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含有坎地沙坦、氨氯地平的組合物及其制備、檢驗方法和用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210167000.1

申請日:

2012.05.18

公開號:

CN102670604B

公開日:

2014.11.19

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/4422申請日:20120518|||公開
IPC分類號: A61K31/4422; A61K9/20; A61K9/48; A61K47/38; A61K31/4184; A61P9/12; A61P9/04; A61P9/10; A61P13/12; G01N30/88 主分類號: A61K31/4422
申請人: 四川升和藥業股份有限公司
發明人: 郭成輝; 廖遠征; 黃筱萍; 顏霞
地址: 610041 四川省成都市高新區高朋大道3號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210167000.1

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2014.11.19|||2012.11.14|||2012.09.19

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種組合物,還涉及該組合物的制備方法、檢驗方法和用途。所述組合物包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽,還包括70-150份甘露醇或乳糖、2-5份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉。本發明所述組合物具有輔料配方獨特、易于制劑、生產成本不高等優點,能夠使用藥劑學上的方法制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等多種口服制劑,并且采用多種檢測方法進行檢驗,產品的質量得到了很大的提高,取得了有益的技術效果。所制得的制劑具有治療高血壓病的作用,還具有心肌保護作用、治療心絞痛的作用和治療腎臟疾病的作用。

權利要求書

1.一種包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯
地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物,其特征在于:還包括70-150份甘露醇或乳糖、
2-6份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉。根
據權利要求1所述組合物,其特征在于:所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為4
-12份,所述氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽為2-8份。根據權利要求1所述組合物,
其特征在于:所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為7-8份,所述氨氯地平或者
其藥學上可接受的鹽為2.5-5份。
2.根據權利要求1所述組合物,其特征在于:所述甘露醇或乳糖為80-105份,所述交聯羧
甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-5份,所述微晶纖維素或玉米淀粉為10-35份。
根據權利要求1所述組合物,其特征在于:所述甘露醇或乳糖為95-100份,所述交聯羧
甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-4份,所述微晶纖維素或玉米淀粉為18-20份。
根據權利要求1所述組合物,其特征在于:包含6-10份坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦,
和/或2-6份氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平;還包含90-105份甘露醇或乳糖,3
-5份交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣,15-25份微晶纖維素或玉米淀粉。根
據權利要求6所述組合物,其特征在于:所述坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦為8份、所
述氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平為2.5-5份,所述甘露醇或乳糖為95-100份,
所述交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-4份,所述微晶纖維素或玉米淀粉
為18-20份。
3.根據權利要求1~7之一所述組合物,其特征在于:還包含潤濕劑或黏合劑適量。根據權
利要求8所述組合物,其特征在于:所述潤濕劑或黏合劑為2%-6%的羥丙甲纖維素的水
或醇溶液。根據權利要求8所述組合物,其特征在于:所述潤濕劑或黏合劑為4%-5%的
羥丙甲纖維素水溶液。根據權利要求8所述組合物,其特征在于:還包含0.2-5份的硬
脂酸鎂或/和聚乙二醇6000。根據權利要求11所述組合物,其特征在于:所述硬脂酸鎂
為0.25-0.5份,所述聚乙二醇6000為1-4份。根據權利要求11所述組合物,其特征
在于:所述硬脂酸鎂為0.3-0.4份,所述聚乙二醇6000為2-3份。根據權利要求7所
述組合物,其特征在于:還包含4%-5%的羥丙甲纖維素水溶液適量,硬脂酸鎂0.3-0.4
份。
4.如權利要求1~14之任一所述組合物的制劑方法,其特征在于:所述坎地沙坦或坎地沙坦
酯或藥學上可接受的坎地沙坦鹽、和/或氨氯地平或藥學上可接受的氨氯地平鹽,加上甘
露醇或乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉、交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣混合均
勻。根據權利要求15所述制劑方法,其特征在于:加入潤濕劑或黏合劑后進行制粒。根
據權利要求16所述制劑方法,其特征在于:所述制粒為以15-25目的篩網進行濕法制粒
和整粒,55-65℃干燥。根據權利要求15~17之一所述制劑方法,其特征在于:加入硬
脂酸鎂或聚乙二醇6000,分裝、壓片或裝膠囊。
5.權利要求1~14之任一所述的包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、
和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物的高效液相色譜檢驗方法,
其特征在于:用同樣含有甲醇的流動相A和流動相B或同樣含有乙腈的流動相A和流動相
B進行梯度洗脫,梯度洗脫時所述流動相A和B所占的比例依次為A高B低,AB相近或B
高A低,A高B低。根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以烷基
硅烷鍵合硅膠為填充劑,理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于1000。根據權
利要求19所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑,
理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于2000。根據權利要求19所述高效液相色
譜檢驗方法,其特征在于:包括按外標法以峰面積計算含量。
6.根據權利要求19所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以40-60∶30-40∶10-20
的水-甲醇-乙腈為流動相A,以甲醇或含0.2%-0.5%三乙胺的甲醇溶液為流動相B。根據
權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述流動相A為45-55∶33-38
∶12-18的水-甲醇-乙腈;所述流動相B為甲醇或含0.3%-0.4%三乙胺的甲醇溶液。根
據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述流動相A為50∶35∶15的
水-甲醇-乙腈,所述流動相B為甲醇或含0.35%三乙胺的甲醇溶液。根據權利要求23所
?述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述流動相A中的水含0.3%-1.0%的三乙胺,
并用磷酸調pH至3.0-4.0;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4.0-5.0。根據權
利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述流動相A中的水含0.5%-0.8%
的三乙胺,并用磷酸調pH至3.3-3.7;所述三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4.3-4.8。
根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述檢測波長為200-260nm。
根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述檢測波長為215±5nm
或237±5nm。
7.根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于,按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于,按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求23所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求19~32之一所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:供試品溶液和對照
品溶液的制備為:供試品或對照品加乙腈適量使溶解,用流動相A稀釋定容。根據權利要
求33所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以
50∶35∶15的含0.7%三乙胺并用磷酸調pH=3.5的水-甲醇-乙腈為流動相A,以用磷酸調
節pH值至4.5的0.35%三乙胺甲醇溶液為流動相B;檢測波長為237nm,理論板數按氨氯
地平峰計算應不低于2000,按下表進行梯度洗脫;

精密稱取相當于坎地沙坦酯10mg左右的樣品細粉適量,置50ml量瓶中,加乙腈10ml
超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試品溶液;分別精密稱取苯磺
酸氨氯地平和/或坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動相A稀釋制成對照品
溶液,同法測定,按外標法以峰面積計算。
8.根據權利要求19~32之一所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以500-1200ml的
0.5%-2%的聚山梨酯20作為供試品的溶出介質。根據權利要求35所述高效液相色譜檢驗
方法,其特征在于:對照品加甲醇溶解、用所述溶出介質稀釋,制成對照品溶液。根據權
利要求19~32之一所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:供試品溶液的制備為:供
試品加所述流動相A超聲使崩解后加乙腈超聲稀釋,再加所述流動相A稀釋定容;對照品
溶液的制備為:對照品加乙腈溶解并用所述流動相A稀釋定容。根據權利要求19~29之
一所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求38所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求38所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:


根據權利要求38所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:供試溶液和對照溶液的制備以流
動相A為溶劑。根據權利要求38所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:系統適用性溶液
Ⅰ的制備為:氨氯地平或者其藥學上可接受鹽的對照品加流動相A溶解,加雙氧水并使系統
適用性溶液Ⅰ的雙氧水最終濃度為9%-22%,加流動相A定容,加熱;系統適用性溶液Ⅱ的
制備為:稱取坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽的對照品,加流動相A超聲,加入鹽酸
溶液酸化后放置,調節pH至中性,加流動相A定容。根據權利要求42所述高效液相色譜檢
驗方法,其特征在于:取系統適用性溶液Ⅰ注入色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間6-8
分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質A與氨氯地平的相對保留時間為0.4-0.6,
其校正因子為2.0;和/或取系統適用性溶液Ⅱ注入液相色譜儀,與氨氯地平相對保留時間為
0.6-0.8及2.7-3.0的峰為坎地沙坦酯的降解峰;取對照溶液注入液相色譜儀,調節檢測
靈敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高為滿量程的8%-12%,分別取上述供試液和對照液,
注入液相色譜儀,計算氨氯地平有關物質的量。根據權利要求43所述高效液相色譜檢驗方法,
其特征在于:所述計算氨氯地平有關物質的量包括:在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,
雜質A按乘以校正因子2.0后的峰面積計算,扣除苯磺酸及坎地沙坦酯降解峰后計算其他雜
質。根據權利要求38所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:取樣品細粉適量,用流動相
A溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平0.25mg的溶液,濾過,作為供試品溶液;精密量取供
試品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;稱取以氨
氯地平計的苯磺酸氨氯地平對照品25mg左右,置25ml量瓶中,加流動相A溶解并稀釋至刻
度,搖勻,精密量取2.5ml置10ml量瓶中,加30%雙氧水5ml,加流動相A稀釋至刻度,搖
勻,在70℃水浴上加熱40分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ;和/或精密稱取坎地沙坦酯
對照品10mg左右,置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶液2ml,
放置0.5小時,調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性溶液Ⅱ;
照高效液相色譜法試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以50∶35∶15的含0.7%三乙
胺并用磷酸調pH=3.5的水-甲醇-乙腈為流動相A;甲醇為流動相B;按下表進行梯度洗脫;

檢測波長為237nm;取系統適用性溶液Ⅰ20μl注入色譜儀,調節流速使氨氯地平出
峰時間為7分鐘左右,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質A與氨氯地平的相對保留
時間為0.5左右,是氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0;理論板數按氨氯地平
峰計算應不低于2000;和/或取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯地平相
對保留時間為0.7及2.8左右的峰為坎地沙坦酯的降解峰;取對照溶液20μl注入液相色
譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高為滿量程的10%左右,分別取上
述供試液和對照液20μl,注入液相色譜儀;在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,雜質
A按校正后的峰面積乘以校正因子2.0計算不大于氨氯地平對照溶液主峰面積的一半,扣
除苯磺酸及坎地沙坦酯降解峰后,其他雜質峰面積之和不大于氨氯地平對照溶液主峰面積。
9.根據權利要求19~22之一所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以50-70∶35-50∶
0.5-1.5的乙腈-水-醋酸為流動相A,以80-100∶5-15∶0.5-1.5的乙腈-水-醋酸為流動
相B。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:以55-60∶40-45∶
0.8-1.2的乙腈-水-醋酸為流動相A,以85-95∶8-12∶0.8-1.2的乙腈-水-醋酸為流動相
B。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述流動相A為57∶43
∶1的乙腈-水-醋酸,所述流動相B為90∶10∶1的乙腈-水-醋酸。根據權利要求46所
述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:檢測波長為200-320nm。根據權利要求49所述
高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:所述檢測波長為219±5nm或254±5nm。根據權
利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:按下表進行梯度洗脫:

根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:還包括調節流速使坎地沙坦
峰的保留時間為10-14分鐘,調節檢測器靈敏度使坎地沙坦峰的峰高為滿量程的8%-12%。
根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:包括以2-4∶1-3的乙腈-
水為溶劑制備供試溶液和對照溶液。根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特
征在于:以3∶2的乙腈-水為溶劑制備供試溶液和對照溶液。根據權利要求46所述高效
液相色譜檢驗方法,其特征在于:與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地
沙坦的雜質峰,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦的保留時間比分別
在0.4、0.5、0.8、1.1、1.5、2.0左右;按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量。
根據權利要求46所述高效液相色譜檢驗方法,其特征在于:取樣品精密稱定,研細,精
密稱取相當于坎地沙坦酯20mg左右的細粉適量,置50ml量瓶中加3∶2的乙腈-水超聲處
理使溶解并稀釋至刻度,濾過,取續濾液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦酯對照品20mg
左右置50ml量瓶中,加3∶2的乙腈-水溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml
置100ml量瓶中,加3∶2的乙腈-水稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;照高效液相色譜
法試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以57∶43∶1的乙腈-水-醋酸為流動相A,
90∶10∶1的乙腈-水-醋酸為流動相B;按下表進行梯度洗脫;

檢測波長為254nm;取對照溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎
地沙坦酯峰的保留時間為12分鐘左右,調節檢測器靈敏度,使坎地沙坦酯峰的峰高為滿
量程的10%左右,理論板數按坎地沙坦酯計算應不低于2000;再精密量取上述供試溶液和
對照液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0
的雜質計為坎地沙坦酯的雜質峰,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦
酯的保留時間比分別為0.4、0.5、0.8、1.1、1.5、2.0左右,按外標法以峰面積分別計
算各有關物質的含量;雜質Ⅱ的量不超過1.5%,雜質Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的量不超過0.5%,雜質
Ⅵ的量不超過1.0%,其他各雜質的的量均不超過0.25%,總雜質的量不超過4.0%。
10.權利要求1~14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、
和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備治療高血壓病藥物
中的用途。權利要求1~14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯
或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制備具有心肌保
護作用的藥物中的用途。權利要求1~14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學
上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物在制
備治療心絞痛藥物中的用途。權利要求1~14之一所述包含治療有效量的坎地沙坦或者其
藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽的組合物
在制備治療腎臟疾病藥物中的用途。

說明書

含有坎地沙坦、氨氯地平的組合物及其制備、檢驗方法和用途

技術領域

本發明涉及一種組合物,具體來說涉及一種包含坎地沙坦類、氨氯地平和輔料的組合物。
本發明還涉及該組合物的制備方法、檢驗方法和用途。

背景技術

高血壓或高血壓病是指動脈血壓超過正常值的異常情況。1999年世界衛生組織規定:高
血壓的指標是收縮壓≥140mmHg和/或舒張壓≥90mmHg。高血壓不僅是一個獨立的疾病,同時
它又作為心腦血管疾病的重要危害因素,導致心、腦、腎等重要器官的損害和相關疾病的發
生,其中最常見的有腦中風、心肌梗塞和腎功能衰竭等。

1959年全國普查高血壓平均患病率為5.11%,1979年為7.73%,1991年為11.88%;2000-
2001年35-74歲的高血壓患病率為27.2%,高血壓患者約1.2億人。2002年全國營養狀況調查
結果顯示我國18歲以上高血壓發病率為18.8%、患病人數達1.6億,較1991年增長31%。有報道
老年高血壓病患病率已達38.2%-57.0%。我國高血壓狀態仍處于“一高”(高患病率)“三低”
(低知曉率、低治療率和低控制率)狀態。

目前臨床上數以百萬計的高血壓患者雖然服藥但血壓卻不能完全達標,絕大部分的高血
壓患者都需要服用一種以上的降壓藥物才能達到目標血壓,尤其是老年高血壓患者,以及伴
有糖尿病、心血管疾病的高血壓患者。對于那些需要多種藥物治療來實現血壓達標的病人,
采用固定復方制劑作為一線治療方案可以減少多藥治療時常會出現的漏服藥或忘服藥的問
題,同時還可以降低藥物副作用,減輕病人的用藥治療負擔,從而極大地改善患者治療的依
從性,提高血壓達標率。在《中國高血壓防治指南》(2009基層版)中,也明確了復方降壓藥
物在2級和3級高血壓患者降壓治療中的地位。同時,多項研究表明,70%-90%的患者需2種
以上藥物才能使血壓達標。聯合用藥能很好控制血壓的原因可能與其同時干預多個高血壓病
發病機制有關。此外,聯合用藥具有協同降壓作用或疊加效應。并且,聯合用藥能更好地保
護靶器官,也可以降低藥物的不良反應。

坎地沙坦(包括坎地沙坦及其藥學上可接受的酯或鹽)是一種具有高度選擇性長效AT1
受體拮抗劑,具有親和力強和離解慢的特點,其代表性的品種為坎地沙坦酯。坎地沙坦酯的
化學名稱為:(±)-1-[[(環己氧代)羰基]氧代]乙基-2-乙氧基-1-[[2′-(1H-四氮唑基-5)
-[1,1′-聯苯基]-4-基]甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸酯,其分子式為:C33H34N6O6,分子量為:
610.66。坎地沙坦酯在體內迅速被水解成活性代謝物坎地沙坦,坎地沙坦為選擇性血管緊張
素Ⅱ受體(AT1)拮抗劑,通過與血管平滑肌AT1受體結合而拮抗血管緊張素Ⅱ的血管收縮作用,
從而降低末梢血管阻力。該藥用于治療原發性高血壓,可單獨使用,也可與其它抗高血壓藥
物聯用。

氨氯地平(包括氨氯地平及其藥學上可接受的鹽)為鈣離子拮抗劑,可以阻滯鈣離子跨
膜進入心肌和血管平滑肌細胞,通過擴張外周小動脈和冠狀動脈,減少總外周血管阻力,用
于治療高血壓;還可以解除冠狀動脈痙攣,降低心臟的后負荷,減少心臟能量消耗和對氧的
需求,從而緩解心絞痛。臨床上可單獨使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物、抗心絞痛藥
物合用。其代表性品種苯磺酸氨氯地平的化學名稱為:3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲
基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氫-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸鹽,分子式為:
C20H25ClN2O5·C6H6O3S,分子量為:567.05。

坎地沙坦作用于血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑,減弱血管緊張素Ⅱ對血管的收縮作用,氨氯
地平作用于血管鈣離子通道,減少鈣離子進入血管細胞,達到舒張血管平滑肌的作用,兩者
在作用機制與作為位點上具有協同作用,將坎地沙坦和氨氯地平合用能更有效地控制患者的
血壓。首先,兩藥的作用機制與作用位點不同,聯合應用能產生良好的協同效果,比單獨用
藥能更好的達到降壓目的。其次,聯合用藥中,二者均可以使用臨床上的最低劑量,在很大
程度上減少的不良反應的發生,能更加有效的對靶器官進行保護,進而提高患者的依從性。
第三,臨床上對于同時使用兩種藥物的患者來說,漏服其中一種藥物的現象時有發生,這就
大大降低的患者對治療的順應性,同時也增加了患者高血壓復發的風險。相比單獨用藥,聯
合用藥能顯著性降低患者的血壓,同時聯合用藥組患者的副反應發生率低于單獨用藥組患者,
說明聯合用藥不僅比單獨用藥更能有效的控制患者的血壓,并且還能更好地降低副反應的發
生。但是,為了制成滿足臨床需要的制劑,不但要確定兩藥合用的劑量,還需要確定合適的
輔料。

中國專利CN102342937A公開了一種含有坎地沙坦和氨氯地平的組合物,其中包括氨氯地
平水合物晶體2.5~5份、坎地沙坦酯4~16份、可壓性淀粉5~50份、微晶纖維素10~60
份、低取代羥丙基纖維素15~40、交聯聚乙烯吡咯烷酮10~45份、硬脂酸鎂1~3份。該組
合物僅適用于直接壓片,而且其中的交聯聚乙烯吡咯烷酮的崩解作用不理想,組合物的用量
比例也不盡合理,難于對含有坎地沙坦和/或氨氯地平的該組合物制粒后制成相關制劑,微晶
纖維素等輔料的價格也較高。該專利沒有提供該組合物的質量檢驗方法。

發明內容

本發明解決的一個技術問題是提供一種治療高血壓病的組合物,以便能制成符合臨床需
要的制劑,達到更好的降壓效果。

本發明解決的另一個技術問題是提供臨床可接受的多種制劑或制成品的制備方法,特別
是通過制粒將該組合物制成顆粒劑、片劑、膠囊劑等劑型的方法,并解決產品指標不理想、
成本高、質量不穩定等問題。

本發明解決的又一個技術問題是提供含有坎地沙坦和/或氨氯地平的組合物的質量檢驗
方法,以便能更好地控制和提高產品的質量。

本發明解決的再一個技術問題是提供上述組合物的多種用途。

本發明采用的技術方案是:

所述組合物包含治療有效量的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、和/或治療有效量
的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽,還包括70-150份甘露醇或乳糖、2-6份交聯羧甲基
纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣、5-40份微晶纖維素或玉米淀粉;優選的甘露醇或乳糖為
85-105份,交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣為3-5份,微晶纖維素或玉米淀粉
為10-35份;更優選的甘露醇或乳糖為95-100份,交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維
素鈣為3-4份,微晶纖維素或玉米淀粉為18-20份。

其中所述坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為4-12份,所述氨氯地平或者其藥學
上可接受的鹽為2-8份;優選坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽為7-8份,氨氯地平
或者其藥學上可接受的鹽為2.5-5份。

上述組合物可以包含6-10份坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦,和/或2-6份氨氯地平
或相當量的苯磺酸氨氯地平;還包含90-105份甘露醇或乳糖,3-5份交聯羧甲基纖維素鈉
或交聯羧甲基纖維素鈣,15-25份微晶纖維素或玉米淀粉。優選為:坎地沙坦酯或相當量的
坎地沙坦8份,氨氯地平或相當量的苯磺酸氨氯地平2.5-5份,甘露醇或乳糖95-100份,
交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣3-4份,微晶纖維素或玉米淀粉18-20份。

當需要進行制粒時,該組合物還應該包含潤濕劑或黏合劑,其用量以將組合物制成合適
的顆粒為度(即適量),例如潤濕劑6-200份或黏合劑0.2-10份。所述潤濕劑或黏合劑經
過初篩和進一步的實驗,優選2%-6%的羥丙甲纖維素的水或醇溶液,更優選4%-5%的羥丙甲
纖維素水溶液。

上述組合物還可以包含0.2-5份的硬脂酸鎂或/和聚乙二醇6000作為潤滑劑,優選為硬
脂酸鎂0.25-0.5份或聚乙二醇60001-4份;更優選硬脂酸鎂為0.3-0.4份,聚乙二醇
6000為2-3份。

上述組合物的優選方案之一是:坎地沙坦酯或相當量的坎地沙坦8份、和/或氨氯地平或
相當量的苯磺酸氨氯地平2.5-5份,再加上甘露醇或乳糖95-100份、交聯羧甲基纖維素鈉
或交聯羧甲基纖維素鈣3-4份、微晶纖維素或玉米淀粉18-20份、5%的羥丙甲纖維素水溶
液適量、硬脂酸鎂0.3-0.4份。

該組合物的制劑方法可以是:所述坎地沙坦或坎地沙坦酯或藥學上可接受的坎地沙坦鹽、
和/或氨氯地平或藥學上可接受的氨氯地平鹽、加上甘露醇或乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉、
交聯羧甲基纖維素鈉或交聯羧甲基纖維素鈣混合均勻;或加入潤濕劑或黏合劑后制粒,例如
以15-25目的篩網進行濕法制粒和整粒,55-65℃干燥;上述中間品還可以加入硬脂酸鎂或
聚乙二醇6000等潤滑劑,分裝、壓片或裝膠囊。

上述含有坎地沙坦和/或氨氯地平的組合物的質量檢驗方法包括采用高效液相色譜法進
行測定,其特征在于:采用同樣含有甲醇的流動相A和流動相B或同樣含有乙腈的流動相A
和流動相B進行梯度洗脫,梯度洗脫時所述流動相A和流動相B所占的比例依次為A高B低,
AB相近或B高A低,A高B低。

所述高效液相色譜法通常采用以烷基硅烷鍵合硅膠(例如十八烷基硅烷鍵合硅膠或辛基
硅烷鍵合硅膠)作為填充劑,優選十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑。

所述高效液相色譜法的色譜柱的理論板數按氨氯地平峰或坎地沙坦峰計算不低于1000,
優選不低于1500,更優選不低于2000。

所述高效液相色譜法一般按外標法以峰面積計算含量。

在進行檢驗時,所述高效液相色譜法可以以40-60∶30-40∶10-20的水-甲醇-乙腈為
流動相A,以甲醇或含0.2%-0.5%三乙胺的甲醇溶液為流動相B,用于含量、氨氯地平有關
物質、溶出度、釋放度或含量均勻度等的測定;優選的流動相A為45-55∶33-38∶12-18
的水-甲醇-乙腈,流動相B為甲醇或含0.3%-0.4%三乙胺的甲醇溶液;更優選的流動相A為
50∶35∶15的水-甲醇-乙腈,流動相B為甲醇或0.35%的三乙胺甲醇溶液。

為了達到更好的檢驗效果,可以使所述流動相A中的水含0.3%-1.0%的三乙胺,并用磷
酸調pH至3.0-4.0,三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4.0-5.0;優選流動相A中的水含
0.5%-0.8%的三乙胺,并用磷酸調pH至3.3-3.7,三乙胺甲醇溶液用磷酸調節pH值至4.3
-4.8。

上述方法的檢測波長為200-260nm,優選為215±5nm或237±5nm,更優選為237±2nm。

在用所述高效液相色譜法進行含量、溶出度、釋放度或含量均勻度等的檢驗時,優選按
下表進行梯度洗脫:


更優選按下表進行梯度洗脫:


最優選按下表進行梯度洗脫:


所述高效液相色譜法中優選含量測定等的供試品溶液的制備方法為:取供試品加乙腈適
量,超聲使溶解,并用流動相A稀釋定容;所述對照品溶液的制備為:對照品加乙腈適量使
溶解,用流動相A稀釋定容。所述對照品溶液或供試品溶液的濃度為每毫升含氨氯地平或者
其藥學上可接受鹽0.05-0.2mg,和/或每毫升含坎地沙坦或者其藥學上可接受酯或鹽0.1-
0.3mg。

具體的含量測定的方法可以是:以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以50∶35∶15的含
0.7%三乙胺并用磷酸調pH=3.5的水-甲醇-乙腈為流動相A,以用磷酸調節pH值至4.5的0.35%
三乙胺甲醇溶液為流動相B;檢測波長為237nm,理論板數按氨氯地平峰計算應不低于2000,
按下表進行梯度洗脫:


精密稱取相當于坎地沙坦酯10mg左右的樣品細粉適量,置50ml量瓶中,加乙腈10ml超聲使
溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試品溶液;分別精密稱取苯磺酸氨氯地
平和/或坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動相A稀釋制成每毫升約含氨氯地
平0.125mg、坎地沙坦酯0.2mg或每毫升約含氨氯地平0.0625mg、坎地沙坦酯0.2mg的溶
液作為對照品溶液,同法測定,按外標法以峰面積計算。

在進行溶出度的測定時,以500-1200ml(優選為800-900ml)的0.5%-2%(優選為
1%-1.2%)的聚山梨酯20作為供試品的溶出介質;將對照品加甲醇溶解、用上述溶出介質稀
釋,制成對照品溶液。所述對照品溶液每毫升含氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽1-5μg,
含坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽5-7μg。

在進行含量均勻度的測定時,供試品溶液的制備為:供試品加所述流動相A超聲使崩解
后加乙腈超聲稀釋,再加所述流動相A稀釋定容;對照品溶液的制備為:氨氯地平或者其藥
學上可接受的鹽、坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽的對照品加乙腈溶解并用所述流動
相A稀釋定容,所述對照品溶液每毫升含氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽0.05-0.2mg,
和/或含坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽0.1-0.3mg。

在測定氨氯地平等有關物質時,優選按下表進行梯度洗脫:


更優選按下表進行梯度洗脫:


最優選按下表進行梯度洗脫:


在測定氨氯地平等有關物質時,供試溶液和對照溶液的制備以流動相A為溶劑。所述供
試溶液含氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽0.2-0.3mg/ml,所述對照溶液含氨氯地平或者
其藥學上可接受的鹽0.002-0.003mg/ml。

在測定氨氯地平等有關物質時,所述高效液相色譜法中系統適用性溶液Ⅰ的制備為:氨
氯地平或者其藥學上可接受鹽的對照品加流動相A溶解后加雙氧水,使其中雙氧水的最終濃
度為9%-22%(最好為14%-16%),加流動相A稀釋定容,加熱;所述高效液相色譜法中系統
適用性溶液Ⅱ的制備為:稱取坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽的對照品,加流動相A
超聲,加入鹽酸溶液酸化后放置0.1-1h,調節pH至中性,加流動相A稀釋定容。所述系統
適用性溶液Ⅰ每毫升含0.2-0.3mg的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽,所述系統適用性
溶液Ⅱ每毫升含0.3-0.5mg的坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽。

在測定氨氯地平等有關物質時,所述高效液相色譜法還包括:取系統適用性溶液Ⅰ注入
色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間6-8分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質
A與氨氯地平的相對保留時間為0.4-0.6,其校正因子為2.0;和/或取系統適用性溶液Ⅱ注
入液相色譜儀,與氨氯地平相對保留時間為0.6-0.8及2.7-3.0的峰為坎地沙坦酯的降解
峰;取對照溶液注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高為滿量
程的8%-12%,分別取上述供試液和對照液,注入液相色譜儀,在氨氯地平峰保留時間的3
倍范圍內計算氨氯地平有關物質的量。所述計算氨氯地平有關物質的量包括:在氨氯地平峰
保留時間的3倍范圍內,主要雜質即雜質A按乘以校正因子2.0后的峰面積計算(不得大于
氨氯地平對照溶液主峰面積的一半),扣除苯磺酸及坎地沙坦酯降解峰后計算其他雜質峰面積
之和(不得大于氨氯地平對照溶液主峰面積)。

具體測定氨氯地平有關物質的方法可以是:取樣品細粉適量,用流動相A溶解并稀釋制
成每1ml中含氨氯地平0.25mg的溶液,濾過,作為供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,
置100ml量瓶中,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;稱取以氨氯地平計的苯磺
酸氨氯地平對照品25mg左右,置25ml量瓶中,加流動相A溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密
量取2.5ml置10ml量瓶中,加30%雙氧水5ml,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,在70℃水浴
上加熱40分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ;和/或精密稱取坎地沙坦酯對照品約10mg,
置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶液2ml,放置0.5小時,調
節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性溶液Ⅱ;照高效液相色譜法
試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以50∶35∶15的含0.7%三乙胺并用磷酸調pH=3.5
的水-甲醇-乙腈為流動相A,甲醇為流動相B;按下表進行梯度洗脫:


檢測波長為237nm。取系統適用性溶液Ⅰ20μl注入色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間約
7分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質A與氨氯地平的相對保留時間約為0.5,是
氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0;理論板數按氨氯地平峰計算應不低于2000;
和/或取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯地平相對保留時間約為0.7及2.8
的峰為坎地沙坦酯的降解峰;取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯
地平主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,分別取上述供試液和對照液20μl,注入液相色
譜儀;在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,供試溶液的色譜圖中如顯雜質,雜質A按校正
后的峰面積乘以校正因子2.0計算不得大于氨氯地平對照溶液主峰面積的一半,扣除苯磺酸
及坎地沙坦酯降解峰后,其他雜質峰面積之和不得大于氨氯地平對照溶液主峰面積。

在測定坎地沙坦等有關物質時,所述高效液相色譜法中優選以50-70∶35-50∶0.5-1.5
的乙腈-水-醋酸為流動相A,以80-100∶5-15∶0.5-1.5的乙腈-水-醋酸為流動相B;更優選
以55-60∶40-45∶0.8-1.2乙腈-水-醋酸為流動相A,以85-95∶8-12∶0.8-1.2的乙腈-水-
醋酸為流動相B;最優選的流動相A為57∶43∶1的乙腈-水-醋酸,流動相B為90∶10∶1
的乙腈-水-醋酸。

測定坎地沙坦等有關物質時的檢測波長為200-320nm,優選為219±5nm或254±5nm,
更優選為254±2nm。

在測定坎地沙坦等有關物質時,優選按下表進行梯度洗脫:


更優選按下表進行梯度洗脫:


最優選按下表進行梯度洗脫:


在用高效液相色譜法測定坎地沙坦等有關物質時,還包括調節流速使坎地沙坦峰的保留
時間為10-14分鐘,調節檢測器靈敏度使坎地沙坦峰的峰高約為滿量程的8%-12%。

以2-4∶1-3的乙腈-水為溶劑制備供試溶液和對照溶液,優選以3∶2的乙腈-水為
溶劑制備供試溶液和對照溶液。所述供試溶液含坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽的濃
度為35-45mg/100ml,所述對照溶液含坎地沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽的濃度為0.35
-0.45mg/100ml。

在所述高效液相色譜法中,與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦
的雜質峰,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦的保留時間比分別在0.4、
0.5、0.8、1.1、1.5、2.0附近;按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量(雜質Ⅱ的
量不得過1.5%,雜質Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的量不得過0.5%,雜質Ⅵ的量不得過1.0%,其他各雜質的
的量均不得過0.25%,總雜質的量不得過4.0%)。

在測定坎地沙坦有關物質時,其具體方法可以是:取樣品精密稱定,研細,精密稱取相
當于坎地沙坦酯20mg左右的細粉適量,置50ml量瓶中加3∶2的乙腈-水超聲處理使溶解并
稀釋至刻度,濾過,取續濾液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦酯對照品約20mg置50ml量
瓶中,加3∶2的乙腈-水溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml置100ml量瓶中,
加3∶2的乙腈-水稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液;照高效液相色譜法試驗,用十八烷基
硅烷鍵合硅膠為填充劑;以57∶43∶1的乙腈-水-醋酸為流動相A,90∶10∶1的乙腈-水-
醋酸為流動相B;按下表進行梯度洗脫:


檢測波長為254nm;取對照溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎地沙坦
酯峰的保留時間約為12分鐘,調節檢測器靈敏度,使坎地沙坦酯峰的峰高約為滿量程的10%,
理論板數按坎地沙坦酯計算應不低于2000;再精密量取上述供試溶液和對照液各20μl注入
液相色譜儀中,記錄色譜圖;與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦酯
的雜質峰,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦酯的保留時間比分別在0.4、
0.5、0.8、1.1、1.5、2.0附近;在供試溶液的色譜圖中如顯雜質,按外標法以峰面積分別
計算各有關物質的含量。其中雜質Ⅱ的量不得過1.5%,雜質Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ的量不得過0.5%,雜
質Ⅵ的量不得過1.0%,其他各雜質的的量均不得過0.25%,總雜質的量不得過4.0%。

本發明對所述組合物中的主藥和制劑輔料的種類、用量進行了研究和篩選,主藥的用量
比例科學,稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑的種類及用量選擇得當,并減少了成本較高的
交聯羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素的用量,具有組合物配方獨特、易于制劑、生產成本不高
等優點,能夠使用藥劑學上可接受的方法特別是通過制粒制備成片劑、膠囊劑、顆粒劑等多
種口服制劑,并且可以采用多種檢驗方法進行檢測,檢驗方法簡便、準確、重現性好,使得
產品的質量穩定,各項技術指標得到了很大的提高,取得了有益的技術效果。所制得的制劑
具有治療高血壓病的作用,還具有心肌保護作用、治療心絞痛的作用和治療腎臟疾病的作用。

附圖說明

圖1為苯磺酸氨氯地平溶液的紫外-可見分光光度法的全波長掃描圖。

圖2為坎地沙坦酯溶液的紫外-可見分光光度法的全波長掃描圖。

圖3為坎地沙坦酯氨氯地平制劑的高效液相色譜法色譜圖。

具體實施方式

下面通過具體實施方式來進一步闡述本發明的具體組合物、其制備方法、檢驗方法及其
有益效果,這些具體實施方式還包含了本發明組合物的藥效學試驗和臨床研究的結果。

實施例1、組合物散劑的小樣制備和檢驗

制備:取6g坎地沙坦酯、7g氨氯地平、80g甘露醇、6g交聯羧甲基纖維素鈣、6g玉米
淀粉混合均勻,制成散劑,分裝成1000袋,即得。

檢驗:【檢查】坎地沙坦酯有關物質?取本品,精密稱取細粉適量(約相當于坎地沙坦
酯18mg),置50ml量瓶中加乙腈-水(2∶3)超聲處理使溶解并稀釋至刻度,濾過,取續濾
液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦酯對照品約22mg置50ml量瓶中,加乙腈-水(2∶3)溶
解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml置100ml量瓶中,加乙腈-水(2∶3)稀釋至刻
度,搖勻,作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用
辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以52∶45∶0.5的乙腈-水-醋酸為流動相A,以80∶12∶1.5
的乙腈-水-醋酸為流動相B;按下表進行梯度洗脫;檢測波長為220nm;取對照溶液20μl注
入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎地沙坦酯峰的保留時間約為10分鐘,調節檢測器
靈敏度,使坎地沙坦酯峰的峰高約為滿量程的8%,理論板數按坎地沙坦酯計算應不低于1500。
再精密量取上述供試溶液和對照液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖,與氨氯地平主
峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦酯的雜質峰。在供試溶液的色譜圖中,雜質Ⅰ、
Ⅱ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間與坎地沙坦酯的保留時間比分別為0.44、0.51、1.11、1.50、
1.96;按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量,雜質Ⅰ的量為0.08%,雜質Ⅱ的量為
0.38%,雜質Ⅲ的量為0.00%,雜質Ⅳ的量為0.10%,雜質Ⅴ的量為0.08%,雜質Ⅵ的量為0.28%,
其他最大單雜的量為0.08%,總雜質的量為0.98%。


氨氯地平有關物質?取本品細粉適量,用流動相A水(含0.3%三乙胺,磷酸調pH=3.0)-
甲醇-乙腈(40∶40∶10)溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平0.2mg的溶液,濾過,作為供
試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流動相A稀釋刻度,搖勻,作為
對照溶液。稱取苯磺酸氨氯地平對照品約25mg(以氨氯地平計),置25ml量瓶中,加流動相
A溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2.0ml置10ml量瓶中,加20%雙氧水4.5ml,加流動
相A稀釋至刻度,搖勻,在70℃水浴上加熱40分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ。稱取
坎地沙坦酯對照品約8mg,置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶
液2ml,放置0.5小時,調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性
溶液Ⅱ。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用辛烷基硅烷鍵合硅
膠為填充劑;以水(含0.3%三乙胺,磷酸調pH=3.0)-甲醇-乙腈(40∶40∶10)為流動相A;
甲醇為流動相B;按下表進行梯度洗脫,檢測波長為237nm。取系統適用性溶液Ⅰ20μl注入
色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間約7分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質
A與氨氯地平的相對保留時間約為0.45,是氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0。
理論板數按氨氯地平峰計算約為3000。取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯
地平相對保留時間約為0.7及2.8的峰為坎地沙坦酯的降解峰。取對照溶液20μl注入液相
色譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高約為滿量程的8%,分別取上述供
試液和對照液20μl,注入液相色譜儀。在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,供試溶液的
色譜圖中雜質A按校正后的峰面積(乘以校正因子2.0)計算為0.05%,扣除苯磺酸及坎地沙
坦酯降解峰后,其他雜質的量為0.07%。


含量均勻度?取本品1袋,置10ml量瓶中,加2ml流動相A超聲使崩解并加乙腈超聲并
稀釋至刻度,濾過,精密量取續濾液2.5ml置10ml中,用流動相A稀釋至刻度作為供試品溶
液;分別精密稱取苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯對照品適量,加乙腈適量使溶解并用流動相
A稀釋制成每毫升約含氨氯地平0.15mg和坎地沙坦酯0.25mg的溶液作為對照品溶液,照含
量測定項下方法測定含量并計算含量均勻度,結果符合規定(中國藥典2010年版二部附錄Ⅹ
E)。

【含量測定】照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定。

色譜條件與系統適用性試驗?以辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;水(含0.3%三乙胺,磷
酸調pH=3.0)-甲醇-乙腈(40∶40∶10)為流動相A;0.25%三乙胺甲醇溶液(用磷酸調節
pH值至4.8)為流動相B;檢測波長為210nm,理論板數按氨氯地平峰計算應不低于1500,
按下表進行梯度洗脫。


測定法?取本品,精密稱取細粉適量(約相當于坎地沙坦酯10mg)置50ml量瓶中,加
乙腈10ml超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試品溶液。分別精密稱
取氨氯地平和坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動相A稀釋制成每毫升約含氨
氯地平0.2mg和坎地沙坦酯0.3mg的溶液作為對照品溶液,同法測定,按外標法以峰面積計
算。結果氨氯地平的含量為99.4%,坎地沙坦酯的含量為99.2%。

實施例2、組合物膠囊劑的制備和檢驗

制備:取10kg坎地沙坦、2.5kg氨氯地平、100kg甘露醇、5kg交聯羧甲基纖維素鈉、
35kg微晶纖維素混合均勻,以2%的羥丙甲纖維素乙醇(乙醇濃度為30%)溶液約20L制軟材,
以孔徑為20目的篩網制粒,58℃干燥,以孔徑為16目的篩網整粒,將顆粒與0.5kg硬脂酸
鎂混合均勻,裝膠囊1000000粒,即得。

檢驗:【檢查】坎地沙坦有關物質?取本品10粒,內容物精密稱定,研細,精密稱取細
粉適量(約相當于坎地沙坦22mg),置50ml量瓶中加乙腈-水(4∶1)超聲處理使溶解并稀
釋至刻度,濾過,取續濾液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦對照品約18mg置50ml量瓶中,
加乙腈-水(4∶1)溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml置100ml量瓶中,加乙腈
-水(4∶1)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二
部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以68∶36∶1.5的乙腈-水-醋酸為
流動相A,以95∶6∶0.6的乙腈-水-醋酸為流動相B;按下表進行梯度洗脫;檢測波長為300nm;
取對照溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎地沙坦峰的保留時間約為14
分鐘,調節檢測器靈敏度,使坎地沙坦峰的峰高約為滿量程的12%,理論板數按坎地沙坦計
算應不低于2000。再精密量取上述供試溶液和對照液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜
圖,與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦的雜質峰。在供試溶液的色
譜圖中,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦的保留時間比分別為0.42、
0.50、0.78、1.10、1.51、1.98;按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量,雜質Ⅰ的
量為0.05%,雜質Ⅱ的量為0.28%,雜質Ⅲ的量為0.00%,雜質Ⅳ的量為0.04%,雜質Ⅴ的量
為0.07%,雜質Ⅵ的量為0.16%,其他最大單雜的量為0.09%,總雜質的量為0.69%。


氨氯地平有關物質?取本品細粉適量,用流動相A水(含0.4%三乙胺,磷酸調pH=4.0)-
甲醇-乙腈(60∶30∶20)溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平0.3mg的溶液,濾過,作為供
試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流動相A稀釋刻度,搖勻,作為
對照溶液。稱取氨氯地平對照品約25mg,置25ml量瓶中,加流動相A溶解并稀釋至刻度,
搖勻,精密量取3.0ml置10ml量瓶中,加40%雙氧水5.5ml,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,
在60℃水浴上加熱30分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ。稱取坎地沙坦對照品約12mg,
置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶液1.5ml,放置0.6小時,
調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性溶液Ⅱ。照高效液相色譜
法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以水(含
0.4%三乙胺,磷酸調pH=4.0)-甲醇-乙腈(60∶30∶20)為流動相A;甲醇為流動相B;按
下表進行梯度洗脫,檢測波長為250nm。取系統適用性溶液Ⅰ20μl注入色譜儀,調節流速使
氨氯地平出峰時間約6分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質A與氨氯地平的相對
保留時間約為0.6,是氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0。理論板數按氨氯地平峰
計算應不低于1000。取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯地平相對保留時間
約為0.8及3.0的峰為坎地沙坦的降解峰。取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈
敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高約為滿量程的12%,分別取上述供試液和對照液20μl,
注入液相色譜儀。在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,供試溶液的色譜圖中雜質A按校正
后的峰面積(乘以校正因子2.0)計算為0.06%,扣除坎地沙坦降解峰后,其他雜質的量為
0.11%。


含量均勻度?取本品1粒,內容物置10ml量瓶中,加2ml流動相A超聲溶解,加乙腈超
聲并稀釋至刻度,濾過,精密量取續濾液2.5ml置10ml中,用流動相A稀釋至刻度作為供試
品溶液;分別精密稱取氨氯地平和坎地沙坦對照品適量,加乙腈適量使溶解并用流動相A稀
釋制成每毫升約含氨氯地平0.07mg和坎地沙坦0.15mg的溶液作為對照品溶液,照含量測定
項下方法測定含量并計算含量均勻度(中國藥典2010年版二部附錄ⅩE),氨氯地平的平均
含量為100.8%,A+1.80S=2.96,坎地沙坦的平均含量為100.9%,A+1.80S=7.74。

溶出度?取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),以0.5%
聚山梨酯20溶液1000ml為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經45分鐘時,取溶
液5ml,濾過,作為供試溶液。取氨氯地平對照品及坎地沙坦對照品適量加甲醇及溶出介質
配制成每毫升含坎地沙坦7μg及氨氯地平4μg的溶液,搖勻,濾過,作為對照溶液,按照
含量測定項下的方法測定,按外標法以峰面積計算每粒坎地沙坦和氨氯地平的溶出量,限度
為標示量的75%。結果氨氯地平的溶出度為95.9%,坎地沙坦的溶出度為92.1%。

【含量測定】色譜條件與系統適用性試驗?以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;水(含
0.9%三乙胺,磷酸調pH=4.0)-甲醇-乙腈(60∶30∶20)為流動相A;0.45%三乙胺甲醇溶液
(用磷酸調節pH值至4.2)為流動相B;檢測波長為240nm,理論板數按氨氯地平峰計算應
不低于1500,按下表進行梯度洗脫。


測定法?取本品10粒,精密稱定,研細,精密稱取細粉適量(約相當于坎地沙坦酯10mg)
置50ml量瓶中,加乙腈10ml超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試
品溶液。分別精密稱取苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動
相A稀釋制成每毫升約含氨氯地平0.1mg和坎地沙坦酯0.15mg的溶液作為對照品溶液,同法
測定,按外標法以峰面積計算。結果氨氯地平的含量為99.9%,坎地沙坦的含量為100.1%。

實施例3、組合物顆粒劑的制備和檢驗

制備:取8kg坎地沙坦酯、2.5kg苯磺酸氨氯地平、95kg甘露醇、3kg交聯羧甲基纖維
素鈉、18kg微晶纖維素及適量淀粉混合均勻作為底料,以適量水為潤濕劑進行一步制粒,分
裝成500000袋,每袋1g,即得。

檢驗:【檢查】坎地沙坦酯有關物質?取本品10袋,精密稱定,研細,精密稱取細粉適
量(約相當于坎地沙坦酯20mg),置50ml量瓶中加乙腈-水(3∶2)超聲處理使溶解并稀釋
至刻度,濾過,取續濾液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦酯對照品20mg置50ml量瓶中,
加乙腈-水(3∶2)溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml置100ml量瓶中,加乙腈
-水(3∶2)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二
部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-水-醋酸(59∶41∶1.2)為
流動相A,乙腈-水-醋酸(86∶11∶0.8)為流動相B;按下表進行梯度洗脫;檢測波長為254nm;
取對照溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎地沙坦酯峰的保留時間約為
12分鐘,調節檢測器靈敏度,使坎地沙坦酯峰的峰高約為滿量程的10%,理論板數按坎地沙
坦酯計算約為5000。再精密量取上述供試溶液和對照液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色
譜圖,與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦酯的雜質峰。在供試溶液
的色譜圖中,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦酯的保留時間比分別為
0.41、0.49、0.81、1.09、1.48、1.99,按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量,雜
質Ⅰ的量為0.04%,雜質Ⅱ的量為0.27%,雜質Ⅲ的量為0.00%,雜質Ⅳ的量為0.03%,雜質
Ⅴ的量為0.07%,雜質Ⅵ的量為0.16%,其他最大單雜的量為0.09%,總雜質的量為0.72%。


氨氯地平有關物質?取本品細粉適量,用流動相A水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-
甲醇-乙腈(50∶35∶15)溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平0.25mg的溶液,濾過,作為
供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流動相A稀釋刻度,搖勻,作
為對照溶液。稱取苯磺酸氨氯地平對照品約25mg(以氨氯地平計),置25ml量瓶中,加流動
相A溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2.5ml置10ml量瓶中,加30%雙氧水5ml,加流動
相A稀釋至刻度,搖勻,在80℃水浴上加熱20分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ。稱取
坎地沙坦酯對照品約10mg,置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶
液2ml,放置0.3小時,調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性
溶液Ⅱ。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合
硅膠為填充劑;以水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相
A;甲醇為流動相B;按下表進行梯度洗脫,檢測波長為237nm。取系統適用性溶液Ⅰ20μl
注入色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間約8分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,
雜質A與氨氯地平的相對保留時間約為0.5,是氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0。
理論板數按氨氯地平峰計算約為4000。取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯
地平相對保留時間約為0.6及2.7的峰為坎地沙坦酯的降解峰。取對照溶液20μl注入液相
色譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯地平主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,分別取上述
供試液和對照液20μl,注入液相色譜儀。在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,供試溶液
的色譜圖中雜質A按校正后的峰面積(乘以校正因子2.0)計算為0.07%,扣除苯磺酸氨氯地
平及坎地沙坦酯降解峰后,其他雜質的量為0.08%。


含量均勻度?取本品1袋,置20ml量瓶中,加流動相A[水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)
-甲醇-乙腈(50∶35∶15)]2ml超聲使崩解并加乙腈超聲并稀釋至刻度,濾過,精密量取續
濾液2.5ml置10ml中,用流動相A稀釋至刻度作為供試品溶液;分別精密稱取苯磺酸氨氯地
平和坎地沙坦酯對照品適量,加乙腈適量使溶解并用流動相A稀釋制成每毫升約含氨氯地平
0.0625mg和坎地沙坦酯0.2mg的溶液作為對照品溶液,照含量測定項下方法測定含量并計算
含量均勻度(中國藥典2010年版二部附錄ⅩE),結果苯磺酸氨氯地平的平均含量為101.1%,
A+1.80S=4.20,坎地沙坦酯的平均含量為94.9%,A+1.80S=7.89,均符合規定。

溶出度?取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),以2%聚山
梨酯20溶液600ml為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經45分鐘時,取溶液5ml,
濾過,作為供試溶液。取苯磺酸氨氯地平對照品及坎地沙坦酯對照品適量加甲醇及溶出介質
配制成每毫升含坎地沙坦酯6μg及氨氯地平4μg的溶液,搖勻,濾過,作為對照溶液,按
照含量測定項下的方法測定,按外標法以峰面積計算每袋坎地沙坦酯和氨氯地平的溶出量,
限度為標示量的75%。結果苯磺酸氨氯地平的溶出度為95.6%,坎地沙坦酯的溶出度為92.8%,
均符合規定。

【含量測定】色譜條件與系統適用性試驗?以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;水(含
1.0%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(54∶37∶13)為流動相A;0.35%三乙胺甲醇溶液
(用磷酸調節pH值至4.5)為流動相B;檢測波長為237nm,理論板數按氨氯地平峰計算應
不低于2000,按下表進行梯度洗脫。


測定法?取本品10袋,精密稱定,研細,精密稱取細粉適量(約相當于坎地沙坦酯10mg)
置50ml量瓶中,加乙腈10ml超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試
品溶液。分別精密稱取氨氯地平和坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動相A稀
釋制成每毫升約含氨氯地平0.0625mg和坎地沙坦酯0.2mg的溶液作為對照品溶液,同法測
定,按外標法以峰面積計算。結果苯磺酸氨氯地平的含量為99.6%,坎地沙坦酯的含量為
99.8%。

實施例4、組合物片劑的制備和檢驗

制備:取8kg坎地沙坦酯、5kg苯磺酸氨氯地平、140kg甘露醇、4kg交聯羧甲基纖維素
鈉、20kg微晶纖維素混合均勻,以6%的羥丙甲纖維素水溶液適量為黏合劑制軟材,以孔徑為
24目的篩網制粒,65℃干燥,以孔徑為24目的篩網整粒,將顆粒與4kg聚乙二醇6000混合
均勻,壓成1000000片,即得。

檢驗:【檢查】坎地沙坦酯有關物質?取本品10片,精密稱定,研細,精密稱取細粉適
量(約相當于坎地沙坦酯20mg),置50ml量瓶中加乙腈-水(3∶2)超聲處理使溶解并稀釋
至刻度,濾過,取續濾液作為供試溶液;精密稱取坎地沙坦酯對照品20mg置50ml量瓶中,
加乙腈-水(3∶2)溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取1ml置100ml量瓶中,加乙腈
-水(3∶2)稀釋至刻度,搖勻,作為對照溶液。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二
部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;以乙腈-水-醋酸(57∶43∶1)為流
動相A,乙腈-水-醋酸(90∶10∶1)為流動相B;按下表進行梯度洗脫;檢測波長為254nm;
取對照溶液20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖,調節流速使坎地沙坦酯峰的保留時間約為
12分鐘,調節檢測器靈敏度,使坎地沙坦酯峰的峰高約為滿量程的10%,理論板數按坎地沙
坦酯計算約為9000。再精密量取上述供試溶液和對照液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色
譜圖,與氨氯地平主峰相對保留時間大于1.0的雜質計為坎地沙坦酯的雜質峰。在供試溶液
的色譜圖中,雜質Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間和坎地沙坦酯的保留時間比分別為
0.44、0.51、0.79、1.11、1.50、1.96,按外標法以峰面積分別計算各有關物質的含量,雜
質Ⅰ的量為0.08%,雜質Ⅱ的量為0.36%,雜質Ⅲ的量為0.00%,雜質Ⅳ的量為0.09%,雜質
Ⅴ的量為0.09%,雜質Ⅵ的量為0.28%,其他最大單雜的量為0.09%,總雜質的量為0.98%,
均符合規定。


氨氯地平有關物質?取本品細粉適量,用流動相A水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-
甲醇-乙腈(50∶35∶15)溶解并稀釋制成每1ml中含氨氯地平0.25mg的溶液,濾過,作為
供試品溶液;精密量取供試品溶液1ml,置100ml量瓶中,加流動相A稀釋刻度,搖勻,作
為對照溶液。稱取苯磺酸氨氯地平對照品約25mg(以氨氯地平計),置25ml量瓶中,加流動
相A溶解并稀釋至刻度,搖勻,精密量取2.5ml置10ml量瓶中,加30%雙氧水5ml,加流動
相A稀釋至刻度,搖勻,在70℃水浴上加熱40分鐘,濾過,作為系統適用性溶液Ⅰ。稱取
坎地沙坦酯對照品約10mg,置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加入1mol/L的鹽酸溶
液2ml,放置0.5小時,調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾過,作為系統適用性
溶液Ⅱ。照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)試驗,用十八烷基硅烷鍵合
硅膠為填充劑;以水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動
相A;0.35%三乙胺甲醇溶液(用磷酸調節pH值至4.5)為流動相B;按下表進行梯度洗脫,
檢測波長為237nm。取系統適用性溶液Ⅰ20μl注入色譜儀,調節流速使氨氯地平出峰時間約
7分鐘,出峰順序依次為雜質A和氨氯地平,雜質A與氨氯地平的相對保留時間約為0.5,是
氨氯地平的主要降解產物,其校正因子為2.0。理論板數按氨氯地平峰計算應不低于2000。
取系統適用性溶液Ⅱ20μl注入液相色譜儀,與氨氯地平相對保留時間約為0.7及2.8的峰
為坎地沙坦酯的降解峰。取對照溶液20μl注入液相色譜儀,調節檢測靈敏度,使氨氯地平
主成分色譜峰的峰高約為滿量程的10%,分別取上述供試液和對照液20μl,注入液相色譜儀。
在氨氯地平峰保留時間的3倍范圍內,供試溶液的色譜圖中雜質A按校正后的峰面積(乘以
校正因子2.0)計算為0.08%,扣除苯磺酸氨氯地平及坎地沙坦酯降解峰后,其他雜質的量為
0.09%。


含量均勻度?取本品1片,置10ml量瓶中,加流動相A[水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)
-甲醇-乙腈(50∶35∶15)]2ml超聲使崩解并加乙腈超聲并稀釋至刻度,濾過,精密量取續
濾液2.5ml置10ml中,用流動相A稀釋至刻度作為供試品溶液;分別精密稱取苯磺酸氨氯地
平和坎地沙坦酯對照品適量,加乙腈適量使溶解并用流動相A稀釋制成每毫升約含氨氯地平
0.125mg和坎地沙坦酯0.2mg的溶液作為對照品溶液,照含量測定項下方法測定含量并計算
含量均勻度(中國藥典2010年版二部附錄ⅩE),苯磺酸氨氯地平的平均含量為98.3%,
A+1.80S=4.58,坎地沙坦酯的平均含量為99.8%,A+1.80S=3.26,均符合規定。

溶出度?取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),以1%聚山
梨酯20溶液900ml為溶出介質,轉速為每分鐘50轉,依法操作,經45分鐘時,取溶液5ml,
濾過,作為供試溶液。取苯磺酸氨氯地平對照品及坎地沙坦酯對照品適量加甲醇及溶出介質
配制成每毫升含坎地沙坦酯6μg及氨氯地平5μg的溶液,搖勻,濾過,作為對照溶液,按
照含量測定項下的方法測定,按外標法以峰面積計算每片坎地沙坦酯和氨氯地平的溶出量。
結果苯磺酸氨氯地平的溶出度為96.4%,坎地沙坦酯的溶出度為93.9%,均符合規定。

【含量測定】照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄ⅤD)測定。

色譜條件與系統適用性試驗?以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;水-甲醇-乙腈(50∶
35∶15)為流動相A;甲醇為流動相B;檢測波長為235nm,理論板數按氨氯地平峰計算應不
低于2000,按下表進行梯度洗脫。


測定法?取本品10片,精密稱定,研細,精密稱取細粉適量(約相當于坎地沙坦酯10mg)
置50ml量瓶中,加乙腈10ml超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,作為供試
品溶液。分別精密稱取苯磺酸氨氯地平和坎地沙坦酯對照品適量加乙腈適量使溶解并用流動
相A稀釋制成每毫升約含氨氯地平0.125mg和坎地沙坦酯0.2mg的溶液作為對照品溶液,同
法測定,按外標法以峰面積計算。結果苯磺酸氨氯地平的含量為99.7%,坎地沙坦酯的含量為
100.0%,均符合規定。

實驗例1、組合物輔料及用量的篩選

通過初篩得知:在常用輔料中,甘露醇、乳糖是本發明制劑的較好的稀釋劑,兩種物質
均不吸濕,但由于乳糖會隨貯藏時間延長使成品變色,因此優選甘露醇作稀釋劑,次選乳糖
作稀釋劑;微晶纖維素、玉米淀粉既可作稀釋劑也可作崩解劑,但由于玉米淀粉相對于微晶
纖維素的可壓性稍差,因此優選微晶纖維素作本品處方稀釋劑;選用交聯羧甲基纖維素鈉或
羧甲基纖維素鈣作崩解劑,但羧甲基纖維素鈣尚未廣泛使用,因此優選交聯羧甲基纖維素鈉
作崩解劑;用潤濕劑(例如水、乙醇)或用黏合劑(可以以水或乙醇作為溶劑)產生黏合作
用,其中黏合劑優選羥丙甲纖維素,選用硬脂酸鎂或聚乙二醇6000作潤滑劑。

初篩的較佳用量甘露醇為10%-90%,微晶纖維素為20%-90%,交聯羧甲基纖維素鈉為
2%-5%,羥丙甲纖維素濃度為2%-5%,聚乙二醇6000為小于5%,硬脂酸鎂為0.25%-5.0%。根
據以上用量范圍并結合輔料成本、易得性等設計組合物處方,具體實驗安排如下:

1.1?稀釋劑用量對處方的影響

通過調整稀釋劑甘露醇和微晶纖維素的配伍,以顆粒休止角以及制成片劑的硬度、脆碎
度、崩解時限為指標進行考察。結果見表1。

表1?稀釋劑用量對處方的影響


試驗結果顯示,上述3個處方休止角、片劑的硬度、脆碎度無明顯差別。處方2與處方
1和處方3比較,崩解速度適中。

1.2?潤濕劑或黏合劑對處方的影響

通過增加黏合劑羥丙甲纖維素濃度(處方4),以水代替乙醇作黏合劑溶劑(處方5),增
加以水為溶劑的黏合劑濃度(處方6),以顆粒色澤以及片劑硬度、脆碎度、崩解時限為指標
進行考察,試驗結果見表2:

表2?潤濕劑或黏合劑對處方的影響



試驗結果顯示,處方4以乙醇為溶劑配制的黏合劑制得顆粒顯淡黃色,而處方5以水為
溶劑配制的黏合劑制得顆粒顯白色,但處方5壓片后的硬度及脆碎度均不如處方4;仍以水
為溶劑,隨著黏合劑濃度的提高,制得顆粒壓片后硬度和脆碎度均達到要求。

1.3?處方優化

通過降低崩解劑用量(處方7),增加潤滑劑聚乙二醇6000(處方8),增加潤滑劑硬脂
酸鎂用量(處方9),以顆粒休止角以及片劑硬度、脆碎度、崩解時限為指標,對處方進行以
下優化,試驗結果見表3:

表3?處方優化試驗


試驗結果顯示,處方7減少崩解劑的用量,即減少交聯羧甲基纖維素納的用量,崩解時
間隨之延長;處方8加入聚乙二醇6000,對顆粒流動性并無明顯改善;本著降低處方輔料種
類的原則,適當增加硬脂酸鎂用量以提高物料流動性,因此,將處方9作為最佳優選處方之
一。

小規格制劑(坎地沙坦酯8mg,氨氯地平2.5mg)與大規格制劑(坎地沙坦酯8mg,氨氯
地平5mg)相比,其差別僅由5mg氨氯地平用量降低至2.5mg,對處方無明顯影響,因此小規
格制劑中輔料的處方量與大規格相同,僅是氨氯地平處方量不同而已。

采用上述處方,試制了兩種規格的片劑,分別考察其硬度、脆碎度、崩解時間等指標,
結果見表6:

表4?試制片劑的有關指標

??檢查項
??大規格制劑
??小規格制劑
??片劑硬度(kg)
??5.85
??5.81
??脆碎度(%)
??0.22
??0.20
??崩解時間
??1′53″
??1′42″

結果顯示,各項指標與處方9所得數據無明顯差別,證明以上處方可重現性好,可用于
制劑生產。

在上述優選實驗中,將其中甘露醇的量改為95mg或使用乳糖,微晶纖維素的量改為18mg
或改為玉米淀粉18mg或20mg,交聯羧甲基纖維素鈉的量改為4mg或改為交聯羧甲基纖維素
鈣3mg或4mg,試驗結果極其相似。

1.4?自制樣品與已上市單方制劑的溶出曲線比較

溶出曲線的比較采用已上市的坎地沙坦西酯片(商品名:必洛斯批號:017A)和苯磺酸
氨氯地平(商品名:絡活喜批號:9580507)的單方制劑與自制的大規格樣品(實施例4的
片劑),進行體外釋放行為的比較,考察處方9的處方組成合理性。

分別以1%吐溫20溶液、水、0.01mol/L的鹽酸溶液、pH6.8和pH4.5的緩沖鹽為溶出介
質,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法),轉速為每分鐘50轉,分
別在15、30、45、60、90分鐘取溶液適量,濾過,取續濾液作為供試品溶液。

取坎地沙坦酯對照品和苯磺酸氨氯地平對照品適量,以甲醇配制成每1ml含坎地沙坦酯
約0.3mg和苯磺酸氨氯地平(以氨氯地平計)約0.2mg的溶液,再取1ml該溶液置50ml量瓶
中,以溶出介質稀釋至刻度,搖勻,過濾,作為自制樣品對照品溶液。照高效液相色譜法進
行測定,計算每片的溶出量。以1%吐溫20的水溶液為溶出介質的試驗結果如下:

表5?以1%吐溫20為溶出介質的溶出量測定


自制品與必洛斯的坎地沙坦酯溶出曲線比較的f2=73,相似度判斷為相似;自制品與絡
活喜的氨氯地平的溶出曲線比較的f2=70,相似度判斷為相似。以水、0.01mol/L的鹽酸溶液、
pH6.8和pH4.5的緩沖鹽為溶出介質,自制樣品與市售坎地沙坦酯和苯磺酸氨氯地平的單方
制劑的溶出過程也均相似(但坎地沙坦酯的溶出情況均不夠理想)。實驗結果證明,本品處方
組成合理。

實驗例2、制備工藝研究

經研究后確定的工藝為:將處方量坎地沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、微晶纖維素
以及交聯羧甲基纖維素鈉混合均勻,以2%-6%的羥丙甲纖維素水溶液為黏合劑進行一步制粒,
或制軟材,以孔徑為15-25目的篩網制粒,60℃±5℃干燥,以孔徑為15-25目的篩網整粒;
包裝或將顆粒與硬脂酸鎂混合均勻裝膠囊或壓片。片劑和膠囊劑的檢驗報告見表6、7。

表6?坎地沙坦酯氨氯地平片(大規格)三批檢驗報告


表7?坎地沙坦酯氨氯地平膠囊(小規格)三批檢驗報告



實驗例3、壓片質量檢查

在壓片過程中,以片子外觀、硬度、脆碎度和片重差異為控制指標,檢查結果見表8:

表8?工藝驗證試驗壓片工藝研究


由以上結果可知樣品的外觀良好,光潔完整,色澤均一,片子硬度適中,片重差異均符
合規定,三批試制結果基本一致。

實驗例4:實施例4制劑的穩定性研究

(1)影響因素試驗

樣品在60℃±2℃、相對濕度92.5%±5%(25℃)、相對濕度75%±5%(25℃)、照度
4500lx±500lx條件下放置10天,于第5天和第10天取樣,按臨床用質量標準規定的檢測
方法檢驗,樣品相對濕度92.5%±5%(25℃)條件下5天檢測吸濕增重大于5%,在60℃±2℃、
相對濕度75%±5%(25℃)、照度4500lx±500lx條件下放置10天,各項指標均符合規定。

(2)加速試驗

樣品采用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝,在40℃±2℃相對濕度75%±5%條件下恒溫
恒濕放置,分別于0、1、2、3、6月取樣,按臨床用質量標準規定的檢測方法,對樣品的性
狀、有關物質、溶出度、含量項目進行檢測,各考察項目的各項指標均無明顯變化。

(3)長期試驗

樣品采用口服固體藥用高密度聚乙烯瓶包裝,在25℃±2℃,相對濕度60%±10%恒溫恒
濕條件下放置,分別于0、3、6月取樣,按臨床用質量標準規定的檢測方法,對樣品的性狀、
有關物質、溶出度、含量項目進行檢測,各考察項目的各項指標均無明顯變化。

實驗例5、色譜條件的選擇

5.1?檢測波長選擇

取苯磺酸氨氯地平原料適量加甲醇配制成每毫升溶液約含氨氯地平12.5μg的溶液,照
紫外-可見分光光度法進行全波長掃描,見圖1,另取坎地沙坦酯原料適量加甲醇配制成每毫
升溶液中約含坎地沙坦酯20μg的溶液,照紫外-可見分光光度法進行全波長掃描,見圖2。
由以上圖譜可知,氨氯地平在波長215nm、237nm和358nm處有最大吸收,因此可選200-260nm
的波長用于氨氯地平含量及有關物質的檢測,優選為215±5nm或237±5nm,更優選為237
±2nm。坎地沙坦酯在波長219nm、254nm、和305nm處有最大吸收,因此可選200-320nm的
波長用于坎地沙坦酯有關物質的檢測,優選為219±5nm或254±5nm,更優選為254±2nm。
同時,可選200-260nm的波長用于兩種成分的檢測,優選為215±5nm或237±5nm,在波
長237nm處氨氯地平有最大吸收,同時坎地沙坦酯的吸收也較強,因此更優選為237±2nm。

5.2?流動相選擇

當采用水(0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相時,氨氯
地平的保留時間為約7分鐘,坎地沙坦酯40分鐘內未出峰,因此考慮提高有機相比例并采用
梯度洗脫使氨氯地平和坎地沙坦酯的保留時間提前,以建立高效,快捷,準確的液相分析方
法。先采用水(0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相A,甲醇
為流動相B,A∶B=50∶50進行等度洗脫。取苯磺酸氨氯地平原料約12.5mg(以氨氯地平計)
置50ml量瓶中,加流動相A適量超聲使溶解并用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量
取5ml置10ml量瓶中,加流動相A稀釋至刻度,搖勻。另取坎地沙坦酯原料約20mg置50ml
量瓶中,加流動相A超聲,坎地沙坦酯不能夠完全溶于流動相A中,因此先加乙腈10ml,超
聲使坎地沙坦酯溶解,再加流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取5ml置10ml量瓶中,
加流動相A稀釋至刻度,搖勻。分別取上述供試溶液各20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖,
結果由圖譜可以看出,坎地沙坦酯的保留時間為7.927min,氨氯地平的保留時間為1.606min,
氨氯地平的洗脫時間較短,容易受到溶劑峰的干擾。因此調整A∶B=85∶15,量取上述溶液
各20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖,結果由圖譜可以看出:氨氯地平的保留時間為
4.281min,較為理想,但是坎地沙坦酯的在30min內沒有出峰。為縮短分析時間,擬采用梯
度洗脫方式進行洗脫。為減少兩相之間的紫外吸收差異,將流動相B調整為0.35%三乙胺甲
醇溶液(磷酸調pH=4.5)按下表進行梯度洗脫。

?時間(min)
??0
??5
??8
??19
??20
??25
?A(%)
??85
??85
??50
??50
??85
??85
?B(%)
??15
??15
??50
??50
??15
??15

稱取坎地沙坦酯氨氯地平制劑的細粉適量(約含坎地沙坦酯10mg)置50ml量瓶中,加
流動相A適量超聲使溶解并稀釋至刻度,搖勻,濾過,量取上述溶液20μl注入液相色譜儀中,
記錄色譜圖,見圖3。由圖3可以看出,坎地沙坦酯與氨氯地平主峰的分離度為26.207,符
合規定,相互之間不干擾測定。經試驗,輔料及流動相在上述條件下不干擾測定。

實驗例6、含量測定方法驗證

6.1?回收試驗

分別取苯磺酸氨氯地平及坎地沙坦酯約24.3mg和28mg、34.6mg和40mg、45.0mg和52mg,
精密稱定,分別置同一50ml量瓶中,加入處方量輔料,加乙腈10ml超聲使溶解,并用流動
相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液2.5ml,置10ml量瓶中,加流動相A稀釋至
刻度,搖勻,精密量取20μl注入色譜儀中,記錄色譜圖;另取苯磺酸氨氯地平對照品及坎地
沙坦酯對照品適量,精密稱定,加乙腈適量超聲使溶解,并加流動相稀釋制成每毫升中約含
氨氯地平0.125mg和坎地沙坦酯0.2mg的溶液,同法測定,分別計算氨氯地平和坎地沙坦酯
的回收率,結果見表9-10。

表9?氨氯地平含量測定回收試驗的試驗結果

??序號
??稱樣量(mg)
??測得量(mg)
??回收率(%)
??1
??24.4
??24.09
??98.7
??2
??24.6
??24.63
??100.1
??3
??24.5
??24.59
??100.4
??4
??34.9
??35.15
??100.7
??5
??34.8
??35.24
??101.3
??6
??34.6
??35.35
??102.2
??7
??45.4
??45.03
??99.2
??8
??45.5
??45.66
??100.4
??9
??45.7
??46.64
??102.0

氨氯地平含量平均回收率為100.5%,RSD=1.16%

表10?坎地沙坦酯含量測定回收試驗的試驗結果

??序號
??稱樣量(mg)
??測得量(mg)
??回收率(%)
??1
??27.8
??27.16
??97.7
??2
??27.9
??27.40
??98.2
??3
??28.2
??27.72
??98.3
??4
??39.9
??39.55
??99.1
??5
??40.2
??39.75
??98.9
??6
??40.1
??40.59
??101.2
??7
??52.2
??51.42
??98.5
??8
??51.4
??50.42
??98.1
??9
??51.9
??52.31
??100.8

坎地沙坦酯含量測定的平均回收率為99.0%,RSD=1.23%

6.2?線性試驗

取苯磺酸氨氯地平對照品約12.5mg(以氨氯地平計)、坎地沙坦酯約20mg精密稱定,置
50ml量瓶中,加乙腈適量超聲使溶解,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過。分別精密量取
續濾液1、3、5、7、9ml至10ml量瓶中,加流動相A至刻度,搖勻,取20μl注入色譜儀
中,記錄色譜圖,結果見表11-12。

表11?氨氯地平含量測定的線性試驗


結果表明:在25μg/ml-225μg/ml的濃度范圍內氨氯地平的濃度與峰面積呈良好的線性
關系,r=1.0000。

表12?坎地沙坦酯含量測定的線性試驗結果


結果表明:在40μg/ml-360μg/ml的濃度范圍內坎地沙坦酯的濃度與峰面積呈良好的線
性關系,r=0.9994。

6.3?精密度試驗

6.3.1?重復性

取坎地沙坦酯氨氯地平片細粉適量(約相當于坎地沙坦酯l0mg)精密稱定,置50ml量
瓶中,加乙腈l0ml,超聲使溶解,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取20μl注
入色譜儀中,記錄色譜圖,將同一批樣品,平行精密測定6次,另取苯磺酸氨氯地平對照品
(以氨氯地平計)約12.5mg,坎地沙坦酯對照品約20mg,精密稱定,置同一50ml量瓶中,
加乙腈l0ml超聲使溶解,加流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液5ml置l0ml
量瓶中加流動相A稀釋至刻度,搖勻,作為對照品溶液同法測定。結果見表13、14。

表13?氨氯地平含量測定的重復性試驗結果

??次數
??1
??2
??3
??4
??5
??6
??含量(%)
??98.5
??98.7
??99.2
??99.3
??99.1
??99.3

坎地沙坦酯氨氯地平片含量測定氨氯地平的含量平均值為99.0%,RSD=0.33%。

結果表明:本方法測定氨氯地平含量的重復性較好。

表14?坎地沙坦酯含量測定的重復性試驗結果

??次數
??1
??2
??3
??4
??5
??6
??含量(%)
??99.9
??100.1
??100.1
??100.1
??99.8
??100.2

坎地沙坦酯氨氯地平片含量測定坎地沙坦酯的含量平均值為100.0%,RSD=0.16%。

結果表明:本方法測定坎地沙坦酯含量的重復性較好。

6.3.2?中間精密度試驗

照上述重復性試驗方法于不同時間、不同儀器及不同操作人員,對同一批坎地沙坦酯氨
氯地平片中的氨氯地平以及坎地沙坦酯進行含量測定。平行測定6次,結果見表15-16。

表15?氨氯地平含量測定的中間精密度試驗結果

??序號
??1
??2
??3
??4
??5
??6
??含量(%)
??99.7
??99.4
??100.1
??100.0
??99.3
??99.1

氨氯地平含量測定的重復性試驗和中間精密度試驗12次測定結果平均值為99.6%,
RSD=0.41%。結果表明本方法測定氨氯地平的含量的中間精密度較好,精密度較高。

表16?坎地沙坦酯含量測定的中間精密度試驗結果

??序號
??1
??2
??3
??4
??5
??6
??含量(%)
??100.4
??99.8
??100.6
??100.5
??99.8
??99.5

坎地沙坦酯含量測定的重復性試驗和中間精密度試驗12次測定結果平均值為100.1%,
RSD=0.45%。結果表明本方法測定坎地沙坦酯的含量的中間精密度較好,精密度較高。

以上試驗表明,此方法的精密度較好。

實驗例7、溶出度檢查的溶出介質及溶出體積的選擇

試驗結果表明,在以水、0.01mol/L的鹽酸溶液、pH6.8和pH4.5的磷酸緩沖鹽溶液為溶
出介質時,坎地沙坦酯氨氯地平片中氨氯地平均能溶出80%以上,但坎地沙坦酯則不能溶出
或溶出低于20%;而以0.5%-2%吐溫20溶液為溶出介質時,氨氯地平和坎地沙坦酯在45分
鐘時溶出度均能達90%以上,因此選擇將0.5%-2%吐溫20溶液作為溶出介質,優選1%-1.2%
吐溫20溶液作為溶出介質。

取本品,照溶出度測定法(中國藥典2010年版二部附錄ⅩC第二法)進行測定。結果
顯示,坎地沙坦酯氨氯地平片以500ml為溶出體積時,同時間點取樣,各時間點溶出均略低
于以900ml為溶出體積時的溶出量,因此可選溶出體積為500ml-1200ml,優選溶出體積為
800ml-900ml。

實驗例8、氨氯地平相關物質測定

8.1?流動相選擇

參考USP32苯磺酸氨氯地平標準,以水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.0)-甲醇-乙腈(50
∶35∶15)為流動相,取苯磺酸氨氯地平原料約12.5mg(以氨氯地平計)、坎地沙坦酯原料
約20mg,分別置50ml量瓶中,加流動相20ml超聲使溶解,并用流動相稀釋至刻度,搖勻,
濾過,分別精密量取續濾液20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖。結果氨氯地平的主峰
的保留時間為8.354min,坎地沙坦酯此條件下80分鐘未出峰,因此考慮用梯度洗脫以縮短
分析時間。以水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.0)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相A,
甲醇為流動相B,采用以下梯度程序,取苯磺酸氨氯地平原料(以氨氯地平計)約12.5mg、
坎地沙坦酯原料約20mg置同一50ml量瓶中,加流動相A20ml超聲使溶解,并用流動相稀釋
至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖。

?時間(min)
??0
??23
??25
??28
??30
??35
?A(%)
??100
??100
??2
??2
??100
??100
?B(%)
??0
??0
??98
??98
??0
??0

結果氨氯地平主峰保留時間為8.348min,等度采集時間設定為氨氯地平主峰保留時間的
3倍。由于坎地沙坦酯的分子結構中有兩個酯鍵,在一定條件下可能發生水解,而降解產物
的極性均較坎地沙坦酯強,可能會影響氨氯地平有關物質的檢測,因此考慮做專屬破壞試驗
以驗證坎地沙坦酯的降解產物是否會影響氨氯地平的測定。稱取坎地沙坦酯原料約40mg置
50ml量瓶中,加流動相A20ml超聲使溶解,加入1mol/L鹽酸溶液5ml放置30分鐘,調pH
至中性,加流動相至刻度,搖勻,濾過,稱取苯磺酸氨氯地平原料約25mg(以氨氯地平計)
置50ml量瓶中,加流動相A超聲使溶解,并稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取上述兩溶液
各5ml置同一量瓶中,搖勻,精密量取20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖。結果坎地
沙坦酯的主要降解峰的保留時間為8.189min,其與氨氯地平主峰之間的分離度為1.114,不
符合規定。

改以水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相A,甲醇
為流動相B,采用上表進行梯度洗脫。稱取苯磺酸氨氯地平原料約12.5mg(以氨氯地平計)
置50ml量瓶中,加20ml流動相A超聲使溶解,并用流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密
量取續濾液20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;稱取坎地沙坦酯原料約20mg置50ml
量瓶中,加20ml流動相A超聲使溶解,用流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液
20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;稱取坎地沙坦酯原料約40mg置50ml量瓶中,加
20ml流動相A超聲使溶解,加入1mol/L鹽酸溶液5ml放置30分鐘,調pH至中性,加流動
相至刻度,搖勻,濾過,稱取苯磺酸氨氯地平原料約25mg(以氨氯地平計)置50ml量瓶中,
加流動相A超聲使溶解,并稀釋至刻度,搖勻、濾過,精密量取上述兩溶液各5ml置同一量
瓶中,搖勻,精密量取20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;取上述坎地沙坦酯破壞的
溶液5ml置10ml量瓶中加流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液20μl,注入
液相色譜儀中,記錄色譜圖。

稱取苯磺酸適量,加流動相A制成每毫升溶液中含苯磺酸1.0mg的溶液,濾過,精密量
取續濾液20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;取流動相適量,濾過,精密量取續濾液
20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;取處方相當量的輔料(約合氨氯地平12.5mg)置
50ml量瓶中,加流動相A20ml超聲使溶解,用流動相A稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取
續濾液20μl,注入液相色譜儀中,記錄色譜圖。

從結果可以看出,苯磺酸的保留時間為1.531min,氨氯地平的保留時間為7.184min,與
氨氯地平相對保留時間約為0.7和2.8處的色譜峰為坎地沙坦酯的降解峰,與氨氯地平主峰
的分離度分別為6.874和21.447,符合規定。輔料及空白溶劑在氨氯地平主峰和其雜質峰及
坎地沙坦酯降解峰處沒有吸收,不影響測定,梯度程序不影響氨氯地平有關物質測定,因此
選用水(含0.7%三乙胺,磷酸調pH=3.5)-甲醇-乙腈(50∶35∶15)為流動相A,甲醇為流
動相B,采用梯度洗脫為色譜條件。

8.2?系統適用性試驗Ⅰ(雜質A定位試驗)

精密稱取苯磺酸氨氯地平對照品約25mg(以氨氯地平計),置25ml量瓶中,加流動相A超
聲使溶解并稀釋至刻度,精密量取2.5ml置10ml量瓶中加30%過氧化氫溶液5ml,在70℃水浴上
加熱40分鐘,加流動相稀釋至刻度,搖勻,濾過,取續濾液為系統適用性溶液Ⅰ。精密量取
20μl注入色譜儀,記錄色譜圖。出峰順序依次為雜質A,氨氯地平,其降解產物即為雜質A(3-
乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯)。雜
質A的保留時間為3.533min,與氨氯地平的相對保留時間約為0.5,分離度為13.420,符合規
定,并參照USP32苯磺酸氨氯地平標準其校正因子為2.0。

8.3?系統適用性試驗Ⅱ(坎地沙坦酯降解雜質定位試驗)

取坎地沙坦酯對照品約10mg,精密稱定,置25ml量瓶中,加流動相A適量,超聲,加
入1mol/L的鹽酸溶液5ml,放置0.5小時,調節pH至中性,加流動相A至刻度,搖勻,濾
過,作為系統適用性溶液Ⅱ,精密量取20μl注入色譜儀,記錄色譜圖。與氨氯地平相對保
留時間約為0.7和2.8的峰為坎地沙坦酯的主要降解峰(6分鐘左右的峰由于降解較小,故
在氨氯地平有關物質測定中,不予以扣除,記為氨氯地平雜質)。

另外進行了酸性破壞試驗、堿性破壞試驗、氧化試驗、高溫分解試驗、太陽光照射分解
試驗等專屬性試驗,證明氨氯地平的主要降解途徑為堿破壞和氧化破壞,坎地沙坦酯降解雜
質與氨氯地平主峰的相對保留時間分別約為0.7和2.8,在該位置沒有氨氯地平的降解雜質
峰,為更好地控制氨氯地平的雜質,通過系統適用性試驗,對氨氯地平有關物質測定中與氨
氯地平相對保留時間約為0.7和2.8的坎地沙坦酯降解雜質予以扣除。

實驗例9、坎地沙坦酯相關物質測定

選擇乙腈-水-醋酸(57∶43∶1)為流動相A,乙腈-水-醋酸(90∶10∶1)為流動相B,
采用以下梯度程序進行洗脫:

??時間(min)
??0
??30
??31
??35
??A(%)
??100
??0
??100
??100
??B(%)
??0
??100
??0
??0

調整流速使坎地沙坦酯的保留時間為12分鐘。

分別取坎地沙坦酯約20mg、苯磺酸氨氯地平約12.5mg(以氨氯地平計)及處方量輔料,
分別置50ml量瓶中,加溶劑[乙腈-水(3∶2),以下簡稱溶劑]適量超聲使溶解并稀釋至刻度,
搖勻,濾過,精密量取續濾液20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;另取坎地沙坦酯約20mg、
苯磺酸氨氯地平約12.5mg(以氨氯地平計),置同一50ml量瓶中,加溶劑適量超聲使溶解并
稀釋至刻度,搖勻,濾過,精密量取續濾液20μl注入液相色譜儀中,記錄色譜圖;另取溶
劑適量,濾過,作為空白溶劑,精密量取20μl注入液相色譜儀,記錄色譜圖。

由圖譜可以看出,坎地沙坦酯的保留時間為11.654min,坎地沙坦酯有關物質Ⅰ、Ⅱ、
Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ峰的保留時間與坎地沙坦酯峰的保留時間的比約為0.4、0.5、0.8、1.1、1.5、
2.0。其中雜質Ⅲ和雜質Ⅳ與坎地沙坦酯主峰的分離度分別為7.728和8.535,符合規定;氨
氯地平的保留時間為1.347min,氨氯地平主峰后無其他雜質峰,氨氯地平主峰與相鄰雜質峰
之間的分離度為13.547,與坎地沙坦酯主峰及其它各個雜質峰能夠很好的分離,不影響坎地
沙坦酯的有關物質的測定;輔料和溶劑在坎地沙坦酯主峰及其各雜質峰處均無吸收,不影響
測定。因此,選用此色譜條件為坎地沙坦酯有關物質測定的色譜條件。

又對檢品進行了酸性破壞試驗、堿性破壞試驗、氧化試驗、高溫分解試驗、太陽光照射
分解試驗等專屬性試驗,證明坎地沙坦酯的主要降解途徑為酸破壞、堿破壞、高溫及光照破
壞,主要降解雜質峰為雜質Ⅱ、Ⅴ,雜質Ⅵ在各破壞試驗條件下,略有增長。經強酸、強堿、
氧化、高溫、光照破壞試驗,氨氯地平及其降解雜質對坎地沙坦酯有關物質測定無干擾,輔
料對測定亦無干擾,且各降解途徑下坎地沙坦酯與其降解雜質峰可以很好的分離,表明此色
譜條件專屬性好。

另外,對上述含量測定、含量均勻度、溶出度、氨氯地平相關物質、坎地沙坦相關物質
等檢測方法分別進行了專屬性試驗、重復性試驗、溶液穩定性試驗、耐用性試驗、回收試驗、
線性試驗、精密度試驗、溶出均一性試驗、溶出曲線測定等方法學研究,結果證明方法的專
屬性強,重復性好,能對產品質量做出很好的控制。

實驗例10、坎地沙坦酯氨氯地平組合物治療高血壓及其耐受性

試驗目的:本研究旨在比較坎地沙坦酯、氨氯地平以及坎地沙坦西酯與氨氯地平聯用時
的抗高血壓作用和耐受性。

受試者:341例男性和女性原發性高血壓患者,年齡在21至81歲,坐位舒張壓(DBP)
在95至114mmHg。

試驗方法:多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的平行組研究。

經過4周的安慰劑導入期之后,341例年齡在21至81歲的患者(231例男性,110例女
性)被隨機至下列治療組:坎地沙坦西酯8mg,n=85;氨氯地平5mg,n=84;坎地沙坦酯8mg
加氨氯地平5mg(實施例4產品),n=89;安慰劑,n=83。

所有治療組在基線特點上均較好地匹配,例如年齡、種族、身高、體重指數、病史、高
血壓持續時間、坐位和立位DBP、SBP和心率。大部分(71%)患者既往接受過抗高血壓治療,
通常是鈣拮抗劑或ACE抑制劑。

試驗結果:與安慰劑相比,所有活性治療方案均導致坐位和立位血壓出現了顯著的下降
(p<0.001)。與任一藥物單用相比,坎地沙坦酯和氨氯地平聯用導致了具有統計學意義且在
臨床上重要的更大程度的血壓降低,與氨氯地平相比在校正的平均收縮壓(SBP)/DBP降低
分別為5.6/2.0mmHg(坐位)和6.7/3.4mmHg(立位);與坎地沙坦酯相比的降低分別為
5.8/0.8mmHg(坐位)和6.8/3.9mmHg(立位)(除了坐位DBP之外,聯合治療與兩種單藥治
療相比,P<0.05)。

所有治療方案均可以被較好地耐受。頭痛是所有治療組中最常見的不良事件。然而,在
所有組中,頭痛的發生率均低于10%。

試驗結果證明,坎地沙坦酯和氨氯地平在原發性高血壓患者中的有效性和耐受性。

在臨床個例實驗中,將制劑中坎地沙坦酯的含量增大至12mg、氨氯地平的含量增大至
8mg,其降壓效果更明顯,但不良反應增加不明顯。將制劑中坎地沙坦酯的含量減小至5mg、
氨氯地平的含量為2.5mg,其降壓效果稍有下降。

實驗例11、坎地沙坦氨氯地平組合物的安全性評價

試驗目的:測定坎地沙坦酯氨氯地平組合物的長期用藥安全性

受試者:共有142例原發性高血壓患者參加試驗

試驗方法:本試驗原則上從低劑量(坎地沙坦酯4mg、氨氯地平2.5mg)開始進行聯合用
藥,在考慮降壓效果和耐受性的同時,作為最高給藥量將劑量增加至坎地沙坦酯8mg和氨氯地
平5mg。在治療期12周以后,每4周對受試者的血壓控制狀態和耐受性進行綜合判定,在此基
礎上酌情增減試驗藥品的給藥量。另外,在12周以后也可聯合使用其它降壓藥。

試驗結果:142例受試者治療期52周,最終給藥量為8/5mg的有97例(68.3%),8/2.5mg
的有13例(9.2%),4/5mg的有14例(9.9%),4/2.5mg的有18例(12.7%),在轉入治療期
的病例中,有68.3%的受試者的給藥量增加至作為最高給藥量的8/5mg。另外,在12周以后
為得到更強的降壓效果而追加給予其它降壓藥的受試者有35例(24.6%)。坎地沙坦酯與氨氯
地平聯合用藥時的降壓效果即使在52周時仍持續存在,未見降壓效果減弱。作為最終給藥量,
以8/5mg劑量進行給藥的受試者(97例)和以8/2.5mg劑量進行給藥的受試者(13例)均在
52周內顯示出持續性的降壓效果。

坎地沙坦酯與氨氯地平聯合用藥時的降壓效果可持續52周,未見因長期給藥導致降壓效
果減弱,并且無耐藥性。不良反應的發生率并未隨著長期給藥而顯著升高,而且也未見在長
期聯合用藥時增加或新出現的不良反應。

實驗例12、Ⅲ期試驗-雙盲試驗

試驗目的:研究坎地沙坦酯氨氯地平組合物的有效性

試驗人群:輕·中度原發性高血壓患者。

試驗結果:坎地沙坦酯氨氯地平組合物以8mg/5mg或8mg/2.5mg(實驗例2產品)、8mg/0mg、
0mg/5mg、0mg/0mg的給藥量進行給藥,1日給藥1次,共給藥12周,進行了雙盲平行組間比
較多機構協同試驗。如下表所示:

??給藥組
??波谷時坐位收縮壓變化量(mmHg)
??波谷時坐位舒張壓變化量(mmHg)
??8mg/5mg(n=101)
??-26.77±10.52
??-16.18±8.48
??8mg/2.5mg(n=36)
??-20.15±9.56
??-11.88±5.55
??8mg/0mg(n=100)
??-13.91±11.17
??-7.79±8.19
??0mg/5mg(n=99)
??-19.91±10.71
??-11.23±7.06
??0mg/0mg(n=36)
??-6.22±12.00
??-3.00±8.35

結果顯示,在8/5mg組中,達到谷值時坐位舒張壓和收縮壓下降量顯著大于8/0組和0/5
組,表明8mg坎地沙坦酯與5mg氨氯地平的聯合用藥具有顯著高于8mg坎地沙坦酯和5mg氨
氯地平單獨給藥的降壓效果。通過將坎地沙坦酯與氨氯地平聯合用藥,與單獨給予兩種藥物
時相比,降壓效果得到增強,表明在8mg坎地沙坦酯與5mg氨氯地平的聯合用藥下具有較高
的降壓效果。

就8/2.5組而言,與對照觀察期相比,在治療期結束時的達到谷值時坐位舒張壓和收縮
壓變化量的95%置信區間與8/0mg組重合,與8/0mg組相比有效病例的比例和血壓正常化病
例的比例也較高。另一方面,在與0/5mg組的比較中,雖然有效病例的比例較高,但與對照
觀察期相比,在治療期結束時的達到谷值時坐位舒張壓和收縮壓的點估計值和血壓正常化病
例的比例水平相同。因此,上述結果表明,通過將坎地沙坦酯8mg與氨氯地平2.5mg聯合用
藥,與單獨給予8mg坎地沙坦酯時相比,降壓效果更明顯。實施例1、2制劑成品的治療效
果與實施例3、4制劑成品的治療效果相近似。

此前進行的坎地沙坦酯和氨氯地平的藥效學試驗主要采用了國際上廣泛使用的自發性高
血壓大鼠模型(SHR)、腎性高血壓大鼠(RHR)、卒中易感性自發性高血壓大鼠(SHRSP)等各
種高血壓模型。SHR模型動物的心血管疾病發病率高,但是腎和腎上腺未見器官損傷。通過
實驗發現,聯合用藥中,坎地沙坦酯和氨氯地平僅為單獨用藥的半劑量即可達到同樣的降壓
效果,并且經解剖發現,受試動物的血管肥厚等癥狀同樣得到明顯改善。在麻醉豚鼠中,本
品可使由冠狀動脈栓塞引起的心肌缺血性心電圖變化得到改善(抑制ST升高)。另外,在大
鼠離體缺血再灌注心臟中,本品可使收縮力得到恢復,抑制組織內的鈣離子量,同時本品亦
可維持組織內的ATP量和磷酸肌酸量。以上實驗證明,坎地沙坦酯氨氯地平組合物具有明顯
的降血壓功效,同時還對心臟、腎臟疾病具有一定的治療作用。

作為本發明的一種變通方式,在上述各實施例和實驗例中,均可以將治療有效量的坎地
沙坦或者其藥學上可接受的酯或鹽、治療有效量的氨氯地平或者其藥學上可接受的鹽分別與
輔料組成組合物,分別進行制備和質量檢驗,得到坎地沙坦和氨氯地平兩種制劑,并在臨床
上同時或基本同時服用(例如,制成包含坎地沙坦片和氨氯地平片兩種藥物的藥盒),達到同
樣的有益效果。

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含有 地平 組合 及其 制備 檢驗 方法 用途
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