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在治療各種疾病中最佳使用的N,N’二氨基二苯砜的可溶性藥物制劑.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980158985.8

申請日:

2009.10.05

公開號:

CN102548547B

公開日:

2014.10.15

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101322546151IPC(主分類):A61K 31/10專利申請號:2009801589858申請日:20091005|||公開
IPC分類號: A61K31/10; C07C317/32; C07C317/34 主分類號: A61K31/10
申請人: 大都會自治大學
發明人: M·阿爾塔格拉希亞馬提內茲; L·C·里奧斯卡斯塔納達; J·克拉弗佐夫吉尼克; M·D·L·A·A·戴茲魯爾茲
地址: 墨西哥聯邦區
優先權: 2009.04.29 MX MX/A/2009/004635
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038 代理人: 李華英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980158985.8

授權公告號:

102548547B||||||

法律狀態公告日:

2014.10.15|||2012.09.05|||2012.07.04

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明目的是證實是可制備N,N’-二氨基二苯砜的可溶性藥物制劑,其用于開發制備針對下述疾病的理想藥物,所述疾病選自腦梗死、癲癇、外傷性脊髓損傷、顱腦外傷、麻風病、卡氏肺孢子蟲感染以及任何需要化合物快速和完全吸收的病癥。作為本申請的代表性實例,評價溶解N,N’-二氨基二苯砜作為大鼠急性腦梗死模型中的神經保護劑。在研究中,N,N’-二氨基二苯砜顯示出對腦損傷的有效抑制作用,并且在動物身上沒有顯示出不良反應。報告還顯示以此方式制備的可溶性藥物形式在口服給藥30分鐘后以及在靜脈內途徑立即產生峰血液水平。

權利要求書

1: 溶解 N, N’ - 二氨基二苯砜, 其中以變化的比例使用 a) 乙醇、 b) 丙二醇、 c) 糖原質、 d) 苯甲醇、 e) 水的混合物以獲得用于治療目的的產品, 所述產品通過任意途徑給藥。
2: 由權利要求 1 獲得的 N, N’ - 二氨基二苯砜的溶液, 其中所述溶液含有在 0.2mg/kg 至 12mg/kg 的給藥劑量的量。
3: 在 0%至 25% v/v 的變化的比例的乙醇和水的混合物中的 N, N’ - 二氨基二苯砜。
4: 根據權利要求 1 的 N, N’ - 二氨基二苯砜, 其中混合物比例可在下述范圍 : 0%至 95% 的溶劑, 0%至 25%的乙醇, 0%至 70%的丙二醇, 0%至 20%的苯甲醇, 0%至 25%的糖原 質, 5%至 90%的水。
5: 根據權利要求 1 的 N, N’ - 二氨基二苯砜, 混合物比例可在下述范圍 : a) 乙醇 0%至 25% b) 丙二醇 0%至 60% c) 苯甲醇 0%至 20% d) 糖原質 0%至 25% e) 水 5%至 90%。
6: 根據權利要求 2 的 N, N’ - 二氨基二苯砜, 其中優選的是 : a) 乙醇 25% b) 丙二醇 58% c) 苯甲醇 1% d) 糖原質 5% e) 水 11%。
7: 根據權利要求 1 至 5 以變化的比例溶解 N, N’ - 二氨基二苯砜的乙醇、 丙二醇、 糖原 質、 苯甲醇、 水在制備針對下述各種疾病的藥物中的用途, 所述疾病例如腦梗死、 癲癇、 外傷 性脊髓損傷、 顱腦外傷、 腦出血、 麻風病、 卡氏肺孢子蟲感染以及任何需要化合物快速和完 全吸收的病癥, 所述藥物通過任意全身途徑給藥。
8: 根據權利要求 1 至 5 的 N, N’ - 二氨基二苯砜的溶液以 0.2mg/kg 至 12mg/kg 的劑量 在制備針對下述疾病的藥物中的用途, 所述疾病選自腦梗死、 癲癇、 外傷性脊髓損傷、 顱腦 外傷、 腦出血、 麻風病、 卡氏肺孢子蟲感染以及任何需要化合物快速和完全吸收的病癥, 所 述藥物通過任意全身途徑給藥。
9: 根據權利要求 1 至 5 的 N, N’ - 二氨基二苯砜溶液以 5 至 300mg/ 天的劑量在制備針 對下述疾病的藥物中的用途, 所述疾病選自腦梗死、 癲癇、 外傷性脊髓損傷、 顱腦外傷、 腦出 血、 麻風病、 卡氏肺孢子蟲感染以及任何需要化合物快速和完全吸收的病癥, 所述藥物通過 任意全身途徑給藥。
10: 根據權利要求 6、 7 和 8 的 N, N’ - 二氨基二苯砜溶液的溶液的用途, 其中優選每 24 小時重復給藥。

說明書


在治療各種疾病中最佳使用的 N, N’ - 二氨基二苯砜的可溶 性藥物制劑

    【技術領域】
     本發明涉及藥物生產工業、 更具體地涉及針對各種疾病制備藥物的工業。背景技術 麻風病和卡氏肺孢子蟲 (pneurmocystis carinii) 感染的化學療法是用 N, N’ -二 氨基二苯砜藥丸的給藥來進行的。N, N’ - 二氨基二苯砜在溶液中的藥物制劑作為藥物引 起了技術問題, 這是由于在水介質中 N, N’ - 二氨基二苯砜的低溶解度, 因此, 在本發明中, 使用與在人類藥物安全使用相容的共溶劑, 新制劑以允許高達 200mg 砜 /3mL 的增溶作用呈 現。
     已經被報道以 90%的比例使用表面活性劑化合物吐溫 -80[Helton DR, Osborne DW, Pierson SK, Buonarati MH, Bethem RA., Pharmacokinetic profiles in rats after intravenous, oral, or dermal administration of dapsone, Drug Metabolism and Disposition 28 : 925-929(2000)] 的 N, N’ - 二氨基二苯砜解決方案, 但存在嚴重的缺點, 即 在溶解砜的必需濃度吐溫 -80 是有毒化合物, 其被排除用于人類。
     本發明目的在于實現 N, N’ - 二氨基二苯砜的水溶性混合物, 以在無意識的人中可 能應用它, 從而使活性分子快速被吸收, 并且允許通過任意全身途徑 ( 包括所有腸的和腸 胃外的途徑 ) 以溶液的形式作為用于治療給藥的藥物安全應用于人。
     N, N’ - 二氨基二苯砜是目前用于麻風病的化學療法和針對卡氏肺孢子蟲肺炎的預 防的藥物。最近, N, N’ - 二氨基二苯砜 ( 氨苯砜 ) 已經顯示出作為神經保護及抗癲癇藥物 的其它用途, 其需要對無意識的患者頻繁給藥, 這使得固體藥物制劑的給藥是不可能的。 這 些氨苯砜的新應用已被授予專利權 ( 專利 No.MX 246.892, 專利 No.MX 264.912) 并且可溶 形式更適合于這種應用, 因為比起固體制劑的速度, 在治療中需要更快的藥物吸收。
     發明內容 本發明描述了用于治療用途的產品, 所述產品基于在與其人類醫藥用途相容的溶 劑混合物中溶解 N, N’ - 二氨基二苯砜。N, N’ - 二氨基二苯砜用新應用來使用, 所述應用需 要對無意識的患者頻繁給藥, 因此, 目前使用的藥物的固體制劑是不適用的。
     在 尋 找 溶 解 N, N’ - 二 氨 基 二 苯 砜 的 選 擇 時, 發 現 乙 醇、 丙 二 醇、 糖原質 (glycofurol)、 苯甲醇及水與各種各種添加劑, 例如增稠劑、 穩定劑和 / 或調味劑的混合 物允許獲得穩定的產品, 所述產品優選適合通過任意腸的或腸胃外的途徑來給藥。由 N, N’ - 二氨基二苯砜合成獲得溶液, 化合物的分子式如下所示 :
     在所有情況下, 使用 USP- 級別的溶劑和試劑, 其不合熱原。
     溶解試驗是在容積 10mL 至 5L 的玻璃瓶或是不銹鋼容器里進行, 放置 200mg 的 N, N’ - 二氨基二苯砜 /3mL 共溶劑混合物。所述 N, N’ - 二氨基二苯砜的溶解是通過強烈震搖 之后容器得目測來確定的。
     這個單一算法用于測定溶解 N, N’ - 二氨基二苯砜所需的乙醇、 丙二醇、 糖原質、 苯 甲醇和水的混合物的最佳比例。
     對于 N, N’ - 二氨基二苯砜溶液的穩定實驗, 使用 10mL 容積的玻璃瓶, 并用煤氣燈 進行密封。
     使用可溶的配方在 110℃的高溫釜中對玻璃瓶進行消毒。
     附圖說明
     圖 1 說明 x 軸代表以天計的時間, y 軸表示 DDS 濃度。 圖 2 顯示其中產生腦梗死, 且僅應用藥物媒介物的大鼠腦組織切片。 圖 3 顯示其中產生腦梗死, 且靜脈內應用溶液的大鼠腦組織切片。 圖 4 顯示其中產生腦梗死, 且應用口服溶液的大鼠腦組織切片。 圖 5 顯示應用口服制劑時的血漿濃度分布曲線圖。 圖 6 顯示靜脈內應用制劑時的血漿濃度分布曲線圖。 發明詳述 N, N’ - 二氨基二苯砜的合成 N, N’ - 二氨基二苯砜可以通過不同的方式進行合成, 但是下述合成途徑作為示例提供。 這個合成通過兩個步驟進行 :
     1.60g 的乙酰苯胺放入錐形瓶, 然后用火慢慢加熱直到固體完全融化。 產生的粘性 液體用一瓶冰塊冷卻, 以保證固化物保留在錐形瓶的底部。 165ml 的氯代硫酸加入另一個部 分, 沒有從冰浴中取出。隨后, 錐形瓶從冰里取出, 小心地混合, 并且允許反應 10 分鐘, 最后 反應混合物再次加熱直到剩下的乙酰苯胺全部溶化, 允許它再反應 10 分鐘。允許產物冷卻 然后慢慢倒入加了冰和水的容器內, 過濾沉淀物并用冷水洗滌。 沉淀物收集起來, 在氯仿中 溶解, 然后用水提取三次, 收集氯仿相, 其放置在冰浴中, 沉淀純化的亞硫酰氯 ( 報告的中 間產物的熔點 : 149℃ )。
     2. 將 123.6g 無水的硝基苯放入玻璃反應器中, 加入 89.2g 氯化鋁慢慢加熱 ; 然 后, 向熱混合物加入 41.3g 亞硫酰氯, 在 140-145℃的溫度加熱反應混合物, 再慢慢加入 13g 乙酰苯胺, 保持反應溫度兩小時。在這個時間段的末期, 將反應的產物倒入 104ml 經鹽酸酸 化的水中, 然后沉淀深色晶體, 并用稀釋的乙酸進行結晶。 這些晶體用 5N 鹽酸回流 30 分鐘, 然后中和反應混合物后, 沉淀出白色的晶體 ( 粗 DDS), 然后再用乙醇重結晶。
     合成化合物的化學特征
     為了確定合成化合物的可靠性, 獲得了它們的熔點, 亞硫酰氯的反應中間體產物 的熔點為 151-153℃, DDS 的熔點 172-175℃。
     對于中間產物和 DDS, 這些化合物所報告的熔點分別是 149℃、 175-176℃。
     進行本發明的優選方式
     以對于 N, N’ - 二氨基二苯砜溶液變化的比例的乙醇、 丙二醇、 糖原質、 苯甲醇及水 制備針對下述各種疾病的藥物的用途, 所述疾病例如腦梗死、 癲癇、 外傷性脊髓損傷、 腦顱 損傷、 腦出血、 動脈瘤引起的蛛網膜下腔出血、 麻風病、 卡氏肺孢子蟲感染以及任何需要化 合物快速和完全吸收的病癥, 所述藥物通過任意全身途徑給藥。
     可以按照每次 0.2mg/kg 至 12mg/kg 的劑量給藥, 并且可經常在 1 至 7 天的時間段 按需要重復。
     實施例 1. 溶解用于給藥的 N, N’ - 二氨基二苯砜作為通過任意腸的或腸胃外途徑 給藥的溶液。
     將 50mg 至 500g 的 N, N’ - 二氨基二苯砜稱重并放入試管內。加入含有 2.9 體積 的丙二醇、 1.25 體積的乙醇和 0.85 體積的水的 5 體積混合物。震搖試管直到 N, N’ - 二氨 基二苯砜完全溶解。 把獲得的溶液轉移至玻璃杯, 密封并通過高壓釜消毒。
     為了確定 N, N’ - 二氨基二苯砜是否完全溶解以及消毒步驟是否引起的可感知的 N, N’ - 二氨基二苯砜降解, 通過紫外線光檢測, 用高分辨率液相色譜分析 N, N’ - 二氨基二 苯砜溶液。
     評估 N, N’ - 二氨基二苯砜的可溶性制劑對神經系統保護的影響
     為了評估氨苯砜的可溶性制劑的神經保護能力, 在大鼠腦缺血的模型中測試它的 影響。在這個模型中, 大鼠的永久性腦缺血是由于大腦中動脈的永久堵塞造成, 如下所述 :
     通過頸動脈引入官腔內縫線, 會導致動物選擇性的永久性腦缺血。所有的動物在 外科手術時都持續的進行麻醉, 通過面罩使用 1.5%的氟烷。動物被仰臥地放置, 固定和刮 剃頸前區, 從而在胸骨柄中線位置切開至胸骨舌骨肌區域并且延伸至其側緣, 在該位置識 別在深層胸鎖乳突肌和頸筋膜淺層的內側緣, 其影響暴露二腹肌腹部流 (belly flow) 下面 或內部的頸總動脈。
     已進行舌下環的頸總動脈銳剝離。識別頸外動脈杈、 頸動脈及其枕骨和甲狀腺分 支, 而后兩者由 8-0 單絲打結, 用電凝技術在后分割頸內動脈切開一段約 5mm 的長度, 此時, 翼腭動脈可被識別。植入微芯片, 或者, 其被 6-0 的單絲打結。在移動該支流通過這些動脈 的支流后, 使用 3-0 尼龍單絲于朝向頸內動脈的方向引入, 通過頸外動脈殘余部分, 其位于 從分叉處 17mm 的長度。傷口愈合, 動物可以飲用水和食物來恢復。就一切情況來看, 局部 缺血可以通過肉眼以及線的位置來觀察出。
     評估 N, N’ - 二氨基二苯砜的可溶性制劑在大鼠中的神經保護影響
     從大鼠腦制成系列組織切片, 使用蘇木素和曙紅進行染色以確定損傷位置。用新 藥物形式處理的動物的神經保護影響的代表性結果和媒介物的影響, 在圖 2 中顯示。
     圖 2 顯示相對于用媒介物處理的動物, N, N’ - 二氨基二苯砜新可溶性形式處理的 動物中損傷區域顯著降低。
     N, N’ - 二氨基二苯砜的可溶性藥物制劑在健康志愿者中的藥代動力學特征
     N, N’ - 二氨基二苯砜 (DDS) 的可溶性形式通過口服 ( 圖 3) 以及靜脈內 ( 圖 4) 以 溶液給予至 18 名健康人類志愿者, 并且 N, N’ - 二氨基二苯砜的血漿濃度在不同時間測定。 圖 3 和圖 4 顯示分析結果。
     計算每只老鼠的藥代動力學特征曲線下面積, 通過口服形式得到的平均生物利用 度超過 92%, 而通過靜脈內途徑的曲線下面積為 100%的生物利用度。結果顯示可溶得口 服形式在消化道最佳的吸收。平均在半小時內獲得口服形式的最大濃度, 而在文獻報道 表明, 對于固體形式而言, 達到最大血漿濃度的時間為 2 至 3 小時 (Breen GA, Brocavich JM, Etzel JV, Shah V, Schaefer P, Forlenza S., Evaluation of effects of altered gastric pH on absorption of dapsone in healthy volunteers, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1994 Sep ; 38(9) : 2227-2229)。

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治療 各種疾病 最佳 使用 氨基 二苯砜 可溶性 藥物制劑
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