。

上述的包載水溶性藥物類脂微粒可以進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

上述的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法具有以下優點:

1.本發明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法將傳統乙醇注入法結合pH梯度法,在內相注入外相同時利用內外相pH差異,一步完成類脂微粒的制備和藥物包載,減少傳統包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法的復雜性。

2.本發明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法提高水溶性藥物在類脂微粒的包封率,明顯減少包載水溶性藥物的滲漏。

3.本發明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法適于包裹多種水溶性藥物,結合減壓蒸發技術,可以適用于包載易氧化的藥物、熱不穩定的藥物。

4.本發明包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法適于包裹多種成鹽形式的藥物,所制備的載藥類脂微粒可以進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

【具體實施方式】

現結合下列實例來進一步描述本發明。

以下通過幾個實施例來進一步說明本發明。

實施例1:鹽酸伊立替康類脂微粒

本發明的第一個實施方案制備強酸弱堿鹽的類脂微粒,采用鹽酸伊立替康為靶藥,類脂微粒成膜材料選用膽固醇、十六醇和吐溫80,有機相溶劑為乙醇,水相為含有水溶性高分子聚合物羥乙基淀粉的磷酸鹽緩沖液(pH7.5-8.0),制備包載鹽酸伊立替康的類脂微粒。

制備方法:15mg膽固醇、2mg十六醇和2mg吐溫80加入到25ml無水乙醇中,60℃水浴中加熱至完全溶解,加入5mg鹽酸伊立替康溶解,構成有機相。0.4g羥乙基淀粉(型號130/0.4)加入pH=8.0的50ml?0.025mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS)中,溶解后構成水相。將有機相用注射器吸取,注入到1000r/min攪拌的(55±2)℃的水相中,保持1000r/min攪拌10min,形成類脂微粒混懸液,水浴35℃真空旋轉蒸發除盡乙醇,濃縮至總體積50ml,得到包載鹽酸伊立替康的類脂微粒混懸液。

包封率測定:取包載鹽酸伊立替康的類脂微粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取2ml含有游離鹽酸伊立替康的上層溶液,用紫外-可見分光光度計于370nm測吸收度,代入鹽酸伊立替康標準曲線,利用“包封率(%)=[(鹽酸伊立替康總量-游離鹽酸伊立替康量)/鹽酸伊立替康總量]×100”公式計算鹽酸伊立替康類脂微粒的包封率。鹽酸伊立替康類脂微粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

鹽酸伊立替康標準曲線:精密稱取鹽酸伊立替康標準品,用蒸餾水配制成0.25、0.5,1.0,2.0,5.0mg/ml的系列標準溶液,于370nm測吸收度,得到鹽酸伊立替康濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算鹽酸伊立替康的濃度。

結果:鹽酸伊立替康類脂微粒包封率平均值為84%,25℃放置0.5h后鹽酸伊立替康類脂微粒包封率平均值為71%,0.5h藥物釋放率低于40%。結果表明,本發明制備的鹽酸伊立替康類脂微粒藥物的包封率高,達到藥典相應的規定,沒有突釋效應。

實施例2:雙氯芬酸鈉類脂微粒

本發明的第二個實施方案制備強堿弱酸鹽的類脂微粒,采用雙氯芬酸鈉為靶藥,類脂微粒成膜材料選用硬脂酸和吐溫85,有機相溶劑為丙三醇和乙醇,水相為醋酸-醋酸鈉緩沖液,加入水溶性高分子聚合物聚乙烯醇(PVA),制備包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒。

制備方法:5mg雙氯芬酸鈉、10mg硬脂酸和3mg吐溫85加入含1%丙三醇的25ml無水乙醇中,60℃水浴中加熱至完全溶解,構成有機相。0.1g丙二醇和0.5g聚乙烯醇(PVA)加入pH=5.5的30ml?0.035mol/L醋酸-醋酸鈉緩沖液中,溶解后構成水相。將有機相用注射器吸取,注入到1000r/min攪拌的65℃的水相中,65℃水浴中1000r/min攪拌,蒸發至無乙醇味,得到包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒混懸液。

包封率測定:取雙氯芬酸鈉類脂微粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取含有游離雙氯芬酸鈉的上層溶液2ml,用紫外-可見分光光度計于274nm測吸收度,代入雙氯芬酸鈉標準曲線,利用“包封率(%)=[(雙氯芬酸鈉總量-游離雙氯芬酸鈉量)/雙氯芬酸鈉總量]×100”公式計算雙氯芬酸鈉類脂微粒的包封率。雙氯芬酸鈉類脂微粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

雙氯芬酸鈉標準曲線:精密稱取雙氯芬酸鈉標準品,用蒸餾水配制成0.05、0.1,0.25,1.0,2.0mg/ml的系列標準溶液,于274nm測吸收度,得到雙氯芬酸鈉濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算雙氯芬酸鈉的濃度。

結果:實驗組雙氯芬酸鈉類脂微粒包封率平均值為83%,25℃放置0.5h后實驗組雙氯芬酸鈉類脂微粒包封率平均值為70%,0.5h藥物釋放率低于40%。結果表明,本發明制備的鹽酸阿霉素類脂微粒藥物的包封率高,達到藥典相應的規定,沒有突釋效應。

實施例3:鹽酸阿霉素類脂微粒

本發明的第一個實施方案制備納米級類脂微粒,采用鹽酸阿霉素為靶藥,類脂微粒成膜材料選用單硬脂酸甘油酯和司盤80,有機相溶劑為乙醇,水相為含穩定劑丙二醇和水溶性高分子聚合物泊洛沙姆(Poloxamer?188)的磷酸鹽緩沖液(pH7.5-8.0),通過高壓均質方法得到粒徑在納米范圍內的包載鹽酸阿霉素的單室類脂微粒。

制備方法:5mg鹽酸阿霉素、8mg單硬脂酸甘油酯和3mg司盤80加入到25ml無水乙醇中,60℃水浴中加熱至完全溶解,構成有機相。0.1g丙二醇和0.5g泊洛沙姆(Poloxamer?188)加入pH=8.0的30ml?0.035mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS)中,溶解后構成水相。將有機相用注射器吸取,注入到1000r/min攪拌的65℃水相中,保持1000r/min攪拌10min,形成類脂微粒混懸液,水浴35℃真空旋轉蒸發除盡乙醇,濃縮至總體積30ml,得到包載鹽酸阿霉素的類脂微粒混懸液,經高壓通過0.65μm濾膜,得到包載鹽酸阿霉素的單室類脂微粒。

包封率測定:取包載鹽酸阿霉素的類脂微粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取2ml含有游離鹽酸阿霉素的上層溶液,用紫外-可見分光光度計于480nm測吸收度,代入鹽酸阿霉素標準曲線,利用“包封率(%)=[(鹽酸阿霉素總量-游離鹽酸阿霉素量)/鹽酸阿霉素總量]×100”公式計算鹽酸阿霉素類脂微粒的包封率。鹽酸阿霉素類脂微粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

鹽酸阿霉素標準曲線:精密稱取鹽酸阿霉素標準品,用蒸餾水配制成0.05、0.1,0.5,1.0,2.5mg/ml的系列標準溶液,于480nm測吸收度,得到鹽酸阿霉素濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算鹽酸阿霉素的濃度。

結果:經過激光粒徑分析儀測定,鹽酸阿霉素類脂微粒粒徑分布400-650nm,粒子分布均勻。鹽酸阿霉素類脂微粒包封率平均值為83%,25℃放置0.5h后鹽酸阿霉素類脂微粒包封率平均值為68%,0.5h藥物釋放率低于40%。結果表明,本發明制備的鹽酸阿霉素納米級類脂微粒微粒形態好,藥物的包封率高,達到藥典相應的規定,沒有突釋效應。

例4:鹽酸阿霉素類脂微粒注射劑

本發明的第四個實施方案采用實施例3制備的鹽酸阿霉素類脂微粒進一步加工,制備鹽酸阿霉素類脂微粒注射劑。

制備方法:將實施例3制得的鹽酸阿霉素類脂微粒混懸液經葡聚糖凝膠柱洗脫,去除游離的鹽酸阿霉素和脂質碎屑,分離出包載鹽酸阿霉素的類脂微粒。將包載鹽酸阿霉素類脂微粒定溶于5ml?pH=7.5磷酸鹽緩沖液(PBS)中,加200mg甘露醇作為支持劑,分裝于10ml的西林瓶中,-30℃冷凍5小時,冷凍干燥(5×10-4Pa,20h),制成鹽酸阿霉素類脂微粒凍干注射劑。

結果:鹽酸阿霉素類脂微粒凍干注射劑,以生理鹽水溶解后進行電鏡形態觀察,包載鹽酸阿霉素的類脂微粒形態圓整,粒徑略有增加,范圍500-700nm,分布均勻,無聚團現象。結果表明包載鹽酸阿霉素的類脂微粒可以制成注射劑等具體制劑,形態保持較好,穩定性較高。

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水溶性 藥物 微粒 制備 方法
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