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一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210008855.X

申請日:

2012.01.12

公開號:

CN102532009B

公開日:

2014.11.05

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101322530089IPC(主分類):C07D 213/643專利申請號:201210008855X申請日:20120112|||公開
IPC分類號: C07D213/643; C07D413/12; C07D405/12; C07D241/18; C07D213/74; C07D241/20; C07D215/22; C07D241/44; C07D471/04; C07D495/04; C07D401/12; A61K31/44; A61K31/4439; A61K31/443; A61K31/4965; A61K31/47; A61K31/498; A61K31/4375; A61K31/4365; A61K31/4709; A61K31/444; A61P3/10 主分類號: C07D213/643
申請人: 浙江大學
發明人: 陳建忠; 蔣超意; 吳昊姝; 何俏軍; 楊波
地址: 310027 浙江省杭州市西湖區浙大路38號
優先權:
專利代理機構: 杭州求是專利事務所有限公司 33200 代理人: 張法高;趙杭麗
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210008855.X

授權公告號:

102532009B||||||

法律狀態公告日:

2014.11.05|||2012.09.05|||2012.07.04

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一類抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽,通過Vilsmeier反應,Williamson反應和還原胺化反應得到。經初步的藥理實驗表明,本發明的化合物對DPP-IV有較強的抑制作用,并對正常大鼠有明顯的降糖作用,且沒有肝毒性,可在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。本發明設計合理,制備方法合成路線簡短,原料廉價易得,適于實用。結構通式如下:?。

權利要求書

1.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽,其結構通式如下:?V其中:X代表碳或氮原子;Y代表氧或氮原子;A代表氫原子,或被1-4個R取代或未被取代的苯環或芳雜環;R代表氫原子,鹵原子,羧基,氨基,氰基,被一個或多個鹵素原子取代或未取代的低級烷基或低級烷氧基,含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;R1代表無取代、單取代、二取代或三取代的芳環,環上的取代基可為氫原子、鹵原子、氨基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基;R2代表4至7個碳的環烷烴、芳環、芳雜環或4-10個碳的稠環,其中芳環、芳雜環、稠環可為無取代、單取代、二取代的芳環、芳雜環,環上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、羧基、氨基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基。2.一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,通過以下具體步驟實現:(1)式I化合物在堿性條件下與式II化合物進行Williamson反應得式III化合物,反應在極性溶劑中進行,反應溫度80-120℃,得到的產品以柱層析純化;(2)式III化合物在中性或堿性條件下與式IV化合物進行還原胺化反應得到式V化合物,反應在質子性溶劑中進行,反應溫度為室溫,得到的產物通過柱層析方法純化;(3)式V?的化合物溶于甲醇中,加入適量的酸,旋干溶劑,得到式V化合物;其中A,?X,?R,?R1,?R2的定義與權利要求1相同;Hal選自氯或溴;反應式為:3.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,步驟(1)中極性溶劑選用二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜。4.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,步驟(1)中堿性物質選用碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、?氫化鈉、氫化鉀;催化劑選用碘化亞銅、溴化亞銅或氯化亞銅。5.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,步驟(2)中質子性溶劑選用甲醇、乙醇、甲醇~水、乙醇~水。6.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,步驟(2)中所用的還原試劑選用硼氫鈉鹽。7.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,其特征在于,步驟(3)中酸選用鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸或草酸。8.根據權利要求1所述的一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。

說明書

一種抑制二肽激肽酶的化合物及制備方法和用途

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域,涉及一種抑制二肽激肽酶(DPP-IV)的化合物及其藥學上可接受的鹽,還涉及該類化合物的制備方法,以及這類化合物在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。

背景技術

????糖尿病是一種多病因的代謝性疾病,是由于胰島素的絕對或相對不足造成血糖升高而引起的機體代謝紊亂。糖尿病嚴重影響人類健康并伴有多種并發癥。糖尿病主要可以劃分為兩種:胰島素依賴型糖尿病(I型糖尿病)和非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)。其中II型糖尿病最為常見,占糖尿病病人的90%以上。糖尿病的并發癥包括高血脂、高血壓、視網膜疾病和腎功能不全。目前糖尿病治療藥物的研究多是針對II型糖尿病展開的。傳統的降糖藥物種類繁多,主要有三大類:胰島素增敏劑,包括雙胍類(如二甲雙胍)和噻唑烷二酮類(如比格列酮);胰島素促分泌劑,包括磺酰脲類(如比格列嗪);以及α-葡萄糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖)等。然而這些藥物都伴有如血糖降低、體重增加等副作用。因此,臨床上迫切需要開發新型的降糖藥物。

????二肽激肽酶-IV(DPP-IV)的缺乏可維持高血糖素樣肽1(GLP-1)的活性和高胰島素水平,其結果是降低血糖水平,因此這就可能是糖尿病治療的新靶點。DPP-IV是一種廣泛分布于體內的糖蛋白,其功能類似于絲氨酸蛋白酶,通過對多肽的剪切使其失活,從而達到調節生理功能的作用。GLP-1在糖代謝中起著重要作用,例如,(1)GLP-1強化胰島素的分泌;(2)、表達胰島素分泌所必需的基因;(3)刺激誘導胰島β-細胞的分化;(4)抑制胰高血糖素的分泌;(5)抑制消化器官的分泌和蠕動;(6)抑制食欲。因此,GLP-1制約了食物的攝入,延遲了食物的消化和吸收過程,提高了血糖利用。因此,基于GLP-1的治療方案可以有效地控制血糖,但是GLP-1作為DPP-IV的底物,半衰期很短,分泌后1-2min內就被DPP-IV迅速切斷失活。因此,使用DPP-IV抑制劑可以通過阻斷GLP-1的失活機制維持GLP-1的活性,從而可以治療和預防各種與糖代謝有關的疾病,特別是非胰島素依賴型糖尿病(II型糖尿病)(E.?Matteucci,O.?Giampietro,?Curr.?Med.?Chem.,?2009,?16,?2943)。

目前上市的治療II型糖尿病的DPP-IV抑制劑包括Sitagliptin,?Saxagliptin,?Linagliptin,?Alogliptin,Vildagliptin。這些化合物具有較好的安全性和耐受性,目前還沒有發現使用的病人有體重增加或者潛在的體重減少以及水腫等癥狀(G.?R.?Lankas,?et?al.,?Diabetes,?2005,?54,?2988)。然而盡管高活性的DPP-IV抑制劑很多,對DPP-IV的選擇性、特異性等問題依然難以解決。因此,急需開發更多更好更新的DPP-IV抑制藥物來滿足臨床用藥的需要(S.?H.?Havale,?M.?Pal,?Bioorg.?Med.?Chem.,?2009,?17,?1783)。

發明內容

????本發明的第一個目的提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽,其結構通式如下(V):

其中:

X代表碳或氮原子;Y代表氧或氮原子

A代表氫原子,或被1-4個R取代或未被取代的苯環或芳雜環;

R代表氫原子,鹵原子,羧基,氨基,氰基,被一個或多個鹵素原子取代或未取代的低級烷基或低級烷氧基,含1至3個碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基;

R1代表無取代、單取代、二取代或三取代的芳環,環上的取代基可為氫原子、鹵原子、氨基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基;

R2代表4至7個碳的環烷烴、芳環、芳雜環或4-10個碳的稠環,其中芳環、芳雜環、稠環可為無取代、單取代、二取代的芳環、芳雜環,環上的取代基可為氫原子、鹵原子、羥基、羧基、氨基、含1至3個碳原子的直鏈或支鏈的烷基或烷氧基。

本發明的另一個目的是提供一種抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽的制備方法,通過以下具體步驟實現:

(1)式I的化合物和式II的化合物合成式III的化合物;

式I化合物可以在堿性條件下與式II化合物進行Williamson反應得式III化合物,反應步驟一般在極性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜中進行,常用的堿性物質有碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、?氫化鈉、氫化鉀等,常用的催化劑有碘化亞銅、溴化亞銅、氯化亞銅等銅鹽,反應溫度一般在80-120℃,得到的產品可以柱層析純化。

(2)式III的化合物和式IV的化合物合成式V的化合物;

式III化合物可以在中性或堿性條件下與式IV化合物進行還原胺化反應得到式V化合物,反應步驟一般在質子性溶劑如甲醇、乙醇、甲醇~水、乙醇~水中進行,所用的還原試劑包括各種硼氫鈉鹽,例如硼氫化鈉,氰基硼氫化鈉等,反應溫度為室溫,得到的產物通過柱層析方法純化。

(3)式V?的化合物溶于甲醇中,加入適量的酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、草酸等,旋干溶劑,得到式V化合物的藥學上可接受的鹽。

其中A,?X,?R,?R1,?R2的定義與前相同;Hal選自氯或溴。

式I的化合物可參考文獻方法(Gangadasu,B.?Tetrahedron,2002,62,?8398-8403;Bhuyan,P.?J.?Synlett,2006,?2593–2596.)通過Vilsmeier反應得到或購買市售化合物,式II和式IV為市售化合物。

本發明的再一個目的是提供所述的抑制二肽激肽酶的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療II型糖尿病藥物中的應用。藥理實驗發現:所述化合物及其藥學上可接受的鹽對DPP-IV具有較好的抑制作用,IC50值在0.014~10.019μM之間,且對糖尿病模型大鼠具有明顯的降糖作用。這些數據說明該類化合物具有較好研究與開發的價值。

本發明的特點:以具有活性的DPP-IV抑制劑作為研究對象,利用各種藥物設計和合成方法,得到一類結構全新的具有DPP-IV抑制活性的化合物,合成路線簡短,原料廉價易得,適于實用。初步的藥理活性篩選試驗表明這些化合物均具有較強的DPP-IV抑制活性,且對正常大鼠具有明顯的降糖作用,具有良好的開發前景。

具體實施方式

本發明結合實施例作進一步的說明,而不是以任何方式限制本發明。

實施例1、5-溴-2-氯-3-甲醛吡啶2a

以5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶為原料(32.9g,0.151mol)溶于167ml三氯化磷中,加入10.5ml的DMF,加熱回流4h,反應結束,冷卻至室溫,減壓回收多余的二氯亞砜,冰水浴下滴加氰基硼氫化鈉水溶液(31.42g,0.5mol),室溫攪拌過夜,反應結束后,用乙酸乙酯萃取,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得到的中間體不進行純化繼續投入下一步反應。所得到的中間體1a(2.01g,9.02mmol)溶于20ml無水二氯甲烷中,加入PCC(2.35g,10.8mmol),室溫攪拌24h,反應結束減壓回收溶劑,水洗,乙酸乙酯萃取,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑用洗脫劑(石油醚:二氯甲烷=20:1)進行柱層析,得到白色固體2a?1.65?g,收率:83%;熔點:112-113℃

1H?NMR(δ,?CDCl3):?9.73(s,?1H),?7.84(d,?1H,?J?=?2.5?Hz),?8.04(d,?1H,?J?=?2.5?Hz)。

實施例2、5-甲基-2-氯-3-甲醛吡啶4a

????已芐胺為原料(5g,46mmol)加入50ml的燒瓶中,0℃下慢慢滴加丙醛(2.71g,46mmol),滴加過程維持在1h,滴加完畢后,加入LiOH(960mg,23mmol),繼續攪拌,直到有明顯的分層現象,取有機層待用。取上述有機層(6g,40mmol)放入反應瓶中,0-5℃下加入醋酸酐(4.08g,40mmol)和三乙胺(4.12g,40mmol),室溫攪拌過夜,得到中間體3a,產率88%。0℃下將DMF(13.5g,185mmol)加入三光氣(54.7g,185mmol)中,攪拌30min,加入上述所得的中間體3a(5g,26mmol),加完后,移走冰水浴,在室溫下攪拌2h,在加熱至70℃反應4h,反應結束后,將混合物倒入冰水中,二氯甲烷萃取,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑用洗脫劑(石油醚:二氯甲烷=20:1)進行柱層析,得到白色固體4a,收率:64%;熔點:42-45℃。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?9.73(s,?1H),?8.04(d,?1H,?J?=?2.5?Hz),?8.24(d,?1H,?J?=?2.5?Hz),?2.31(s,?1H)。

實施例3、2-氯-6-甲基-3-喹啉甲醛5a

0-5℃下滴加三氯化磷(13ml,98.28mmol)到裝有DMF(2.7ml,34.65mmol)的反應瓶中,攪拌30min,加入對甲乙酰苯胺(1.54g,10.37mmol),升溫至85℃攪拌8h,反應結束后,將混合物倒入冰水中,析出淺黃色固體,過濾,水洗,真空干燥,得淺黃色固體5a?1.62g,收率:80%;熔點:124-125℃。

實施例4、3-氯喹喔啉-2-甲醛6a

操作過程同實例1,只是用對3-氯喹喔啉-2-甲酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物6a,收率:38%;熔點:63-65℃。

實施例5、2-氯-1,8-二氮雜萘-3-甲醛7a

操作過程同實例1,只是用2-氯-1,8-二氮雜萘-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物7a,收率:24%;熔點:143-144℃。

實施例6、2,6-二氯喹啉-3-甲醛8a

操作過程同實例1,只是用2,6-二氯喹啉-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物8a,收率:65%;熔點:146-148℃。

實施例7、2-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛9a

操作過程同實例1,只是用2-氯-6,7-二甲氧基喹啉-3-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物9a,收率:76%;熔點:175-176℃。

實施例8、6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛10a

操作過程同實例1,只是用6-氯噻吩并[2,3-b]吡啶-5-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物10a,收率:77%;熔點:157-158℃。

實施例9、3-氯-6-甲基吡嗪-2-甲醛11a

操作過程同實例1,只是用3-氯-6-甲基吡嗪-2-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物11a,收率:45%;熔點:123-124℃。

實施例10、3-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-甲醛12a

操作過程同實例1,只是用3-氯-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-羧酸代替5-溴-2-氯-3-甲酸吡啶,得到淡黃色固體化合物12a,收率:51%;熔點:156-157℃。

?實施例11、2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-醛1b

????將化合物2-氯-3吡啶甲醛(141mg,1mmol)溶于5ml?DMF中,依次加入

磷酸鉀(424mg,4mmol),碘化亞銅(19mg,0.1mmol),對氯苯酚(121mg,1mmol),放入超聲功率600W的超聲波反應器中,反應8min,反應結束后,水洗,用乙酸乙酯萃取,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,得到黃色粗產物1b,收率:84%;熔點:93-94℃。

實施例12、2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-醛2b

操作過程同實例11,只是用2,4-二氯苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物2b,收率:79%;熔點:114-115℃。

實施例13、2-(4-甲基苯氧基)吡啶-3-醛3b

操作過程同實例11,只是用4-甲基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物3b,收率:86%;熔點:126-127℃。

實施例14、2-(2-氰基苯氧基)吡啶-3-醛4b

操作過程同實例11,只是用2-氰基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物4b,收率:76%;熔點:154-156℃。

實施例15、2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-醛5b

操作過程同實例11,只是用4-甲氧基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物5b,收率:84%;熔點:136-137℃。

實施例16、5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)?-3-甲醛吡啶6b

操作過程同實例11,只是用化合物2a代替2-氯-3吡啶甲醛,用4-甲氧基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物6b,收率:67%;熔點:123-124℃。

實施例17、5-甲基-2-(4-氯苯氧基)?-3-甲醛吡啶7b

操作過程同實例11,只是用化合物4a代替2-氯-3吡啶甲醛,得到黃色固體化合物7b,收率:73%;熔點:154-155℃。

實施例18、3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-甲醛8b

操作過程同實例11,只是用化合物11a代替2-氯-3吡啶甲醛,得到黃色固體化合物8b,收率:66%;熔點:210-211℃。

實施例19、2-(4-氯苯基氨基)尼古丁醛9b

操作過程同實例11,用4-氯苯胺代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物9b,收率:66%;熔點:154-155℃。

實施例20、3-(3,4-二氯苯基氨基)吡嗪-2-甲醛10b

操作過程同實例11,用化合物3-氯吡嗪-2-甲醛代替2-氯-3吡啶甲醛,用3,4-二氯苯胺代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物10b,收率:33%;熔點:171-172℃。

實施例21、6-甲基-2-(4-氯苯氧基)-3-甲醛喹啉11b

操作過程同實例11,只是用化合物5a代替2-氯-3吡啶甲醛,得到黃色固體化合物11b,收率:78%;熔點:134-135℃。

實施例22、2-(4-甲氧基苯氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-3-甲醛12b

操作過程同實例11,只是用化合物12a代替2-氯-3吡啶甲醛,用4-甲氧基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物12b,收率:43%;熔點:123-124℃。

實施例23、2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮雜萘-3-甲醛13b

操作過程同實例11,只是用化合物7a代替2-氯-3吡啶甲醛,用4-甲基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物13b,收率:36%;熔點:144-145℃。

實施例24、2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-甲醛14b

操作過程同實例11,只是用化合物9a代替2-氯-3吡啶甲醛,用3,4-二甲基苯酚代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物14b,收率:77%;熔點:146-147℃。

實施例25、6-(3,4-二氯苯基氨基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛15b

操作過程同實例11,只是用化合物10a代替2-氯-3吡啶甲醛,用3,4-二氯苯胺代替對氯苯酚,得到黃色固體化合物15b,收率:41%;熔點:165-166℃。

實施例26、1-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺1c

將化合物1b(23mg,0.1mmol)溶解于5ml甲醇中,加入3-氨甲基吡啶(45ul,0.4mmol),70℃下攪拌2h,冷卻至室溫,加入硼氫化鈉(15mg,0.4mmol),室溫下攪拌2h,反應結束后,減壓回收溶劑,水洗,乙酸乙酯萃取,飽和氯化鈉洗滌,無水硫酸鈉干燥,減壓回收溶劑,用洗脫劑(石油醚:乙酸乙酯:三乙胺=5:1:0.1)進行柱層析,得到無色透明液體1c,收率:72%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.59(s,?1H),?8.50(d,?1H,?J?=?4.5Hz),?8.04(d,?1H,?J?=?4.5Hz),?7.70(m,?2H),?7.33(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.24(m,?1H),?7.04(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.99(m,?1H),?3.91(s,?2H),?3.86(s,?2H)。

實施例27、N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)環戊胺2c

操作過程同實例26,只是用環戊胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體2c,收率:82%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.02(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.70(d,?1H,?J?=?7Hz),?7.34(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.05?(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.98(m,?1H),?3.88?(s,?2H),?3.10(m,?1H),?1.83(m,?2H),?1.67(m,?2H),?1.50(m,?2H),?1.36(m,?2H)。

實施例28、1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺3c

操作過程同實例26,只是用胡椒基胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體3c,收率:64%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.73(d,?1H,?J?=?7Hz),?7.34(d,?2H,?J?=?9.0Hz),?7.05(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.99(m,?1H),?6.88(s,?1H),?6.75(m,?2H),?5.94(d,?2H),?3.90(s,?2H),?3.76(s,?2H)。

實施例29、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺4c

操作過程同實例26,只是用化合物2b代替1b,用4-氟芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體4c,收率:58%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?7.99(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.70(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.46(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.28(m,?3H),?7.17(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.00(m,?3H),?3.95(s,?2H),?3.81(s,?2H)。

實施例30、1-(呋喃-2-基)-N-((2-(p-甲苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺5c

操作過程同實例26,只是用化合物3b代替1b,用糠胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體5c,收率:87%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.68(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.36(s,?1H),?7.19(d,?2H,?J?=?8Hz),?7.00(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.94(m,?1H),?6.31(m,?1H),?6.20(d,?1H,?J?=?3Hz),?3.93(s,?2H),?3.84(s,?2H),?2.36(s,?3H)。

實施例31、2-(3-((4-羥基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-氧基)苯甲腈6c

操作過程同實例26,只是用化合物4b代替1b,用4-羥基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體6c,收率:58%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.73(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.65(d,?1H,?J?=?8.0Hz),?7.58(d,?1H,?J?=?8H),?7.25(m,?2H),?7.11(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.01(m,?1H),?6.62(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?3.98(s,?2H),?3.76(s,?2H)。

實施例32、N-(3,4-二甲基苯甲基)-1-(2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲胺7c

操作過程同實例26,只是用化合物5b代替1b,用3,4-二甲基芐胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體7c,收率:74%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.01(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.68(d,?1H,?J?=?7Hz?),?7.23(d,?2H,?J?=?8Hz),?7.34(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.12(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.02(s,?1H),?6.93(m,?1H),?6.90(d,?2H,?J?=?8Hz),?3.92(s,?2H),?3.81(s,?2H),?3.803?(s,3H),?2.33?(s,?6H)。

實施例33、4-(((5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯甲酸8c

操作過程同實例26,只是用化合物6b代替1b,用4-羧基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體8c,收率:61%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.77(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.13(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.00(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.90?(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.67(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?3.90(s,?2H),?3.79(s,?3H),?3.76(s,?2H)。

實施例34、4-(((2-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯胺9c

操作過程同實例26,只是用化合物7b代替1b,用4-氨基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到淡黃色透明液體9c,收率:57%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.81(d,?1H,?J?=?2.5Hz?),?7.16(t,?4H,?J?=?7.5Hz,?8Hz),?6.96(d,?2H,?J?=?9Hz),?6.72(d,?2H,?J?=?9Hz),?3.90(s,?2H),?3.77(s,?2H),?2.35(s,?3H)。

實施例35、1-(3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺10c

操作過程同實例26,只是用化合物8b代替1b,用4-甲基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體10c,收率:72%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(s,?1H),?7.24(d,?2H,?J?=?7.5Hz?),?7.16(d,?2H,?J?=?7.5Hz),?6.96(d,?2H,?J?=?9Hz),?6.72(d,?2H,?J?=?9Hz),?3.90(s,?2H),?3.77(s,?2H),?2.35(s,?6H)。

實施例36、N-(4-氯苯基)-3-((4-甲基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺11c

操作過程同實例26,只是用化合物9b代替1b,用4-甲基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體11c,收率:43%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.04(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.69(d,?1H,?J?=?7Hz?),?7.32(d,?2H,?J?=?9Hz),?7.10(d,?2H,?J?=?9Hz),?7.02(d,?2H,?J?=?9H),?6.97(m,?1H),?6.62(d,?2H,?J?=?9Hz),?3.93(s,?2H),?3.75(s,?2H),?2.36(s,?3H)。

實施例37、N-(3,4-二氯苯基)-3-((4-氟苯甲基氨基)甲基)吡嗪-2-胺12c

操作過程同實例26,只是用化合物10b代替1b,用4-氟芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體12c,收率:54%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.06(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.83(d,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.46(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.31(d,?1H,?J?=?8Hz),?7.26?(s,?1H),?7.19(d,?1H,?J?=?8Hz),?7.00(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?3.91(s,?2H),?3.87(s,?2H)。

實施例38、1-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-3-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺13c

操作過程同實例26,只是用化合物11b代替1b,用4-甲基芐胺代替3-氨甲基吡啶得到無色透明液體13c,收率:67%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.03(s,?1H,?J?=?2.5Hz),?7.60(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.51(s,?1H),?7.38(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.35(d,?2H,?J?=9Hz),?7.25(d,?2H,?J?=7.5Hz),?7.16(d,?2H,?J?=?7.5Hz),?7.13(d,?2H,?J?=?7.5Hz),?4.02(s,?2H),?3.84(s,?2H),?2.35(s,?6H)。

實施例39、N-(4-氟苯甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)甲胺14c

操作過程同實例26,只是用化合物12b代替1b,用4-氟芐胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體14c,收率:42%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?7.62(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.33(m,?4H),?7.23(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.16(d,?1H,?J?=?8.5Hz),?7.06(d,?2H,?J?=?9Hz),?7.01?(d,?2H,?J?=?9Hz),?4.03(s,?2H),?3.90(s,?2H),?3.86(s,?3H)。

實施例40、N-((2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)環戊胺15c

操作過程同實例26,只是用化合物13b代替1b,用環戊胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體15c,收率:55%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.32(s,?1H),?8.02(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.70(d,?1H,?J?=?5Hz),?7.34(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?7.05?(d,?2H,?J?=?8.5Hz),?6.98(m,?1H),?3.88?(s,?2H),?3.10(m,?1H),?2.33(s,?3H),?1.83(m,?2H),?1.67(m,?2H),?1.50(m,?2H),?1.36(m,?2H)。

實施例41、N-((6-(3,4-二氯苯氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)環戊胺16c

操作過程同實例26,只是用化合物15b代替1b,用環戊胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體16c,收率:76%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.32(s,?1H),?8.02(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.70(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.34(s,?1H),?7.05?(d,?1H,?J?=?5Hz),?6.98(d,?1H,?J?=?5Hz),?3.88?(s,?2H),?3.10(m,?1H),?1.83(m,?2H),?1.67(m,?2H),?1.50(m,?2H),?1.36(m,?2H)。

實施例42、1-(2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺17c

操作過程同實例26,只是用化合物14b代替1b,得到黃色透明液體17c,收率:39%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.61(s,?1H),?8.51(d,?1H,?J?=?4.5Hz),?8.02(s,?1H),?7.79(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.36?(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.27?(m,?1H),?7.15(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.06?(s,?1H),?7.03?(s,?1H),?6.90?(s,?1H),?4.05(s,?2H),?3.97(s,?3H),?3.94(s,?3H),?3.92(s,?2H),?2.37?(s,?6H)。

實施例43、N-(4-甲基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-氧基)吡啶-3-基)甲胺18c

操作過程同實例26,只是用化合物2-(吡啶-4-氧基)尼古丁醛代替1b,用4-甲基芐胺代替3-氨甲基吡啶,得到無色透明液體18c,收率:51%。

1H?NMR(δ,?CDCl3):?8.51(d,?2H,?J?=?9Hz),?7.69(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.36?(d,?1H,?J?=?7.5Hz),?7.15(d,?2H,?J?=?7.5Hz),?6.98?(m,?1H),?7.06?(d,?2H,?J?=?9Hz),?7.03?(d,?2H,?J?=?9Hz),?3.97(s,?2H),?3.92(s,?2H),?2.37?(s,?3H)。

實施例44、1-(2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺鹽酸鹽1d

將化合物1c(650mg,2mmol)溶于5ml甲醇中,冰水浴下滴加稀鹽酸25ml,攪拌30min,減壓旋干溶劑,得到白色固體1d,收率78%;熔點:>200℃。

實施例45、N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)環戊胺鹽酸鹽2d

操作過程同實例44,只是將化合物2c代替1c,得到白色固體2d,收率89%;熔點:>200℃。

實施例46、1-(苯并[d][1,3]二噁唑-5-基)-N-((2-(4-氯苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺硫酸鹽3d

操作過程同實例44,只是將化合物3c代替1c,用稀硫酸替代稀鹽酸得到白色固體3d,收率77%;熔點:>200℃。

實施例47、1-(2-(2,4-二氯苯氧基)吡啶-3-基)-N-(4-氟苯甲基)甲胺鹽酸鹽4d

操作過程同實例44,只是將化合物4c代替1c,得到白色固體4d,收率87%;熔點:>200℃。

實施例48、1-(呋喃-2-基)-N-((2-(p-甲苯氧基)吡啶-3-基)甲基)甲胺鹽酸鹽5d

操作過程同實例44,只是將化合物5c代替1c,得到白色固體5d,收率89%;熔點:>200℃。

實施例49、2-(3-((4-羥基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-氧基)苯甲腈鹽酸鹽6d

操作過程同實例44,只是將化合物6c代替1c,得到白色固體6d,收率72%;熔點:>200℃。

實施例50、N-(3,4-二甲基苯甲基)-1-(2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲胺磷酸鹽7d

操作過程同實例44,只是將化合物7c代替1c,用磷酸代替稀鹽酸得到白色固體7d,收率88%;熔點:>200℃。

實施例51、4-(((5-溴-2-(4-甲氧基苯氧基)吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯甲酸鹽酸鹽8d

操作過程同實例44,只是將化合物8c代替1c,得到白色固體8d,收率75%;熔點:>200℃。

實施例52、4-(((2-(4-氯苯氧基)-5-甲基吡啶-3-基)甲基氨基)甲基)苯胺鹽酸鹽9d

操作過程同實例44,只是將化合物9c代替1c,得到白色固體9d,收率86%;熔點:>200℃。

實施例53、1-(3-(4-氯苯氧基)-6-甲基吡嗪-2-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺鹽酸鹽10d

操作過程同實例44,只是將化合物10c代替1c,得到白色固體10d,收率70%;熔點:>200℃。

實施例54、N-(4-氯苯基)-3-((4-甲基苯甲基氨基)甲基)吡啶-2-胺鹽酸鹽11d

操作過程同實例44,只是將化合物11c代替1c,得到白色固體11d,收率78%;熔點:>200℃。

實施例55、N-(3,4-二氯苯基)-3-((4-氟苯甲基氨基)甲基)吡嗪-2-胺鹽酸鹽12d

操作過程同實例44,只是將化合物12c代替1c,得到白色固體12d,收率69%;熔點:>200℃。

實施例56、1-(2-(4-氯苯氧基)喹啉-3-基)-N-(4-甲基苯甲基)甲胺鹽酸鹽13d

操作過程同實例44,只是將化合物13c代替1c,得到白色固體13d,收率86%;熔點:>200℃。

實施例57、N-(4-氟苯甲基)-1-(3-(4-甲氧基苯氧基)-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基)甲胺鹽酸鹽14d

操作過程同實例44,只是將化合物14c代替1c,得到白色固體14d,收率75%;熔點:>200℃。

實施例58、N-((2-(p-甲苯氧基)-1,8-二氮雜萘-3-基)甲基)環戊胺鹽酸鹽15d

操作過程同實例44,只是將化合物15c代替1c,得到白色固體15d,收率67%;熔點:>200℃。

實施例59、N-((6-(3,4-二氯苯氧基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-基)甲基)環戊胺鹽酸鹽16d

操作過程同實例44,只是將化合物16c代替1c,得到白色固體16d,收率88%;熔點:>200℃。

實施例60、1-(2-(3,4-二甲基苯氧基)-6,7-二甲氧基喹啉-3-基)-N-(吡啶-3-基甲基)甲胺鹽酸鹽17d

操作過程同實例44,只是將化合物17c代替1c,得到白色固體17d,收率90%;熔點:>200℃。

實施例61、N-(4-甲基苯甲基)-1-(2-(吡啶-4-氧基)吡啶-3-基)甲胺鹽酸鹽18d

操作過程同實例44,只是將化合物18c代替1c,得到白色固體18d,收率74%;熔點:>200℃。

實施例62、DPP-IV抑制活性測定:

本發明提供的化合物對DPP-IV的抑制率可以用DPP-IV-GloTM蛋白水解酶的均相發光檢測系統(DPP-IV-GloTM?Protease?Assay,Promega?cat#G8350)測得。該系統含有DPP-IV底物Gly-Pro-氨基螢光素和螢光素酶活性檢測的緩沖液系統,DPP-IV-GloTM被?DPP-IV切割后會激活螢光素酶反應,產生“glow-type”型發光信號,再用Turner?VeritasTM微孔板發光光度計檢測發光信號即可表征DPP-IV的活性。

實驗方法:將GP-PNA釋于各自的緩沖液中,濃度為100μmol/L,每孔25μmol;酶梯度稀釋,起始濃度為DPP-?IV:0.01mU/μl,按5倍稀釋,每孔25μl,混勻;37℃,360/460nm測定熒光值的動態變化,測定30分鐘;以吸光度呈直線上升,S/N≥5的酶濃度為使用濃度。

抑制劑活性測定:所有酶、抑制劑、均用分析緩沖液配制,設置無化合物對照、無酶液對照。按酶的使用濃度配制酶液,每孔25μl;梯度稀釋抑制劑(10倍或5倍稀釋),每孔25μl,混勻;加入稀釋好的GP-AMC溶液50μl,混勻;37℃反應20分鐘,360/460nM測定熒光值。化合物的體外抑制DPP-IV活性的抑制率和化合物藥學上可接受的鹽體外抑制DPP-IV活性的IC50?(μM)?值見表1。

從上表可以看出,1)?所有的18個化合物對DPP-IV均有一定的抑制活性。2)母核為5位取代的吡啶或6位取代的喹啉的化合物的DPP-IV抑制活性,比母核為無取代的吡啶的化合物的活性要高。3)clogP值在4-5之間的化合物的DPP-IV抑制活性比clogP值大于5的化合物高,例如化合物11d和化合物12d,其中化合物11d的IC50值達到0.014μM。

實例63、部分化合物對糖尿病大鼠口服葡萄糖耐量的影響試驗

采用正常動物、糖耐量異常或糖尿病模型動物,給予受試化合物,以溶劑為陰性對照,西格列汀為陽性對照,進行口服葡萄糖耐量試驗,糖耐量曲線下面積用梯形法計算。

前期試驗中,采用空腹血糖小于7?mmol/L的糖耐量異常動物(高脂飼料喂養4周加小劑量鏈脲霉素再高脂飼料喂養3周,造成動物糖耐量曲線明顯高于正常對照),灌胃給予相應劑量的受試化合物11c和12c,0.5h后,灌胃給予葡萄糖1g/kg,用快速血糖儀測定給藥前、給藥后、以及給葡萄糖后20、40、60、120?min各時間點的血糖值,計算糖耐量曲線下面積AUC。結果表明,模型大鼠對照組的AUC值比正常大鼠對照組明顯升高(p<0.001)。2個受試物均可明顯降低模型動物的AUC值(p<0.05),陽性對照藥西格列汀也可明顯降低模型動物的AUC值(p<0.01)。受試化合物的AUC值與西格列汀比較未見顯著性差異(p>0.05)。各給藥組與正常大鼠對照組比較無顯著性差異(p>0.05)。可見,受試化合物和陽性藥西格列汀一樣,可以改善模型大鼠的口服葡萄糖耐量,具有明顯的體內降糖作用。見表3。

t檢驗,與模型大鼠對照組比較,*p<0.05,**p<0.01,***p<0.001。

綜上,從以上生物活性數據中可以看出,該類化合物有較好的降血糖應用前景,因而具良好的商業價值。

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