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包載藥物類脂微粒的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201010131352.2

申請日:

2010.03.18

公開號:

CN102188711B

公開日:

2014.10.15

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 47/34申請日:20100318|||專利申請權的轉移IPC(主分類):A61K 47/34變更事項:申請人變更前權利人:魯翠濤變更后權利人:浙江海正藥業股份有限公司變更事項:地址變更前權利人:100021 北京市朝陽區武圣西里8樓2門403變更后權利人:318000 浙江省臺州市椒江區外沙路46號登記生效日:20121211|||公開
IPC分類號: A61K47/34; A61K47/32; A61K9/14 主分類號: A61K47/34
申請人: 浙江海正藥業股份有限公司
發明人: 魯翠濤; 趙應征
地址: 318000 浙江省臺州市椒江區外沙路46號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201010131352.2

授權公告號:

102188711B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.10.15|||2013.04.10|||2013.01.09|||2011.09.21

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||專利申請權、專利權的轉移|||公開

摘要

本發明涉及一種包載藥物類脂微粒的制備方法。該方法首先制備藥物固體分散體,然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機溶劑中制備載藥類脂微粒,實現藥物均勻包載于類脂微粒中,提高藥物包封率,減少包載藥物類脂微粒的突釋效應。本發明的類脂微粒適于包裹各種藥物,并且適用劑型范圍廣。

權利要求書

1.一種包載藥物類脂微粒的制備方法,其特征在于:將藥物分散于溶解或熔融狀態的兩親性高分子材料體系中,急速降溫處理得到藥物固體分散體,然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機相體系中,按照類脂微粒制備方法,制成包載藥物的類脂微粒。2.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的藥物是指發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的中藥有效成分、化學藥物、氨基酸、多肽或蛋白藥物。3.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的兩親性高分子材料是指藥學上公認的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料,包括聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚乙烯醇。4.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑,類脂成分選自藥學中公認類脂質成分,包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12~30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物,表面活性劑包括:吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇。5.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的有機相是指碳數10以內的直鏈、支鏈的醇、酮、酯、醚和鹵代烷,包括乙醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷。6.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的有機相體系中還含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、高分子骨架支持劑、抗氧劑、穩定劑、pH調節劑中的一種或幾種。7.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載藥物的類脂微粒粒徑是微米級或納米級。8.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載藥物的類脂微粒進一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子。9.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于:所述的包載藥物類脂微粒進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

說明書

包載藥物類脂微粒的制備方法

【技術領域】

本發明屬于藥物制劑學領域,更具體地說,本發明涉及一種包載藥物類脂微粒的制備方法。

【背景技術】

類脂微粒是由類脂質體衍化而來。類脂質體亦稱泡囊(niosomes),系指用非離子型表面活性劑等類脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡,其特點是穩定性高于脂質體,可克服脂質體因磷脂氧化而帶來的毒性,因而成為很有前途的新型藥物的傳遞系統。

類脂質體用于包裹藥品,可減免或減少環境因素對藥品的影響,延長藥品在體內的有效作用時間,提高藥品在體內的有效生物利用度,并可降低藥品的毒副作用,尤其適用于具生物活性的大分子藥品及熱不穩定藥品的靶向治療。

近年隨著類脂材料的迅速發展,類脂質體已經發展成為類脂微粒,其范圍不僅限于液體核心的類脂泡囊(即狹義的類脂質體),也有膠體為核心的類脂微球,還有氣體為核心的類脂空泡。并且根據需要,類脂微粒可以將粒徑限定于微米級或納米級,尤其是納米級類脂微粒在靶向控釋、增強藥物穩定性、提高載藥量、批量化生產和滅菌等方面具有較明顯的優點。

目前直接用類脂微粒包載藥物,特別是包載水溶性藥物時,包封率通常較低。此外由于藥物極性原因,導致藥物在類脂微粒中分布不均勻,突釋效應明顯,不能滿足藥典相應的規定。而為提高水溶性藥物包封率采用的技術操作較為繁瑣,重現性差,很難工業化批量制備。

固體分散體的概念最早是在1961年Sekiguchi等提出的。固體分散體的作用特點:①增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率:難溶性藥物制成固體分散體后,藥物以分子、膠體、無定型或微晶狀態分散在載體中,比表面積增加,溶出速度加快。②延緩釋藥速度:固體分散體技術已經被應用于緩釋制劑的產品開發中,通過選用適宜的載體材料,可以獲得不同釋藥速度的緩釋固體分散體。③提高難溶性藥物的生物利用度:難溶性藥物不易被機體吸收,在臨床應用上受到了一定限制,采用固體分散體技術,可使難溶性藥物達到高度分散均相狀態,從而保證其制劑的吸收與利用,提高生物利用度。④提高藥物的穩定性:不穩定藥物制成固體分散體后可以增加穩定性,使制劑的質量易于控制,且可降低成本。

目前,固體分散體技術還多是應用于固體口服制劑中,未見將其應用到微粒載體制備技術中的報道。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是針對現有制備包載藥物類脂微粒的不足之處,提供一種解決方案。

我們在制備包載藥物的類脂微粒實驗中發現,由于藥物極性差異大,藥物很難均勻包載于類脂微粒中。水溶性藥物制成類脂微粒時,因藥物分布于類脂微粒表面,容易產生突釋效應;但脂溶性藥物制成類脂微粒時,因藥物完全包埋于類脂微粒內部,藥物很難釋放出來,從而達不到規定的釋藥濃度。但是有一些兩親性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮等,與類脂微粒親和力高,并且很容易分散于水、中等極性甚至弱極性有機溶劑中。因此我們首先制備藥物固體分散體,然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機溶劑中制備載藥類脂微粒。結果發現藥物包封率提高,突釋效應降低。

經過多次試驗,為改善類脂微粒包載藥物的制備方法,本發明采用了以下的技術方案:

本發明的一種包載藥物類脂微粒的制備方法,是將藥物分散于溶解或熔融狀態的兩親性高分子材料體系中,急速降溫處理得到藥物固體分散體,然后將藥物固體分散體與類脂微粒成膜材料均勻分散于有機相體系中,按照類脂微粒制備方法,制成包載藥物的類脂微粒,實現藥物均勻包載在于類脂微粒中,提高藥物在類脂微粒的包封率,減少包載藥物類脂微粒的突釋效應。

上述的藥物是指發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的中藥有效成分、化學藥物、氨基酸、多肽或蛋白藥物。

上述的兩親性高分子材料是指藥學上公認的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料,包括聚維酮、聚乙二醇、泊洛沙姆和聚乙烯醇。

上述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑,類脂成分選自藥學中公認類脂質成分,包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12~30個碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物,表面活性劑包括:吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇。

上述的有機相是指碳數10以內的直鏈、支鏈的醇、酮、酯、醚和鹵代烷,包括乙醇、叔丁醇、丙酮、乙酸乙酯、乙醚、石油醚、氯仿、二氯甲烷。

上述的有機相體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、高分子骨架支持劑、抗氧劑、穩定劑、pH調節劑。

上述的包載藥物的類脂微粒粒徑可以是微米級或納米級。

上述的包載藥物的類脂微粒可以進一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子。

上述的包載藥物類脂微粒可以進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

上述的包載藥物類脂微粒的制備方法具有以下優點:

1.本發明的包載藥物類脂微粒的制備方法提高藥物在類脂微粒的包封率,明顯減少包載藥物的滲漏。

2.本發明的包載藥物類脂微粒的制備方法減少包載藥物類脂微粒的突釋效應,改善藥物的釋放行為,有利于獲得不同釋藥速度的載藥類脂微粒,提高藥物的生物利用度。

3.本發明的包載藥物類脂微粒的制備方法適于包裹多種藥物,尤其適用于包載易氧化的藥物、治療劑量小的藥物、水溶性藥物和難溶性藥物。

4.本發明制備的包載藥物類脂微粒成品為固態,穩定性高,適用劑型廣泛,可以進一步加工,形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料,制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

注:突釋效應(dumping或burst?effect),藥物釋放首先是粘附在微粒表面的少量藥物發生初期的快速釋放,稱為突釋效應。中華人民共和國藥典(2005版)規定,類脂微粒等載藥微粒在開始0.5h內的釋放量應低于40%。

【具體實施方式】

現結合下列實例來進一步描述本發明。

實施例1:雙氯芬酸鈉類脂微粒

本發明的第一個實施方案采用水溶性藥物雙氯芬酸鈉為靶藥,兩親性高分子材料選用聚維酮(PVP),采用熔融法制備雙氯芬酸鈉-聚維酮固體分散體,類脂微粒成膜材料選用膽固醇、十六醇、吐溫80和丙二醇,采用冷凍干燥方法制備包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒。

實驗組:30mg聚維酮(PVP)在65℃水浴中熔融,加入8mg雙氯芬酸鈉分散均勻,轉至0℃冰浴中驟冷處理,制成雙氯芬酸鈉-聚維酮固體分散體。10mg膽固醇、2mg十六醇、2mg吐溫80和4mg丙二醇共同溶于20ml叔丁醇,在65℃水浴中溶解,加入雙氯芬酸鈉-聚維酮固體分散體,完全溶解,加入120mg甘露醇(PVP),分散均勻,裝于西林瓶中-30℃冷凍5小時,冷凍干燥(5×10-4Pa,24h)得到包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒固態凍干品。

對照組:10mg膽固醇、2mg十六醇、2mg吐溫80和4mg丙二醇共同溶于20ml叔丁醇,在65℃水浴中溶解,加入8mg雙氯芬酸鈉微粉(粒徑在15μm以下)分散均勻,加入120mg甘露醇,完全混勻,裝于西林瓶中-30℃冷凍5小時,冷凍干燥(5×10-4Pa,24h)得到包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒固態凍干品。

實驗組和對照組分別注入蒸餾水5ml,輕微搖動,即得到包載雙氯芬酸鈉的類脂微粒混懸液,然后進行以下測定。

包封率測定:取雙氯芬酸鈉類脂微粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取含有游離雙氯芬酸鈉的上層溶液2ml,用紫外-可見分光光度計于274nm測吸收度,代入雙氯芬酸鈉標準曲線,利用“包封率(%)=[(雙氯芬酸鈉總量-游離雙氯芬酸鈉量)/雙氯芬酸鈉總量]×100”公式計算雙氯芬酸鈉類脂微粒的包封率。雙氯芬酸鈉類脂微粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

雙氯芬酸鈉標準曲線:精密稱取雙氯芬酸鈉標準品,用蒸餾水配制成0.1、0.2,0.5,1.0,2.5mg/ml的系列標準溶液,于274nm測吸收度,得到雙氯芬酸鈉濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算雙氯芬酸鈉的濃度。

結果:實驗組雙氯芬酸鈉類脂微粒包封率平均值為86%25℃放置0.5h后實驗組雙氯芬酸鈉類脂微粒包封率平均值為75%,0.5h內的釋放量低于40%,避免了類脂微粒的突釋效應。對照組包封率平均值為51%,25℃放置0.5h后包封率平均值降為28%,0.5h內的釋放量超過40%,類脂微粒存在突釋效應。結果表明本發明制備的雙氯芬酸鈉類脂微粒有效提高了雙氯芬酸鈉的包封率,避免了類脂微粒的突釋效應,從而延長了雙氯芬酸鈉類脂微粒的釋放作用。

實施例2:紫杉醇類脂微粒

本發明的第二個實施方案采用脂溶性藥物紫杉醇為靶藥,兩親性高分子材料聚乙二醇(PEG?2000),采用溶劑-熔融法制備紫杉醇-聚乙二醇固體分散體,類脂微粒成膜材料選用硬脂酸和吐溫80,采用注入法制備包載紫杉醇的類脂微粒。

實驗組:30mg聚乙二醇(PEG?2000)加入0.5ml無水乙醇中,在65℃水浴中熔融,加入5mg紫杉醇分散均勻,轉至0℃冰浴中驟冷處理,制成紫杉醇-聚乙二醇固體分散體。10mg硬脂酸加入20ml氯仿∶甲醇(3∶1,V/V)的混合溶劑中溶解,加入紫杉醇-聚乙二醇固體分散體分散均勻,構成有機相。取10mg吐溫80加入pH=7的30ml?0.02mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS)中,混勻,構成水相。將有機相注入1000r/min攪拌的(25±2)℃的水相中,1000r/min攪拌10min,形成類脂微粒混懸液,水浴25℃旋轉蒸發除盡有機溶劑,得到包載紫杉醇的類脂微粒。

對照組:10mg硬脂酸加入20ml氯仿∶甲醇(3∶1,V/V)的混合溶劑中溶解,加入5mg紫杉醇,構成有機相。取10mg吐溫80加入pH=7的30ml?0.02mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS)中,混勻,構成水相。將有機相注入1000r/min攪拌的(25±2)℃的水相中,1000r/min攪拌10min,形成類脂微粒混懸液,水浴25℃旋轉蒸發除盡有機溶劑,得到包載紫杉醇的類脂微粒。

包封率測定:取紫杉醇類脂微粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取0.5ml含有游離紫杉醇的上層溶液,用紫外-可見分光光度計于480nm測吸收度,代入紫杉醇標準曲線,利用“包封率(%)=[(紫杉醇總量-游離紫杉醇量)/紫杉醇總量]×100”公式計算紫杉醇類脂微粒的包封率。紫杉醇類脂微粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

紫杉醇標準曲線:精密稱取紫杉醇標準品,用蒸餾水配制成0.25、0.5,1.0,2.0,5.0mg/ml的系列標準溶液,于480nm測吸收度,得到紫杉醇濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算紫杉醇的濃度。

結果:紫杉醇類脂微粒包封率平均值為87%,而對照組包封率平均值為85%,無顯著差異。25℃放置0.5h后實驗組紫杉醇類脂微粒包封率平均值為69%,釋放出一定藥物且未顯示突釋效應。對照組25℃放置0.5h后包封率平均值為82%,藥物釋放很慢。結果表明本發明制備的紫杉醇類脂微粒沒有類脂微粒的突釋效應,且具有較好的釋放行為,提高其治療的有效性。

實施例3:鹽酸伊立替康類脂納米粒

本發明的第三個實施方案采用鹽酸伊立替康為靶藥,兩親性高分子材料選用泊洛沙姆(Poloxamer?188),采用熔融法制備鹽酸伊立替康-泊洛沙姆固體分散體,類脂微粒成膜材料選用單硬脂酸甘油酯、司盤80和甘油,采用高壓乳勻方法制備包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒。

實驗組:55mg泊洛沙姆(Poloxamer?188)在65℃水浴中熔融,加入5mg鹽酸伊立替康分散均勻,得到鹽酸伊立替康-泊洛沙姆固體分散體。15mg單硬脂酸甘油酯、3mg司盤80和6mg甘油加入到15ml?80℃水中,加入鹽酸伊立替康-泊洛沙姆固體分散體,用高壓乳勻機乳化四次,通過0.22μm的微孔濾膜進行整粒,得到包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒。

對照組:15mg單硬脂酸甘油酯、3mg司盤80和6mg甘油加入到15ml?80℃水中,加入5mg鹽酸伊立替康,用高壓乳勻機乳化四次,通過0.22μm的微孔濾膜進行整粒,得到包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒。

包封率測定:取鹽酸伊立替康類脂納米粒混懸液經過10000r/min離心1min,吸取2ml含有游離鹽酸伊立替康的上層溶液,用紫外-可見分光光度計于370nm測吸收度,代入鹽酸伊立替康標準曲線,利用“包封率(%)=[(鹽酸伊立替康總量-游離鹽酸伊立替康量)/鹽酸伊立替康總量]×100”公式計算鹽酸伊立替康類脂微粒的包封率。鹽酸伊立替康類脂納米粒混懸液樣品25℃放置0.5h后再次測定包封率。

鹽酸伊立替康標準曲線:精密稱取鹽酸伊立替康標準品,用蒸餾水配制成0.25、0.5,1.0,2.0,5.0mg/ml的系列標準溶液,于370nm測吸收度,得到鹽酸伊立替康濃度與吸收度的標準曲線,利用該標準曲線計算鹽酸伊立替康的濃度。

結果:鹽酸伊立替康類脂納米粒包封率平均值為87%,而對照組包封率平均值為40%。25℃放置0.5h后鹽酸伊立替康類脂納米粒包封率平均值為65%,未顯示突釋效應。而對照組25℃放置0.5h后包封率平均值降為18%,具有明顯突釋效應。結果表明本發明制備的鹽酸伊立替康類脂納米粒有效提高藥物的包封率,避免了載藥微粒的突釋效應。

實施例4:鹽酸伊立替康類脂納米粒注射劑

本發明的第四個實施方案采用實施例3制備的鹽酸伊立替康類脂納米粒進一步加工制備鹽酸伊立替康類脂納米粒注射劑。

將實施例3實驗組制得的鹽酸伊立替康類脂納米粒混懸液經葡聚糖凝膠柱洗脫,將游離的鹽酸伊立替康與包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒分開。將包載鹽酸伊立替康類脂納米粒封裝于5ml的安瓿中,60Co輻射滅菌(RAD=150~180萬),制成鹽酸伊立替康類脂納米粒注射劑。鹽酸伊立替康類脂納米粒注射劑取樣進行電鏡形態觀察,包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒形態圓整,均勻,無聚團,粒徑分布100-250nm。結果表明包載鹽酸伊立替康的類脂納米粒可以制成注射劑等具體制劑,形態保持較好,穩定性較高。

在上述實施例中,僅對本發明進行了示范性描述,但是本領域技術人員在閱讀本專利申請后可以在不脫離本發明的精神和范圍的情況下對本發明進行各種修改。

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藥物 微粒 制備 方法
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