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含硼酸基團的黃酮類化合物及其應用.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210026246.7

申請日:

2012.02.07

公開號:

CN102584875B

公開日:

2014.11.05

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07F 5/02申請日:20120207|||公開
IPC分類號: C07F5/02; A61P35/00 主分類號: C07F5/02
申請人: 河南省科學院高新技術研究中心
發明人: 余學軍; 邱禎; 邢青峰; 李中賢; 劉小培; 胡衛東; 董學亮; 劉明; 徐丹
地址: 450002 河南省鄭州市紅專路56號
優先權: 2011.02.16 CN 201110038961.8
專利代理機構: 鄭州聯科專利事務所(普通合伙) 41104 代理人: 時立新
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210026246.7

授權公告號:

102584875B||||||

法律狀態公告日:

2014.11.05|||2012.09.19|||2012.07.18

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了含硼酸基團的黃酮類化合物及其應用,屬藥物化學領域。本發明將黃酮類化合物與硼酸基團相結合,合成了具有通式1和通式2所示結構系列新化合物,其中b環上有硼酸取代基,a環可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代,X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基。此類化合物具有抗腫瘤生物活性,具有較好的應用前景。????????????

權利要求書

1.含有硼酸基團的黃酮類化合物,其特征在于,具有通式1所示結構,其中b環上有硼酸取代基,a環可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代,X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基,????。2.含有硼酸基團的黃烷酮類化合物,其特征在于,具有通式2所示結構,其中b環上有硼酸取代基,a環可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代,X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基。3.如權利要求1或2所述的含有硼酸基團的黃酮類化合物,其特征在于,具體為以下化合物之一:??????????????????4.依照權利要求1、2或3所述的黃酮類和黃烷酮類化合物的應用,其特征在于,將其應用于制備抗腫瘤藥物中。5.依照權利要求4所述的黃酮類和黃烷酮類的應用,其特征在于,將其應用于制備抗肝癌、結腸癌藥物中。

說明書

含硼酸基團的黃酮類化合物及其應用

技術領域

本發明屬于藥物化學領域,涉及含硼酸基團的黃酮類化合物及其在制備抗腫瘤藥物等方面的應用。

背景技術

黃酮類化合物是廣泛存在于自然界的一大類天然多酚類化合物,其特點是具有C6-C3-C6的基本骨架,并可根據中間吡喃環的不同氧化水平和兩側A、B環上連接的各種取代基,而分為黃酮、黃烷酮、異黃酮等結構類型。大量實驗證明此類化合物具有廣泛的生理和藥理活性(包括抗病毒、抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗衰老等),是一類具有廣泛開發前景的天然藥物。黃酮類化合物雖然生物活性極其廣泛,但作用強度普遍較弱,通過結構修飾提高黃酮類化合物的活性或擴展其應用范圍已成為國內外研究的熱點。

有機硼酸類化合物是另一類重要的藥物活性化合物,含硼酸基團的硼替佐米(Bortezomib,商品名為Velcade,?1)是具有抗腫瘤活性的有機硼化合物的代表,已經于2003年5月在美國上市,隨后,在瑞士、冰島、澳大利亞、馬來西亞和中國等國家上市,主要用于治療復發和難治性多發性骨髓瘤。硼酸取代的查耳酮衍生物通過對蛋白酶體的抑制表現出較強的抗癌活性,已有文獻報道,另外還有文獻報道了對二羥基硼苯丙氨酸等許多含有硼酸官能團的化合物用于硼中子俘獲療法治療癌癥。

目前這兩類化合物的研究受到了廣泛的關注,但將兩類化合物的結構特點結合在同一分子中考察生物活性卻幾乎未見文獻報道。硼酸基團不僅本身具有很高的抗腫瘤的活性,而且硼酸官能團有兩個羥基,能與具有合適構象的順式二元醇(例如核糖)分子可逆性地生成二酯,?這種性質被用來修飾藥物分子的靶向作用,以提高藥效,同時由于可以生成氫鍵和N→B配位鍵,?硼酸官能團很可能會改變生物活性分子和其蛋白質受體之間的相互作用,因此,把硼酸基團用于修飾黃酮類生物活性分子,既可能按照活性疊加原理,加強其生物活性或導致產生新的生物活性,?又可能改變其與受體的相互作用,提高靶向作用,減少副作用。因此結合兩類化合物的結構特點,根據生物電子等排法,設計以硼酸取代酚羥基,合成系列硼酸基黃酮類衍生物并研究其抗腫瘤生物活性與結構的關系,對推動我國開發自主知識產權藥物有重要的應用價值。

發明內容

?本發明以開發自主知識產權新藥為目的,設計合成了一系列硼酸修飾的黃酮類新化合物;并研究了此類化合物的抗腫瘤活性。

為實現上述研究目的,本發明采用以下技術方案:

將取代鄰羥基苯乙酮或者α-氯代取代鄰羥基苯乙酮加入有機溶劑中,堿催化下于20-100?oC與硼酸取代苯甲醛發生縮合反應,隨后在酸性條件下關環,通過分離后得到通式1所示化合物。反應通式為:??

或者

設計硼酸修飾的黃烷酮類新化合物采用以下技術方案:

將取代鄰羥基苯乙酮加入有機溶劑中,堿催化下于20-100?oC與硼酸取代苯甲醛發生縮合反應,隨后在堿性條件下關環,通過分離后得到通式2所示化合物。反應通式為:

所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種,所用酸性條件為硫酸、鹽酸、硼酸中的一種。

所述取代鄰羥基苯乙酮或者α-氯代取代鄰羥基苯乙酮分別具有通式3或通式4的結構。

????????????????????????

苯環可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代,X為H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基;

????所合成的化合物具有通式1,2所示結構:

????????????????,

其中b環上有硼酸取代基,a環可被一個或者多個取代基X在不同位置上取代,X表示H、OH、C1-6烷氧基、鹵素、C1-6烷基或硝基。

????優選如下化合物:

另外,我們選擇芹菜素以及以下幾種含羥基的黃酮化合物同時測試活性作為對照。

本發明制備的化合物的抗腫瘤活性檢測:

使用MTT法對合成的上述硼酸基黃酮衍生物在hepG2(肝癌)、HCT116(結腸癌)的癌細胞株上進行了體外抗腫瘤活性的初步篩選。取對數生長周期的腫瘤細胞,調整細胞數為5×103個/mL加于96孔培養板中,每孔100?μL,分樣品組、對照組(不加樣品)和空白組(只有培養基、元細胞),組4個復孔。于飽和濕度、5%CO2、37?℃條件下培養48?h,每孔加入5?mg/mL?MTT溶液10?μL,繼續培養4?h后每孔加入10%十二烷基硫酸鈉溶液(懸浮細胞)或DMFO(貼壁細胞)100?μL,過夜,于570?nm測吸光度值。

由公式:抑制率=(A對照-A樣品)/(A對照-A空白)×100%來計算抑制率。活性數據如下:

編號hepG2肝癌cell,-10 μM抑制率HCT116結腸癌cell,-10 μM抑制率本發明化合物124.2123.88本發明化合物22.6626.80本發明化合物315.5325.26本發明化合物412.1439.77本發明化合物50.0152.12本發明化合物60.0149.46本發明化合物76.0910.61本發明化合物84.638.94本發明化合物98.5911.73本發明化合物1011.695.96本發明化合物110.961.56本發明化合物1229.1426.47本發明化合物1318.5923.35本發明化合物1435.2526.68本發明化合物1530.6720.32本發明化合物1633.2817.99本發明化合物1725.9218.10本發明化合物180.019.77本發明化合物196. 143.88本發明化合物205.8014.11本發明化合物210.495.64本發明化合物220.014.16本發明化合物230.010.01本發明化合物240.013.88本發明化合物250.0113.30本發明化合物260.012.09本發明化合物270.013.47本發明化合物280.015.53本發明化合物290.015.81芹菜素0.0140.58對照品14.410.01對照品26.710.96對照品33.710.01對照品40.560.01對照品50.012.44對照品60.010.01

以本發明化合物5為例,其對HCT116結腸癌細胞抑制率為52.12%,芹菜素對HCT116結腸癌細胞抑制率為40.58%.而合成的對照品對HCT116結腸癌細胞抑制率最高的為對照品5,為2.44%。

以本發明化合物16為例,其對hepG2肝癌細胞抑制率為33.28%,芹菜素對hepG2肝癌細胞抑制率為0.01%.而合成的對照品對hepG2肝癌細胞抑制率最高的為對照品2,為6.7%。

結果發現本發明合成的化合物具有一定的抑制腫瘤細胞增殖活性。合成的新型硼酸修飾的黃酮化合物在抗肝癌、結腸癌細胞活性上比同類的芹菜素高;而硼酸修飾的黃烷酮化合物在抗肝癌、結腸癌細胞活性上比不含硼酸修飾的黃烷酮高。

本發明創新點及優點在于:本發明將黃酮和硼酸兩類化合物結合設計合成了一類新型化合物,并為藥物的設計以及合成提供了一種有價值的方法。另外,通過測定化合物生物活性,證實本發明合成的化合物具有抗腫瘤活性,具有潛在的應用價值,有可能應用于抗腫瘤藥物,也可以作為進一步修飾的重要藥物中間體,為開發新藥奠定良好的基礎。

具體實施方式

為對本發明進行更好地說明,舉實施例如下:

實施例1.?化合物1??4'-硼酸基黃酮的合成:

鄰羥基苯乙酮3?mmol、對硼酸基苯甲醛4?mmol加入100?mL的燒瓶中溶解,加入40?mL無水乙醇,冰浴中滴加50℅的氫氧化鉀溶液2.3g,然后50?℃水浴加熱6?h,冷卻至室溫后倒入碎冰中,用體積比為1:1的鹽酸中和溶液至酸性(pH=2~3),柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得淡黃色固體,無水乙醇重結晶得棕黃色固體查爾酮。取1.26?mmol查爾酮加入25?mL?DMSO中微熱溶解,攪拌下滴加1?mL濃硫酸,100?℃油浴10?min后,加入25?mg碘,繼續反應7?h,冷卻后倒入碎冰中,攪拌,靜置過夜,水洗至無DMSO氣味,抽濾干燥,用無水乙醇重結晶。?得到淡黃色固體4'-硼酸基黃酮,產率30.5%.

1HNMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?7.101(s,?1H,?H-3),7.530~7.554(t,J=7.2?Hz,?1H,?H-6)?,7.837~7.847(t,?J?=?1.5?Hz,?1H,?H-7),7.999~8.016(?d,?J?=?5.1?Hz,?2H,?H-5,?H-8),?8.055-8~.125?(t,?J?=?4.5?Hz,?4H,?H-2′,?H-6′,?H-3′,?H-5′),?8.355(s,?2H,?B(OH)2)。

實施例2.?化合物2??3'-硼酸基黃酮的合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,其他同實施例1,得淡黃色固體3'-硼酸基黃酮,產率43.7%.

1HNMR?(DMSO,?300MHz),?δ:?7.020(s,?1H,?H-3),7.494~7.506?(t,?J?=?3.0?Hz,?2H.?H-6,?H-7),?7.785~7.832?(t,?J?=?4.6?Hz,?1H,?H-3′),??7.854~7.882(d,?J?=?8.4?Hz,?1H,?H-2′),??7.987~8.011(d,?J?=?7.2?Hz,?1H,?H-5),??8.054~8.080(d,?J?=?7.8?Hz,?1H,?H-8),8.129~8.156(d,?J?=?8.1?Hz,?1H.?H-4′),?8.346(s,?2H,?B(OH)2),8.527(s,?1H,?H-6′)。

實施例3.?化合物3??6-羥基-4′-硼酸基黃酮合成:

在25?mL圓底燒瓶中,依次加入對硼酸基苯甲醛1.0?g(6?mmo1)和2,5-二羥基苯乙酮0.46?g(3?mmo1),硼酸0.70?g(11.3?mmo1)和乙二醇2?mL。油浴加熱至120?℃,反應6?h,減壓蒸出溶劑,加水20?mL,用乙醚20?mL提取兩次,無水MgSO4干燥,蒸除乙醚,粗品用硅膠柱層析分離精制,洗脫液用不同比例的石油醚—乙酸乙酯梯度淋洗,得黃色固體查爾酮,產率42%。?取3?mmo1查爾酮加入25?mL?DMSO中微熱溶解,攪拌下滴加0.5?mL濃硫酸,100?℃油浴10?min后,加入25?mg碘,繼續反應7?h,冷卻后倒入碎冰中,攪拌,靜置過夜,抽濾,水洗至無DMSO氣味,干燥,用無水乙醇重結晶,得淡黃色晶體6-羥基-4′-硼酸基黃酮合成,淡黃色固體,產率19.6%.

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?6.176(s,?1H,?H-3),?6.328~6.353?(d,?J=7.5?Hz,1H,?H-8),?6.616~6.641(d,?J=7.5?Hz,1H,?H-7),?6.832(s,?1H,?H-5),?7.925~7.944(d,?J=5.7?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′),?7.963~7.998(d,?J=10.5?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.345(s,?2H,?B(OH)2),?9.956(s,?1H,?OH-6);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?177.5,?163.1,?153.2,?151.7,?138.5,?132.6,?131.9,?131.4,?130.3,?124.5,?128.9,?127.0,?124.2,?122.4,?121.1,?106.9,?104.7?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3043(OH),?1722(C=O);?MS?m/z:?283.1?(M+1)+。

實施例4.?化合物4??6-甲氧基-4'硼酸基黃酮的合成:

用2-羥基-5-甲氧基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得白色固體6-甲氧基-4'硼酸基黃酮,產率40.6%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:3.921(s,3H,-OCH3),6.995(s,1H,H-3),?7.636~7.668(d,?J?=?9.6?Hz,1H,?H-8),7.687~7.714(d,?J?=?8.1Hz,?1H,?H-7),?7.882(s,?1H,?H-5),?7.926~7.952(d,?J?=?7.8?Hz?2H,?H-2′,?H-6′),?8.030~8.057(d,?J?=?8.1?Hz,?2H,H-3′,H-5′),?8.390(s,?2H,?B(OH)2)。

實施例5.化合物5??5,7-二羥基-4'硼酸基黃酮的合成:?

混合1.0?mmol?2,?4,?6-三羥基-а-氯代苯乙酮、1.2?mmol對硼酸基苯甲醛和0.5?mL?95%乙醇,搖勻后緩慢加入2?mL?10%?NaOH,,然后劇烈搖晃片刻,室溫放置5天,用10%鹽酸酸化,再與室溫放置3天,抽濾,粗產物用乙醇重結晶。?得淡黃色晶體5,7-二羥基-4'硼酸基黃酮,產率26.6%.

?1HNMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?6.176(s,?1H,?H-3),6.328(s,?1H,?H-6),6.616(s,?1H,?H-8),?7.917~7.935(d,?J?=?7.8?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?7.957~7.994(d,?J?=?7.8?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′)?,?7.340(s,?2H,?-B(OH)2),?9.305(s,?1?H,?OH?-8),?9.956(s,?1H,?OH-6)。

實施例6.化合物6??5,7-二羥基-3'硼酸基黃酮的合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,其他同實施例5,得淡黃色固體5,7-二羥基-3'硼酸基黃酮,產率28.1%.

1HNMR?(DMSO,?300?MHz)δ:?6.178(s,?1H,?H-3),6.394(s,?1H,?H-6),6.655(s,?1H,?H-8),?7.,530~7.580?(t,?1H,?H-3′),?7.673~7.699(d,?J?=?7.8?Hz,?1H,?H-2′,)?,?7.906~7.934(t,?J?=?7.8?Hz,?1H,?H-4′)?,7.994(s,?H-6′)?,8.042(s,?2H,?-B(OH)2),?9.324(s,?1H,?OH-8),??9.456(s,?1H,?OH-6)。

實施例7.??化合物7??6-甲基-4′-硼酸基黃酮合成:

用2-羥基-5-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-甲基-4'硼酸基黃酮,淡黃色固體,產率43.2%.??

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?2.444(s,?3H,?CH3),?7.173(s,?1H,?H-3),?7.671~7.726(t,?J=8.4?Hz,?2H,?H-7,?H-8),?7.848?(s,?1H,?H-5),?7.897~7.921(d,?J=7.2?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′),?8.060~8.084(d,?J=7.2?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.332(s,?2H,?B(OH)2);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?177.1,?162.4,?154.0,?138.1,?135.3,?135.0,?134.6,?132.4,?125.1,?124.1,?123.1,?118.3,?107.0,?20.49?ppm;?IR(KBr)ν/cm-1:?3326(OH),?1678(C=O);?MS?m/z:?281.1?(M+1)+。

實施例8.??化合物8??6-甲基-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-甲基-3'硼酸基黃酮,淡黃色晶體,產率48.6%.??

1HNMR(DMSO,300MHz)?δ:?2.615(s,?3H,?CH3),?7.024?(s,?1H,?H-3),?7.379~7.428?(t,?J=7.5Hz,1H,H-7),7.567~7.618?(t,?J=7.5?Hz,?1H,?H-8),7.697~7.721(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-5),?7.887~7.913?(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-4′),7.996~8.020?(d,?J=7.2?Hz,?1H,?H-2′),?8.137~8.162?(d,?J=7.5?Hz,?1H,?H-5′),8.343(s,?2H,?B(OH)2),?8.531(s,1H,?H-6′);13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?177.0,?162.9,154.0,138.1,135.3,135.0,134.6,132.4,125.1,?124.1,?123.1,?118.3,?107.0,?20.49?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3411(OH),?1645(C=O);?MS?m/z:?281.0?(M+1)+。

實施例9.??化合物9??7-甲基-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-4-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體7-甲基-3′-硼酸基黃酮,淡黃色晶體,產率36.0%.?

1H?NMR?(DMSO,?300MHz)?δ:?2.461(s,?3H,?CH3),?6.991?(s,?1H,?H-3),?7.569~7.609?(t,?J=6.0?Hz,?1H,?H-5′),?7.670~7.706(t,?J=3.6?Hz,?2H,?H-6,?H-8),?7.720~7.741?(d,?J=3.0?Hz,?1H,?H-6′),?7.988~8.021?(d,?J=9.9?Hz,?1H,?H-4′),?8.132~8.156?(d,?J=7.2?Hz,?1H,?H-2′),?8.360?(s,?2H,?B(OH)2),?8.531(s,?1H,?H-5);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?179.3,?166.1,?156.9,?139.1,?138.2,?132.6,?131.4,?129.3,?128.2,?127.8,?123.1,?118.2,?106.4,?20.47?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3310(OH),?1672(C=O);?MS?m/z:?281.1?(M+1)+。

實施例10.??化合物10??8-甲基-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-3-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體8-甲基-3′-硼酸基黃酮,淡黃色晶體,產率38.0%.?

1H?NMR?(DMSO,?300MHz)δ:2.444(s,?3H,?CH3),?7.031(s,?1H,?H-3),?7.272~7.326(t,?J?=?8.1Hz,?1H,?H-6),?7.365~7.389(d,?J?=?7.2?Hz,?1H,?H-7),?7.448~7.496?(t,?J?=?7.2?Hz,?1H,?H-5′),?7.697?(s,?1H,?H-2′),?7.784~7.808(d,?J?=?7.2?Hz,?1H,?H-4′),7.921~7.949(d,?J?=?8.4?Hz,?1H,?H-6′),8.034?(d,?1H,?H-5),?8.332(s,?2H,?B(OH)2);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz):?δ:176.1,?164.3,?152.0,?138.1,?135.2,?142.6,?132.4,?127.9,?125.2,?124.1,?123.1,?118.3,?107.0,?20.52?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3309(OH),?1673(C=O);?MS?m/z:281.0?(M+1)+。

實施例11.??化合物11??6-硝基-4′-硼酸基黃酮合成:

用2-羥基-5-硝基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-硝基-4′-硼酸基黃酮,淡黃色固體,產率22.9%.??

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:7.129(s,?1H,?H-3),?7.800~7.829(d,?J=8.7?Hz,?1H,?H-7),?7.968~8.019(m,?3H,?H-3′,?H-5′,?H-8),?8.077(s,?1H,?H-5),?8.107~8.116(d,?J=2.4?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.308(s,?2H,?B(OH)2);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:176.4,?163.6,?162.3,?142.6,?133.3,?130.3,?126.4,?124.8,?121.3,?114.6,?109.5,?109.2,?106.4?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3340(OH),?1692(C=O);?MS?m/z:?312.0?(M+1)+。

實施例12.??化合物12??6-氟-4'硼酸基黃酮的合成:

用2-羥基-5-氟苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-氟-4'硼酸基黃酮,產率28.6%.??

1HNMR?(DMSO,?300?MHz)??δ:7.124(s,?1H,?H-3),??7.961~7.971(d,?J?=?3.0?Hz?1H,H-7),??7.990~7.995(d,?J?=?1.5?Hz,?1H,?H-8),?8.031(s,?1H,?H-5),??8.071~8.081(d,?J?=?3.0?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′),?8.099~8.108(d,?J?=?2.7?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.335(s,?2H,?B(OH)2)。

實施例13.??化合物15??6-氟-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-氟苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-氟-3′-硼酸基黃酮,黃色固體,產率31.8%.?

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?7.109(s,?1H,?H-3),?7.489~7.541(t,?J=7.8?Hz,?1H,?H-5′),?7.605~7.633(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-8),?7.709~7.735?(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-5),?7.821~7.844?(d,?J=6.9?Hz,?1H,?H-7),?8.009~8.035(d,?J=3.9?Hz,?3H,?H-2′,?H-4′,?H-6′),?8.338(s,?2H,?B(OH)2);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?176.8,?163.0,?160.6,?157.7,?156.9,?136.0,?134.9,?130.3,?128.5,?127.9,?126.9,?125.9,?123.2,?119.9,?106.7?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3312(OH),?1720(C=O);?MS?m/z:307.1?(M+Na)+。

實施例14.??化合物13??6-氯-4′-硼酸基黃酮合成:

用2-羥基-5-氯苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得6-氯-4′-硼酸基黃酮,黃色固體,產率36.5%.?

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?7.104(s,?1H,?H-3),?7.502~7.528(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-7),?7.611~7.637(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-8),?8.094~8.129(d,?J=10.5?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′),?8.145~8.172(d,?J=8.1?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.326(s,?2H,?B(OH)2),?8.549(s,?1H,?H-5);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?176.0,?162.9,?154.2,?134.6,?134.1,?132.0,?129.9,?125.2,?124.5,?123.7,?121.1,?107.0?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3319(OH),?1688(C=O);?MS?m/z:301.1?(M+1)+。

實施例15.??化合物14??6-氯-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-氯苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得6-氯-3′-硼酸基黃酮,白色固體,產率29.5%.?

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?7.059(s,?1H,?H-3),?7.545~7.576(d,?J=9.3?Hz,?1H,?H-5′),?7.878~7.890(t,?J=3.0?Hz?1H,?H-7,?H-8),?7.982~7.989(d,?J=2.1?Hz,?2H,?H-4′,?H-6′),?8.136~8.158(d,?J=6.6?Hz,?2H,?H-2′),?8.335(s,?2H,?B(OH)2),?8.519?(s,?1H,?H-5);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?176.0,?162.9,?154.2,?134.6,?134.1,?132.0,?129.9,?125.2,?124.5,?123.7,?121.1,?107.0?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3403(OH),?1635(C=O);?MS?m/z:301.3?(M+1)+。

實施例16.??化合物17??6-溴-4′-硼酸基黃酮合成:

用2-羥基-5-溴苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-溴-4′-硼酸基黃酮,黃色固體,產率32.6%.?

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:6.954(s,?1H,?H-3),?7.301~7.327(d,?J=7.8?Hz,?1H,?H-8),?7.414~7.537(d,?J=6.9?Hz?,?1H,?H-7),?7.994~8.029(d,?J=10.5?Hz,?2H,?H-2′,?H-6′),?8.075~8.103(d,?J=8.4?Hz,?2H,?H-3′,?H-5′),?8.335(s,?2H,?B(OH)2),?8.489(s,?1H,?H-5);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?175.9,?162.9,?154.6,?136.9,?134.6,?132.0,?126.9,?125.3,?124.9,?121.3,?117.9,?107.1?ppm;?IR(KBr)ν/cm-1:?3336(OH)?,?1709(C=O);?MS?m/z:345.9?(M+1)+。

實施例17.??化合物16??6-溴-3′-硼酸基黃酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-溴苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例1,得淡黃色晶體6-溴-3′-硼酸基黃酮,黃色晶體,產率39.3%.?

1H?NMR?(DMSO,?300?MHz)?δ:?7.036(s,?1H,?H-3),?7.409~7.433(d,?J=7.2?Hz,?1H,?H-8),?7.540~7.591(t,?J=7.8?Hz,?1H,?H-5′),?7.712~7.740?(d,?J=8.4?Hz,?1H,?H-2′),?7.878~7.906?(d,?J=8.4?Hz,?1H,?H-4′),?7.987~8.012(d,?J=7.5?Hz,?1H,?H-7),?8.125~8.152(d,?J=8.1?Hz,?1H,?H-6′),?8.342(s,?2H,?B(OH)2),8.520(s,?1H,?H-5);??13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?176.4,?163.4,?160.6,?157.4,?152.1,?137.6,?131.9,?130.0,?128.3,?127.9,?124.0,?122.4,?122.1,?109.6,?109.2,?106.0?ppm;?IR(KBr)ν/cm-1:3303(OH),?1694(C=O);?MS?m/z:?406.2?(M+1)+。

實施例18.??化合物18??4′-硼酸基黃烷酮合成:

鄰羥基苯乙酮3?mmol、對硼酸基苯甲醛4?mmol加入100?mL的燒瓶中溶解,加入40?mL無水乙醇,冰浴中滴加50℅的氫氧化鉀溶液2.3g,然后50?℃水浴加熱6?h,冷卻至室溫后倒入碎冰中,用體積比為1:1的鹽酸中和溶液至酸性(pH=2~3),柱層析(石油醚:乙酸乙酯=1:1)得淡黃色固體,無水乙醇重結晶得棕黃色固體查爾酮。取1.26?mmol查爾酮、12.6mmol無水乙酸鈉加入20?mL?無水乙醇中,回流反應16h,冷至室溫,旋蒸蒸除大部分溶劑,加入20mL水搖勻,用乙酸乙酯萃取,無水硫酸鈉干燥,蒸除溶劑,殘留物經硅膠柱層析(石油醚:乙酸乙酯:乙酸=2:1:0.01)?得到白色固體4'-硼酸基黃烷酮,產率32.5%.

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.849~3.279(m,2H,H-3),5.494~5.666(m,1H,H-2),7.056~7.106(m,2H,H-3′,H-5′),7.497~7.522(m,2H,H-2′,H-6′),7.600~7.963(m,4H,H-5,H-6,H-7,H-8),8.215(s,2H,B(OH)2);?13C?NMR(DMSO,?300?MHz)?δ:?191.5,?162.5,?155.7,?134.6,?128.3,125.5,?125.2,?124.7,?123.3,?118.5,?107.1,79.1,43.5?ppm;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3361(OH),?1678(C=O);?MS?m/z:?291.2(M+23)+。

實施例19.??化合物19??3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,其他同實施例18,得白色固體3'-硼酸基黃烷酮,產率33.2%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.807~3.313(m,2H,H-3),5.648~5.701(q,1H,H-2),7.083~7.132(m,2H,H-4′,H-6′),7.385~7.435(t,1H,H-5′),7.576~7.633(m,2H,H-7,H-8),7.795~7.828(m,2H,H-5,H-6),7.969(s,1H,H-2′),8.143(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.6,161.1,137.8,136.3,134.2,132.3,128.3,127.6,126.3,121.4,120.6,118.0,79.1,43.5;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3368(OH),?1674(C=O);?MS?m/z:?291.2?(M+23)+。

實施例20.??化合物20??6-甲氧基-4′-硼酸基黃烷酮合成:

用2-羥基-5-甲氧基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-甲氧基-4'-硼酸基黃烷酮,產率36.2%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.812~3.270(m,2H,H-3),3.764(s,3H,OCH3)5.579~5.633(m,1H,H-2),7.067~7.093(d,1H,J=7.8Hz,H-8),7.4612~7.489(d,1H,J=7.8Hz,H-7),7.545~7.568(d,2H,J=6.9Hz,H-3′,H-5′),7.648(s,1H,H-5),7.890~7.913(d,2H,J=6.9Hz,H-2′,H-6′),8.132(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.6,155.5,140.4,137.2,134.3,130.4,125.8,125.4,120.4,117.9,78.7,55.4,43.5;IR(KBr)ν/cm-1:3436(OH),1672(C=O);?MS?m/z:?299.0?(M+1)+。

實施例21.??化合物21??6-甲氧基-3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-甲氧基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-甲氧基-3′-硼酸基黃烷酮,產率37.1%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.805~3.268(m,2H,H-3),3.773(s,3H,OCH3)5.574~5.626(m,1H,H-2),7.058~7.088(d,1H,J=9Hz,H-2′),7.198~7.246(m,2H,H-4′,H-6′),7.380~7.430(t,1H,H-5′),7.567~7.592(d,1H,J=7.5Hz,H-8),7.803~7.828(d,1H,J=7.5Hz,H-7),7.969(s,1H,H-5),8.123(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.5,155.6,153.6,137.8,134.2,132.3,128.2,127.5,124.5,120.5,119.4,107.3,79.1,55.5,43.4;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3499(OH),?1673(C=O);?MS?m/z:?299.2?(M+1)+。

實施例22.??化合物22??6-甲基-4′-硼酸基黃烷酮合成:

用2-羥基-5-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得淡黃色固體6-甲基-4′-硼酸基黃烷酮,產率31.4%.

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.290(s,1H,CH3)2.798~3.255(m,2H,H-3),5.607~5.645(m,1H,H-2),7.007~7.033(d,1H,J=7.8Hz,H-8),7.402~7.428(d,1H,J=7.8Hz,H-7),7.485~7.508(d,2H,J=6.9Hz,H-3′,H-5′),7.588(s,1H,H-5),7.830~7.853(d,2H,J=6.9Hz,H-2′,H-6′),8.119(s,2H,B(OH)2);13CNMR(CDCl3,300MHz)δ:191.6,159.1,140.6,137.1,134.2,130.4,125.8,125.5,120.3,117.9,78.7,43.5,19.9;IR(KBr)ν/cm-1:?3341(OH),?1665(C=O);?MS?m/z:?283.2?(M+1)+。

實施例23.??化合物23??6-甲基-3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-甲基苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得淡黃色固體6-甲基-3′-硼酸基黃烷酮,產率30.2%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.325(s,1H,CH3),2.821~3.202(m,2H,H-3),5.410~5.586(m,1H,H-2),6.922~6.981(t,1H,H-2′),7.259~7.470(m,2H,H-4′,H-6′),7.572~7.756(t,1H,H-5′),7.729~7.756(m,2H,H-7,H-8),7.893(s,1H,H-5),8.281(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.7,159.2,137.9,137.2,134.5,134.3,132.4,130.4,128.3,127.6,125.9,120.3,117.9,79.1,43.6,20.0;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3364(OH),?1672(C=O);?MS?m/z:?283.2?(M+1)+。

實施例24.??化合物24??6-氟-4′-硼酸基黃烷酮合成:

用2-羥基-5-氟苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-氟-4′-硼酸基黃烷酮,產率33.1%.

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.816~3.278(m,2H,H-3),5.636~5.687(m,1H,H-2),7.147~7.194(d,1H,H-5),7.450~7.492(m,4H,H-2′,H-3′,H-5′,H-6′),7.810~7.940(m,2H,H-7,H-8),8.106(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.0,158.2,157.5,155.0,140.3,134.3,125.5,123.8,121.2,120.3,111.2,79.0,43.1;IR(KBr)ν/cm-1:3372(OH),1679(C=O);MS?m/z:287.1?(M+1)+。

實施例25.??化合物25??6-氟-3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-氟苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-氟-3′-硼酸基黃烷酮,產率32.7%.?

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.828~3.294(m,2H,H-3),5.656~5.732(m,1H,H-2),7.108~7.138(d,1H,J=9Hz,H-2′),7.248~7.296(m,2H,H-4′,H-6′),7.431~7.480(t,1H,H-5′),7.617~7.643(d,1H,J=7.8Hz,H-8),7.852~7.878(d,1H,J=7.8Hz,H-7),7.924(s,1H,H-5),8.134(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:190.7,160.2,152.4,138.5,137.4,134.5,132.4,128.5,128.2,127.6,122.1,120.7,113.2,79.1,43.0;IR(KBr)ν/cm-1:3348(OH),1672(C=O);?MS?m/z:?287.2?(M+1)+。

實施例26.??化合物26??6-氯-4′-硼酸基黃烷酮合成:

用2-羥基-5-氯苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-氯-4′-硼酸基黃烷酮,產率36.5%.

1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:2.868~3.170(m,2H,H-3),5.496~5.614(m,1H,H-2),7.024~7.051(d,1H,J=8.1Hz,H-8),7.413~7.439(d,1H,J=8.1Hz,H-7),7.494~7.517(d,2H,J=6.9Hz,H-3′,H-5′),7.598(s,1H,H-5),7.841~7.864(d,2H,J=6.9Hz,H-2′,H-6′),8.132(s,2H,B(OH)2);13CNMR(CDCl3,300MHz)δ:191.6,159.1,155.9,155.0,140.2,134.5,125.2,123.6,121.4,120.3,111.4,78.7,43.5;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3364(OH),1665(C=O);?MS?m/z:?303.2?(M+1)+。

實施例27.??化合物27??6-氯-3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-氯苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-氯-3′-硼酸基黃烷酮,產率37.9%.

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.819~3.349(m,2H,H-3),5.680~5.792(m,1H,H-2),7.142~7.196(t,1H,H-5′),7.415~7.440(d,1H,J=7.5Hz,H-8),7.573~7.628(m,2H,H-4′,H-6′),7.713~7.736(m,1H,H-2′),7.786~7.810(d,1H,J=7.2Hz,H-7),7.931(s,1H,H-5),8.109(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:190.7,159.8,137.5,135.7,134.2,132.1,128.5,127.7,125.6,125.2,121.6,120.4,79.5,43.1;?IR(KBr)?ν/cm-1:?3342(OH),?1681(C=O);?MS?m/z:?303.0?(M+1)+。

實施例28.??化合物28??6-溴-4′-硼酸基黃烷酮合成:

用2-羥基-5-溴苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-溴-4′-硼酸基黃烷酮,產率40.2%.

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.873~3.114(m,2H,H-3),5.465~5.518(m,1H,H-2),6.958~6.987(m,1H,H-8),7.460~7.486(d,2H,J=7.2Hz,H-3′,H-5′),7.569~7.597(m,1H,H-7),7.764~7.790(d,J=7.2Hz,2H,H-2′,H-6′),8.032(s,1H,H-5),8.321(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:191.6,159.4,137.9,137.6,134.8,134.1?,128.9,127.7,125.9,120.7,117.9,79.1,43.6;IR(KBr)ν/cm-1:3368(OH),1679(C=O);MSm/z:348.2(M+1)+。

實施例29.??化合物29??6-溴-3′-硼酸基黃烷酮合成:

用間硼酸基苯甲醛代替對硼酸基苯甲醛,2-羥基-5-溴苯乙酮代替鄰羥基苯乙酮,其他同實施例18,得白色固體6-溴-3′-硼酸基黃烷酮,產率42.3%.

1HNMR(DMSO,300MHz)δ:2.828~3.293(m,2H,H-3),5.680~5.732(m,1H,H-2),7.108~7.137(d,1H,J=8.7Hz,H-2′),7.381~7.431(t,1H,H-5′),7.565~7.588(d,1H,J=6.9Hz,H-8),7.681~7.775(m,2H,H-4′,H-6′),7.797~7.822(d,1H,J=7.5Hz.,H-5),7.917~7.939(d,1H,J=6.6Hz,H-7),8.142(s,2H,B(OH)2);13CNMR(DMSO,300MHz)δ:190.7,160.3,152.3,138.5,137.5,134.3,132.4,128.6,128.2,127.7,122.1,120.7,113.1,79.3,43.0;IR(KBr)ν/cm-1:3436(OH),?1671(C=O);?MS?m/z:?348.2?(M+1)+。

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硼酸 基團 酮類 化合物 及其 應用
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