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用于治療牙敏感癥的口腔組合物及其使用和生產方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201080015786.4

申請日:

2010.04.01

公開號:

CN102625690B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 8/25申請日:20100401|||公開
IPC分類號: A61K8/25 主分類號: A61K8/25
申請人: 高露潔-棕欖公司
發明人: L·蔡德爾; M·普倫西普; S·K·喬普拉
地址: 美國紐約州
優先權: 2009.04.01 US 61/165802
專利代理機構: 中國專利代理(香港)有限公司 72001 代理人: 李進;艾尼瓦爾
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080015786.4

授權公告號:

102625690B||||||

法律狀態公告日:

2014.11.26|||2012.09.26|||2012.08.01

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涵蓋口腔護理組合物,其包含一種或多種活性組分和一種或多種粘附聚合物,該聚合物促使所述活性組分粘附到牙齒表面上。在某些實施方案中,活性劑為閉塞劑。本發明還涵蓋用活性劑處理牙齒或牙齒表面的方法。在某些實施方案中,本發明涵蓋用閉塞劑處理牙齒以預防或緩解牙敏感癥。

權利要求書

1: 口腔護理組合物, 其包含生物活性玻璃和一種或多種生物粘附活性組分, 其中所述 口腔護理組合物提供不大于侵蝕牙質的流體流動速率的約 45%的流體流動速率。
2: 權利要求 1 的組合物, 其中所述生物粘附劑包括選自以下的生物粘附聚合物 : PEG/ PPG 共聚物、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸酐共聚物、 聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)、 交聯的 PVP、 蟲膠、 聚環氧乙烷、 甲基丙烯酸酯、 丙烯酸酯共聚物、 甲基丙烯酸共聚物、 乙烯基吡咯烷酮 / 乙酸 乙烯酯共聚物、 聚乙烯基己內酰胺、 聚交酯、 硅酮樹脂、 硅酮粘附劑、 殼聚糖、 乳蛋白 ( 酪蛋 白 )、 牙釉質蛋白、 酯膠及其組合。
3: 權利要求 1 的組合物, 其另外包含一種或多種閉塞劑。
4: 權利要求 3 的組合物, 其中所述閉塞劑包含精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸 鈣和小顆粒氧化硅或組合。
5: 權利要求 2 的組合物, 其中所述生物粘附劑包括氨基酸, 所述氨基酸包括精氨酸。 4. 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物構成所述組合物重量的 0.1 重量% -70 重量%。 5. 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物構成所述組合物重量的 5 重量% -20 重量%。
6: 權 利 要 求 1 的 組 合 物, 其中所述一種或多種閉塞劑構成所述組合物重量的 0.1% -50%。
7: 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物包括 PEG/PPG 共聚物。
8: 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物包括聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸。
9: 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物包括交聯的 PVP。
10: 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物包括蟲膠。
11: 權利要求 1 的組合物, 其中所述一種或多種生物粘附聚合物包括酯膠。
12: 權利要求 1 的組合物, 其中所述閉塞劑為生物活性玻璃。
13: 權利要求 1 的組合物, 其中所述閉塞劑為精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣。
14: 權利要求 1 的組合物, 其中所述閉塞劑為小粒度氧化硅。
15: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含抗齲劑。
16: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含氟化物來源。
17: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含治療口干癥的藥劑。
18: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含脫敏劑。
19: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含增白劑或牙齒漂白劑。
20: 權利要求 1 的組合物, 其中所述組合物進一步包含抗菌劑。
21: 口腔護理組合物, 其包含閉塞劑, 所述閉塞劑包含 : a. 生物活性玻璃、 b. 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣、 c. 精氨酸 / 碳酸鈣、 d. 小顆粒氧化硅和 e. 一種或多種生物粘附聚合物組分, 其包括 PEG/PPG 共聚物、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來 酸、 交聯的 PVP、 蟲膠、 酯膠及其組合, 2 其中所述口腔護理組合物提供不大于侵蝕牙質的流體流動速率的約 45%的流體流動 速率。
22: 權利要求 21 的組合物, 其為牙齒涂劑。
23: 處理牙齒的方法, 其包括對牙齒應用權利要求 21 的組合物有效時間量。
24: 權利要求 23 的方法, 其中所述組合物應用到兩個或更多個牙齒上。
25: 權利要求 23 的方法, 其中所述組合物保留在所述牙齒上至少 1 小時。
26: 權利要求 23 的方法, 其中所述組合物保留在所述牙齒上至少 2 小時。
27: 權利要求 23 的方法, 其中所述組合物保留在所述牙齒上至少 5 小時。
28: 權利要求 23 的方法, 其中所述組合物保留在所述牙齒上至少 24 小時。

說明書


用于治療牙敏感癥的口腔組合物及其使用和生產方法

    發明領域 本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含一種或多種活性組分和一種或多種生物粘附 聚合物, 后者促使所述活性組分粘附到牙齒表面上。在某些實施方案中, 活性劑為閉塞劑 (occlusion agent)。本發明還涵蓋用活性劑處理牙齒或牙齒表面的方法。在某些實施方 案中, 本發明涵蓋用閉塞劑處理牙齒以預防或緩解牙敏感癥。
     發明背景
     存在其中希望口腔護理組合物與牙齒持久接觸的一些情形。例如, 可能希望用活 性劑水平持久時間治療或預防例如口干癥 ( 口干燥 )、 牙齒過敏癥、 齲齒。這可以通過使用 牙托 (dental tray) 實現, 其中將組合物施用到所述牙托上, 隨后將所述組合物和牙托應 用到待治療的牙齒上 ; 然而, 該方法不方便, 因為使用者不得不在使用期間保留牙托在其口 中, 且因此治療時間受使用者可保留牙托在其口中多久而限制。
     這也可以通過使用牙齒涂劑 (tooth varnish) 來實現 ; 然而, 目前使用的牙齒涂 劑具有多相的缺點, 例如, 因為活性組分不溶于形成粘附膜的相中, 且涂劑可能分離出來到 不同相中。另外, 形成粘附膜的相的組分還可能隨時間而分離到不同相中。使用者通常需 要攪拌涂劑以混合各相, 這耗費時間且浪費, 因為涂劑粘附到混合設備上, 隨后被棄去。
     本發明人已經開發了具有改進功效的口腔護理產品, 其合并了增加產品在牙齒表 面上的保留率的口腔粘附聚合物。
     發明概述
     本發明的組合物通常包含一種或多種活性組分和允許活性物質粘附到一種或多 種牙齒表面的一種或多種生物粘附聚合物組分。
     在一個實施方案中, 本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含 (i) 一種或多種活性組 分, 例如閉塞劑、 抗齲劑、 氟化物來源、 治療口干癥的藥劑、 脫敏劑和 / 或增白劑或牙齒漂白 劑、 生物活性玻璃 ( 例如, 諾瓦敏 (Novamin)、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣 ( 例 如, Cavistat/PCC) 和氧化硅 ( 例如, 小顆粒氧化硅 ( 例如, 得自 Ineos 的 Sorbosil AC43)) 或其組合 ; 和 (ii) 一種或多種生物粘附或保留聚合物, 例如 PEG/PPG 共聚物 ( 例如, BASF Pluracare L1220)、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸共聚物 ( 例如, Gantrez, ISP)、 交聯的 PVP( 例 如, 交聯聚維酮 (Polyplasdone), ISP)、 蟲膠 ( 例如, R49 蟲膠, Mantrose-Hauser) 和酯膠 ( 例如, Eastman Chemicals)。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含 (i) 一種或多種閉塞劑 ; 和 (ii) 一種或多種生物粘附或保留聚合物, 例如 PEG/PPG 共聚物 ( 例如, BASF Pluracare L1220)、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸共聚物 ( 例如, Gantrez, ISP)、 交聯的 PVP( 例如, 交聯聚 維酮, ISP)、 蟲膠 ( 例如, R49 蟲膠, Mantrose-Hauser) 和酯膠 ( 例如, Eastman Chemicals)。 在某些實施方案中, 所述閉塞劑為生物活性玻璃、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸 鈣 ( 例如, Cavistat/PCC) 和小顆粒氧化硅或其組合。
     本發明還涵蓋治療或預防需要其的受試者的口腔病癥的方法。
     一般來說, 本發明涵蓋治療或預防需要其的受試者的口腔病癥的方法, 其包括對
     口腔、 具體地說牙齒或牙齒表面給予本發明的口腔護理組合物。在各種實施方案中, 適用 于本發明的方法中的組合物包含 (i) 一種或多種活性組分, 例如閉塞劑、 抗齲劑、 氟化物來 源、 治療口干癥的藥劑、 脫敏劑和 / 或增白劑或牙齒漂白劑、 生物活性玻璃 ( 例如, 諾瓦敏 )、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣 ( 例如, Cavistat/PCC) 和氧化硅 ( 例如, 小顆 粒氧化硅 ( 例如, 得自 Ineos 的 Sorbosil AC43)) 或其組合 ; 和 (ii) 一種或多種生物粘附 或保留聚合物, 例如 PEG/PPG 共聚物 ( 例如, BASF Pluracare L1220)、 聚乙烯基甲基醚 / 馬 來酸共聚物 ( 例如, Gantrez, ISP)、 交聯的 PVP( 例如, 交聯聚維酮 (Polyplasdone), ISP)、 蟲膠 ( 例如, R49 蟲膠, Mantrose-Hauser) 和酯膠 ( 例如, Eastman Chemicals)。
     在一個實施方案中, 本發明涵蓋治療需要其的受試者的牙齒過敏癥的方法, 其包 括使一個或多個過敏牙齒與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接 觸。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋至少部分地閉塞需要其的受試者的牙質小管的方 法, 其包括使所述小管與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接觸。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋預防需要其的受試者的牙齒蛀蝕的方法, 其包括 使牙齒結構與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接觸。 在另一實施方案中, 本發明涵蓋預防需要其的受試者的初期齲的方法, 其包括使 牙齒結構與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接觸。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋使需要其的受試者的牙釉質再礦化的方法, 其包 括使牙齒結構與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接觸。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋用于封閉 (seal) 需要其的受試者的牙齒結構中 的裂縫 (fissures) 的方法, 其包括使牙齒結構與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多 種生物粘附聚合物接觸。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋用于封閉需要其的受試者的牙齒結構中的凹坑的 方法, 其包括使牙齒結構與有效量的一種或多種閉塞劑和一種或多種生物粘附聚合物接 觸。
     附圖簡述
     圖 1 描繪對載玻片應用本發明的組合物, 隨后對載玻片稱重, 且隨后將其浸沒在 燒杯中并攪動 1 分鐘。
     圖 2 說明如本文闡述的體外傳導試驗的結果。
     圖 3 描繪體外劑量響應研究以確定迅速閉塞小管的最佳生物活性且生物可接受 的玻璃水平的結果。
     圖 4 描繪如體外試驗的本文闡述的兩種系統的耐酸性。
     圖 5 描繪用 10%諾瓦敏牙膏與常規非閉塞氧化硅牙膏對照物的傳導實驗的結果。 共焦激光顯微圖像說明了諾瓦敏劑量響應和 AC43 氧化硅的加強效應。頂部線代表諾瓦敏, 底部線代表對照樣品。
     發明詳述
     本發明的一般描述
     本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含一種或多種活性組分, 例如一種或多種閉塞 劑和一種或多種生物粘附組分, 所述生物粘附組分包括 PEG/PPG 共聚物、 聚乙烯基甲基醚 /
     馬來酸、 交聯的 PVP、 蟲膠、 酯膠及其組合。
     在某些實施方案中, 所述活性組分包括閉塞劑、 抗齲劑、 氟化物來源、 治療口干癥 的藥劑、 脫敏劑和 / 或增白劑或牙齒漂白劑、 生物活性玻璃、 抗菌劑、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸 鈣及磨料或其組合。
     在某些實施方案中, 所述閉塞劑為生物活性玻璃、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫 鹽 / 碳酸鈣及小顆粒氧化硅或組合。
     在某些實施方案中, 所述閉塞劑構成所述組合物重量的 1 重量% -50 重量%、 5重 量% -40 重量%、 10 重量% -30 重量%、 15 重量% -20 重量%。在其它實施方案中, 所述 閉塞劑構成所述組合物重量的 50 重量%、 40 重量%、 30 重量%、 20 重量%、 10 重量%、 5重 量%、 4 重量%、 3 重量%、 2 重量%、 1 重量%。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附組分包括 PEG/PPG 共聚物。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附組分包括聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附組分包括交聯的 PVP。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附組分包括蟲膠。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附組分包括酯膠。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附聚合物組分構成所述組合物重量的 0.1 重 量% -70 重量%。在某些實施方案中, 所述生物粘附聚合物組分構成所述組合物重量的 5 重量% -20 重量%。 在某些實施方案中, 所述生物粘附聚合物組分構成所述組合物重量的 1 重量% -50 重量%、 5 重量% -40 重量%、 10 重量% -30 重量%、 15 重量% -20 重量%。在 其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物組分構成所述組合物重量的 50 重量%、 40 重量%、 30 重量%、 20 重量%、 10 重量%、 5 重量%、 4 重量%、 3 重量%、 2 重量%、 1 重量%。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為抗齲劑。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為氟化物來源。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為治療口干癥的藥劑。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為脫敏劑。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為增白劑或牙齒漂白劑。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為生物活性玻璃。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為抗菌劑。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣。
     在某些實施方案中, 所述活性劑為包含氧化硅的磨料。
     在某些實施方案中, 所述活性組分構成所述組合物重量的 1 重量% -50 重量%、 5 重量% -40 重量%、 10 重量% -30 重量%、 15 重量% -20 重量%。在其它實施方案中, 所述 活性劑構成所述組合物重量的 50 重量%、 40 重量%、 30 重量%、 20 重量%、 10 重量%、 5重 量%、 4 重量%、 3 重量%、 2 重量%、 1 重量%。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含活性組分, 所述活性組分 包括閉塞劑、 抗齲劑、 氟化物離子來源、 治療口干癥的藥劑、 抗菌劑、 抗敏劑、 牙齒增白劑、 生 物活性玻璃、 抗菌劑、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣和顆粒氧化硅或其組合 ; 和一種或多種生物 粘附組分, 其包括 PEG/PPG 共聚物、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸、 交聯的 PVP、 蟲膠、 酯膠及其組 合。在某些實施方案中, 所述組合物為牙齒涂劑。
     在另一實施方案中, 本發明涵蓋治療牙齒的方法, 其包括對牙齒應用本發明的組 合物有效的時間量。
     在某些實施方案中, 所述組合物保留在所述牙齒上至少 24 小時。
     在某些實施方案中, 所述組合物應用到多個牙齒上。
     在某些實施方案中, 所述組合物為涂用制劑 (paint-on formulation), 例如涂劑。
     在某些實施方案中, 所述涂劑可通過牙刷應用, 例如將牙刷浸泡到所述組合物中, 隨后將其應用到例如干燥牙齒表面的牙齒表面上。在某些實施方案中, 所述涂劑為暫時的 且在一段時間后, 例如在應用的 48 小時內、 在應用的 24 小時內、 在應用的 12 小時內、 在應 用的 6 小時內或在應用的 2 小時內從牙齒表面逐漸消失。
     在不受理論限制的情況下, 據信發現加入一種或多種生物粘附聚合物增強了體外 功效和保留率。這類組合物的使用沒有導致活性組分的活性降低。
     本發明的組合物
     貫穿本公開使用的范圍, 用作描述在所述范圍內的各個和全部值的簡寫形式。可 選擇在范圍內的任何值作為該范圍的端點。 本發明涵蓋口腔護理組合物, 其包含 (i) 一種或多種口腔活性劑, 例如閉塞劑、 氟 化物離子來源、 抗菌劑、 牙齒增白和 / 或漂白劑和抗敏劑 ; 和 (ii) 一種或多種生物粘附聚合 物, 其便于活性組分粘附到牙齒表面上并在應用本發明的表面上形成基本連續的膜。所述 生物粘附聚合物組分包括 PEG/PPG 共聚物 ( 例如, BASF Pluracare L1220)、 聚乙烯基甲基 醚 / 馬來酸共聚物 ( 例如, Gantrez, ISP)、 交聯的 PVP( 例如, 交聯聚維酮, ISP)、 蟲膠 ( 例 如, R49 蟲膠, Mantrose-Hauser)、 酯膠 ( 例如, Eastman Chemicals) 及其組合。
     聚合物生物粘附劑
     所述生物粘附聚合物可包括促進活性劑粘附到牙齒上的任何聚合物。在某些實 施方案中, 所述聚合物生物粘附劑在粘附組合物或層用例如水或唾液濕潤時可變得更具粘 性。
     術語 “生物粘附聚合物” 廣泛定義為允許活性成分與牙齒或牙齒表面持續接觸并 在牙齒或牙齒表面上保留例如 1 小時、 3 小時、 5 小時、 10 小時、 24 小時的延長的持續時間。 在某些實施方案中, “生物活性聚合物” 為能夠結合到牙齒或牙齒表面上以允許活性成分與 牙齒或牙齒表面持續接觸的聚合物。在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物為增強活性 成分在其上應用了所述組合物的牙齒或牙齒表面上的保留率的物質或物質組合。 這類生物 粘附聚合物包括, 例如, 親水性有機聚合物、 疏水性有機聚合物、 硅橡膠、 氧化硅及其組合。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附劑包括選自以下的生物粘附聚合物 : PEG/PPG 共聚物、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸酐共聚物、 聚乙烯吡咯烷酮、 交聯的 PVP、 蟲膠、 聚環氧乙 烷、 甲基丙烯酸酯、 丙烯酸酯共聚物、 甲基丙烯酸共聚物、 乙烯基吡咯烷酮 / 乙酸乙烯酯共 聚物、 聚乙烯基己內酰胺、 聚交酯、 硅酮樹脂、 硅酮粘附劑、 殼聚糖、 乳蛋白 ( 酪蛋白 )、 牙釉 質蛋白、 酯膠及其組合。
     在各種實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括但不限于 PEG/PPG 共聚物 ( 例如, BASF Pluracare L1220)、 聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸共聚物 ( 例如, Gantrez, ISP)、 交聯 的 PVP( 例如, 交聯聚維酮, ISP)、 蟲膠 ( 例如, R49 蟲膠, Mantrose-Hauser)、 酯膠 ( 例如,
     Eastman Chemicals) 及其組合。
     在某些實施方案中, 所述生物粘附聚合物為聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。已經發現, 在 基本固態的粘附組合物的表面用唾液或水濕潤時, PVP 聚合物對牙齒提供優異的粘附。
     在 各 種 實 施 方 案 中, 所 述 生 物 粘 附 聚 合 物 包 括 親 水 性 有 機 聚 合 物, 所述親 水 性 有 機 聚 合 物 包 括 但 不 限 于 聚 乙 二 醇、 環 氧 乙 烷 的 非 離 子 聚 合 物、 環氧乙烷與環 氧 丙 烷 的 嵌 段 共 聚 物、 羧 基 亞 甲 基 聚 合 物、 聚 乙 烯 吡 咯 烷 酮 (PVP) 及 其 混 合 物。 在 某 些 實 施 方 案 中, 可用于實施本發明的非水性親水性聚合物為組合物提供量為 10,000mpas(cps)-600,000mPas(cps) 的粘度。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括親水性聚合物, 所述親水性聚合物 包括具有通式 HOCH2(CH2OCH2)nOH 的聚乙二醇與環氧乙烷的聚合物, 其中 n 代表氧乙烯基的 平均數目。 自 Dow Chemical(Midland, Mich.) 可購得的聚乙二醇以諸如 200、 300、 400、 600、 2000 的數字指定, 所述數字代表聚合物的近似重量平均分子量。聚乙二醇 200、 300、 400 和 600 在室溫下為透明粘性液體且用于本發明的一些實施方案中。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括式 HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)CH 的環 氧乙烷與環氧丙烷的水溶性的非離子嵌段共聚物。 在某些實施方案中, 選擇嵌段共聚物 ( 關于 a、 b 和 c), 以使得環氧乙烷成分構成 共聚物分子的 65-75 重量%且共聚物具有 2,000-15,000 的重量平均分子量, 所述共聚物以 使得組合物在室溫 (23℃ ) 下為液體的濃度存在于口腔護理組合物中。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括 BASF Corporation 的 PLURAFLOTM L1220, 其具有 9,800 的重量平均分子量。親水性聚 ( 環氧乙烷 ) 嵌段平均為聚合物的 65 重量%。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括可用作粘附增強劑的有機聚合物, 其包括親水性聚合物, 諸如卡波姆 (carbomer), 諸如羧聚乙烯, 諸如丙烯酸聚合物和丙烯酸 共聚物。羧聚乙烯為具有活性羧基的略酸性乙烯基聚合物。羧聚乙烯為由 Noveon, Inc., TM Cleveland, Ohio, U.S.A 銷售的 CARBOPOL 974。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括疏水性有機物質, 所述疏水性有機 物質包括聚乙烯共混物、 礦脂、 白礦脂、 液體石蠟、 丁烷 / 乙烯 / 苯乙烯氫化共聚物共混物 (Penreco, Houston, Tex., U.S.A. 銷售的 VERSAGELTM)、 丙烯酸酯與乙酸乙烯酯的聚合物和 共聚物、 聚乙烯蠟、 如本文中進一步論述的硅氧烷聚合物和聚乙烯吡咯烷酮 / 乙酸乙烯酯 共聚物。在含有疏水性聚合物的本發明的實施方案中, 它們可以占組合物重量的 1-85%的 量存在。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括無機物質, 例如硅聚合物, 諸如非 晶氧化硅化合物, 其作為增稠劑 ( 由 Cabot Corporation, Boston, Mass., U.S.A. 生產 TM 的 CAB-O-SIL 煅 制 氧 化 硅 ; 和 由 Davison Chemical Division of W.R.Grace & Co., Columbia, Md., U.S.A. 銷售的 SYLOXTM15, 也稱作 SYLODENTTM15) 起作用。
     在其它實施方案中, 聚合物可包括以下中的一種或多種 : 丙烯酸酯共聚物 ( 諸如 丙烯酸叔丁酯、 丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸的三聚物, BASF Luvimer Pro55 ; 或丙烯酸、 丙烯 酸甲酯、 2- 丙烯酰胺基 -2- 甲基丙磺酸的共聚物, BASF Lupasol FF4243)、 乙烯基吡咯烷 酮 / 乙酸乙烯酯共聚物 ( 諸如 BASF Luviskol VA 37E)、 甲基丙烯酸共聚物 ( 諸如 Evonik
     Eudragit)、 聚環氧乙烷 ( 諸如 Dow Polyox(PEG2M)) 和聚乙烯基甲基醚 / 馬來酸酐共聚物 (ISP Gantrez)。
     在其它實施方案中, 所述生物粘附聚合物包括紫膠物質。紫膠是由昆蟲紫膠蟲 (Laccifer Lacca) 分泌的天然樹脂狀物質且已用于牙科中。( 參見, A.Azucca、 R.Huggett 和 A.Harrison, “The Production of Shellac and its General and Dental Uses : A review( 蟲膠的生產及其一般和牙科用途 : 綜述 ).” , Journal of Oral Rehabilitation, 1993,第 20 卷,第 393-400 頁 ; 和 I.Klineberg 和 R.Earnshaw, “Physical Properties of Shellac Baseplate Materials( 蟲膠基板材料的物理性質 ).” Australian Dental Journal, 1967 年 10 月, 第 12 卷, 第 5 期, 第 468-475 頁。 ) 蟲膠在牙科中的其它用途包括用 聚苯乙烯襯料的親水性蟲膠膜布局 (placement) 處理口腔。 ( 參見, M.Blixt 和 P.Coli, “The Influence of Lining Techniques on the Marginal Seals of Class II Composite Resin Restorations( 襯套 技術對 II 類復合樹脂修 復術的邊緣封 閉的影響 )” Quintessence International, 第 24 卷, 第 3 期, 1993)。也已經制備了蟲膠且將其用于牙科中以供用于 固定復合樹脂貼面鑄造修復 (veneer cast restoration) 的珠粒粘附劑使用。( 參見, 例 如 C.Lee、 H.Pierpont 和 E.Strickler, “The Effect of Bead Attachment Systems on Casting Patterns and Resultant Tensile Bond Strength of Composite Resin Veneer Cast Restorations( 珠粒附著系統對復合樹脂貼面鑄造修復術鑄造模式和所得拉伸結合 強度的影響 ), ” The Journal of Prosthetic Dentistry, 1991 年 11 月, 第 66 卷, 第 5 期, 第 623-630 頁 )。 在各種實施方案中, 本發明的蟲膠或紫膠組合物是無毒的且可用來合并玻 璃微球以生產暫時性美容牙科涂料。 在其它實施方案中, 所述聚合物粘附劑包括蟲膠 ; 在某些實施方案中, 所述蟲膠為 脫蠟的漂白蟲膠。在不受理論限制的情況下, 據信漂白的蟲膠在應用到牙齒上時賦予較少 顏色且具有較大穩定性, 例如各相不傾向于分離。
     在其它實施方案中, 所述組合物包含占組合物重量的 5% -70%、 例如 5% -40%、 10 % -30 %或 20 %的量的漂白蟲膠, 或其中所述漂白蟲膠占形成粘附膜的組分重量的 10% -50%, 例如該組分重量的 15% -35%或 25%。
     惰性組分
     所述生物粘附組合物可包含除了聚合物生物粘附劑之外的惰性組分, 用以產生具 有所需性質的最終組合物或層。 “惰性” 組分的實例包括但不限于增塑劑和潤濕劑 ( 例如, 甘油、 山梨糖醇、 聚乙二醇、 丙二醇和聚丙二醇 )、 揮發性溶劑 ( 例如, 水和醇, 諸如乙醇 )、 穩 定劑 ( 例如, EDTA 和檸檬酸 )、 中和劑 ( 例如, 氫氧化鈉 )、 增稠劑 ( 例如, 煅制氧化硅 )、 香 料、 甜味劑等。
     當在生產根據本發明的粘附聚合物或層時將水用作溶劑且隨后通過蒸發而驅除 以生成基本固態的牙齒漂白或脫敏組合物時, 假定顯著量的水保持與粘附組合物內的親水 性組分結合或締合, 所述粘附組合物包括牙齒粘附劑、 任何惰性組分 ( 例如, 作為潤濕劑加 入的多元醇、 穩定劑、 中和劑和 / 或增稠劑 ) 和任何親水性活性劑 ( 例如, 漂白和 / 或脫敏 劑 )。雖然還沒有確定殘余水的量, 據信, 在最初可流動的粘附組合物中間體已經干燥到足 以產生基本固態的粘附組合物或層之后, 剩余約 10%的最初加入的水。
     活性劑
     本發明的組合物包含一種或多種活性組分, 所述活性組分包括閉塞劑、 抗齲劑、 氟 化物來源、 治療口干癥的藥劑、 脫敏劑和 / 或增白劑或牙齒漂白劑、 生物活性玻璃、 抗菌劑、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣及磨料, 或其組合。
     1. 閉塞劑
     本發明的閉塞劑包含但不限于生物活性玻璃、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣及小顆粒氧化硅或組合。本文使用的術語 “閉塞劑” 是指幫助在牙齒或牙齒表面的 再礦化中的任何試劑, 或沉積化合物在牙齒表面上或牙齒表面中和在應用到牙齒組織上時 預防和 / 或修復牙齒薄弱的試劑。例如, 用于使牙齒再礦化的生物活性玻璃, 諸如包含非晶 磷酸鈣、 非晶磷酸鈣氟化物和非晶碳酸鈣磷酸鹽的非晶鈣化合物。本發明的閉塞劑在應用 到牙齒組織上時預防和 / 或修復牙齒薄弱。
     A. 生物活性玻璃
     本發明的組合物通常包括一種或多種生物可接受的生物活性玻璃。
     用于本發明的合適的生物可接受且生物活性的玻璃包括但不限于能夠形成根據 本發明的碳酸羥基磷灰石的層的無機玻璃材料。在一個實施方案中, 本發明的潔齒劑組合 物包含生物活性且生物可接受的玻璃。 在一個實施方案中, 所述組合物包含磷硅酸鈣鈉。 在 一個實施方案中, 所述組合物包含 1.0 重量% -20 重量%的量的磷硅酸鈣鈉。在一個實施 方案中, 所述組合物包含 5.0 重量% -15 重量%的量的磷硅酸鈣鈉。在一個實施方案中, 所 述組合物包含 10 重量%的量的磷硅酸鈣鈉。
     合適的生物可接受且生物活性的玻璃可具有包含以下的組成 : 40 重量% -86 重 量%的二氧化硅 (SiO2)、 0 重量% -35 重量%的氧化鈉 (Na2O)、 4 重量% -46 重量%的氧化鈣 (CaO) 和 1 重量% -15 重量%的氧化磷 (P2O5)。優選生物可接受且生物活性的玻璃包含 : 40 重量% -60 重量%的二氧化硅 (SiO2)、 10 重量% -30 重量%的氧化鈉 (Na2O)、 10 重量% -30 重量%的氧化鈣 (CaO) 和 2 重量% -8 重量%的氧化磷 (P2O5)。這些氧化物可作為固溶體 或混合氧化物存在或作為氧化物的混合物存在。 用于本發明的示例性生物可接受的且生物 活性的玻璃包含 其具有包含 45 重量%的二氧化硅、 24.5 重量%的氧化鈉、 6重 量%的氧化磷和 24.5 重量%的氧化鈣的組成。
     在一個實施方案中, 除了氧化硅、 氧化鈉、 氧化磷和氧化鈣之外, 合適的生物可接 受且生物活性的玻璃還可包含 : CaF2、 B2O3、 Al2O3、 MgO 和 K2O。在某些實施方案中, CaF2 的范 圍為 0 重量% -25 重量%。B2O3 的優選范圍為 0 重量% -10 重量%。Al2O3 的優選范圍為 0 重量% -4 重量%。MgO 的優選范圍為 0 重量% -5 重量%。K2O 的優選范圍為 0 重量% -8 重量%。
     生物可接受且生物活性的玻璃的 “有效” 量為在給予活性物的人類或低等動物受 試者中足以具有所需治療或預防效果而沒有過度不良副作用 ( 諸如毒性、 刺激或過敏反 應 )、 當在以本發明的方式使用時與合理的利益 / 風險比相稱的量。 具體的有效量將隨諸如 治療的特定病狀、 受試者的身體健康狀況、 并行療法 ( 如果有的話 ) 的性質、 所使用的具體 活性物、 具體劑型、 所采用的載體和所需給藥方案的因素而改變。
     本發明的生物活性玻璃提供有效的物質以便與牙齒結構相互作用。 根據本發明的 生物相容玻璃為不會觸發不利的免疫反應的生物相容玻璃。
     根據本發明, 已經發現指定粒度的生物活性玻璃特別適用于治療上述病狀。具體地說, 通過其中組合了小顆粒和極小顆粒的本發明的組合物獲得令人驚訝的結果。在某 些實施方案中, 例如, 所述組合物的生物活性玻璃部分包含能夠與牙齒結構結合的小顆粒 ( 例如, 小于 90 微米 ), 以及更小的顆粒 ( 例如, 小于 10) 組合使用, 這些顆粒中的較大顆粒 粘附到牙齒結構上且充當離子儲庫, 而較小顆粒能夠進入并嵌入各種牙齒結構表面不規則 物內部。
     在一個實施方案中, 適用于本發明的生物可接受且生物活性的玻璃為顆粒狀、 非 相互連接的生物活性玻璃。在一個實施方案中, 所述玻璃具有小于 90μm 的粒度范圍。在 一個實施方案中, 所述玻璃具有小于 70μm 的粒度范圍。在一個實施方案中, 所述玻璃具有 小于 50μm 的粒度范圍。在一個實施方案中, 所述玻璃具有小于 40μm 的粒度范圍。在一 個實施方案中, 所述玻璃具有小于 30μm 的粒度范圍。在一個實施方案中, 所述玻璃具有小 于 20μm 的粒度范圍。 在某些實施方案中, 所述組合物的生物活性玻璃部分的粒度小于 20、 10、 5、 4、 3、 2、 1 微米。
     在一個實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-90μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻 璃具有 0.5μm-70μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-50μm 的中值 粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-40μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻 璃具有 0.5μm-30μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-20μm 的中值 粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-10μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻 璃具有 0.5μm-5μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-4μm 的中值粒 度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-3μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-2μm 的中值粒度。在另一實施方案中, 玻璃具有 0.5μm-1μm 的中值粒度。在又一 實施方案中, 玻璃具有選自 0.5μm、 1μm、 2μm、 3μm、 4μm、 5μm、 7.5μm 和 10μm 的中值粒 度。 在某些實施方案中, 這些顆粒中的較大者 ( 例如小于 90 微米至小于 20 微米 ) 提 供額外的鈣和磷的儲庫, 使得由小顆粒 ( 例如小于 20 微米至小于 1 微米 ) 開始的磷酸鈣層 的礦化或沉積可繼續。 在本發明的某些實施方案中, 額外的鈣和磷可浸出至所有牙齒結構, 以及浸出至已經變得附著于牙齒結構 ( 如牙本質小管 ) 的表面不規則物的內部或開口的顆 粒。 這繼而提供整個反應的繼續以及已嵌入這樣的表面不規則物的內部或在其開口上的這 些顆粒中的較小者的繼續生長, 并可導致有效地覆蓋或填充表面不規則物。該鈣和磷離子 的過量濃度允許這些顆粒中的較小者發生反應, 因為較小顆粒由于其相對高的表面積而迅 速耗盡其離子。這些顆粒中的較大者將更緩慢地反應并釋放其離子作為較長期的作用。另 外這些顆粒中的較大者將機械摩擦牙齒表面, 打開各種表面不規則物, 使得小顆粒能夠進 入并與表面不規則物反應。
     該作用在多種應用中非常有益。 例如, 在預防齲齒或蛀蝕中, 本發明的組合物能夠 穿透進入最小的表面不規則物的深處并接受來自較大的附近顆粒的離子的持續供應, 以致 于其能夠在耗盡其所儲存的離子供應之后生長。這也非常適用于封閉凹坑和裂縫, 且獲得 更加有效且長效的封閉。
     這些小管的閉塞導致在例如牙周外科手術之后敏感程度顯著降低。 在某些實施方 案中, 使用直徑小于 2 微米的顆粒和大于 45 微米的顆粒的混合物。已經發現該組合產生特 別有效的組合物。
     在某些實施方案中, 所述生物可接受且生物活性的玻璃涵蓋包含以下組分的玻璃 組合物 ( 重量 ) :
     成分 SiO2 CaO2 Na2O P2O5 CaF2 B2O3
     成分 SiO2 CaO2 Na2O P2O5 CaF2 B2O3 K2O MgO
     重量% 40-60 10-30 10-35 2-8 0-25 0-10 0-8 0-5 重量% 40-60 10-30 10-35 2-8 0-25 0-10在某些實施方案中, 以下組合物重量百分數涵蓋生物活性玻璃 :在各種實施方案中, 所述生物活性玻璃以 1 重量% -35 重量%、 5 重量% -30 重 量%、 10 重量% -25 重量%、 15 重量% -20 重量%和 20 重量%的量存在于組合物中。
     B. 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣 在某些實施方案中, 所述閉塞劑包含精氨酸碳酸氫鹽 ( 氨基酸復合物 ) 和碳酸鈣 顆粒。在某些實施方案中, 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣為磨料。在某些實施方案中, 精氨酸碳 酸氫鹽 / 碳酸鈣復合物產生堿性環境以進一步增強顆粒附著。
     在某些實施方案中, 精氨酸 - 碳酸氫鹽 / 碳酸鈣組合物可對抗齲齒和牙質過敏癥 中的牙齒礦物損失。在其它實施方案中, 這些精氨酸 - 碳酸氫鹽 / 碳酸鈣組合物能夠中和
     酸生產且使牙齒結構再礦化。
     在各種實施方案中, 所述精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣以 1 重量% -35 重量%、 5重 量% -30 重量%、 10 重量% -25 重量%、 15 重量% -20 重量%和 20 重量%的量存在于組合 物中。
     C. 小顆粒氧化硅
     在某些實施方案中, 所述閉塞劑包含氧化硅, 在某些實施方案中, 所述閉塞劑包 含小顆粒氧化硅。近年來在牙科領域中廣泛使用的復合修復材料要求具有以下性質。在 某些實施方案中, 所述小顆粒氧化硅包括平均粒度為 0.01μm-100μm、 0.1μm-50μm、 1μm-10μm 和 5μm 或其組合的超細顆粒。
     一方面, 合適的氧化硅顆粒可具有例如 8 微米或更低的中值粒度, 或者 3-4 微米的 中值粒度, 或者 5-7 微米的中值粒度, 或者 3-5 微米的中值粒度, 或者 2-5 微米的中值粒度, 或者 2-4 微米的中值粒度。
     另一方面, 在本發明的范圍內的口腔組合物還包含具有不大于哺乳動物牙質小管 的平均直徑的中值粒度, 使得一種或多種顆粒能夠變得嵌入所述小管內, 因此實現察覺出 的牙齒敏感性的降低或消除。 另外, 小顆粒氧化硅的存在充當 pH 緩沖劑以使制劑達到 ISO 標準所接受的 pH 范 圍以及提供額外的閉塞益處。體外保留率和牙質傳導研究顯示, 與先前消費者和臨床試驗 的對照產品相比, 保留率、 牙質流體流量減少和耐酸性顯著改進。
     在各種實施方案中, 所述小顆粒氧化硅以 1 重量% -35 重量%、 5 重量% -30 重 量%、 10 重量% -25 重量%、 15 重量% -20 重量%和 20 重量%的量存在于組合物中。
     2. 其它活性劑
     A. 牙石控制劑
     在一些實施方案中, 本發明的組合物可任選包含其它活性劑, 所述活性劑包括但 不限于經配制以不妨礙本文詳細描述的生物活性玻璃和 / 或鉀鹽的功效的牙石控制 ( 防牙 垢 ) 劑。其中本文可以使用的牙石控制劑包括這些試劑中任一種的鹽, 例如其堿金屬和銨 鹽: 磷酸鹽和多磷酸鹽 ( 例如焦磷酸鹽 )、 多氨基丙磺酸 (AMPS)、 聚烯烴磺酸鹽、 聚烯烴磷酸 鹽、 二膦酸鹽, 諸如氮雜環烷 -2, 2- 二膦酸鹽 ( 例如, 氮雜環庚烷 -2, 2- 二膦酸 )、 N- 甲基氮 雜環戊烷 -2, 3- 二膦酸、 乙烷 -1- 羥基 -1, 1- 二膦酸 (EHDP) 和乙烷 -1- 氨基 -1, 1- 二膦酸 鹽、 膦酰鏈烷羧酸和。 有用的無機磷酸鹽和多磷酸鹽包括磷酸二氫鈉、 磷酸氫二鈉和磷酸三 鈉、 三聚磷酸鈉、 四聚磷酸鹽、 焦磷酸單鈉、 焦磷酸二鈉、 焦磷酸三鈉和焦磷酸四鈉、 三偏磷 酸鈉、 六偏磷酸鈉及其混合物。
     B. 氟化物來源
     適用于本發明的氟化物來源可包括任何口用可接受的粒狀含氟化物離子的試 劑, 所述試劑經配制以不妨礙生物活性玻璃的功效且可用作例如抗齲劑。合適的氟化物 來源可包括但不限于 : 離子型氟化物, 包括堿金屬氟化物 ; 氟化胺, 諸如奧拉氟 (olaflur) (N′ - 十八烷基 -1, 3- 丙二胺 -N, N, N′ - 三 (2- 乙醇 )- 二氫氟化物 )、 氟化銦、 氟化鈉、 氟 化鉀、 氟化鈣、 氟化鋅、 氟化鋅銨、 氟化鋰、 氟化銨、 氟化亞錫、 氟鋯酸亞錫、 單氟磷酸鈉、 單氟 磷酸鉀、 月桂基胺氫氟化物、 二乙基氨基乙基辛酰胺氫氟化物、 二癸基二甲基氟化銨、 氟化 十六烷基吡啶鎓、 氟化二月桂基嗎啉鎓、 肌氨酸氟化亞錫、 甘氨酸氟化鉀、 甘氨酸氫氟化物、
     氟化胺或其組合 ; 和離子型單氟磷酸鹽, 包括堿金屬單氟磷酸鹽, 諸如氟化鉀、 氟化鈉和氟 化銨和單氟磷酸鉀、 單氟磷酸鈉和單氟磷酸銨 ; 及其混合物。
     在一個實施方案中, 本發明的潔齒劑組合物還包含氟來源。 在一個實施方案中, 組 合物還包含氟化鹽。在一個實施方案中, 還包含氟化鹽的組合物包含單氟磷酸鈉。在一個 實施方案中, 已經顯示增強離子型單氟磷酸鹽活性的甘油磷酸鈣可在氟化物來源為離子型 單氟磷酸鹽時任選加入。在一個實施方案中, 組合物可包含提供 100-3000ppm 的氟化物的 氟來源。在一個實施方案中, 組合物可包含提供 500-2000ppm 的氟化物的氟來源。
     C. 增白劑
     適用于本發明的增白劑可包括適合在口腔中使用的任何治療上有效的試劑。 合適 的增白劑包括但不限于二氧化鈦、 過氧化氫、 三聚磷酸鈉等。在一個實施方案中, 本發明的 潔齒劑組合物還包含增白劑。在一個實施方案中, 本發明的組合物還包含二氧化鈦。在一 個實施方案中, 二氧化鈦可以適當水平包含在內。
     D. 磨料
     適用于本發明的合適磨料可包括但不限于氧化硅、 正磷酸鋅、 碳酸氫鈉 ( 小蘇 打 )、 塑料顆粒、 氧化鋁、 水合氧化鋁、 碳酸鈣、 焦磷酸鈣及其混合物。 氧化硅磨料可為天然非 晶氧化硅, 包括硅藻土 ; 或合成的非晶氧化硅, 諸如沉淀氧化硅 ; 或硅膠, 諸如氧化硅干凝 膠; 或其混合物。
     一般來說, 根據本領域眾所周知的技術, 將憑經驗來確定適用于本發明的潔齒劑 組合物的磨料的量, 以提供可接受水平的清潔和拋光。 在一個實施方案中, 本發明的潔齒劑 組合物包含磨料。在一個實施方案中, 組合物還包含氧化硅磨料。在一個實施方案中, 氧化 硅磨料以 1 重量% -30 重量%的量存在。在一個實施方案中, 氧化硅磨料以 5 重量% -15 重量%的量存在。在一個實施方案中, 氧化硅磨料以 7 重量% -10 重量%的量存在。
     E. 口感劑
     適用于本發明的口感劑可包含在使用潔齒劑組合物期間賦予所需質地或其它感 覺的以任何形式或量存在的任何口用可接受的物質。 合適的口感劑可包括但不限于分散的 香料、 甜味劑、 唾液刺激劑等。
     本文使用的香料包括可用以增強組合物的味道的任何物質或物質的混合物。可 使用任何口用可接受的天然或合成香料, 諸如調味油、 調味醛、 酯、 醇、 類似物質及其組合。 香料包括香蘭素、 鼠尾草、 馬郁蘭、 歐芹油、 留蘭香油、 肉桂油、 冬青油 ( 水楊酸甲酯 )、 洋薄 荷油、 丁香油、 月桂油、 茴香油、 桉樹油、 柑桔油、 果油和精油包含來源于檸檬、 橙、 酸橙、 葡 萄柚、 杏、 香蕉、 葡萄、 蘋果、 草莓、 櫻桃、 菠蘿等的果油和精油 ; 得自豆類植物和堅果的調味 劑, 諸如咖啡、 可可、 可樂果、 花生、 巴旦杏等 ; 吸附和包囊的香料 ; 及其混合物。在本文的 香料內還涵蓋在口中提供香味和 / 或其它感覺效果 ( 包含冷卻或溫熱效果 ) 的成分。這 類成份包括薄荷腦、 乙酸薄荷酯、 乳酸薄荷酯、 樟腦、 桉樹油、 桉樹腦、 茴香腦、 丁香酚、 肉桂 皮、 覆盆子酮 (oxanone)、 α- 紫羅蘭酮、 丙烯基鄰乙氧基苯酚 (propenyl guaiethol)、 百 里香酚、 里哪醇、 苯甲醛、 肉桂醛、 N- 乙基 - 對薄荷烷 -3- 羧胺、 N, 2, 3- 三甲基 -2- 異丙基 丁酰胺、 3-1- 薄荷氧基丙烷 -1, 2- 二醇、 肉桂醛甘油縮醛 (CGA)、 薄荷酮甘油縮醛 (MGA) 及 其混合物。一種或多種香料任選以 0.01 % -5 %的總量存在, 任選在各種實施方案中, 為 0.05% -2%、 0.1% -2.5%和 0.1% -0.5%。本文中可使用的甜味劑包括口用可接受的天然或人造、 營養或無營養的甜味劑。 這類甜味劑包括右旋糖、 聚右旋糖、 蔗糖、 麥芽糖、 糊精、 干燥的轉化糖、 甘露糖、 木糖、 核糖、 果糖、 左旋糖、 半乳糖、 玉米糖漿 ( 包括高果糖玉米糖漿和玉米糖漿固體 )、 部分水解的淀 粉、 氫化淀粉水解產物、 山梨糖醇、 甘露糖醇、 木糖醇、 麥芽糖醇、 異麥芽酮糖醇、 阿斯巴特、 紐甜 (neotame)、 糖精及其鹽、 三氯蔗糖、 基于二肽的強力甜味劑、 環已氨基磺酸鹽、 二氫查 耳酮 (dihydrochalcone) 及其混合物。一種或多種甜味劑任選以強烈取決于所選的特定甜 味劑的總量存在, 但通常以 0.005% -5%、 任選 0.01% -%的水平存在。
     本發明的組合物可任選包含經配制以不妨礙本文中詳細描述的生物活性玻璃和 / 或鉀鹽的功效且例如可用于改善口干燥的唾液刺激劑。 一種或多種唾液刺激劑任選以刺激 唾液有效的總量存在。
     F. 其它活性成分
     在一些實施方案中, 本發明的組合物可任選包含可用以預防或治療口腔的硬或軟 組織的病狀或病癥或預防或治療生理學病癥或病狀的其它活性物質。在一些實施方案中, 所述活性劑為 “系統活性物” , 它可用以治療或預防完全或部分地不是口腔病癥的病癥。在 一些實施方案中, 所述活性物為 “口腔護理活性物” , 它可用以在口腔內 ( 例如對牙齒、 齒齦 或口腔的其它硬或軟組織 ) 治療或預防病癥或提供美容益處。本文中可用的口腔護理活 性物包括增白劑、 抗齲劑、 牙石控制劑、 防菌斑劑、 牙周活性物、 磨料、 口氣清新劑、 牙齒脫敏 劑、 唾液刺激劑及其組合。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物可任選包含經配制以不妨礙本文中詳細 描述的生物活性玻璃和 / 或鉀鹽的功效的抗菌劑。抗菌劑的實例包括但不限于三氯生 (triclosan)、 氯化十六烷吡啶鎓及其組合。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物包含經配制以不妨礙本文中詳細描述的生物 活性玻璃和 / 或鉀鹽的功效的營養物。合適的營養物包含維生素、 礦物、 氨基酸及其混合 物。維生素包括維生素 C 和 D、 硫胺素、 核黃素、 泛酸鈣、 煙酸、 葉酸、 煙酰胺、 吡哆醇、 氰鈷 胺、 對氨基苯甲酸、 生物類黃酮及其混合物。營養補劑包括氨基酸 ( 諸如 L- 色氨酸、 L- 賴 氨酸、 蛋氨酸、 蘇氨酸、 左卡尼汀 (levocarnitine) 和 L- 卡尼汀 (carnitine))、 抗脂肪肝劑 (lipotropic)( 諸如, 膽堿、 肌醇、 甜菜堿和亞油酸 )、 Gantrez、 牙釉質蛋白、 乳蛋白 ( 酪蛋 白 )、 殼聚糖、 pluracareL1220( 環氧乙烷 / 環氧丙烷共聚物 )、 polyox、 PVP、 甲基丙烯酸酯、 蟲膠、 精氨酸及其混合物。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物還可含有防污劑。合適的防污劑可包括但不 限于羧酸、 氨基羧酸酯化合物、 膦酰乙酸、 聚乙烯吡咯烷酮等。所述防污劑可合并到潔齒劑 組合物中或可作為單獨的組合物提供以便在潔齒劑之后使用。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物還可含有蜂蠟、 松香、 乳香、 水不溶性烷基纖 維素及其組合。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物還可含有溶劑, 例如, 其中所述組合物含有 5 重量% -50 重量%的溶劑, 例如 10% -40%、 25% -30%或 27%的溶劑。
     在一些實施方案中, 所述溶劑選自甲醇、 乙醇、 乙酸乙酯、 丙酮、 異丙醇或其組合。
     在一些實施方案中, 本發明的組合物還可含有牙齒脫敏劑, 所述牙齒脫敏劑包含 選自鉀鹽、 辣椒素、 丁香酚、 鍶鹽、 鋅鹽、 氯化鹽或其組合的牙齒脫敏劑。在一些實施方案中, 本發明的組合物還可含有亞錫離子劑、 三氯生、 三氯生單磷 酸鹽、 氯己定 (chlorhexidine)、 阿來西定 (alexidine)、 海克替啶 (hexetidine)、 血根堿 (sanguinarine)、 苯扎氯銨、 水楊酰苯胺、 精氨酸酯、 精氨酸乙基十二烷基酯、 雙酚、 溴化度 米芬 (domiphen bromide)、 氯化十四烷基吡啶鎓、 氯化 N- 十四烷基 -4- 乙基吡啶鎓、 奧替尼 啶 (octenidine)、 地莫匹醇 (delmopinol)、 辛哌醇 (octapinol)、 乳酸鏈球菌肽 (nisin)、 鋅 離子劑、 銅離子劑、 精油、 呋喃酮、 細菌素、 堿性氨基酸或其組合。
     治療和預防口腔病癥的方法
     本發明的口腔護理組合物部分地包含一種或多種活性劑和一種或多種生物粘附 聚合物組分, 其可用于治療或預防需要其的受試者的各種口腔病癥, 例如牙釉質再礦化、 初 期齲再礦化、 齲壞牙質再礦化、 防齲、 阻止蛀蝕、 逆轉齲、 抗蛀蝕、 凹坑和裂縫封閉劑、 預防性 糊劑 (prophylactic paste)、 氟化物治療、 牙質封閉劑及其組合。 本文使用的術語 “受試者” 包括哺乳動物, 例如人類和包括貓和狗的伴侶動物。
     在本發明的范圍內還包括治療或預防口腔病癥的其它方法。在一個實施方案中, 至少部分地閉塞需要其的受試者的牙質小管的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明 的口腔護理組合物接觸。在一個實施方案中, 預防需要其的受試者的牙齒蛀蝕的方法包括 使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理潔齒劑組合物接觸。在一個實施方案中, 治療 需要其的受試者的牙齒蛀蝕的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理組合 物接觸。在一個實施方案中, 預防需要其的受試者的初期齲的方法包括使牙齒或牙齒表面 與根據本發明的口腔護理組合物接觸。在一個實施方案中, 使需要其的受試者的牙釉質再 礦化的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理組合物接觸。 在一個實施方案 中, 封閉需要其的受試者的裂縫的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理組 合物接觸。在一個實施方案中, 封閉需要其的受試者的凹坑的方法包括使牙齒或牙齒表面 與根據本發明的口腔護理組合物接觸。在一個實施方案中, 襯套 (lining) 需要其的受試者 的牙齒結構的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理組合物接觸。 在一個實 施方案中, 蓋住 (capping) 需要其的受試者的牙髓的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本 發明的口腔護理組合物接觸。在一個實施方案中, 治療在牙周外科手術之后需要其的受試 者的牙齒結構的方法包括使牙齒或牙齒表面與根據本發明的口腔護理組合物接觸。 實施例 現將關于以下非限制性實施例描述本發明。
     實施例 1
     合適的生物粘附聚合物包括 PEG/PPG 共聚物 (BASF PluracareL1220)、 聚乙烯基 甲基醚 / 馬來酸共聚物 (Gantrez, ISP)、 交聯的 PVP( 交聯聚維酮, ISP)、 蟲膠 (R49 蟲膠, Mantrose-Hauser) 和酯膠 (Eastman Chemicals)。可用于配方中的用于脫敏的閉塞劑包含 生物活性玻璃、 精氨酸 / 碳酸鈣、 精氨酸碳酸氫鹽 / 碳酸鈣 (Cavistat/PCC) 和小顆粒氧化 硅或這些物質的組合。
     合適的小顆粒氧化硅的實例包括得自 Ineos 的 Sorbosil AC43。下表 1 說明具有 生物活性玻璃和所得 pH 的組合物的說明性實例。
     表1
     16CN 102625690 A
     說對照物明A書B 重量% C 重量% D 重量% 2514/17 頁成分 甘油 Pluracare L1220 Pluracare L4370 硅油 生物活性玻璃 小顆粒氧化硅 95%乙醇 丙二醇 PEG 400 羥丙基纖維素 交聚維酮 NF Gantrez 蟲膠 糖精調味劑 總計 25% pH(ISO)
     重量% 25重量%40 28.7 20 5 1025 28.7 20 10 1525 26.7 20 10 15 10 15 27.727.5 10 20 0.2 12 220 QS 100 11.47 QS 100 11.90 QS 100 10.39 QS 100 10.19 QS 100 9.20配方 A 為具有用于增加保留率的 PEG/PPG 共聚物的實例。 加入小顆粒氧化硅使 pH 顯著降低 ( 配方 B) 到可接受的 ISO 范圍 ( < 10.5)。小顆粒氧化硅具有還提供牙質閉塞和 增加耐酸性的額外益處。配方 C 和配方 D 為具有 Gantrez 和蟲膠的實例。
     開發了實驗室方法來篩選用于保留的制劑。 將本發明的說明性組合物應用到載玻 片上, 將其稱重且隨后浸沒在燒杯中, 攪動 1 分鐘。將載玻片移出, 干燥并稱重以計算所保 留產品的%。圖 1 說明具有配方 B 和 C 以及對照物的保留率。配方 B 和配方 C 二者顯示相 對于對照配方增加的保留率。
     為了預測功效, 對于用配方 B 或對照物治療的侵蝕牙質測量牙質傳導 (dentin conductance), 用以測量穿過牙質片段的流體流動速率的實驗室試驗。 在各治療之后, 立即使用 Flodec 儀測量流體流動速率。將牙質傳導記錄為相對于牙質片段的基線侵蝕值的百 分比。傳導%越低, 牙質小管越閉塞。在治療階段之后, 隨后將牙質片段浸泡在可口可樂中 1 分鐘以模擬酸挑戰。再次測量流體流動速率。圖 2 說明體外傳導試驗的結果。
     在 一 個 實 施 方 案 中, 牙齒敏感性的降低在本文中和在美國專利申請公布 2009/0092562 號 ( 以引用的方式全文結合在本文中 ) 中通過實測流體流動速率 ( 牙質傳 導的量度 ) 的降低來證實。在一種方法中, 使用金剛石鋸在牙冠和牙根處切割提取的人類 磨牙。除去牙髓且將所得牙質片段穩固地安裝到諸如亞克力塊 (acrylic block) 上。管 從略低于髓腔安裝的亞克力塊中的洞穴連接。牙質片段連接到測量流體流動速率 ( 液壓 傳導 ) 的設備。參見 Zhang 等, “The effects of pain free desensitizer on dentine permeability and tubule occlusion over time, in vitro( 無痛脫敏劑對牙質透過 性和小管閉塞隨時間的體外效應 )” , Journal of Clinical Periodontol, 25(11Pt 1) : 884-91(1998 年 11 月 ), 其內容通過引用結合到本文中。
     牙質的頂面用檸檬酸侵蝕。 在 70cm 水壓下測量穿過侵蝕牙質的流體流動速率。 隨 后將牙質表面用以 3 份去離子水稀釋的本發明的口腔組合物的漿液處理, 且再次測量流體 流動速率。參見 Pashley 等, “Effects of desensitizing dentifrices in vitro( 脫敏 潔齒劑的體外效果 ), ” J.Periodontol., 55(9) : 522-525(1984 年 9 月 )。
     配方 B 顯示比對照物低的流體流動速率, 在第四次應用之后, 達到侵蝕值的 14%。 另外, 在可樂處理階段, 配方 B 顯示比對照物好的耐酸性。因此, 就產品保留率和體外功效 二者而言, 具有保留性聚合物和小顆粒氧化硅的配方 B 顯示對于臨床試驗的對照配方的顯 著改善。
     除了來自鉀鹽的潛在抗敏益處以外, 鉀出乎意料地幫助非水性生物活性玻璃配方 增稠。 以下為在有和沒有氯化鉀的情況下制備的配方的組成和粘度的說明性實施方案的比 較。具有 3.7%氯化鉀的配方 A 顯示可接受的粘度。然而, 在將氯化鉀從配方中除去的情況 下 ( 配方 B), 粘度顯著降低且變得不可接受。額外增加氧化硅增稠劑沒有改進粘度 ( 配方 C)。
     表2: 具有生物活性玻璃的非水性牙膏
     實施例 2- 包含提供優異的牙齒敏感性減緩的閉塞劑和鉀鹽的單管牙膏產品
     本發明的一個說明性實施方案涵蓋包含一種或多種包合劑 (inclusion agent) 和 一種或多種鉀鹽的單管牙膏產品。 在一個說明性實施方案中, 為了遞送更快速的減緩, 作出 了結合快速閉塞劑 ( 例如, 生物活性且生物可接受的玻璃 ( 例如, 諾瓦敏 )) 與鉀的單管技 術。發現具有鉀的非水性生物活性且生物可接受的玻璃制劑提供顯著的體外閉塞。
     在另一說明性實施方案中, 令人驚訝地發現所述生物活性且生物可接受的玻璃 ( 例如諾瓦敏 ) 配方通過加入市售小顆粒氧化硅 ( 例如, Sorbosil AC-43) 具有額外的閉塞 益處。
     圖 3 說明體外劑量響應研究, 進行該研究以確定用于快速閉塞的最佳生物活性且 生物可接受的玻璃 ( 例如諾瓦敏 ) 水平。制備具有 5%、 7.5%和 10%的生物活性且生物可 接受的玻璃 ( 例如諾瓦敏 ) 的產品。通過 6 和 10 次刷洗之后的共焦顯微術來評估產品。在 6 次處理之后, 10%生物活性且生物可接受的玻璃 ( 例如諾瓦敏 ) 配方顯示顯著的閉塞, 而 在 10 次處理之后, 所有的生物活性且生物可接受的玻璃 ( 例如諾瓦敏 ) 水平提供顯著的閉 塞。
     為了加強 6 次處理后 5%生物活性且生物可接受的玻璃 ( 例如, 諾瓦敏 ) 的閉塞, 體外研究加入氧化硅 ( 例如, Ineos AC43 氧化硅 ) 的效果。如以下共焦顯微圖像所示, 加 入 9%氧化硅 ( 例如, Ineos AC43 氧化硅 ) 顯著改進 6 次處理后的閉塞。
     體外評估兩個主要系統的耐酸性 ( 圖 4)。將 6- 處理牙質盤在傳統可樂 (Coke Classic) 中浸泡 1 分鐘。圖像顯示如下。兩個系統都對酸挑戰顯示顯著的抵抗性。
     為了增加稠度 (body) 并防止分離, 將各種膠加到非水性基于甘油的配方中。在某 些實施方案中, 羧甲基纖維素提供最佳整體口感。卡波普 (Carbopol) 提供稠度, 但在某些 實施方案中賦予粘性感。使配方優化。所有主要配方在 40℃下 4 星期是穩定的。
     10%諾瓦敏 /20% Pluraflo/CMC( 無 KCl)
     10%諾瓦敏 /3.75% KCl/CMC
     5%諾瓦敏 /3.75% KCl/9% AC43/CMC
     實施例 6
     在圖 5 中說明用 10%諾瓦敏牙膏與常規非閉塞氧化硅牙膏對照物的一組傳導數 據, 且共焦激光顯微圖像顯示諾瓦敏劑量響應和 AC43 氧化硅的加強效果。頂部線代表諾瓦 敏樣品且底部線代表對照樣品。
     平均傳導
     本發明在范圍上不受實施例中公開的具體實施方案限制, 所述實施方案意圖作為 本發明的幾個方面的說明, 且功能上等效的任何實施方案都在本發明的范圍內。 實際上, 除 了本文顯示并描述的那些之外, 本發明的多種改進對本領域技術人員將是顯而易見的, 且 這些改進旨在落入隨附權利要求書中。
     對于已經引用的任何參考文獻, 其全部公開內容通過引用結合到本文中。
    

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