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N酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽.pdf

關 鍵 詞:
酰基鄰 氨基 苯甲酸 衍生物
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摘要
申請專利號:

CN201080009797.1

申請日:

2010.01.29

公開號:

CN102333757B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):C07C 235/58申請日:20100129授權公告日:20141126終止日期:20160129|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07C 235/58申請日:20100129|||公開
IPC分類號: C07C235/58; A61K31/196; A61K31/341; A61K31/36; A61K31/381; A61K31/415; A61K31/4164; A61K31/421; A61K31/4245; A61K31/44; A61K31/4418; A61K31/443; A61K31/4436; A61K31/444; A61K31/4462; A61K31/4465; A61K31/451; A61K31/4725; A61K31/495; A61K31/505; A61K31/506; A61K31/5375; A61K31/... 主分類號: C07C235/58
申請人: 富山化學工業株式會社
發明人: 橫谷潤一; 高鳥有弘; 多田幸惠; 矢內實; 加藤寬; 谷口洋一; 田邊千陽
地址: 日本東京
優先權: 2009.01.30 JP 2009-020274; 2009.01.30 JP 2009-020424; 2009.01.30 JP 2009-020462; 2009.10.16 JP 2009-239188
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038 代理人: 吳宗頤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201080009797.1

授權公告號:

|||102333757B||||||

法律狀態公告日:

2017.03.22|||2014.11.26|||2012.03.14|||2012.01.25

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及下述通式(式中,R1表示羧基等;R2表示氫原子等;R3表示可被取代的芳基等;X1表示羰基;X2表示鍵;X3表示鍵;X4表示鍵等;A表示可被取代的苯基等)表示的N-酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽,可用于對與膠原過量產生有關的疾病進行預防或治療等處理。

權利要求書

1: 下述通式表示的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 式中, R1 表示可被保護的羧基或可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ; R2 表示氫原子、 鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取 代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基或可被取代的烷氧基 ; R3 表示可被取代的芳基或可被取代的雜環基 ; X1 表示羰基 ; X2 表示鍵 ; X3 表示鍵 ; X4 表示氧原子、 可被保護的亞氨基、 可被取代的亞烷基或鍵 ; A 表示由下述通式表示的基團, { 式中, R4 表示氫原子或酚羥基保護基 ; R5、 R6、 R7 和 R8 中的一個表示由通式 -Y-R9 表示的基團, [ 式中, R9 表示鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的烷基 氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基、 可被取代的烷氧基、 可被取代的芳基、 可被 取代的芳氧基、 可被取代的雜環基、 可被取代的雜環氧基、 可被取代的酰基或可被取代的酰 氧基 ; Y 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基、 鍵、 通式 -(CH2) m 表示 0 ~ 4 的整數 ; n 表示 1 ~ 4 的整數 )、 或通式 -(CH2) m-O-(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, 10 10 R 表示氫原子、 可被取代的低級烷基或亞氨基保護基 ; m m-NR -(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, 和 n 與上述含義相同 )] ; 其余的基團相同或不同, 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被 保護或取代的烷基氨基或可被取代的二烷基氨基 ; 或, 5 8 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基或可被保護的氨基 ; R 和 R 相同或不同, 6 7 R 和 R 與所鍵合的碳原子一起表示可被取代的 5 ~ 7 元雜環基 }, 或者, 3 表示由下述通式表示的基團, [ 式中, Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 中的一個表示氮原子, 其他 4 個中的一個表示由通式 C-R11 表示的基團, ( 式中, R11 表示可被取代的芳基、 可被取代的含氮 6 元芳族雜環基、 可被取代的含氧 5 元芳族雜環基、 可被取代的含氮含氧 5 元芳族雜環基或可被取代的含氮含硫 5 元芳族雜環 基 ), 其余的 3 個基團相同或不同, 表示由通式 C-R12 表示的基團, ( 式中, R12 表示氫原子或鹵原子 )]。
2: 權利要求 1 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, A 為由下述通式表示 的基團, { 式中, R4 表示氫原子或酚羥基保護基 ; R5、 R6、 R7 和 R8 中的一個表示由通式 -Y-R9 表示的基團, [ 式中, R9 表示鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的烷基 氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基、 可被取代的烷氧基、 可被取代的芳基、 可被 取代的芳氧基、 可被取代的雜環基、 可被取代的雜環氧基、 可被取代的酰基或可被取代的酰 氧基 ; Y 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基、 鍵、 通式 -(CH2) m 表示 0 ~ 4 的整數 ; n 表示 1 ~ 4 的整數 )、 或通式 -(CH2) m-O-(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, 10 R10 表示氫原子、 可被取代的低級烷基或亞氨基保護基 ; m m-NR -(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, 和 n 與上述含義相同 )] ; 其余的基團相同或不同, 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被 保護或取代的烷基氨基或可被取代的二烷基氨基 ; 或者, R5 和 R8 相同或不同, 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基或可被保護的氨基 ; 6 7 R 和 R 與所鍵合的碳原子一起表示可被取代的 5 ~ 7 元雜環基 }。
3: 權利要求 2 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, X4 為氧原子、 可被保 護的亞氨基或鍵。 4
4: 權利要求 2 或 3 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R1 為可被保護的 羧基。
5: 權利要求 2 ~ 4 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R2 為氫原 子或鹵原子。
6: 權利要求 2 ~ 5 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R3 為可被 取代的苯基或可被取代的呋喃基。
7: 權利要求 2 ~ 6 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R4 為氫原 子。
8: 權利要求 2 ~ 7 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, X4 為鍵。
9: 權利要求 2 ~ 8 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, 5 6 7 8 a 9a R、 R、 R 和 R 中的一個為由通式 -Y -R 表示的基團, [ 式中, R9a 表示鹵原子、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的烷基氨 基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基、 可被取代的烷氧基、 可被取代的芳基、 可被取 代的芳氧基、 可被取代的雜環基、 可被取代的雜環氧基、 可被取代的酰基或可被取代的酰氧 基; Ya 表示可被取代的亞烷基、 鍵、 通式 -O-(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, n 表示 1 ~ 4 的整 10a 10a 數 ), 或通式 -NR -(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, R 表示低級烷基 ; n 與上述含義相同 )], 其余的基團為氫原子。
10: 權利要求 2 ~ 8 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, 5 6 8 R、 R 和 R 為氫原子, 7 R 為由通式 -Yb-R9b 表示的基團, [ 式中, R9b 表示可被取代的雜環基 ; Yb 表示亞烷基、 鍵、 或通式 -O-(CH2)n- 表示的基團 ( 式中, n 表示 1 ~ 4 的整數 )]。
11: 權利要求 2 ~ 8 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, 5 6 8 R、 R 和 R 為氫原子, 7 R 為由通式 -Yc-R9c 表示的基團, ( 式中, R9c 表示可被低級烷基取代的雜環基 ; Yc 表示亞甲基、 鍵或由式 -O-(CH2)2- 表示 的基團 )。
12: 權利要求 1 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, A 為由下述通式表示的基團, [ 式中, Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 中的一個表示氮原子, 其他 4 個中的一個表示由通式 C-R11 表示的基團, 5 ( 式中, R11 表示可被取代的芳基、 可被取代的含氮 6 元芳族雜環基、 可被取代的含氧 5 元芳族 雜環基、 可被取代的含氮含氧 5 元芳族雜環基或可被取代的含氮含硫 5 元芳族雜環基 ), 其余的 3 個基團相同或不同, 表示由通式 C-R12 表示的基團, ( 式中, R12 表示氫原子或鹵原子 )]。
13: 權利要求 12 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, X4 為氧原子、 可被 保護的亞氨基或鍵。
14: 權利要求 12 或 13 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R1 為可被保 護的羧基。
15: 權利要求 12 ~ 14 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R2 為 氫原子或鹵原子。
16: 權利要求 12、 14 或 15 所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, X4 為鍵。
17: 權利要求 12 ~ 16 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, R3 為 可被取代的苯基或可被取代的呋喃基。
18: 權利要求 12 ~ 17 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, 1 Z 為 CH, Z2 為氮原子, Z3 為 CH, Z4 為由通式 C-R11a 表示的基團, ( 式中, R11a 表示可被取代的芳基、 可被取代的含氮 6 元芳族雜環基或可被取代的含氧 5 元芳族雜環基 ), Z5 為 CH。
19: 權利要求 12 ~ 17 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽, 其中, 1 Z 為 CH, Z2 為氮原子, Z3 為 CH, Z4 為 C-C6H5, Z5 為 CH。
20: 含有 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽的膠原產生抑制劑, 其中, 該 N- 酰基鄰氨 基苯甲酸衍生物由下述通式表示 : [ 式中, R1 表示可被保護的羧基或可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ; R2 表示氫原子、 鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取 代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基或可被取代的烷氧基 ; 3 R 表示可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的芳基或可被取代的雜環基 ; 6 X1 表示羰基 ; X2 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ; 3 X 表示氧原子、 硫原子或鍵 ; 4 X 表示由通式 -X5-X6- 或 -X6-X5- 表示的基團 ( 式中, 各通式左側的鍵與 R3 鍵合 ), ( 式中, X5 表示氧原子、 硫原子、 可被保護的亞氨基、 亞硫酰基、 磺酰基或鍵 ; 6 X 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ) ; A 表示可被取代的苯基、 可被取代的環烷基或可被取代的雜環基 ]。
21: 權利要求 20 所述的膠原產生抑制劑, 其中, 1 R 為可被保護的羧基, R2 為氫原子, R3 為可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的苯基、 可被取代的單環雜環基 或可被取代的二環雜環基。
22: 權利要求 20 或 21 所述的膠原產生抑制劑, 其中, 2 X 為可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基或鍵, 3 X 為鍵。
23: 權利要求 20 ~ 22 任一項所述的膠原產生抑制劑, 其中, X4 為氧原子、 亞烷基、 亞烯 基或鍵。
24: 權利要求 20 ~ 23 任一項所述的膠原產生抑制劑, 其中, A 為可被取代的苯基或可被取代的雜環基, R3 為可被取代的苯基或可被取代的二環雜環基。
25: 權利要求 24 所述的膠原產生抑制劑, 其中, 2 X 為鍵, X3 為鍵, X4 為鍵。
26: 權利要求 25 所述的膠原產生抑制劑, 其中, A 為可被取代的苯基或可被取代的吡啶基, R3 為可被取代的苯基。
27: 與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其含有由下述通式表示的 N- 酰基鄰氨基苯 甲酸衍生物或其鹽 : [ 式中, R1 表示可被保護的羧基或可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ; R2 表示氫原子、 鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取 代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基或可被取代的烷氧基 ; 7 R3 表示可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的芳基或可被取代的雜環基 ; 1 X 表示羰基 ; X2 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ; 3 X 表示氧原子、 硫原子或鍵 ; 4 X 表示由通式 -X5-X6- 或 -X6-X5- 表示的基團 ( 式中, 各通式左側的鍵與 R3 鍵合 ), ( 式中, X5 表示氧原子、 硫原子、 可被保護的亞氨基、 亞硫酰基、 磺酰基或鍵 ; 6 X 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ) ; A 表示可被取代的苯基、 可被取代的環烷基或可被取代的雜環基 ]。
28: 權利要求 27 所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, 1 R 為可被保護的羧基, R2 為氫原子, R3 為可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的苯基、 可被取代的單環雜環基 或可被取代的二環雜環基。
29: 權利要求 27 或 28 所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, 2 X 為可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基或鍵, X3 為鍵。
30: 權利要求 27 ~ 29 任一項所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, 4 X 為氧原子、 亞烷基、 亞烯基或鍵。
31: 權利要求 27 ~ 30 任一項所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, A 為可被取代的苯基或可被取代的雜環基, R3 為可被取代的苯基或可被取代的二環雜環基。
32: 權利要求 31 所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, 2 X 為鍵, X3 為鍵, X4 為鍵。
33: 權利要求 32 所述的與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其中, A 為可被取代的苯基或可被取代的吡啶基, R3 為可被取代的苯基。
34: 膠原產生抑制劑, 其含有權利要求 1 ~ 19 任一項所述的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生 物或其鹽。
35: 與膠原過量產生有關的疾病的處理劑, 其含有權利要求 1 ~ 19 任一項所述的 N- 酰 基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽。

說明書


N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽

    【技術領域】
     本發明涉及對膠原產生具有抑制作用的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽。背景技術 由以膠原為代表的細胞外基質產生的纖維形成, 是治愈創傷的機理。 然而, 如果損 傷時間延長, 則會導致其偏離通常的進程, 并使細胞外基質在寬范圍內過量沉積, 形成纖維 癥。纖維癥可在各種臟器中觀察到, 但是一般認為, 細胞外基質產生細胞的起源是相同的, 也就是內源性成纖維細胞、 通過上皮 - 間質轉化而生成的上皮細胞和纖維細胞 ( 非專利文 獻 1)。纖維癥是這樣一種疾病, 它由原因疾病導致組織本身受損, 并由此續發纖維化, 從而 導致功能障礙, 甚至會導致器官衰竭, 并且預后不良。
     迄今為止, 作為纖維癥的治療, 雖然曾嘗試抑制炎癥應答, 但得不到滿意的效果。 現在人們正在研究靶向作為纖維化調節因子的 TGF( 轉化生長因子 )-β1、 VEGF( 血管內皮 生長因子 )、 PDGF( 血小板衍生生長因子 ) 以及血管緊張素 II( 血管緊張素 II) 等的抗纖維 化藥 ( 非專利文獻 2)。
     作為唯一的抗纖維化藥, 可舉出已經用于治療特發性肺纖維化的吡非尼酮。但是 在臨床試驗中觀察到的有效性只是能夠抑制肺活量的下降。此外, 87.9%的吡非尼酮受試 者都被觀察到具有光線過敏癥等副作用 ( 非專利文獻 3)。因此在有效性和安全性兩方面, 都不是滿意的治療法。
     在纖維化中過量沉積的細胞外基質的主成分是膠原, 其中, 最豐富存在的是 I 型 膠原。因此, 抑制膠原產生的物質對于預防或治療伴隨纖維化病變的疾病是有用的。
     迄今為止, 曾報導鄰氨基苯甲酸衍生物具有抑制基質金屬蛋白酶 -13 產生的作用 ( 專利文獻 1)。然而, 仍完全不知道它具有抑制膠原產生的作用。
     現有技術文獻
     專利文獻
     專利文獻 1 : 國際公開第 2006/062093 號小冊子
     非專利文獻
     非專利文獻 1 : Experimental Biology and Medicine, 第 233 卷, 第 109 ~ 122 頁, 2008 年
     非專利文獻 2 : Journal of Pathology, 第 214 卷, 第 199 ~ 210 頁, 2008 年
     非專利文獻 3 : Pirespa 片劑 200mg 包裝說明書, 第 1 版, 鹽野義制藥株式會社, 2008 年 10 月作成
     發明內容 發明要解決的課題
     人們希望開發出一種具有膠原產生抑制作用、 能夠對與膠原過量產生有關的疾病 進行預防或治療等的處理劑。
     解決課題的手段
     鑒于這種狀況, 本發明人等進行了精心的研究, 結果發現, 通式 [1] 表示的 N- 酰基 鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽對膠原的產生具有抑制作用, 可用于對與膠原過量產生有關的 疾病進行預防或治療等處理,
     [ 式中,
     R1 表示可被保護的羧基或可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ;
     R2 表示氫原子、 鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護 或取代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基或可被取代的烷氧基 ; 3
     R 表示可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的芳基或可被取代的雜 環基 ;
     X1 表示羰基 ;
     X2 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ; 3
     X 表示氧原子、 硫原子或鍵 ; 4
     X 表示由通式 -X5-X6- 或 -X6-X5-( 式中, 各通式左側的鍵與 R3 鍵合 ) 表示的基團,
     ( 式中,
     X5 表示氧原子、 硫原子、 可被保護的亞氨基、 亞硫酰基、 磺酰基或鍵 ; 6
     X 表示可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基、 可被取代的亞炔基或鍵 ) ; 且
     A 表示可被取代的苯基、 可被取代的環烷基或可被取代的雜環基 ]。
     進而發現, 由通式 [1] 表示的新的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽對膠原的產 生具有抑制作用, 可用于對與膠原過量產生有關的疾病進行預防或治療等處理, 其安全性 和動力學特性優良, 從而完成了本發明。
     式中,
     R1 表示可被保護的羧基或可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ;
     R2 表示氫原子、 鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護 或取代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基或可被取代的烷氧基 ; 3
     R 表示可被取代的芳基或可被取代的雜環基 ;
     X1 表示羰基 ;
     X2 表示鍵 ;
     X3 表示鍵 ; X4 表示氧原子、 可被保護的亞氨基、 可被取代的亞烷基或鍵 ; 且 A 表示由下述通式表示的基團,{ 式中,
     R4 表示氫原子或酚羥基保護基 ;
     R5、 R6、 R7 和 R8 中的一個表示由通式 -Y-R9 表示的基團,
     [ 式中,
     R9 表示鹵原子、 氰基、 硝基、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的 烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取代的烷基、 可被取代的烷氧基、 可被取代的芳基、 可被取代的芳氧基、 可被取代的雜環基、 可被取代的雜環氧基、 可被取代的酰基或可被取代 的酰氧基 ;
     Y 表 示 可 被 取 代 的 亞 烷 基、 可 被 取 代 的 亞 烯 基、 可 被 取 代 的 亞 炔 基、 鍵、 由通 式 -(CH2)m-O-(CH2)n-( 式中, m 表示 0 ~ 4 的整數 ; n 表示 1 ~ 4 的整數 ) 表示的基團、 或由 10 10 通式 -(CH2)m-NR -(CH2)n-( 式中, R 表示氫原子、 可被取代的低級烷基或亞氨基保護基 ; m 和 n 與上述含義相同 ) 表示的基團 ] ;
     其余的基團相同或不同, 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的烷基氨基或可被取代的二烷基氨基 ; 或, 5 8
     R 和 R 相同或不同, 表示氫原子、 鹵原子、 可被保護的羥基或可被保護的氨基、 6 7
     R 和 R 與所鍵合的碳原子一起表示可被取代的 5 ~ 7 元雜環基 },
     或, 表示由下述通式表示的基團,
     [ 式中,
     Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 中的一個表示氮原子,
     其他 4 個中的一個表示由通式 C-R11 表示的基團,
     ( 式中, R11 表示可被取代的芳基、 可被取代的含氮 6 元芳族雜環基、 可被取代的含 氧 5 元芳族雜環基、 可被取代的含氮含氧 5 元芳族雜環基或可被取代的含氮含硫 5 元芳族 雜環基 ),
     其余的 3 個基團相同或不同, 表示由通式 C-R12 表示的基團,
     ( 式中, R12 表示氫原子或鹵原子 )]。
     發明效果
     本發明的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽對膠原的產生具有抑制作用, 其安 全性和動力學特性優良, 因此可用于例如, 對肺纖維化、 硬皮病、 腎硬化和肝硬變等與膠原 過量產生有關的疾病進行預防或治療等處理。 具體實施方式
     下面, 對本發明化合物進行詳細描述。
     本說明書中, 如果沒有特殊指明, 各術語具有以下含義。
     鹵原子是指氟原子、 氯原子、 溴原子或碘原子。
     烷基是指甲基、 乙基、 丙基、 異丙基、 丁基、 仲丁基、 異丁基、 叔丁基、 戊基、 異戊基、 己基、 庚基和辛基等直鏈或支鏈的 C1-12 烷基。
     低級烷基是指甲基、 乙基、 丙基、 異丙基、 丁基、 仲丁基、 異丁基、 叔丁基、 戊基和異 戊基等直鏈或支鏈的 C1-6 烷基。
     烯基是指乙烯基、 烯丙基、 丙烯基、 異丙烯基、 丁烯基、 異丁烯基、 戊烯基、 己烯基、 庚烯基和辛烯基等直鏈或支鏈的 C2-12 烯基。
     炔基是指乙炔基、 2- 丙炔基和 2- 丁炔基等直鏈或支鏈的 C2-12 炔基。 環烷基是指環丙基、 環丁基、 環戊基和環己基等 C3-8 環烷基。 芳基是指苯基或萘基等基團。 芳烷基是指芐基、 二苯基甲基、 三苯甲基、 苯乙基和萘基甲基等芳 C1-6 烷基。 亞烷基是指亞甲基、 亞乙基、 亞丙基、 亞丁基和亞己基等直鏈或支鏈的 C1-6 亞烷基。 亞烯基是指亞乙烯基、 亞丙烯基、 1- 亞丁烯基和 2- 亞丁烯基等直鏈或支鏈的 C2-6 亞炔基是指亞乙炔基、 亞丙炔基、 1- 亞丁炔基和 2- 亞丁炔基等直鏈或支鏈的 C2-6亞烯基。
     亞炔基。 烷氧基是指甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 異丙氧基、 丁氧基、 異丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁 氧基、 戊氧基和異戊氧基等直鏈或支鏈的 C1-6 烷氧基。
     芳氧基是指苯氧基或萘氧基等基團。
     烷氧基烷基是指甲氧基甲基和 1- 乙氧基乙基等 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基。
     芳烷氧基烷基是指芐氧基甲基和苯乙氧基甲基等芳 C1-6 烷氧基 C1-6 烷基。
     酰基是指例如, 甲酰基、 乙酰基、 丙酰基和異戊酰基等直鏈或支鏈的 C2-12 烷酰基 ; 芐基羰基等芳 C1-6 烷基羰基 ; 苯甲酰基和萘甲酰基等環狀烴羰基 ; 煙酰基、 噻吩甲酰基、 吡 咯烷基羰基和呋喃甲酰基等雜環羰基 ; 琥珀酰基、 戊二酰基、 馬來酰基、 鄰苯二甲酰基或由 氨基酸 ( 作為氨基酸, 可舉出例如, 甘氨酸、 丙氨酸、 纈氨酸、 亮氨酸、 異亮氨酸、 絲氨酸、 蘇 氨酸、 半胱氨酸、 蛋氨酸、 天冬氨酸、 谷氨酸、 天冬酰胺、 谷氨酰胺、 精氨酸、 賴氨酸、 組氨酸、 羥賴氨酸、 苯丙氨酸、 酪氨酸、 色氨酸、 脯氨酸和羥脯氨酸等 ) 衍生的 N 末端可被保護的直鏈 或支鏈的 α- 氨基烷酰基。
     酰基烷基是指乙酰基甲基、 苯甲酰基甲基、 對硝基苯甲酰基甲基、 對溴苯甲酰基甲 基、 對甲氧基苯甲酰基甲基或 1- 苯甲酰基乙基等基團。
     酰氧基是指乙酰氧基和丙酰氧基等直鏈或支鏈的 C2-6 烷酰氧基或苯甲酰氧基等芳 酰氧基。
     酰氧基烷基是指乙酰氧基甲基、 丙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基等基團。
     烷氧基羰基是指甲氧基羰基、 乙氧基羰基、 1, 1- 二甲基丙氧基羰基、 異丙氧基羰 基、 2- 乙基己氧基羰基、 叔丁氧基羰基和叔戊氧基羰基等直鏈或支鏈的 C1-12 烷氧基羰基。
     芳烷氧基羰基是指芐氧基羰基和苯乙氧基羰基等芳 C1-6 烷氧基羰基。
     芳氧基羰基是指苯氧基羰基等基團。
     烷基氨基是指甲基氨基、 乙基氨基、 丙基氨基、 異丙基氨基、 丁基氨基、 叔丁基氨基 和戊基氨基等單 (C1-6 烷基 ) 氨基。
     二烷基氨基是指二甲氨基、 二乙氨基、 二丙基氨基、 二丁基氨基、 ( 乙基 )( 甲基 ) 氨 基、 ( 甲基 )( 丙基 ) 氨基、 ( 丁基 )( 甲基 ) 氨基和 ( 甲基 )( 戊基 ) 氨基等二 (C1-6 烷基 ) 氨基。
     烷硫基烷基是指甲硫基甲基、 乙硫基甲基和丙硫基甲基等 C1-6 烷硫基 C1-6 烷基。
     芳硫基是指苯硫基等基團。
     芳硫基烷基是指苯硫基甲基或 2-( 對硝基苯硫基 ) 乙基等基團。
     烷基磺酰基是指甲基磺酰基、 乙基磺酰基和丙基磺酰基等 C1-6 烷基磺酰基。
     芳基磺酰基是指苯磺酰基、 對甲苯磺酰基或萘磺酰基等基團。
     芳基磺酰基烷基是指對甲苯磺酰基乙基等基團。
     烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基和乙基磺酰氧基等 C1-6 烷基磺酰氧基。
     芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基等基團。
     烷基磺酰氨基是指甲基磺酰氨基和乙基磺酰氨基等 C1-6 烷基磺酰氨基。
     取代的甲硅烷基是指三甲基甲硅烷基、 三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基等基 團。
     烷基甲硅烷基烷基是指 2-( 三甲基甲硅烷基 ) 乙基等基團。
     含氮 6 元芳族雜環基是指吡啶基、 吡嗪基、 嘧啶基或噠嗪基等。
     含氧 5 元芳族雜環基是指呋喃基等。
     含氮含氧 5 元芳族雜環基是指唑基、 二唑基或異唑基等。含氮含硫 5 元芳族雜環基是指噻唑基、 噻二唑基或異噻唑基等。 含氧雜環基是指 2- 四氫吡喃基或 2- 四氫呋喃基等基團。含硫雜環基是指四氫噻喃基等基團。
     雜環氧基羰基是指 2- 糠基氧基羰基或 8- 喹啉基氧基羰基等基團。
     含氮雜環式烷基是指鄰苯二甲酰亞氨基甲基或琥珀酰亞氨基甲基等基團。
     單環雜環基是指氮雜環丁基、 吡咯基、 吡咯啉基、 吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 高哌 嗪基、 氮雜環庚烷基、 二氮雜環庚烷基、 氮雜環辛烷 (octahydroazocinyl)、 咪唑基、 吡唑基、 吡啶基、 四氫吡啶基、 噠嗪基、 吡嗪基、 嘧啶基、 四唑基、 咪唑啉基、 咪唑烷基、 吡唑啉基和吡 唑烷基等只含有氮原子作為形成該環的雜原子的單環含氮雜環基 ; 四氫呋喃基、 呋喃基和 吡喃基等只含有氧原子作為形成該環的雜原子的單環含氧雜環基 ; 噻吩基等只含有硫原子 作為形成該環的雜原子的單環含硫雜環基 ; 唑基、 二唑基、 異 唑基和嗎啉基等只含 有氮原子和氧原子作為形成該環的雜原子的單環含氮·氧雜環基 ; 噻唑基、 異噻唑基、 噻二唑基、 硫代嗎啉基、 1- 氧化硫代嗎啉基和 1, 1- 二氧化硫代嗎啉基等只含有氮原子和硫原子 作為形成該環的雜原子的單環含氮·硫雜環基 ; 或噻 烷基等只含有氧原子和硫原子作為 形成該環的雜原子的單環含氧·硫雜環基等。
     二環雜環基是指吲哚基、 二氫吲哚基、 2- 氧代二氫吲哚基、 異吲哚基、 吲嗪基、 苯并 咪唑基、 苯并三唑基、 吲唑基、 喹啉基、 四氫喹啉基、 四氫異喹啉基、 喹嗪基、 異喹啉基、 酞嗪 基、 萘啶基、 喹喔啉基、 二氫喹喔啉基、 喹唑啉基、 噌啉基、 奎寧環基和 2, 3- 二氫苯并吡咯基 等只含有氮原子作為形成該環的雜原子的由稠環或交聯環表示的二環含氮雜環基 ; 苯并呋 喃基、 異苯并呋喃基、 色烯基、 色滿基、 異色滿基、 苯并 -1, 3- 二氧雜環戊烯基、 苯并 -1, 4- 二 烷基和 2, 3- 二氫苯并呋喃基等只含有氧原子作為形成該環的雜原子的由稠環或交聯環 表示的二環含氧雜環基 ; 苯并噻吩基和 2, 3- 二氫苯并噻吩基等只含有硫原子作為形成該 環的雜原子的由稠環或交聯環表示的二環含硫雜環基 ; 苯并嗎啉基和苯并嗎啉酮基等含有 氮原子和氧原子作為形成具有 10 個以上原子的環的雜原子的由稠環或交聯環表示的二環 含氮·氧雜環基 ; 或苯并噻唑基和苯并噻二唑基等含有氮原子和硫原子作為形成該環的雜 原子的由稠環或交聯環表示的二環含氮·硫雜環基。
     雜環基是指單環雜環基 ; 二環雜環基 ; 或噻蒽基、 呫噸基、 吩噻基、 咔唑基、β- 咔啉基、 菲啶基、 吖啶基、 咱啶基、 菲咯啉基、 吩嗪基、 吩噻嗪基和吩 基。
     嗪基等三環雜環 烷5 ~ 7 元雜環基是指咪唑基、 三唑基、 吡咯基、 呋喃基、 間二氧雜環戊烯基、 二基、 噻吩基、 嗎啉基、 嗎啉酮基或噻唑基等基團。
     雜環氧基是指吡咯烷基氧基、 哌啶基氧基、 哌嗪基氧基、 嗎啉基氧基、 硫代嗎啉基 氧基、 四氫呋喃基氧基、 四氫吡喃基氧基、 四氫噻喃基氧基、 吡啶基氧基或嘧啶基氧基等基 團。
     環狀氨基可以是飽和的環狀氨基和不飽和的環狀氨基中的任一種, 而且該環內還 可以含有 1 個或 1 個以上的氮原子、 氧原子、 硫原子等雜原子以及羰基碳, 而且可以是單環, 也可以是 2 ~ 3 環, 更具體地可以是 : 氮丙啶 -1- 基、 氮雜環丁烷 -1- 基、 吡咯烷 -1- 基、 吡 咯啉 -1- 基、 吡咯 -1- 基、 二氫吡啶 -1- 基、 四氫吡啶 -1- 基、 哌啶 -1- 基、 二氫氮雜 和全氫化氮雜 -1- 基 -1- 基等具有 1 個氮原子的飽和或不飽和的單環 3 ~ 7 元環狀氨基 ; 咪唑 -1- 基、 咪唑烷 -1- 基、 咪唑啉 -1- 基、 吡唑烷 -1- 基、 哌嗪 -1- 基、 1, 4- 二氫吡嗪 -1- 基、 1, 2- 二氫嘧啶 -1- 基、 全氫化吡嗪 -1- 基和高哌嗪 -1- 基等具有 2 個氮原子的飽和或不飽 和的單環 3 ~ 7 元環狀氨基 ; 1, 2, 4- 三唑 -1- 基、 1, 2, 3- 三唑 -1- 基、 1, 2- 二氫 -1, 2, 4- 三 嗪 -1- 基和全氫化 -S- 三嗪 -1- 基等具有 3 個以上氮原子的飽和或不飽和的單環 3 ~ 7 元 環狀氨基 ; 唑烷 -3- 基、 異 唑烷 -2- 基、 嗎啉 -4- 基、 噻唑烷 -3- 基、 異噻唑烷 -2- 基、 硫代嗎啉 -4- 基、 高硫代嗎啉 -4- 基和 1, 2, 4- 噻二唑啉 -2- 基等除氮原子以外還具有 1 ~ 4 個從氧原子和硫原子中選出的雜原子的飽和或不飽和的單環 3 ~ 7 元環狀氨基 ; 異二氫 吲哚 -2- 基、 二氫吲哚 -1- 基、 1H- 吲唑 -1- 基、 1H- 吲哚 -1- 基、 1H- 苯并咪唑 -1- 基、 嘌 呤 -7- 基、 四氫喹啉 -1- 基和四氫異喹啉 -2- 基等飽和或不飽和的 2 ~ 3 環的環狀氨基 ; 或 5- 氮雜螺 [2.4] 庚烷 -5- 基、 2, 8- 二氮雜雙環 [4.3.0] 壬烷 -8- 基、 3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 烷 -3- 基、 2- 氧雜 -5, 8- 二氮雜雙環 [4.3.0] 壬烷 -8- 基、 2, 8- 二氮雜螺 [4.4] 壬烷 -2- 基和 7- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷 -7- 基等螺式或交聯式的飽和或不飽和的 5 ~ 12 元環狀氨基。
     作為氨基保護基, 包括通常可作為氨基的保護基使用的全部基團, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 696 ~ 868 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 酰基、 烷氧基羰基、 芳烷 氧基羰基、 芳氧基羰基、 芳烷基、 烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、 芳硫基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰 基和取代的甲硅烷基等。
     作為亞氨基保護基, 包括通常可作為亞氨基的保護基使用的全部基團, 可舉出例 如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in OrganicSynthesis, 第 4 版, 第 696 ~ 868 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 酰基、 烷氧基羰基、 芳烷氧基羰基、 芳氧基羰基、 芳烷基、 烷氧基烷基、 芳硫基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基和取代 的甲硅烷基等。
     作為羥基保護基, 包括通常可作為羥基的保護基使用的全部基團, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 16 ~ 299 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 酰基、 烷氧基羰基、 芳烷氧基 羰基、 雜環氧基羰基、 烷基、 烯基、 芳烷基、 含氧雜環基、 含硫雜環基、 烷氧基烷基、 芳烷氧基 烷基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基和取代的甲硅烷基等。 作為羧基保護基, 包括通常可作為羧基的保護基使用的全部基團, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 533 ~ 643 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 烷基、 芳基、 芳烷基、 酰基 烷基、 芳硫基烷基、 芳基磺酰基烷基、 含氧雜環基、 烷基甲硅烷基烷基、 酰氧基烷基、 含氮雜 環式烷基、 環烷基、 烷氧基烷基、 芳烷氧基烷基、 烷硫基烷基、 烯基和取代的甲硅烷基等。
     作為酚羥基保護基, 包括通常可作為酚羥基的保護基使用的全部基團, 可舉出例 如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 370 ~ 424 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 酰基、 烷基、 烯基、 芳烷基、 含氧雜環基、 含硫雜環基、 烷氧基烷基、 烷基磺酰基、 芳基磺酰基和取代的甲硅烷基 等。
     作為四唑保護基, 包括通常可作為四唑基的保護基使用的全部基團, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 872 ~ 894 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的基團。具體地可舉出例如, 酰基、 烷氧基羰基、 芳烷 氧基羰基、 芳氧基羰基、 芳烷基、 酰基烷基、 烷氧基烷基、 芳基磺酰基和取代的甲硅烷基等。
     作為離去基, 可舉出例如, 鹵原子、 烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基等。
     作為脂族烴類, 可舉出戊烷、 己烷和環己烷。
     作為鹵代烴類, 可舉出二氯甲烷、 氯仿和二氯乙烷。
     作為醇類, 可舉出甲醇、 乙醇、 丙醇、 2- 丙醇、 丁醇和 2- 甲基 -2- 丙醇。
     作為醚類, 可舉出乙醚、 二異丙醚、 二烷、 四氫呋喃、 苯甲醚、 乙二醇二甲醚、 二甘醇二甲醚和二甘醇乙醚。
     作為酮類, 可舉出丙酮、 2- 丁酮和 4- 甲基 -2- 戊酮。
     作為酯類, 可舉出乙酸甲酯、 乙酸乙酯、 乙酸丙酯和乙酸丁酯。
     作為酰胺類, 可舉出 N, N- 二甲基甲酰胺、 N, N- 二甲基乙酰胺和 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮。 作為芳族烴類, 可舉出苯、 甲苯和二甲苯。
     作為通式 [1] 的化合物的鹽, 可舉出通常熟知的氨基等堿性基團或酚羥基或羧基 等酸性基團的鹽。
     作為堿性基團的鹽, 可舉出例如, 與鹽酸、 氫溴酸和硫酸等無機酸形成的鹽 ; 與酒 石酸、 甲酸、 乙酸、 檸檬酸、 三氯乙酸和三氟乙酸等有機羧酸形成的鹽 ; 以及與甲磺酸、 苯磺 酸、 對甲苯磺酸、 均三甲苯磺酸和萘磺酸等磺酸形成的鹽等。
     作為酸性基團的鹽, 可舉出例如, 與鈉和鉀等堿金屬形成的鹽 ; 與鈣和鎂等堿土類 金屬形成的鹽 ; 銨鹽 ; 以及與三甲胺、 三乙胺、 三丁胺、 吡啶、 N, N- 二甲基苯胺、 N- 甲基哌啶、 N- 甲基嗎啉、 二乙胺、 二環己胺、 普魯卡因、 二芐胺、 N- 芐基 -β- 苯乙胺和 N, N′ - 二芐基 乙二胺等含氮有機堿形成的鹽等。
     進而, 上述鹽中, 作為通式 [1] 的化合物的優選鹽, 可舉出藥理學可接受的鹽。 2 2
     R 的烷基氨基和 R 的二烷基氨基, 可被選自氨基、 羥基、 羧基和烷氧基中的 1 個以 上的基團取代。
     R2 的烷基和 R2 的烷氧基可被選自鹵原子、 氰基、 羥基、 羧基和烷氧基中的 1 個以上 的基團取代。
     R3 的環烷基、 R3 的環烯基、 R3 的芳基、 R3 的單環雜環基、 R3 的二環雜環基和 R3 的雜 環基, 可被選自鹵原子、 氰基、 硝基、 酰基、 酰氧基、 磺基、 磷酰基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰基酰 胺基、 乙酰胺基、 氨基甲酰基、 氧代 ( 橋氧基 )、 可被保護的羧基、 氨基、 烷基氨基和羥基以及 可被取代的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 環狀氨基、 芳烷基和雜 環基中的 1 個以上的基團取代。
     R5、 R6、 R7 和 R8 的烷基氨基以及 R5、 R6、 R7 和 R8 的二烷基氨基, 可被選自氨基、 羥基 和烷氧基中的 1 個以上的基團取代。
     R6 和 R7 與所鍵合的碳原子一起形成的 5 ~ 7 元雜環基, 可被選自鹵原子、 氰基、 硝 基、 酰基、 酰氧基、 磺基、 磷酰基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 乙酰胺基、 氨基甲酰基、 氧代、 可被保護的羧基、 氨基、 烷基氨基和羥基以及可被取代的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷 基氨基、 二烷基氨基、 環狀氨基、 芳烷基和雜環基中的 1 個以上的基團取代。 9 9a
     R 和 R 的烷基氨基以及 R9 和 R9a 的二烷基氨基, 可被選自羥基、 可被保護的羧基、 氨基和烷基氨基以及可被取代的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 環 狀氨基、 芳烷基和雜環基中的 1 個以上的基團取代。
     R9 和 R9a 的烷基以及 R9 和 R9a 的烷氧基, 可被選自鹵原子、 氰基、 羥基和烷氧基中的 1 個以上的基團取代。
     R9 和 R9a 的芳基、 R9 和 R9a 的芳氧基、 R9、 R9a 和 R9b 的雜環基以及 R9 和 R9a 的雜環氧基, 可被選自鹵原子、 氰基、 硝基、 酰基、 酰氧基、 磺基、 磷酰基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 乙酰 胺基、 氨基甲酰基、 氧代、 可被保護的羧基、 氨基、 烷基氨基和羥基以及可被取代的烷基、 烯 基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 環狀氨基、 芳烷基和雜環基中的 1 個以上的 基團取代。
     R9 和 R9a 的酰基以及 R9 和 R9a 的酰氧基, 可被選自鹵原子、 氰基、 羥基和烷氧基中的 1 個以上的基團取代。
     R10 的低級烷基, 可被選自羥基、 可被保護的羧基、 氨基和烷基氨基以及可被取代 的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 環狀氨基、 芳烷基和雜環基中的 1 個以上的基團取代。
     R11 和 R11a 的芳基、 R11 和 R11a 的含氮 6 元芳族雜環基、 R11 和 R11a 的含氧 5 元芳族雜 環基、 R11 的含氮含氧 5 元芳族雜環基以及 R11 的含氮含硫 5 元芳族雜環基, 可被選自鹵原 子、 氰基、 硝基、 酰基、 酰氧基、 磺基、 磷酰基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 乙酰胺基、 氨基甲 酰基、 氧代、 可被保護的羧基、 氨基、 烷基氨基和羥基以及可被取代的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧 基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨基、 環狀氨基、 芳烷基和雜環基中的 1 個以上的基團取代。 2 6 2 6
     X 和 X 的亞烷基、 X 和 X 的亞烯基以及 X2 和 X6 的亞炔基, 可被選自鹵原子以及 可被取代的烷基、 苯基、 環狀氨基和雜環基中的 1 個以上的基團取代。 4
     X 的亞烷基, 可被選自鹵原子、 氰基、 羥基和烷氧基中的 1 個以上的基團取代。 a
     Y 和 Y 的亞烷基、 Y 的亞烯基以及 Y 的亞炔基, 可被選自羥基和烷氧基中的 1 個以 上的基團取代。
     A 的苯基、 A 的環烷基和 A 的雜環基, 可被選自鹵原子、 氰基、 硝基、 乙酰胺基、 氨基 甲酰基、 可被保護的羧基、 氨基和羥基以及可被取代的烷基、 烷氧基、 苯基、 環狀氨基和雜環 基中的 1 個以上的基團取代。
     作為上述所示的可被取代的烷基、 烯基、 炔基、 烷氧基、 芳基、 烷基氨基、 二烷基氨 基、 環狀氨基、 芳烷基和雜環基的取代基, 可舉出例如, 鹵原子、 氰基、 硝基、 酰基、 磺基、 磷 酰基、 環狀氨基、 烷基磺酰基、 烷基磺酰氨基、 乙酰胺基、 芳烷基、 氨基甲酰基、 烷基、 烯基、 炔 基、 烷氧基、 芳基、 雜環基以及可被保護的羧基、 氨基和羥基等。
     本發明的通式 [1] 的化合物中, 作為優選的化合物, 可舉出以下的化合物。 1
     優選 R 為可被保護的羧基的化合物。
     優選 R2 為氫原子或鹵原子的化合物, 更優選為氫原子的化合物。 3
     優選 R 為可被取代的苯基、 可被取代的呋喃基或可被取代的噻吩基的化合物, 更 3 優選 R 為可被取代的苯基或可被取代的呋喃基的化合物。
     優選 R3 為可被取代的環烷基、 可被取代的環烯基、 可被取代的苯基、 可被取代的單 3 環雜環基或可被取代的二環雜環基的化合物, 更優選 R 為可被取代的苯基或可被取代的二 3 環雜環基的化合物, 進一步優選 R 為可被取代的苯基的化合物。 4
     優選 R 為氫原子的化合物。
     優選 R5、 R6、 R7 和 R8 中的一個為由通式 -Ya-R9a[ 式中, R9a 表示鹵原子、 硝基、 可被保 護的羥基、 可被保護的氨基、 可被保護或取代的烷基氨基、 可被取代的二烷基氨基、 可被取 代的烷基、 可被取代的烷氧基、 可被取代的芳基、 可被取代的芳氧基、 可被取代的雜環基、 可 a 被取代的雜環氧基、 可被取代的酰基或可被取代的酰氧基 ; Y 表示可被取代的亞烷基、 鍵、 10a 由通式 -O-(CH2)n-( 式中, n 表示 1 ~ 4 的整數 ) 表示的基團或由通式 -NR -(CH2)n-( 式中, 10a R 表示低級烷基 ; n 與上述含義相同 ) 表示的基團 ] 表示的基團、 其余為氫原子的化合物 ; 5 6 8 7 b 9b 9b 更優選 R 、 R 和 R 為氫原子、 R 為由通式 -Y -R [ 式中, R 表示可被取代的雜環基 ; Yb 表示 亞烷基、 鍵或由通式 -O-(CH2)n-( 式中, n 表示 1 ~ 4 的整數 ) 表示的基團 ] 表示的基團的 5 6 8 化合物 ; 進一步優選 R 、 R 和 R 為氫原子、 R7 為由通式 -Yc-R9c( 式中, R9c 表示可被低級烷基 取代的雜環基 ; Yc 表示亞甲基、 鍵或由式 -O-(CH2)2- 表示的基團 ) 表示的基團的化合物。優選 X2 為可被取代的亞烷基、 可被取代的亞烯基或鍵的化合物 ; 更優選為鍵的化合物。 優選 X3 為鍵的化合物。
     優選 X4 為氧原子、 可被保護的亞氨基或鍵的化合物 ; 更優選為鍵的化合物。 4
     優選 X 為氧原子、 亞烷基、 亞烯基或鍵的化合物 ; 更優選為鍵的化合物。 1 2 3 4
     優選 Z 為 CH、 Z 為氮原子、 Z 為 CH、 Z 為由通式 C-R11a( 式中, R11a 表示可被取代 的芳基、 可被取代的含氮 6 元芳族雜環基或可被取代的含氧 5 元芳族雜環基 ) 表示的基團、 5 Z 為 CH 的化合物 ; 更優選 Z1 為 CH、 Z2 為氮原子、 Z3 為 CH、 Z4 為 C-C6H5、 Z5 為 CH 的化合物。
     優選 A 為可被取代的苯基或可被取代的雜環基的化合物 ; 更優選為可被取代的苯 基或可被取代的吡啶基的化合物。
     作為與膠原過量產生有關的疾病, 可舉出例如, 肺纖維化、 硬皮病、 腎硬化和肝硬 變等。作為優選的疾病, 可舉出肺纖維化。
     本發明的通式 [1] 的化合物中, 作為優選的化合物, 可舉出以下的化合物。
     2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(5-(1- 乙基哌啶 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲基苯基 ) 苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     4-(3- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲基苯基 ) 苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     2-(2- 羥基 -5-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸、
     4-(2-( 甲基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸、
     4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸、 和
     4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸。
     本發明化合物中, 作為代表性的化合物, 可舉出例如, 表 1a、 1b、 1c、 2a 和 2b 中記載 的化合物。這些都是新的化合物。這些化合物具有抑制膠原產生的作用, 可用于對與膠原 過量產生有關的疾病進行預防或治療等處理。
     [ 表 1a]
     [ 表 1b]
     [ 表 1c]
     [ 表 2a]
     [ 表 2b]
     進而, 作為適用于本發明的代表性的化合物, 可舉出例如表 3a 中記載的化合物。 雖然這些化合物在專利文獻 1 中都有記載, 但是卻完全不知道這些化合物具有抑制膠原產 生的作用以及這些化合物可用于對與膠原過量產生有關的疾病進行預防或治療等處理。
     [ 表 3a]
     當通式 [1] 的化合物或其鹽存在異構體 ( 例如, 光學異構體、 幾何異構體和互變異 構體等 ) 時, 本發明包含這些異構體, 而且, 還包含溶劑合物、 水合物和各種形狀的結晶。
     下面, 說明本發明化合物的制備法。
     本發明化合物可以通過將本身公知的方法組合來制備, 例如, 可以采用下面示出 的制備法來制備。
     ( 式中, R21 表示氫原子或低級烷基 ; R22 表示可被取代的亞烷基 ; L1 表示離去基 ; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 與上述含義相同 )
     作為通式 [3a] 的化合物, 已知例如, 吡啶 -3- 硼酸、 3-( 甲磺酰氨基 ) 苯基硼酸、 噻 吩 -2- 硼酸、 苯并呋喃 -2- 硼酸和 3- 甲氧基苯基硼酸等。
     作為通式 [3b] 的化合物, 已知例如, 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 (dioxaborolan)-2- 基 ) 呋喃等。
     另外, 通式 [3a] 和 [3b] 的化合物, 可以按照例如, 特開 2003-206290 號公報和 The Journal of Organic Chemistry, 1995 年, 第 60 卷, p.7508 ~ 7510 等中記載的方法, 由相 應的鹵代化合物制備。
     通式 [1a] 的化合物可以通過在有堿存在或不存在下, 在鈀催化劑的存在下, 在有 配體存在或不存在下, 使通式 [2a] 的化合物與通式 [3a] 或 [3b] 的化合物反應來制備。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 醇類、 芳族烴類、 酰胺類、 鹵代烴類、 醚類、 酮類、 乙腈、 酯類和二甲亞砜, 也可以將它 們混合使用。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 碳酸氫鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀、 碳酸銫 和磷酸三鉀等無機堿以及三乙胺和 N, N- 二異丙基乙胺等有機堿。堿的使用量, 相對于通式 [2a] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 2 ~ 5 倍摩爾。
     作為適用于該反應的鈀催化劑, 可舉出例如, 鈀 - 碳和鈀黑等金屬鈀 ; 氯化鈀等 無機鈀鹽 ; 乙酸鈀等有機鈀鹽 ; 以及四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)、 雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)、 1, 1′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵二氯化鈀 (II)、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0) 和雙 ( 二叔丁基 (4- 二甲氨基苯基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II) 等有機鈀配合物等, 也可以將它們組合使用。鈀催 化劑的使用量, 相對于通式 [2a] 的化合物, 可為 0.00001 ~ 1 倍摩爾, 優選為 0.001 ~ 0.1 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的配體, 可舉出三甲基膦和三叔丁基膦等三烷基膦 類; 三環己基膦等三環烷基膦類 ; 三苯膦和三甲苯基膦等三芳基膦類 ; 亞磷酸三甲酯、 亞 磷酸三乙酯和亞磷酸三丁酯等亞磷酸三烷基酯類 ; 亞磷酸三環己酯等亞磷酸三環烷基酯
     類; 亞磷酸三苯酯等亞磷酸三芳基酯類 ; 1, 3- 雙 (2, 4, 6- 三甲基苯基 ) 氯化咪唑 唑等咪鹽; 乙酰基丙酮和八氟乙酰基丙酮等二酮類 ; 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺和三異丙胺等胺類 ; 1, 1 ′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵、 2, 2 ′ - 雙 ( 二苯膦 )-1, 1 ′ - 聯萘、 2- 二環己基膦 基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯、 2-( 二叔丁 基膦 )-2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 ; 以及 2-( 二叔丁基膦 ) 聯苯等, 也可以將它們組合使用。配體的使用量, 相對于通式 [2a] 的化合物, 可為 0.00001 ~ 1 倍摩爾, 優選為 0.001 ~ 0.1 倍摩爾。
     通式 [3a] 或 [3b] 的化合物的使用量, 相對于通式 [2a] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍 摩爾, 優選為 1 ~ 2 倍摩爾。
     該反應優選在惰性氣體 ( 例如, 氮氣、 氬氣 ) 氣氛中, 在 40 ~ 170℃下, 進行 1 分 鐘~ 96 小時。
     ( 式中, X4a 表示氧原子或可被保護的亞氨基 ; R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 L1 與上 述含義相同 )
     作為通式 [4a] 的化合物, 已知例如, 苯胺、 芐胺和苯酚等。另外, 通式 [4a] 的化合 物可以通過例如常規方法由相應的鹵代化合物來制備。
     通式 [1b] 的化合物可以按照制備法 1, 通過使通式 [2a] 的化合物與通式 [4a] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7 、 R8 和 X4 與上述含義相同 )
     作為通式 [5] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 ( 專利文獻 1) 和 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯、 2- 氨基 -4- 苯氧基苯甲酸叔丁酯以及 2- 氨基 -4- 苯乙基 苯甲酸叔丁酯 ( 國際公開第 2006/098308 號小冊子 ) 等。
     通式 [1c] 的化合物可以通過將通式 [5] 的化合物酰化來制備。具體地可舉出, 在 有堿存在或不存在下, 使用酰鹵的方法。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類、 酯類、 環丁砜和二甲亞砜, 也可以將它們 混合使用。
     適用于該反應的酰鹵, 可以通過使通式 [6]
     ( 式中, R4、 R5、 R6、 R7 和 R8 與上述含義相同 ) 表示的化合物與亞硫酰氯或草酰氯等 反應來制備。
     酰鹵的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩 爾。
     作為通式 [6] 的化合物, 已知例如, 2- 乙酰氧基 -3- 氯苯甲酸、 2- 乙酰氧基 -5- 溴 苯甲酸、 2- 乙酰氧基 -5- 碘苯甲酸、 2- 乙酰氧基 -5- 甲基苯甲酸、 2- 乙酰氧基 -5- 硝基苯甲 酸、 2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酸、 2-( 芐氧基 )-5- 硝基苯甲酸、 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸和 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸等。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出氫氧化鈉、 氫氧化鉀和氫氧化鋰等無機 堿; 甲醇鈉、 乙醇鈉、 叔丁醇鉀、 三乙胺、 N, N- 二異丙基乙胺和吡啶等有機堿 ; 以及碳酸氫 鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀和碳酸銫等碳酸鹽。 堿的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50
     倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩爾。
     該反應通常可在 -78 ~ 100℃、 優選 0 ~ 80℃下進行 10 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R4a 表示酚羥基保護基 ; R1、 R2、 R3、 R5、 R6、 R7、 R8 和 X4 與上述含義相同 )
     通式 [1e] 的化合物可以通過將通式 [1d] 的化合物脫保護來制備。
     可舉出例如, W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 370 ~ 424 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的方法等。
     具體地可舉出例如, 使用酸或堿的水解反應、 使用鹽的脫烷基化反應、 包含使用金 屬催化劑進行催化加氫反應的還原脫烷基化反應等。
     (4-1)
     在使用酸的水解反應中, 作為適用的酸, 可舉出例如, 甲酸、 鹽酸、 硫酸、 氫溴酸、 三 氟乙酸、 甲磺酸、 氯化鋁和三碘甲烷硅烷等。酸的使用量, 相對于通式 [1d] 的化合物, 可為 1 ~ 100000 倍摩爾, 優選為 1 ~ 1000 倍摩爾。
     在使用堿的水解反應中, 作為適用的堿, 可舉出例如, 氫氧化鈉、 氫氧化鉀和氫氧 化鋰等無機堿 ; 甲醇鈉、 乙醇鈉和叔丁醇鉀等有機堿 ; 碳酸鉀和碳酸鈉等碳酸鹽 ; 以及四丁
     基氟化銨等。堿的使用量, 相對于通式 [1d] 的化合物, 可為 1 ~ 1000 倍摩爾, 優選為 1 ~ 50 倍摩爾。
     在使用鹽的脫烷基化反應中, 作為適用的鹽, 可舉出例如, 碘化鋰和氯化鈉等。鹽 的使用量, 相對于通式 [1d] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 醇類、 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類和酯類, 也可以將它們混合使 用。
     (4-2)
     在使用金屬催化劑進行催化加氫的反應中, 作為適用的溶劑, 只要對反應沒有不 良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例如, 水、 醇類、 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類、 酯類、 乙酸和吡啶, 也可以將它們混合使用。
     作為適用于該反應的金屬催化劑, 可舉出例如, 鈀 - 碳和鈀黑等金屬鈀 ; 氧化鈀和 氫氧化鈀等鈀鹽 ; 阮內鎳等鎳金屬 ; 以及氧化鉑等鉑鹽等。金屬催化劑的使用量, 相對于通 式 [1d] 的化合物, 可為 0.001 ~ 5 倍量 (W/W), 優選為 0.01 ~ 1 倍量 (W/W)。
     作為氫源, 可舉出例如, 氫; 甲酸 ; 甲酸鈉、 甲酸銨和甲酸三乙基銨等甲酸鹽 ; 環己 烯; 以及環己二烯等。氫源的使用量, 相對于通式 [1d] 的化合物, 可為 2 ~ 100 倍摩爾, 優 選為 2 ~ 10 倍摩爾。
     該反應可在 0 ~ 200℃、 優選 0 ~ 100℃下進行 1 分鐘~ 24 小時。
     [ 制備法 5]
     ( 式中, R1a 表示被保護的羧基或被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ; R1b 表示羧基或 1H- 四 唑 -5- 基 ; R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 X4 與上述含義相同 )
     通式 [1g] 的化合物可以通過將通式 [1f] 的化合物脫保護來制備。
     關于羧基保護基的脫保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 533 ~ 643 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法等。
     關于四唑保護基的脫保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 872 ~ 894 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法等。
     具體地, 通式 [1g] 的化合物可以按照制備法 4 來制備。
     ( 式中, R1c 表示可被保護的 1H- 四唑 -5- 基 ; R2、 R3、 R4、 R5、 R 6、 R7、 R8 和 X4 與上述含義相同 ) 通式 [1h] 的化合物可以按照例如 “ 《新編雜環化合物應用篇》 , 第 98 ~ 100 頁, 2004 年, 講談社” 中記載的方法或基于其的方法來制備。具體地, 通式 [1h] 的化合物可以 通過使通式 [7a] 的化合物在有鹽存在或不存在下, 與疊氮化物進行環化加成反應來制備。
     作為適用于這些反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出 例如, 醚類、 鹵代烴類、 脂族烴類、 芳族烴類、 二甲亞砜和酰胺類, 也可以將它們混合使用。
     作為適用的疊氮化物, 可舉出例如, 疊氮化鈉和疊氮基三甲基甲硅烷基等。 疊氮化 物的使用量, 相對于通式 [7a] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     作為適用的鹽, 可舉出例如, 氯化銨等。鹽的使用量, 相對于通式 [7a] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     該反應通常可在 -78 ~ 150℃、 優選 0 ~ 120℃下進行 10 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 R21、 R22、 L1、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 與上述含義相同 )
     作為通式 [3a] 的化合物, 已知例如, 吡啶 -3- 硼酸、 3-( 甲磺酰氨基 ) 苯基硼酸、 噻 吩 -2- 硼酸、 苯并呋喃 -2- 硼酸和 3- 甲氧基苯基硼酸等。作為通式 [3b] 的化合物, 已知例 如, 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 呋喃等。另外, 通式 [3a] 和 [3b] 的 化合物, 可以按照例如, 特開 2003-206290 號公報和 The Journal of Organic Chemistry, 1995 年, 第 60 卷, p.7508 ~ 7510 等中記載的方法, 由相應的鹵代化合物來制備。
     通式 [1i] 的化合物可以通過在有堿存在或不存在下, 在鈀催化劑的存在下, 在有 配體存在或不存在下, 使通式 [2b] 的化合物與通式 [3a] 或 [3b] 的化合物反應來制備。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 醇類、 芳族烴類、 酰胺類、 鹵代烴類、 醚類、 酮類、 乙腈、 酯類和二甲亞砜, 也可以將它 們混合使用。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 碳酸氫鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀、 碳酸銫 和磷酸三鉀等無機堿以及三乙胺和 N, N- 二異丙基乙胺等有機堿。堿的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 2 ~ 5 倍摩爾。
     作為適用于該反應的鈀催化劑, 可舉出例如, 鈀 - 碳和鈀黑等金屬鈀 ; 氯化鈀等無 機鈀鹽 ; 乙酸鈀等有機鈀鹽 ; 四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)、 雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)、 1, 1′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵二氯化鈀 (II)、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0) 和雙 ( 二叔丁基 (4- 二甲 氨基苯基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II) 等有機鈀配合物等, 也可以將它們組合使用。鈀催化劑的使 用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 0.00001 ~ 1 倍摩爾, 優選為 0.001 ~ 0.1 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的配體, 可舉出三甲基膦和三叔丁基膦等三烷基膦 類; 三環己基膦等三環烷基膦類 ; 三苯膦和三甲苯基膦等三芳基膦類 ; 亞磷酸三甲酯、 亞 磷酸三乙酯和亞磷酸三丁酯等亞磷酸三烷基酯類 ; 亞磷酸三環己酯等亞磷酸三環烷基酯 類; 亞磷酸三苯酯等亞磷酸三芳基酯類 ; 1, 3- 雙 (2, 4, 6- 三甲基苯基 ) 氯化咪唑 唑 等咪 鹽; 乙酰基丙酮和八氟乙酰基丙酮等二酮類 ; 三甲胺、 三乙胺、 三丙胺和三異丙胺等胺類 ; 1, 1 ′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵、 2, 2 ′ - 雙 ( 二苯膦 )-1, 1 ′ - 聯萘、 2- 二環己基膦 基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯、 2-( 二叔丁 基膦 )-2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 ; 以及 2-( 二叔丁基膦 ) 聯苯等, 也可以將它們組合使 用。配體的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 0.00001 ~ 1 倍摩爾, 優選為 0.001 ~ 0.1 倍摩爾。
     通式 [3a] 或 [3b] 的化合物的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍 摩爾, 優選為 1 ~ 2 倍摩爾。
     該反應優選在惰性氣體 ( 例如, 氮氣、 氬氣 ) 氣氛中, 在 40 ~ 170℃下進行 1 分鐘~ 96 小時。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4 、 Z5、 L1 和 X4a 與上述含義相同 )
     作為通式 [4a] 的化合物, 已知例如, 苯胺、 芐胺和苯酚等。另外, 通式 [4a] 的化合 物例如可以通過常規方法由相應的鹵代化合物來制備。
     通式 [1j] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [2b] 的化合物與通式 [4a] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, R3a 表示通過形成該環的氮原子而鍵合的單環雜環或二環雜環基團 ; R1、 R2、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [4b] 的化合物, 已知例如, 哌啶、 嗎啉、 硫代嗎啉和 1H- 吡唑等。
     通式 [1k] 的化合物可以通過使通式 [2b] 的化合物與通式 [4b] 的化合物反應來 制備。具體地可舉出, 使用鈀催化劑的反應、 使用銅催化劑的反應等。
     當使用鈀催化劑進行反應時, 通式 [1k] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [2b] 的化合物與通式 [4b] 的化合物反應來制備。
     當使用銅催化劑進行反應時, 通式 [1k] 的化合物可以通過在有堿存在或不存在 下, 在有配體存在或不存在下, 在銅催化劑的存在下, 使通式 [2b] 的化合物與通式 [4b] 的 化合物反應來制備。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 醇類、 芳族烴類、 酰胺類、 鹵代烴類、 醚類、 酮類、 乙腈、 酯類和二甲亞砜, 也可以將它 們混合使用。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 碳酸氫鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀和碳酸 銫等無機堿, 以及三乙胺、 N, N- 二異丙基乙胺和 N- 甲基嗎啉等有機堿。堿的使用量, 相對 于通式 [2b] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 2 ~ 5 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的配體, 可舉出例如, 脯氨酸、 N, N- 二甲基甘氨酸和丙 氨酸等氨基酸。 配體的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 2 ~ 5 倍摩爾。
     作為適用于該反應的銅催化劑, 可舉出例如, 銅、 溴化銅和碘化銅等, 也可以將它 們組合使用。銅催化劑的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物或其鹽, 為 0.01 ~ 50 倍摩爾, 優選為 0.1 ~ 5 倍摩爾。
     通式 [4b] 的化合物的使用量, 相對于通式 [2b] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優 選為 1 ~ 2 倍摩爾。
     該反應優選在惰性氣體 ( 例如, 氮氣、 氬氣 ) 氣氛中, 在 10 ~ 180℃下進行 1 分鐘~ 24 小時。
     [ 式中, Z1a、 Z2a、 Z3a、 Z4a 和 Z5a 中的一個表示氮原子 ; 其他 4 個中的一個表示由通式 2 2 C-L ( 式中, L 表示離去基 ) 表示的基團 ; 其余的 3 個表示 CH ; Z1b、 Z2b、 Z3b、 Z4b 和 Z5b 中的一 個表示氮原子 ; 其他 4 個中的一個表示由通式 C-R11( 式中, R11 與上述含義相同 ) 表示的基 團; 其余的 3 個表示 CH ; R1、 R2、 R3、 R11、 R21、 R22 和 X4 與上述含義相同。]
     通式 [1l] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [2c] 的化合物與通式 [3c] 或 [3d] 的化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5 和 X4 與上述含義相同 )
     作為通式 [5] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 ( 專利文獻 1) 和 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 ( 國際公開第 2006/098308 號小冊子 ) 等。
     通式 [1m] 的化合物可以通過將通式 [5] 的化合物酰化來制備。具體地可舉出, 在 有堿存在或不存在下, 使用酰鹵的方法。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類、 酯類、 環丁砜和二甲亞砜, 也可以將它們 混合使用。
     適用于該反應的酰鹵可以通過使通式 [8]
     ( 式中, Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 與上述含義相同 ) 表示的化合物與亞硫酰氯或草酰氯等 反應來制備。
     酰鹵的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩
     爾。 作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 碳酸氫鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀和碳酸 銫等無機堿, 以及三乙胺、 吡啶和 N, N- 二異丙基乙胺等有機堿。
     堿的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩爾。
     該反應通常可在 -78 ~ 100℃、 優選 0 ~ 80℃下進行 10 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R1a、 R1b、 R2、 R3、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5 和 X4 與上述含義相同 )
     通式 [1o] 的化合物可以通過將通式 [1n] 的化合物脫保護來制備。
     關于羧基保護基的脫保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 533 ~ 643 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法等。
     關于四唑保護基的脫保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 872 ~ 894 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法等。
     具體地可舉出例如, 使用酸或堿的水解反應、 使用鹽的脫烷基化反應、 包括使用金 屬催化劑的催化加氫反應的還原性脫烷基化反應等。
     (12-1)
     在使用酸的水解反應中, 作為適用的酸, 可舉出例如, 甲酸、 鹽酸、 硫酸、 氫溴酸、 三 氟乙酸、 甲磺酸、 氯化鋁和三碘甲烷硅烷等。酸的使用量, 相對于通式 [1n] 的化合物, 可為 1 ~ 100000 倍摩爾, 優選為 1 ~ 1000 倍摩爾。
     在使用堿的水解反應中, 作為適用的堿, 可舉出例如, 氫氧化鈉、 氫氧化鉀和氫氧 化鋰等無機堿 ; 甲醇鈉、 乙醇鈉和叔丁醇鉀等有機堿 ; 碳酸鉀和碳酸鈉等碳酸鹽 ; 以及四丁 基氟化銨等。
     堿的使用量, 相對于通式 [1n] 的化合物, 可為 1 ~ 1000 倍摩爾, 優選為 1 ~ 50 倍摩爾。 在使用鹽的脫烷基化反應中, 作為適用的鹽, 可舉出例如, 碘化鋰和氯化鈉等。鹽 的使用量, 相對于通式 [1n] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 醇類、 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類和酯類, 也可以將它們混合使 用。
     (12-2)
     在使用金屬催化劑進行催化加氫的反應中, 作為適用的溶劑, 只要對反應沒有不 良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例如, 水、 醇類、 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類、 酯類、 乙酸和吡啶, 也可以將它們混合使用。
     作為適用于該反應的金屬催化劑, 可舉出例如, 鈀 - 碳和鈀黑等金屬鈀 ; 氧化鈀和 氫氧化鈀等鈀鹽 ; 阮內鎳等鎳金屬 ; 以及氧化鉑等鉑鹽等。金屬催化劑的使用量, 相對于通 式 [1n] 的化合物, 可為 0.001 ~ 5 倍量 (W/W), 優選為 0.01 ~ 1 倍量 (W/W)。
     作為氫源, 可舉出例如, 氫; 甲酸 ; 甲酸鈉、 甲酸銨和甲酸三乙基銨等甲酸鹽 ; 環己 烯; 以及環己二烯等。氫源的使用量, 相對于通式 [1n] 的化合物, 可為 2 ~ 100 倍摩爾, 優 選為 2 ~ 10 倍摩爾。
     該反應可在 0 ~ 200℃、 優選 0 ~ 100℃下進行 1 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R1c、 R2、 R3、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5 和 X4 與上述含義相同 )
     通式 [1p] 的化合物可以按照例如 “ 《新編雜環化合物應用篇, 第 98 ~ 100 頁, 2004 年, 講談社》 ” 中記載的方法或基于與其的方法來制備。具體地, 通式 [1p] 的化合物可以通 過使通式 [7b] 的化合物在有鹽存在或不存在下, 與疊氮化物進行環化加成反應來制備。
     作為適用于這些反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出 例如, 醚類、 鹵代烴類、 脂族烴類、 芳族烴類、 二甲亞砜和酰胺類, 也可以將它們混合使用。
     作為適用的疊氮化物, 可舉出例如, 疊氮化鈉和疊氮基三甲基甲硅烷基等。
     疊氮化物的使用量, 相對于通式 [7b] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     作為適用的鹽, 可舉出例如, 氯化銨等。鹽的使用量, 相對于通式 [7b] 的化合物, 可為 1 ~ 100 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     該反應通常可在 -78 ~ 150℃、 優選 0 ~ 120℃下進行 10 分鐘~ 24 小時。
     這樣得到的通式 [1] 的化合物或它們的鹽, 可以用于例如, 縮合、 加成、 氧化、 還 原、 重排、 置換、 鹵化、 脫水或水解等眾所周知的反應, 或可以通過將這些反應適宜組合, 衍 生為其他通式 [1] 的化合物或其鹽。
     下面, 說明本發明化合物的制備原料的制備法。
     ( 式中, R1、 R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [9a] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 溴苯甲酸甲酯和 2- 氨基 -4- 溴苯 甲酸叔丁酯 ( 專利文獻 1) 等。
     通式 [2a] 的化合物可以按照制備法 3, 通過將通式 [9a] 的化合物酰化來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 R21、 R22 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [9b] 的化合物, 已知例如, 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸甲酯、 4- 氯 -2- 硝基苯 甲酸叔丁酯和 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 ( 專利文獻 1) 等。
     通式 [10a] 的化合物可以按照制備法 1, 通過使通式 [9b] 的化合物與通式 [3a] 或 [3b] 的化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 X4a 和 L1 與上述含義相同 )
     通式 [10b] 的化合物可以按照制備法 2, 通過使通式 [9b] 的化合物與通式 [4a] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3 和 X4 與上述含義相同 )
     通式 [5] 的化合物可以通過將通式 [10] 的化合物還原來制備。該反應可以按照 Richard C.Larock 等, Comprehensive Organic Transformations, 第 2 版, 第 823 ~ 827 頁, 1999 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的方法或基于與其的方法來進行。具體地可 舉出, 使用金屬催化劑的催化加氫反應和使用鐵或鋅等金屬的還原反應等。
     當將通式 [10] 的化合物用于催化加氫反應時, 可以按照制備法 (4-2) 來進行。
     當將通式 [10] 的化合物用于使用金屬的還原反應時, 作為適用的溶劑, 只要對反 應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例如, 水、 醇類、 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚 類、 乙腈、 酮類和酯類, 也可以將它們混合使用。
     作為適用于該反應的金屬, 可舉出例如, 鐵、 鋅、 錫和氯化錫 (II) 等。金屬的使用 量, 相對于通式 [10] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的酸, 可舉出例如, 氯化氫、 溴化氫和乙酸等。酸的使 用量, 相對于通式 [10] 的化合物, 可為 0.001 ~ 100 倍量 (V/W), 優選為 0.01 ~ 20 倍量 (V/ W)。
     該反應可在 0 ~ 200℃、 優選 0 ~ 100℃下進行 1 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R4a、 R5、 R6、 R7 和 R8 與上述含義相同 )
     作為通式 [6a] 的化合物, 已知例如, 5- 乙氧基水楊酸和 5- 異丙氧基水楊酸等。
     通 式 [6b] 的 化 合 物 可 以 采 用 例 如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 370 ~ 424 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法, 通過對通式 [6a] 的化合物的酚羥基進行保護來制備。
     ( 式中, R13 表示被保護的羧基 ; R5、 R6、 R7 和 R8 與上述含義相同 )
     作為通式 [11] 的化合物, 已知例如, 2- 羥基 -4- 碘苯甲酸甲酯和 2- 羥基 -5- 異丙 氧基苯甲酸甲酯等。
     通式 [6a] 的化合物可以按照制備法 4, 通過將通式 [11] 的化合物的羧基保護基脫 保護來制備。
     ( 式中, R4a、 R5、 R6、 R7 和 R8 與上述含義相同 ) 作 為 通 式 [12] 的 化 合 物, 已 知 例 如, 7- 羥 基 -2, 3- 二 氫 苯 并 [1, 4] 二 英(dioxine)-6- 甲醛和乙酸 3- 甲酰基 -4- 羥基苯乙酯等。
     (G-1)
     通式 [13] 的化合物可以按照制備法 E, 通過對通式 [12] 的化合物的酚羥基進行保 護來制備。
     (G-2)
     通式 [6b] 的化合物可以通過使通式 [13] 的化合物在有酸存在或不存在下, 在有 鹽存在或不存在下與氧化劑反應來制備。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 鹵代烴類、 脂族烴類、 乙腈和吡啶, 也可以將它們混合使用。
     作為該反應中根據需要使用的酸, 可舉出例如, 鹽酸和硫酸等無機酸, 以及乙酸等 有機酸。酸的使用量, 相對于通式 [13] 的化合物, 可為 1 ~ 1000 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的鹽, 可舉出例如, 磷酸二氫鈉、 硫酸鎂、 硫酸銨和氯 化鎂等。鹽的使用量, 相對于通式 [13] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩 爾。
     作為適用于該反應的氧化劑, 可舉出例如, 二鉻酸鈉等鉻酸鹽和氧化鉻 (VI) ; 高 錳酸鉀、 高錳酸鋇、 高錳酸鈣和高錳酸鎂等高錳酸鹽 ; 過氧化氫溶液 ; 以及亞氯酸鈉等, 也可以將它們混合使用。氧化劑的使用量, 相對于通式 [13] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     該反應通常可在 0 ~ 150℃、 優選 40 ~ 130℃下進行 30 分鐘~ 48 小時。
     ( 式中, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8 、 X4 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [14] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 氯芐腈等。
     (H-1)
     通式 [15] 的化合物可以按照制備法 3, 通過將通式 [14] 的化合物酰化來制備。
     (H-2)
     當 X4 為鍵時, 通式 [7a] 的化合物可以按照制備法 1, 通過使通式 [15] 的化合物與 通式 [3a] 或 [3b] 的化合物反應來制備。
     (H-3)
     當 X4 為氧原子或可被保護的亞氨基時, 通式 [7a] 的化合物可以按照制備法 2, 通 過使通式 [15] 的化合物與通式 [4a] 的化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [9a] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 溴苯甲酸甲酯和 2- 氨基 -4- 溴苯 甲酸叔丁酯 ( 專利文獻 1) 等。
     通式 [2b] 的化合物可以按照制備法 11, 通過將通式 [9a] 的化合物酰化來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3a 和 L1 與上述含義相同 )
     通式 [10c] 的化合物可以按照制備法 9, 通過使通式 [9b] 的化合物與通式 [4b] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R22 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [17] 的化合物, 已知例如, 雙 ( 頻哪醇 ) 二硼、 雙 ( 新戊二醇 ) 二硼和雙 ( 己二醇 ) 二硼等。
     通式 [16] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [9b] 的化合物與通式 [17] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, L3 表示離去基 ; R1、 R2、 R3 和 R22 與上述含義相同 )
     作為通式 [18] 的化合物, 已知例如, 2- 溴吡啶和 1- 溴 -2-( 二氟甲氧基 ) 苯等。
     通式 [10a] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [16] 的化合物與通式 [18] 的 化合物反應來制備。
     ( 式中, R1、 R2、 R3、 X4、 Z1a、 Z2a、 Z3a、 Z4a 和 Z5a 與上述含義相同 )
     通式 [2c] 的化合物可以通過將通式 [5] 的化合物酰化來制備。具體地可舉出, 在 有堿存在或不存在下, 使用酰鹵的方法。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 酰胺類、 鹵代烴類、 芳族烴類、 醚類、 乙腈、 酮類、 酯類、 環丁砜和二甲亞砜, 也可以將它們 混合使用。
     適用于該反應的酰鹵可以通過使通式 [8a] [ 式 7]( 式中, Z1a、 Z2a、 Z3a、 Z4a 和 Z5a 與上述含義相同 ) 表示的化合物與亞硫酰氯或草酰 氯等反應來制備。
     酰鹵的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩 爾。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 碳酸氫鈉、 碳酸鈉、 碳酸鉀和碳酸 銫等無機堿, 以及三乙胺、 吡啶和 N, N- 二異丙基乙胺等有機堿。
     堿的使用量, 相對于通式 [5] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 5 倍摩爾。
     該反應通常可在 -78 ~ 100℃、 優選 0 ~ 80℃下進行 10 分鐘~ 24 小時。
     ( 式中, R13、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4 和 Z5 與上述含義相同 )
     作為通式 [8b] 的化合物, 已知例如, 5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯等。
     通式 [8] 的化合物可以按照制備法 12, 通過將通式 [8b] 的化合物的羧基保護基進 行脫保護來制備。
     ( 式中, R2、 R3、 Z1、 Z2、 Z3、 Z4、 Z5、 X4 和 L1 與上述含義相同 )
     作為通式 [14] 的化合物, 已知例如, 2- 氨基 -4- 氯芐腈等。
     (O-1)
     通式 [19] 的化合物可以按照制備法 11, 通過將通式 [14] 的化合物酰化來制備。
     (O-2)
     當 X4 為鍵時, 通式 [7b] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [19] 的化合物與 通式 [3a] 或 [3b] 的化合物進行反應來制備。
     (O-3)
     當 X4 為氧原子或可被保護的亞氨基時, 通式 [7b] 的化合物可以按照制備法 8, 通 過使通式 [19] 的化合物與通式 [4a] 的化合物反應來制備。
     ( 式中, R14 表示氨基保護基 ; R2、 R3、 R21、 R22 和 L1 與上述含義相同 ) 作為通式 [20] 的化合物, 已知例如, N-(5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酰胺 (P-1)等。
     通式 [9c] 的化合物可以通過在有酸或堿存在或不存在下, 在有鹽存在或不存在 下, 使通式 [20] 的化合物與氧化劑反應來制備。
     作為適用于該反應的溶劑, 只要對反應沒有不良影響, 就沒有特殊限定, 可舉出例 如, 水、 鹵代烴類、 脂族烴類和吡啶, 也可以將它們混合使用。
     作為該反應中根據需要使用的酸, 可舉出例如, 鹽酸和硫酸等無機酸, 以及乙酸等 有機酸。
     酸的使用量, 相對于通式 [20] 的化合物, 可為 1 ~ 1000 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的堿, 可舉出例如, 氫氧化鈉和氫氧化鉀等無機堿, 以 及吡啶等有機堿。
     堿的使用量, 相對于通式 [20] 的化合物, 可為 1 ~ 1000 倍摩爾。
     作為該反應中根據需要使用的鹽, 可舉出例如, 硫酸鎂、 硫酸銨和氯化鎂等。
     鹽的使用量, 相對于通式 [20] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩 爾。
     作為適用于該反應的氧化劑, 可舉出例如, 氧化鉻 (VI) 和二鉻酸鈉等鉻酸鹽, 以 及高錳酸鉀、 高錳酸鋇、 高錳酸鈣和高錳酸鎂等高錳酸鹽。
     氧化劑的使用量, 相對于通式 [20] 的化合物, 可為 1 ~ 50 倍摩爾, 優選為 1 ~ 10 倍摩爾。
     該反應通常可在 0 ~ 150℃、 優選 40 ~ 130℃下進行 30 分鐘~ 48 小時。
     (P-2)
     通式 [10d] 的化合物可以按照制備法 7, 通過使通式 [9c] 的化合物與通式 [3a] 或 [3b] 的化合物進行反應來制備。
     ( 式中, R1d 表示被保護的羧基 ; R2、 R3 和 R14 與上述含義相同 ) (Q-1) 通式 [10e] 的化合物可以通過將通式 [10d] 的化合物的氨基保護基脫保護來制備。 關于氨基保護基的脫保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 696 ~ 868 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的 方法等。
     (Q-2)
     通式 [10f] 的化合物可以通過對通式 [10e] 的化合物的羧基進行保護來制備。
     關于羧基的保護, 可舉出例如, 在 W.Greene 等, Protective Groups in Organic Synthesis, 第 4 版, 第 533 ~ 643 頁, 2007 年, John Wiley & Sons, Inc. 中記載的方法等。
     在適用于上述制備法的化合物中, 可形成鹽的化合物也可作為鹽使用。作為這些 鹽, 可舉出例如, 與通式 [1] 的化合物的鹽同樣的鹽。
     在適用于上述制備法的化合物中, 當存在異構體 ( 例如, 光學異構體、 幾何異構體 和互變異構體等 ) 時, 也可以使用它們的異構體。另外, 當存在溶劑合物、 水合物和各種形 狀的結晶時, 也可以使用它們的溶劑合物、 水合物和各種形狀的結晶。另外, 在適用于上述 制備法的化合物中, 那些具有能夠獲得保護的取代基例如氨基、 羥基或羧基等的化合物, 也 可以事先用通常的保護基將這些基團保護起來, 待反應之后, 再采用眾所周知的方法使這 些保護基脫離。
     上述制備法中得到的化合物或它們的鹽, 可以用于例如, 縮合、 加成、 氧化、 還原、 重排、 置換、 鹵化、 脫水或水解等眾所周知的反應, 或可以通過將這些反應適宜組合, 使其衍 生為其他的化合物或其鹽。
     當將本發明化合物用作藥品時, 可以與通常用于制劑化的賦形劑、 載體和稀釋劑 等制劑輔助劑適宜混合。 這些化合物可以按照常規方法制成片劑、 膠囊劑、 散劑、 糖漿劑、 顆 粒劑、 丸劑、 混懸劑、 乳劑、 液體制劑、 粉體制劑、 栓劑、 滴眼劑、 滴鼻劑、 滴耳劑、 敷貼劑、 軟膏 劑或注射劑等形式, 將其口服或非口服地給藥。 另外, 關于給藥方法、 給藥量和給藥次數, 可 以根據患者的年齡、 體重和癥狀適宜選擇。通常情況下, 對于成人, 通過口服或非口服 ( 例 如, 注射、 滴注和向直腸部位的給藥等 ) 給藥, 可以按 1 天 0.01 ~ 1000mg/kg, 分為 1 次至數 次給藥。
     下面, 用以下的試驗例來說明本發明的代表性化合物的有用性。
     試驗例 1 : I 型膠原 α1 鏈 mRNA 表達抑制試驗
     將人胎兒肺成纖維細胞株 WI-38 細胞混懸于含有 10 %胎牛血清的 Dulbecco 改
     良 Eagle 培養基中, 在 12 孔培養板中接種 7.5×104 個細胞培養 3 天或接種 1.5×105 個細 胞培養 2 天。待細胞成為分匯合 (subconfluent) 狀態后, 將其交換至含有 0.4%胎牛血清 和 50μg/mL 抗壞血酸的 Dulbecco 改良 Eagle 培養基中, 再培養 24 小時。然后添加試驗 化合物, 1 小時后添加 TGF-β1 使其最終濃度為 1ng/mL。添加 24 小時后, 使用 RNA 提取試 劑盒 (SV Total RNA Isolation System, Promega), 從細胞中提取總 RNA, 再使用逆轉錄酶 (ReverTra Ace, TOYOBO), 合成 cDNA。I 型膠原 α1 鏈 mRNA 的表達水平使用實時 PCR 裝置 (ABI PRISM 7700 Sequence Detection System、 Applied Biosystems)、 利用實時 PCR 用預 混合試劑 (SYBR Premix Ex Taq 或 SYBR Premix Ex Taq II(Perfect Real Time)、 TaKaRa), 采用實時 PCR 法進行分析。將稀釋的 cDNA 作為模板, 使用對 I 型膠原 α1 鏈基因或作為內 標的 GAPDH 基因具有特異性的引物, 進行 PCR 反應, 測定該反應的產物。PCR 反應通過如下 方式進行 : 在 95℃下培養 10 秒后, 進行 45 個循環的在 95℃下變性 5 秒和在 60℃下退火 / 伸長 30 秒。I 型膠原 α1 鏈 mRNA 的表達水平用 GAPDH 校正, 并以不存在試驗化合物的條件 下得到的表達水平作為 100%時的相對值來表示。
     結果示于表 4a、 4b 和 4c 中。
     [ 表 4a]
     [ 表 4b]
     [ 表 4c]本發明中使用的化合物顯示出優良的膠原產生抑制作用。
     試驗例 2 : 小鼠的博來霉素誘發的肺纖維化
     使用 8 ~ 10.5 周齡的雄性 C57BL/6N 小鼠 ( 日本 Charles River Laboratories)。 將博來霉素 ( 日本化藥 ) 用生理鹽水溶解至 1.0 或 1.5mg/mL, 將其向小鼠鼻腔內給予 2μL/ g, 誘發肺纖維化。將試驗化合物溶解或混懸于 10%聚氧乙烯蓖麻油 ( 商品名 : Cremophor EL) 水溶液或水中, 從誘發肺纖維化后第 14 天至第 28 天, 1 天 2 次口服給予 10mg/kg。對 照組中, 以同樣的方式給予 10%聚氧乙烯蓖麻油水溶液或水。在誘發后第 28 天采集肺, 定 量測定膠原。向采集的肺中加入含有含量為 1 片 /50mL 的蛋白酶抑制劑混合物 ( 全部, 不 含 EDTA, Roche Diagnostics) 的 0.5mol/L 乙酸水溶液, 將其均質化, 在 10mg/mL 胃蛋白酶 (Sigma) 存在下過夜提取可溶性膠原。膠原的量使用試劑盒 (Sircol Soluble Collagen
     assay kit, Biocolor) 來測定。
     抑制率按照以下公式來求出。
     式: 抑制率 (% ) = (1- 試驗化合物給藥組的肺膠原量 / 對照組的肺膠原量 )×100
     與對照組相比, 實施例 23a、 80a、 83a、 108a、 122a、 143a、 1b、 16b、 19b、 57b 和 7c 的化 合物給藥組的肺膠原量低了 30%以上。
     予以說明, 實施例 23a、 1b 和 7c 的化合物, 轉變成鈉鹽來使用。
     另外, 實施例 122a 和 143a 的化合物, 轉變成鹽酸鹽來使用。
     試驗例 3 : 對大鼠進行的反復給藥毒性試驗 ( 經口給藥、 2周)
     作為試驗化合物, 使用實施例 80a、 122a、 139a、 1b、 16b 和 19b 的化合物。 予以說明, 實施例 80a 和 1b 的化合物, 轉變成鈉鹽來使用。
     將試驗化合物混懸于 0.5%甲基纖維素或蒸餾水中, 配制成 100mg/mL 混懸液。將 試驗化合物的混懸液向雄性 SD 系大鼠 (6 周齡、 1 組 5 只 ) 經口給藥 (10mL/kg、 試驗化合物 : 1000mg/kg)。其結果, 給藥 14 天后, 大鼠全部存活。
     試驗例 4 : 對人的肝臟藥物代謝酶的抑制作用 (CYP2C9)
     作為試驗化合物, 使用實施例 80a、 83a、 108a、 117a、 123a、 128a、 139a、 142a 和 143a的化合物。予以說明, 實施例 80a 的化合物轉變成游離堿的形式來使用。
     使 用 匯 集 的 人 肝 微 粒 體, 并 使 用 甲 苯 磺 丁 脲 作 為 底 物。 反 應 在 磷 酸 緩 沖 液 (100mmol/L、 pH7.4) 中進行, 將反應體系的最終濃度調節至 : 人肝微粒體蛋白為 0.5mg/ mL、 底物為 200μmol/L、 氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP+) 為 1.55mmol/L、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 為 3.3mmol/L、 氯 化 鎂 為 3.3mmol/L、 葡 萄 糖 -6- 磷 酸 脫 氫 酶 (G6PDH) 為 0.4Units/mL。反應液中各化合物的最終濃度為 0.08 ~ 50μg/mL。使這些反應液在 37℃ 下反應 30 分鐘。使用等量的乙腈終止反應后, 進行離心分離, 用 LC-MS/MS 定量測定上清液 中的甲苯磺丁脲的代謝物濃度。按 IC50 求出抑制活性。作為陽性對照, 使用磺胺苯吡唑。
     實施例 80a、 83a、 108a、 117a、 123a、 128a、 139a、 142a 和 143a 的化合物為, IC50 > 50μg/mL。
     本發明化合物對肝臟藥物代謝酶的抑制作用弱, 安全性優良。
     下面, 用參考例和實施例舉例說明本發明, 但本發明不限定于這些實例。
     洗脫液的混合比為體積比。如果沒有特殊指明, 硅膠柱色譜法中的載體為 Fuji Silysia Chemical Ltd. 制的 Purif-Pack SI(60μm)。
     各實施例中, 各縮寫的含義如下。 t
     Ac : 乙酰基、 Bn : 芐基、 Boc : 叔丁氧基羰基、 Bu : 叔丁基、 Bz : 苯甲酰基、 Et : 乙基、 i Pr : 異丙基、 Me : 甲基、 Pr : 丙基、 DMSO-d6 : 氘化二甲亞砜
     向 5- 叔丁基水楊酸 0.054g 的二氯甲烷 0.54mL 溶液中, 依次加入吡啶 0.034mL 和 乙酸酐 0.034mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸和乙酸乙 酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體 的 2- 乙酰氧基 -5- 叔丁基苯甲酸 0.049g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.35(9H, s), 2.35(3H, s), 7.06(1H, d, J = 8.3Hz), 7.63(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.12(1H, d, J = 2.4Hz)
     參考例 2a ~ 4a 與參考例 1a 同樣操作, 得到表 5a 所示的化合物。 [ 表 5a]2- 乙酰氧基 -5- 乙氧基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.33(3H, t, J = 7.0Hz), 2.21(3H, s), 4.06(2H, q, J = 7.0Hz), 7.09(1H, d, J = 8.8Hz), 7.17(1H, dd, J-8.8, 3.2Hz), 7.37(1H, d, J = 3.2Hz), 13.06-13.16(1H, 寬峰 )
     2- 乙酰氧基 -5- 異丙氧基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.27(6H, d, J = 6.1Hz), 2.21(3H, ), 4.56-4.68(1H, m), 7.08(1H, d, J = 8.8Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.35(1H, d, J = 2.8Hz)
     2- 乙酰氧基 -5- 乙酰基苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 2.38(3H, s), 2.66(3H, s), 7.26(1H, d, J = 8.6Hz), 8.23(1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 8.69(1H, d, J = 2.2Hz)
     與參考例 1a 同樣操作, 得到以下化合物。
     5- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 2.30(3H, s), 5.29(2H, s), 7.13(1H, d, J = 8.9Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.38-7.48(5H, m), 7.91(1H, d, J = 3.0Hz), 10.60-10.95(1H, m)
     與參考例 1a 同樣操作, 得到以下化合物。
     4- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H, s), 5.17(2H, s), 6.77-6.84(1H, m), 7.04(1H, d, J= 1.7Hz), 7.29-7.35(1H, m), 7.36-7.43(2H, m), 7.46-7.53(2H, m), 7.72(1H, d, J = 8.5Hz), 12.68(1H, s)
     參考例 7a向 2- 羥基 -4- 碘苯甲酸甲酯 2.5g 的 N, N- 二甲基乙酰胺 20mL 溶液中, 依次加入碳 酸鉀 1.9g 和芐基溴 1.2mL, 在 80℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1mol/ L 鹽酸和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 1mol/L 鹽酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色油狀物
     的 2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酸甲酯 3.3g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 3.88(3H, s), 5.15(2H, s), 7.30-7.43(5H, m), 7.47-7.51(2H, m), 7.53(1H, d, J = 8.1Hz)
     向 2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酸甲酯 1.0g 的二烷 5.0mL 和甲醇 5.0mL 混合液中,加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 4.1mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 水, 冰冷下用 6.0mol/L 鹽酸調節至 pH2.5 后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入己烷和 二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酸 0.93g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.27(2H, s), 7.40-7.55(7H, m), 7.88(1H, d, J = 8.3Hz), 10.35-10.55(1H, 寬峰 )
     向 2- 羥基 -5- 丙氧基苯甲酸甲酯 0.19g 的二烷 3.0mL 溶液中, 加 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.67mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘后, 在 55 ~ 60℃下攪拌 3 小時。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液 15mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙 酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。向所得殘留物中加入己烷, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2- 羥基 -5- 丙氧 基苯甲酸 0.13g。
     冰冷下, 向得到的 2- 羥基 -5- 丙氧基苯甲酸 0.12g 的二氯甲烷 3.0mL 和吡啶 0.12mL 混合液中, 加入乙酸酐 0.069mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。 向反應混合物中加入 吡啶 0.050mL 和乙酸酐 0.058mL, 在室溫下攪拌 50 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1mol/ L 鹽酸和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在 減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 65-55%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 乙酰氧基 -5- 丙氧基苯甲酸 0.091g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.98(3H, t, J = 7.4Hz), 1.67-1.79(2H, m), 2.21(3H, s), 3.96(2H, t, J = 6.5Hz), 7.09(1H, d, J = 8.8Hz ), 7.17(1H, dd, J = 8.8, 3.2Hz), 7.37(1H, d, J = 3.2Hz), 13.00-13.24(1H, 寬峰 )
     向乙酸 3- 甲酰基 -4- 羥基苯乙酯 0.40g 的 2- 丁酮 4.0mL 溶液中, 依次加入碳酸 鉀 0.40g 和芐基溴 0.25mL, 加熱回流 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入飽和碳酸氫 鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球 狀 ), 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀物的乙酸 4-( 芐氧基 )-3- 甲 酰基苯乙酯 0.36g。
     冰冷下, 向得到的乙酸 4-( 芐氧基 )-3- 甲酰基苯乙酯 0.36g 的乙腈 3.6mL 和磷酸 二氫鈉二水合物 0.51g 的水 1.5mL 的混合液中, 依次加入 30%過氧化氫溶液 0.21mL 和亞氯 酸鈉 0.18g 的水 0.5mL 溶液, 在相同溫度下攪拌 10 分鐘后, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應 混合物中加入水和二氯甲烷, 用 6.0mol/L 鹽酸調節至 pH 3.5。分離收集有機層, 依次用水 和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到無色油狀物 的 5-(2- 乙酰氧基乙基 )-2-( 芐氧基 ) 苯甲酸 0.38g。
     H-NMR(CDCl3)δ : 2.03(3H, s), 2.94(2H, t, J = 6.8Hz), 4.27(2H, t, J = 6.8Hz), 5.29(2H, s), 7.08(1H, d, J = 8.6Hz), 7.38-7.46(6H, m), 8.08(1H, d, J = 2.2Hz), 10.75-10.90(1H, 寬峰 )
     1
     向 7- 羥基 -2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二英 -6- 甲醛 0.23g 的 N, N- 二甲基甲酰胺2mL 溶液中, 依次加入碳酸鉀 0.27g 和芐基溴 0.17mL, 在 65℃下攪拌 2 小時。向反應混合物 中加入芐基溴 0.077mL, 在 65℃下攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙 酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 75-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 淡黃色固體的 7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二
     英 -6- 甲醛 0.32g。 英 -6- 甲醛 0.32g 的乙腈 1.6mL向得到的 7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二混懸液中, 加入磷酸二氫鈉二水合物 0.50g 的水 0.60mL 溶液, 冰冷下, 依次加入 30%過氧 化氫溶液 0.20mL 和亞氯酸鈉 0.17g 的水 0.30mL 溶液, 在相同溫度下攪拌 15 分鐘后, 在室 溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物用 1mol/L 鹽酸調節至 pH 1.4 后, 加入水和乙酸乙 酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑, 得到白色固體的 7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二
     1英 -6- 甲酸 0.34g。H-NMR(DMSO-d6)δ : 4.17-4.24(2H, m), 4.25-4.32(2H, m), 5.11(2H, s), 6.70(1H, s), 7.23(1H, s), 7.27-7.34(1H, m), 7.34-7.42(2H, m), 7.45-7.53(2H, m), 12.34(1H, s)與參考例 11a 同樣操作, 得到以下化合物。
     6-( 芐氧基 ) 苯并 [1, 3] 間二氧雜環戊烯 -5- 甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.23(2H, s), 6.04(2H, s), 6.67(1H, s), 7.38-7.46(5H, m), 7.59(1H, s), 10.64-10.96(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-4- 氯苯甲酸芐酯 0.35g 的甲苯 5.3mL 溶液中, 加入 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.24g、 磷酸三鉀 0.46g、 乙酸鈀 (II)4.5mg 和 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 4.1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.16g、 磷酸三鉀 0.25g、 乙酸鈀 (II)4.5mg 和 2- 二環己基膦基 -2 ′, 6 ′ - 二甲氧基聯苯 4.1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬 酸水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧 基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.35g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.35g 的二烷 1.8mL 和甲醇 1.8mL 混合液中, 加 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.3mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合 物中加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH4.5 后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙 醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.20g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.35(2H, s), 7.29-7.44(4H, m), 7.50-7.57(4H, m), 7.78(1H, d, J = 8.0Hz), 8.12-8.18(1H, m), 8.62(1H, dd, J = 4.6, 1.5Hz), 8.96(1H, d, J = 2.2Hz)
     參考例 14a ~ 16a
     與參考例 13a 同樣操作, 得到表 6a 所示的化合物。
     [ 表 6a]
     2-( 芐氧基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.37(2H, s), 7.32(1H, d, J = 1.5Hz), 7.34-7.52(9H, m), 7.55-7.61(2H, m), 8.26(1H, d, J = 8.0Hz), 10.62-10.96(1H, 寬峰 )
     2-( 芐氧基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.29(2H, s), 7.04-7.07(1H, m), 7.27(1H, dd, J = 8.1, 1.0Hz), 7.28-7.36(1H, m), 7.37-7.46(3H, m), 7.52-7.58(2H, m), 7.70(1H, d, J = 8.1Hz), 7.76-7.81(1H, m), 8.31-8.35(1H, m), 12.56(1H, s)
     2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 5.36(2H ,s) , 7.30-7.36(1H ,m) , 7.38-7.47(3H ,m) , 7.51-7.57(2H, m), 7.59(1H, d, J = 1.5Hz), 7.75-7.81(3H, m), 8.66-8.71(2H, m)
     向 2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酸芐酯 0.40g 的乙二醇二甲醚 4mL 溶液中, 加入水 1.2mL、 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.25g、 碳酸氫鈉 0.21g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)14mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫 后, 加入 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.12g、 碳酸氫鈉 0.10g 和 雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)14mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室 溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-45%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.29g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.29g 的二烷 2.9mL 和甲醇 2.9mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.1mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾 除去溶劑, 加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH4 后, 加入乙酸乙酯。過濾收集反應混合物的固 體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸 0.19g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 5.30(2H ,s) , 7.30-7.44(4H ,m) , 7.49-7.55(2H ,m) , 7.69-7.74(2H, m), 7.96(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 8.06(1H, d, J = 2.7Hz), 8.58-8.64(2H,m), 12.85-13.00(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-4- 氯苯甲酸芐酯 0.35g 的二烷 3.5mL 溶液中, 加入雙 ( 頻哪醇 ) 二硼 0.41g、 乙酸鉀 0.25g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)46mg 和 15%三環己基膦 - 甲 苯溶液 0.25mL, 在氮氣氣氛中, 在室溫下攪拌 30 分鐘后, 在 80℃下攪拌 5 小時 30 分鐘。將 反應混合物冷卻至室溫后, 加入三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)46mg 和 15%三環己基膦 - 甲 苯溶液 0.25mL, 在氮氣氣氛中, 在 90℃下攪拌 8 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入飽 和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-75%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧基 )-4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲 酸芐酯的乙二醇二甲醚 3.5mL 溶液中, 加入水 1.1mL、 2- 溴吡啶 0.11mL、 碳酸鈉 0.21g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)14mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫后, 加入 2- 溴吡啶 0.11mL、 碳酸鈉 0.21g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)14mg, 在氮氣 氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除 去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球 狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲 酸芐酯 0.18g。 向得到的 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.18g 的二 烷 0.9mL 和甲
     醇 0.9mL 混合液中, 加 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.69mL, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合 物中加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH4 后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉 水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚 和己烷, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 0.12g。 H-NMR(CDCl3)δ : 5.43(2H, s), 7.31-7.36(1H, m), 7.40-7.53(5H, m), 7.69(1H, dd, J = 8.2, 1.5Hz), 7.78-7.86(2H, m), 8.02(1H, d, J = 1.5Hz), 8.30(1H, d, J = 8.2Hz), 8.71-8.77(1H, m), 10.70-10.95(1H, 寬峰 )
     參考例 19a ~ 20a
     與參考例 18a 同樣操作, 得到表 7a 所示的化合物。
     [ 表 7a]
     12-( 芐氧基 )-4-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.44(2H, s), 7.30(1H, t, J = 4.9Hz), 7.40-7.53(5H, m), 8.27(1H, dd, J = 8.3, 1.2Hz), 8.31-8.36(2H, m), 8.87(2H, d, J = 4.9Hz), 10.75-10.95(1H, 寬峰 )
     2-( 芐氧基 )-4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3) δ : 5.41(2H , s) , 7.28(1H , d, J = 1.7Hz) , 7.37(1H , dd , J = 8.1, 1.7Hz), 7.42-7.50(5H , m) , 8.36(1H, d, J = 8.1Hz) , 8.94(2H , s) , 9.28(1H , s) , 10.55-10.70(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酸芐酯 5.3g 中, 加入二烷 53mL、 雙 ( 頻哪醇 ) 二硼4.0g、 乙酸鉀 2.6g 和 (1, 1′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵 ) 二氯化鈀 (II) 二氯甲烷配合物 0.54g, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 98-82 %己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧基 )-5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯 5.3g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸 芐酯 1.8g 的乙二醇二甲醚 18mL 溶液中, 加入水 5.3mL、 2- 溴嘧啶 0.95g、 碳酸鈉 1.3g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)0.14g, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫 后, 加入雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)0.14g, 在氮氣氣氛中加熱回流 5 小時。將反應混合物 冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-50%己 烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯 1.4g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯 1.4g 的二烷 10mL 和甲醇5mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 8.6mL, 在室溫下攪拌 4 小時。向反應混合物中 加入甲苯, 分離收集水層, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體 的 2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酸 0.65g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.31(2H, s), 7.30-7.45(5H, m), 7.50-7.57(2H, m), 8.50(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.74(1H, d, J = 2.4Hz), 8.88(2H, d, J = 4.9Hz), 12.82-12.88(1H, 寬峰)
     與參考例 21a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.30(2H, s), 7.29-7.45(4H, m), 7.49-7.55(2H, m), 7.94(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.04(1H, d, J = 2.4Hz), 9.13(2H, s), 9.15(1H, s), 12.93(1H, s)
     向 2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酸甲酯 0.20g 的二甲亞砜 1.5mL 溶液中, 加入 1H- 吡 唑 0.044g、 D- 脯氨酸 0.013g、 碳酸鉀 0.15g 和碘化銅 (I)0.010g, 在氮氣氣氛中, 在 90 ℃ 下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 D- 脯氨酸 0.013g 和碘化銅 (I)0.010g, 在氮氣氣氛中, 在 100℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-( 芐氧 基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.12g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.11g 的二烷 1.1mL和甲醇 1.1mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.56mL, 在室溫下攪拌 2 小時。向反 應混合物中加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH 3 后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽 和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入 二異丙醚和己烷, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸 0.10g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.39(2H, s), 6.50-6.57(1H, m), 7.34(1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 7.40-7.51(5H, m), 7.74-7.80(2H, m), 8.01(1H, d, J = 2.2Hz), 8.28(1H, d, J = 8.6Hz), 10.50-10.70(1H, 寬峰 )
     與參考例 23a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-( 芐氧基 )-5-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 5.35(2H, s), 6.49(1H, dd, J = 2.4, 1.9Hz), 7.23-7.28(1H, m), 7.41-7.48(5H, m), 7.72(1H, d, J = 1.4Hz), 7.95-7.99(1H, m), 8.07(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 8.39(1H, d, J = 2.9Hz), 10.75-10.90(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酸甲酯 0.20g 的二甲亞砜 1mL 溶液中, 加入 1H- 咪唑 0.044g、 D- 脯氨酸 0.013g、 碳酸鉀 0.15g 和碘化銅 (I)0.010g, 在氮氣氣氛中, 在 90℃下攪 拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入二甲亞砜 0.5mL、 D- 脯氨酸 0.013g 和碘化 銅 (I)0.010g, 在氮氣氣氛中, 在 90℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水 和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-20%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.13g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.13g 的二烷 0.65mL和甲醇 0.65mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.63mL, 在室溫下攪拌 3 小時。冰冷 下, 向反應混合物中加入 6mol/L 鹽酸 0.21mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加 入水, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入二 烷 1mL 和 4mol/L 氯化氫 烷溶 液 0.5mL, 在室溫下攪拌 1 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐 氧基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸鹽酸鹽 0.097g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.33(2H, s), 7.32-7.38(1H, m), 7.39-7.45(2H, m), 7.47(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.50-7.55(2H, m), 7.71(1H, d, J = 2.0Hz), 7.86-7.91(2H, m), 8.35(1H, s), 9.68(1H, s)
     向 3- 氯水楊酸 0.92g 中依次加入 N, N- 二甲基乙酰胺 9.2mL、 碳酸鉀 2.2g 和芐基 溴 1.4mL, 在 80℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 依次加入碳酸鉀 0.37g 和芐 基溴 0.19mL, 在 80℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液 和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-95%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀 物的 2-( 芐氧基 )-3- 氯苯甲酸芐酯 1.8g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-3- 氯苯甲酸芐酯 0.35g 的甲苯 5.3mL 溶液中, 加入 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.25g、 磷酸三鉀 0.47g、 乙酸鈀 (II)4.5mg 和 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 4.1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 40 分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.12g、 磷酸三鉀 0.23g、 乙酸鈀 (II)4.5mg 和 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基 聯苯 4.1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬 酸水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-65%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-( 芐氧 基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.35g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.35g 的二烷 3.5mL 和甲醇 3.5mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.3mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合 物中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.3mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH4.5 后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾 收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.18g。 H-NMR(CDCl 3 ) δ : 4.61(2H ,s) , 7.02-7.08(2H ,m) , 7.22-7.39(3H ,m) , 7.39-7.47(2H, m), 7.62(1H, dd, J = 7.6, 2.0Hz), 7.95(1H, ddd, J = 7.8, 2.0, 2.0Hz), 8.21(1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 8.72(1H, dd, J = 4.9, 1.4Hz), 8.85-8.90(1H, m)
     1
     與參考例 26a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-( 芐氧基 )-3-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸59102333757 A CN 102333771
     1說明書52/226 頁H-NMR(CDCl3)δ : 4.62(2H, s), 7.03-7.08(2H, m), 7.23-7.38(3H, m), 7.43(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.54-7.58(2H, m), 7.62(1H, dd, J = 7.7, 1.8Hz), 8.23(1H, dd, J = 7.9, 1.8Hz), 8.74-8.78(2H, m)
     向 5- 甲酰基 -2- 羥基苯甲酸 0.50g 的 N, N- 二甲基甲酰胺 5mL 溶液中, 依次加入 碳酸鉀 1.2g 和芐基溴 0.79mL, 在室溫下攪拌 10 分鐘后, 在 100℃下攪拌 2 小時。將反應混 合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-5- 甲酰基苯甲酸芐酯 0.93g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5- 甲酰基苯甲酸芐酯 0.93g 的甲醇 9mL 混懸液中, 加入對 甲苯磺酰基甲基異腈 0.55g 和碳酸鉀 0.39g, 加熱回流 1 小時 40 分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫后, 加入對甲苯磺酰基甲基異腈 0.079g 和碳酸鉀 0.058g, 加熱回流 1 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫
     液: 70-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 甲酸甲酯 0.56g。
     唑 -5- 基 ) 苯 烷 5mL 溶液向得到的 2-( 芐氧基 )-5-(唑 -5- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.55g 的二中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 4.5mL, 在室溫下攪拌 2 小時 40 分鐘。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH4.0 后, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-( 芐 氧基 )-5-(
     1唑 -5- 基 ) 苯甲酸 0.46g。H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.27(2H, s), 7.28-7.45(4H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.65(1H, s), 7.84(1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.99(1H, d, J = 2.1Hz), 8.41(1H, s), 12.95(1H, s)向 4-( 芐氧基 )-3-( 芐氧基羰基 ) 苯甲酸 0.50g 的二氯甲烷 5mL 混懸液中, 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.011mL 和草酰氯 0.18mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶
     劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二烷 5mL, 加入到一水合肼 0.67mL 的水 6.7mL溶液中, 在室溫下攪拌 30 分鐘。過濾收集反應混合物的固體物質, 將得到的固體用乙醇洗 滌, 得到淡黃色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 肼基羰基 ) 苯甲酸芐酯 0.38g。將得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 肼基羰基 ) 苯甲酸芐酯 0.20g 的原甲酸三甲酯 2mL 混 懸液加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 向所 得殘留物中加入乙酸乙酯和二異丙醚, 過濾收集固體物質 0.16g。將得到的固體物質 0.11g 在 200 ℃下攪拌 15 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式 會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-( 芐氧 基 )-5-(1, 3, 4
     1二唑 -2- 基 ) 苯甲酸芐酯 0.079g。H-NMR(CDCl 3 ) δ : 5.26(2H ,s) , 5.38(2H ,s) , 7.16(1H ,d ,J = 8.8Hz) , 7.30-7.47(10H, m), 8.18(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz), 8.43(1H, s), 8.53(1H, d, J = 2.3Hz)
     與參考例 8a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-( 芐氧基 )-5-(1, 3, 41二唑 -2- 基 ) 苯甲酸H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 5.33(2H ,s) , 7.30-7.37(1H ,m) , 7.38-7.47(3H ,m) , 7.49-7.55(2H, m), 8.13(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz), 8.28(1H, d, J = 2.3Hz), 9.31(1H, s)向 2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酸芐酯 3.0g 的甲苯 30mL 溶液中, 加入哌啶 1.1mL、 碳酸 銫 4.9g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)0.069g、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基 聯苯 0.18g 和乙酸鈀 (II)0.034g, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時。將反應混合物冷卻至室 溫后, 加入哌啶 0.37mL、 碳酸銫 1.2g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)0.069g、 2- 二環己基膦 基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 0.18g 和乙酸鈀 (II)0.034g, 在氮氣氣氛中加熱回流 5 小 時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集 有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得 殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸芐酯 2.4g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸芐酯 2.2g 的二烷 11mL、 乙酸乙酯 17mL 和甲醇 5.5mL 混合液中加入 10 %鈀 - 碳 1.1g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小 時。向反應混合物中加入四氫呋喃, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留 物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲 酸 1.1g。
     向得到的 2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 0.90g 中, 依次加入二氯甲烷 9.0mL、吡啶 0.82mL 和乙酸酐 0.46mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 10%檸檬 酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層和萃取液, 依次 用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留 物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 0.55g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.55-1.63(2H ,m) , 1.67-1.77(4H ,m) , 2.31(3H ,s) , 3.15-3.22(4H, m), 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 7.11-7.20(1H, m), 7.60(1H, d, J = 2.9Hz)
     參考例 32a
     向 2, 4- 二羥基苯甲酸甲酯 0.25g 的 N, N- 二甲基乙酰胺 5mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.31g 和甲磺酸 1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基酯 0.46g, 在 90℃下攪拌 1 小時。將反應混合 物冷卻至室溫后, 加入碘化鈉 0.045g, 在 90℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.10g 和甲磺酸 1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基酯 0.12g, 在 90 ℃下攪拌 1 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次 用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 羥基 -4-((1-( 甲磺酰基 ) 哌 啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯 0.19g。
     向得到的 2- 羥基 -4-((1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸甲酯 0.19g 的
     二烷 0.95mL 和甲醇 0.95mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.87mL, 在室溫下攪拌 3 小時。向反應混合物中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.58mL, 加熱回流 1 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH3 后, 加入乙酸乙酯。分離收 集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到 白色固體的 2- 羥基 -4-((1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 0.18g。 冰冷下, 向得到的 2- 羥基 -4-((1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 0.18g 的二氯甲烷 1.8mL 混懸液中, 依次加入吡啶 0.12mL 和乙酸酐 0.065mL, 在室溫下攪拌 1 小 時。冰冷下, 向反應混合物中依次加入吡啶 0.023mL 和乙酸酐 0.016mL, 在室溫下攪拌 2 小 時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 1mol/L 鹽酸、 水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得 殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2- 乙酰氧基 -4-((1-( 甲磺酰 基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酸 0.18g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.97-2.13(4H, m), 2.34(3H, s), 2.82(3H, s), 3.27-3.47(4H, m), 4.59-4.67(1H, m), 6.63(1H, d, J = 2.5Hz), 6.84(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 8.07(1H, d, J= 8.8Hz)
     向 2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酸 1.6g 中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 25mL 和二碳酸二叔丁酯 2.1g, 在室溫下攪拌 19 小時。將反應混合物用 10%檸檬酸水溶液 調節至 pH3.0 后, 過濾收集固體物質。向所得固體物質的 N, N- 二甲基乙酰胺 20mL 溶液中, 依次加入碳酸鉀 2.6g 和芐基溴 1.6mL, 在 55℃下攪拌 1 小時 45 分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫后, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干 燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Biotage AB 公司, KP-Sil, 洗 脫液 : 97-80%氯仿 / 甲醇 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [Biotage AB 公司, KP-Sil, 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀物的 4-(4-( 芐氧基 )-3-( 芐氧基羰基 ) 苯 基哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.42g。1H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.48(9H ,s) , 1.50-1.65(2H ,m) , 1.72-1.83(2H ,m) , 2.54-2.66(1H , m) , 2.68-2.86(2H , m) , 4.14-4.32(2H , m) , 5.14(2H , s) , 5.35(2H , s) , 6.96(1H, d, J = 8.6Hz), 7.21-7.45(11H, m), 7.67(1H, d, J = 2.4Hz)
     與參考例 8a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-( 芐氧基 )-5-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.34-1.50(2H ,m) , 1.41(9H ,s) , 1.67-1.79(2H ,m) , 2.60-2.90(3H, m), 3.97-4.13(2H, m), 5.17(2H, s), 7.11(1H, d, J = 8.6Hz), 7.27-7.42(4H, m), 7.44-7.52(3H, m), 12.62(1H, s)
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 3.0g 的乙二醇二甲醚 30mL 溶液中, 加入水 9.0mL、 碳酸鈉 2.6g、 2- 甲氧基苯基硼酸 1.8g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)0.14g, 在氮氣氣氛中
     加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙 酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃 色油狀物的 4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 3.3g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.58(9H, s), 3.83(3H, s), 6.99-7.04(1H, m), 7.04-7.10(1H, m), 7.32(1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.40(1H, ddd, J = 8.3, 7.6, 1.7Hz), 7.73-7.77(1H, m), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 8.01(1H, d, J = 1.0Hz)
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 0.16g、 2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基氨基甲酸叔丁 酯 0.19g 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)29mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合 物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水 溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 4-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯 基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.21g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.46(9H ,s) , 1.60(9H ,s) , 6.14-6.22(1H , 寬 峰 ) , 7.16-7.23(2H, m), 7.38-7.45(1H, m), 7.67(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.84(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85(1H, d, J = 1.7Hz), 7.96(1H, d, J = 8.5Hz)
     與參考例 36a 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-( 呋喃 -2- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 3.92(3H, s), 6.55(1H, dd, J = 3.4, 1.7Hz), 6.87(1H, d, J = 3.4Hz), 7.57(1H, d, J = 1.7Hz), 7.80(1H, d, J = 8.1Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.08(1H, d, J = 1.7Hz)
     向 4- 氯 -2- 硝基苯甲酸甲酯 0.90g 的乙二醇二甲醚 10mL 溶液中, 加入水 3.0mL、 碳酸鈉 1.1g、 2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基氨基甲酸叔丁酯 1.5g 和雙 ( 二叔丁基 (4- 二甲氨基苯基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II)30mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4-(2-( 叔 丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1.5g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.45(9H ,s) , 3.97(3H ,s) , 6.13-6.21(1H , 寬 峰 ) , 7.17-7.25(2H, m), 7.40-7.46(1H, m), 7.71(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.86(1H, d, J = 8.1Hz), 7.91-7.97(2H, m)
     與參考例 38a 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-( 呋喃 -3- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.85(3H, s), 7.15-7.22(1H, m), 7.84(1H, dd, J = 1.7, 1.7Hz), 7.92(1H, d, J = 8.1Hz), 8.07(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.30(1H, d, J = 1.7Hz), 8.49-8.55(1H, m)
     在冰冷下, 向 4-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1.3g 的 N, N- 二甲基甲酰胺 15mL 溶液中, 加入 60%氫化鈉 0.21g, 在室溫下攪拌 10 分鐘后, 冰冷下加 入碘甲烷 0.32mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入水、 10%檸檬酸水溶液和乙 醚。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃 色固體的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1.1g。
     65102333757 A CN 102333771
     1說明書58/226 頁H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.17-1.43(9H ,m) , 2.94-3.08(3H ,m) , 3.94(3H ,s) , 7.24-7.31(1H, m), 7.33-7.41(2H, m), 7.42-7.49(1H, m), 7.60-7.72(1H, m), 7.80(1H, d, J = 7.8Hz), 7.89(1H, d, J = 1.5Hz)
     與參考例 40a 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD3OD)δ : 1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 1.22-1.45(9H, m), 2.85-3.05(1H, m), 3.50-3.70(1H, m), 3.91(3H, s), 7.26-7.39(1H, m), 7.42-7.54(3H, m), 7.72-7.80(1H, m), 7.88(1H, d, J = 7.8Hz), 7.90-7.98(1H, m)
     向 4-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.27g 的丙酮 4.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.16g 和硫酸二甲酯 0.094mL, 加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至 室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 91-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀 物的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.061g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 0.99-1.28(9H ,m) , 1.51(9H ,m) , 3.00-3.11(3H ,m) , 7.39-7.54(4H, m), 7.74(1H, d, J = 8.3Hz), 7.83-7.94(2H, m)
     參考例 43a
     向 4-(2- 甲氧基苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 3.3g 的 2- 丙醇 40mL、 水 10mL 和乙 酸 2.6mL 混合液中, 依次加入甲酸鈉 2.7g 和 10%鈀 - 碳 0.65g, 加熱回流 2 小時。將反應 混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液 和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制,
     得到無色油狀物的 2- 氨基 -4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 3.0g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.59(9H ,s) , 3.80(3H ,s) , 5.65-5.78(2H , 寬 峰 ) , 6.77-6.83(2H, m), 6.97(1H, d, J = 8.0Hz), 7.01(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 7.27-7.36(2H, m), 7.81-7.87(1H, m)
     向 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.057g 的 乙酸乙酯 2.5mL 和甲醇 2.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.011g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪 拌 3 小時。過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗 脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 ) ( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.048g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.02-1.38(9H, m), 1.54(9H, s), 2.83-3.05(3H, m), 6.44(1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz), 6.56-6.74(3H, m), 7.26-7.43(4H, m), 7.61-7.70(1H, m)
     參考例 45a、 46a
     與參考例 44a 同樣操作, 得到表 8a 所示的化合物。
     [ 表 8a]
     2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD 3OD) δ : 0.96-1.11(3H , m) , 1.24-1.50(9H , m) , 2.77-2.95(1H , m) , 3.45-3.75(1H, m), 3.86(3H, s), 6.56(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 6.73(1H, d, J = 1.7Hz), 7.17-7.27(1H, m), 7.33-7.42(3H, m), 7.75-7.83(1H, m)
     2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.21-1.49(9H ,m) , 2.80-3.04(3H ,m) , 3.89(3H ,s) , 6.60-6.72(2H, m), 7.17-7.23(1H, m), 7.24-7.40(3H, m), 7.83-7.91(1H, m)
     向 4-( 呋喃 -2- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 0.14g 的乙醇 2.1mL 混懸液中, 加入水 0.56mL、 氯化銨 18mg 和鐵粉 94mg, 加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入氯化銨 18mg、 鐵粉 31mg 和水 0.28mL, 加熱回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去 不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-95%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 淡黃色固體的 2- 氨基 -4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 78mg。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 3.88(3H, s), 5.72-5.86(2H,寬 峰 ), 6.49(1H, dd, J = 3.3, 1.8Hz), 6.72(1H, d, J = 3.3Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 6.99(1H, d, J = 1.7Hz), 7.47-7.51(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.5Hz)
     與參考例 47a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.78(3H, s), 6.61-6.70(2H, 寬 峰 ), 6.80(1H, dd, J = 8.6, 1.7Hz), 6.84(1H, dd, J = 1.8.0.7Hz), 6.97(1H, d, J = 1.7Hz), 7.70(1H, d, J = 8.6Hz), 7.76(1H, dd, J = 1.8, 1.7Hz), 8.15-8.19(1H, m)
     向 5- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酸甲酯 4.6g 的 N, N- 二甲基甲酰胺 23mL 溶液中, 依 次加入碳酸鉀 5.1g 和 1, 5- 二溴戊烷 2.5mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 1 小時后, 在 55 ~ 60℃下 攪拌 1 小時, 在 70℃下攪拌 1 小時 30 分鐘, 在 75 ~ 80℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混 合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式
     會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-65%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色油狀物的 2-( 芐 氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 4.3g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸甲酯 4.3g 的二烷 45mL 溶液中, 加入 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 9.8mL, 在室溫下攪拌 1 小時后, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小 時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用乙酸調節至 pH6.3, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘 留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 3.7g。 1
     H-NMR(CDCl 3) δ : 1.52-1.62(2H , m) , 1.65-1.76(4H , m) , 3.08-3.16(4H , m) , 5.23(2H, s), 7.03(1H, d, J = 9.0Hz), 7.08-7.16(1H, m), 7.36-7.45(5H, m), 7.75(1H, d, J = 3.2Hz)
     在冰冷下, 向 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 2.5g 的二氯甲烷 25mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.050mL 混合液中, 加入草酰氯 0.96mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 25mL 后, 冰冷下, 加入到 2- 氨基 -4- 溴苯甲酸叔丁酯 2.0g 的 吡啶 0.89mL 和二氯甲烷 20mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌 后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲 酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 3.8g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.44-1.54(2H ,m) , 1.46(9H ,s) , 1.57-1.66(4H ,m) , 2.99-3.08(4H, m), 5.39(2H, s), 7.04-7.14(2H, m), 7.21-7.34(3H, m), 7.38-7.50(4H, m), 7.86-7.92(1H, m), 9.00-9.05(1H, m), 12.17(1H, s)
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.31g 中加入三氟乙酸 6.0mL, 在室溫下 攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得 到白色固體的 2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸。
     向得到的 2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸中依次加入二氯甲烷 5.0mL、 吡啶
     0.25mL 和乙酸酐 0.19mL, 加熱回流 1 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入吡啶 0.082mL 和乙酸酐 0.095mL, 加熱回流 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶 劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 99-93% 氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.035g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H, s), 7.35(1H, d, J = 8.4Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.0, 4.8Hz), 8.00(1H, dd, J = 8.4, 2.4Hz), 8.13(1H, ddd, J = 8.0, 2.2, 1.8Hz), 8.19(1H, d, J = 2.4Hz), 8.62(1H, dd, J = 4.8, 1.8Hz), 8.92(1H, d, J = 2.2Hz), 13.10-13.60(1H, 寬峰 )
     向 5- 溴 -4- 氟 -2- 甲基苯胺 1.74g 的二氯甲烷 17mL 溶液中, 依次加入吡啶 1.0mL 和乙酰氯 0.67mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入水、 1mol/L 鹽酸和氯仿。分 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入己烷, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 N-(5- 溴 -4- 氟 -2- 甲基苯 基 ) 乙酰胺 1.83g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.06(3H, s), 2.18(3H, s), 7.27(1H, d, J = 9.5Hz), 7.74(1H, d, J = 6.8Hz), 9.38(1H, s)
     在加熱回流下, 向 N-(5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酰胺 1.0g 的水 10mL、 叔 丁醇 10mL 和硫酸鎂 0.79g 混合液中, 加入高錳酸鉀 0.98g, 在氮氣氣氛中加熱回流 6 小時 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和 乙酸乙酯。分離收集水層, 加入 1mol/L 鹽酸 4mL 和氯仿。分離收集有機層, 用氯仿萃取水 層。合并有機層和萃取液, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 乙酰氨 基 )-4- 溴 -5- 甲氧基苯甲酸 0.36g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.11(3H ,s) , 3.86(3H ,s) , 7.53(1H ,s) , 8.68(1H ,s) , 10.78(1H, s)
     與參考例 53a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-( 乙酰氨基 )-4- 溴 -5- 氟苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.14(3H, s), 7.81(1H, d, J = 9.3Hz), 8.77(1H, d, J = 6.8Hz), 10.92(1H, s), 13.70-14.44(1H, 寬峰 )
     參考例 55a
     在室溫下, 向二碳酸二叔丁酯 0.75g 的四氫呋喃 1.5mL 溶液中, 加入 4-( 二甲氨 基 ) 吡啶 63mg 和 2-( 乙酰氨基 )-4- 溴 -5- 甲氧基苯甲酸 0.49g, 在相同溫度下攪拌 4 小 時 15 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入四氫呋喃 2mL, 在相同溫度下攪拌 3 天。在室溫 下, 向反應混合物中加入二碳酸二叔丁酯 0.37g, 在相同溫度下攪拌 1 天。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和 飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加 入己烷和二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到褐色固體的 7- 溴 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -4H-3,
     1- 苯并
     嗪 -4- 酮 0.40g。 向得到的 7- 溴 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -4H-3, 1- 苯并 嗪 -4- 酮 0.40g 的乙二醇二甲醚 4mL 混懸液中, 加入水 1.2mL、 苯基硼酸 0.22g、 碳酸鈉 0.38g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化 鈀 (II)21mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水 和乙酸乙酯。分離收集水層, 用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液萃取有機層。合并水層和萃取液, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體 物質, 得到黃色固體的 2-( 乙酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸 0.27g。 H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.11(3H, s), 3.78(3H, s), 7.35-7.52(5H, m), 7.57(1H, s), 8.39(1H, s), 10.79(1H, s)
     1
     與參考例 55a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-( 乙酰氨基 )-5- 氟 -4- 苯基苯甲酸71102333757 A CN 102333771
     1說明書64/226 頁H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.15(3H, s), 7.45-7.59(5H, m), 7.79(1H, d, J = 11.2Hz), 8.60(1H, d, J = 7.3Hz), 10.93(1H, s), 13.60-14.28(1H, 寬峰 )
     將 2-( 乙酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸 0.41g 的二烷 1.2mL 和濃鹽酸1.2mL 混合液加熱回流 3 小時 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入水。用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH7 后, 加入氯仿。分離收集有機層, 用無水 硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到褐色固體的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲 酸。
     冰冷下, 向得到的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸的甲醇 10mL 混懸液中加入 濃硫酸 1mL, 加熱回流 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH8.0, 加入氯仿。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得 殘留物中加入己烷, 過濾收集固體物質, 得到褐色固體的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲 酸甲酯 0.24g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.65(3H, s), 3.82(3H, s), 6.35(2H, s), 6.78(1H, s), 7.30(1H, s), 7.32-7.49(5H, m)
     與參考例 57a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -5- 氟 -4- 苯基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 3.90(3H, s), 5.42-5.81(2H, 寬 峰 ), 6.71(1H, d, J = 6.3Hz), 7.36-7.47(3H, m), 7.51-7.56(2H, m), 7.63(1H, d, J = 11.5Hz)
     與參考例 50a 同樣操作, 得到以下化合物。2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.52-1.67(6H, m), 1.54(9H, s), 2.19(3H, s), 3.18-3.26(4H, m), 7.09(1H, d, J = 9.0Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.5, 2.9Hz), 7.32(1H, d, J = 2.9Hz), 7.41-7.48(1H, m), 7.89(1H, d, J = 8.5Hz), 8.78(1H, d, J = 1.7Hz), 11.47(1H, s)
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 0.56g 的二氯甲烷 3.0mL 混懸液中, 依 次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.21mL, 在室溫下攪拌 1 小時 20 分鐘。冰 冷下, 將反應混合物加入到 2- 氨基 -4- 氯芐腈 0.23g 的二氯甲烷 3.0mL 和吡啶 0.30mL 混 合液中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 10%檸檬酸水溶液和氯 仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色 固體的 2-( 芐氧基 )-N-(5- 氯 -2- 氰基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺。向得到的 2-( 芐氧基 )-N-(5- 氯 -2- 氰基苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺的乙 二醇二甲醚 3.0mL 混懸液中, 加入水 0.74mL、 苯基硼酸 0.12g、 碳酸鈉 0.21g 和雙 ( 二叔丁 基 (4- 二甲氨基苯基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II)3.0mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入苯基硼酸 0.12g、 碳酸鈉 0.21g 和雙 ( 二叔丁基 (4- 二甲氨基苯 基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II)3.0mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫 后, 加入氯仿和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃 色固體的 2-( 芐氧基 )-N-(4- 氰基聯苯 -3- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺 0.32g。 1
     H-NMR(CDCl 3) δ : 1.50-1.59(2H , m) , 1.65-1.73(4H , m) , 3.07-3.12(4H , m) , 5.54(2H, s), 6.92(1H, d, J = 9.0Hz), 7.01(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.26-7.50(9H, m), 7.64-7.71(3H, m), 7.87(1H, d, J = 3.2Hz), 9.05(1H, d, J = 1.4Hz), 11.08(1H, s)
     向 5- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酸甲酯 0.40g 的 N, N- 二甲基乙酰胺 3.2mL 溶液中, 依次加入碳酸鉀 0.54g、 碘化鉀 0.11g 和雙 (2- 氯乙基 ) 醚 0.22mL, 在 100℃下攪拌 3 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫
     液: 85-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色油狀物的 2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.27g。
     向得到的 2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.26g 的乙醇 2.1mL 溶液中, 加入 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.3mL, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 依次加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到白色固體的 2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酸 0.17g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 3.10-3.16(4H ,m) , 3.82-3.89(4H ,m) , 5.25(2H ,s) , 7.04-7.13(2H, m), 7.39-7.45(5H, m), 7.73(1H, d, J = 2.9Hz), 10.80-11.20(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酸 11.4g 的四氫呋喃 57mL 和 N, N- 二甲基 甲酰胺 0.013mL 混合液中, 加入草酰氯 3.4mL, 在室溫下攪拌 40 分鐘后, 加熱回流 1 小時。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入四氫呋喃 23mL, 加熱回流 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入四氫呋喃 23mL 后, 冰 冷下加入到 2- 氨基 -4- 溴苯甲酸叔丁酯 9.0g 的吡啶 6.7mL 和四氫呋喃 45mL 混合液中, 在室溫下攪拌 30 分鐘后, 在 50℃下攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯 甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 13.8g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.46(9H, s), 3.00-3.07(4H, m), 3.69-3.77(4H, m), 5.41(2H, s), 7.09-7.17(2H, m), 7.22-7.34(3H, m), 7.40-7.50(4H, m), 7.89(1H, d, J = 8.6Hz), 9.03(1H, d, J = 2.0Hz), 12.19(1H, s)
     參考例 63a
     冰冷下, 向 2-( 芐氧基 )-5-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酸 0.93g 的二 氯甲烷 9.0mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.017mL 混合液中, 加入草酰氯 0.29mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 4.5mL 后,
     冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 溴苯甲酸甲酯 0.45g 的吡啶 0.40mL 和二氯甲烷 9.0mL 混合液 中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入氯仿和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-70%己烷 / 乙酸乙 酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 溴苯甲酸甲酯 0.65g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.35-1.51(2H ,m) , 1.41(9H ,s) , 1.69-1.79(2H ,m) , 2.65-2.90(3H, m), 3.73(3H, s), 4.00-4.12(2H, m), 5.43(2H, s), 7.18(1H, d, J = 8.8Hz), 7.24-7.36(3H, m), 7.38-7.48(4H, m), 7.78(1H, d, J = 2.2Hz), 7.90(1H, d, J = 8.6Hz), 8.99(1H, d, J = 2.2Hz), 12.00(1H, s)
     冰 冷 下, 向 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 溴苯甲酸甲酯 0.65g 的二氯甲烷 6.5mL 溶液中, 加入三氟乙酸 1.3mL, 在室溫下攪 拌 30 分鐘。冰冷下, 將反應混合物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離收集有機層, 用飽 和碳酸氫鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸甲酯 0.54g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸甲酯 0.54g 的四氫呋喃 5.4mL 溶液中, 依次加入乙酸 0.12mL、 37%甲醛水溶液 0.10mL 和三乙酰氧基硼 氫化鈉 0.54g, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙 酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃 色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸甲酯 0.48g。
     H-NMR(CD 3 OD) δ : 1.70-1.91(4H ,m) , 2.14-2.24(2H ,m) , 2.34(3H ,s) , 2.52-2.62(1H, m), 2.97-3.05(2H, m), 3.75(3H, s), 5.43(2H, s), 7.12(1H, d, J = 8.8Hz), 7.22-7.40(5H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.89(1H, d, J = 2.4Hz), 7.93(1H, d, J = 8.6Hz), 9.09(1H, d, J = 2.0Hz)
     1向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 5.0g 的乙二醇二甲醚 50mL 溶液中, 加入水 15mL、 碳酸鈉 4.6g、 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 異喹啉 5.1g 和雙 ( 三苯 膦 ) 二氯化鈀 (II)0.24g, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 入乙酸乙酯和水。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-75%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精 制, 得到褐色油狀物的 4-( 異喹啉 -4- 基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 5.8g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.55(9H ,s) , 7.76-7.83(1H ,m) , 7.83-7.88(2H ,m) , 7.99-8.02(2H, m), 8.21(1H, s), 8.28(1H, d, J = 8.0Hz), 8.55(1H, s), 9.44(1H, s)
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 0.16g、 3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基硼酸 0.14g 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)29mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫 鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得 到淡黃色固體的 4-(3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.17g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.54(9H ,s) , 1.58(9H ,s) , 6.55-6.63(1H , 寬 峰 ) , 7.24-7.28(1H, m), 7.33(1H, d, J = 8.6Hz), 7.39(1H, d, J = 7.8Hz), 7.74(1H, s), 7.80(1H, d, J = 8.1Hz), 7.84(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.99(1H, d, J = 1.7Hz)
     與參考例 2b 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-( 呋喃 -2- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 3.92(3H, s), 6.55(1H, dd, J = 3.4, 1.7Hz), 6.87(1H, d, J = 3.4Hz), 7.57(1H, d, J = 1.7Hz), 7.80(1H, d, J = 8.1Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz),
     8.08(1H, d, J = 1.7Hz)
     參考例 4b
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 0.16g、 2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基氨基甲酸叔丁 酯 0.19g 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)29mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合 物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水 溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 4-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯 基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.21g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.46(9H ,s) , 1.60(9H ,s) , 6.14-6.22(1H , 寬 峰 ) , 7.16-7.23(2H, m), 7.38-7.45(1H, m), 7.67(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.84(1H, d, J = 8.1Hz), 7.85(1H, d, J = 1.7Hz), 7.96(1H, d, J = 8.5Hz)
     向 4- 氯 -2- 硝基苯甲酸甲酯 0.90g 的乙二醇二甲醚 10mL 溶液中, 加入水 3.0mL、 碳酸鈉 1.1g、 2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基氨基甲酸叔丁酯 1.5g 和雙 ( 二叔丁基 (4- 二甲氨基苯基 ) 膦 ) 二氯化鈀 (II)30mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4-(2-( 叔 丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1.5g。
     H-NMR(CDCl3) : 1.45(9H, s), 3.97(3H, s), 6.13-6.22(1H, 寬 峰 ), 7.17-7.25(2H, m) , 7.40-7.46(1H ,m) , 7.71(1H ,dd ,J = 8.0 , 1.7Hz) , 7.86(1H ,d ,J = 8.1Hz) , 7.91-7.97(2H, m)
     1向 N-(5- 氯 -2- 氰基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲酰胺 0.20g 的甲苯 3.0mL 混懸液 中, 加入苯基硼酸 88mg、 磷酸三鉀 0.28g、 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 2.5mg 和乙酸鈀 (II)2.7mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫 后, 加入 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 2.5mg 和乙酸鈀 (II)2.7mg, 在氮氣氣 氛中加熱回流 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 N-(2- 氰基 -5- 苯基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲酰胺 0.23g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.45-7.62(6H ,m) , 7.75-7.83(3H ,m) , 7.84-7.90(2H , m), 7.96(1H, d, J = 1.7Hz), 8.01(1H, d, J = 8.0Hz), 8.65(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 9.13-9.18(2H, m), 11.01(1H, s)
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 2.0g 的二烷 20mL 溶液中, 加入乙酸鉀 2.0g、 雙( 頻哪醇 ) 二硼 3.4g 和 (1, 1 ′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂鐵 ) 二氯化鈀 (II) 二氯甲烷配合物 0.27g, 在氮氣氣氛中, 在 95 ~ 100℃下攪拌 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去 不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80%己烷 / 乙酸 乙酯 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-90%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 硝基 -4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 2.0g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.26(12H ,s) , 1.36(9H ,s) , 7.69(1H ,d ,J = 7.6Hz) , 7.99-8.06(1H, m), 8.23-8.27(1H, m)
     與參考例 7b 同樣操作, 得到以下化合物。
     N, N- 二乙基 -3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯胺 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.15(6H, t, J = 7.1Hz), 1.33(12H, s), 3.37(4H, q, J = 7.1Hz), 6.75-6.84(1H, m), 7.07-7.17(2H, m), 7.18-7.25(1H, m)
     向 2- 硝基 -4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 1.0g 的乙二醇二甲醚 10mL 溶液中, 加入水 3mL、 碳酸鈉 0.76g、 2- 溴吡啶 0.42mL 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)0.17g, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸 鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色油狀物的 2- 硝基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.32g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.59(9H, s), 7.32-7.38(1H, m), 7.78-7.87(3H, m), 8.28(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.50(1H, d, J = 1.7Hz), 8.72-8.77(1H, m)
     與參考例 9b 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-(2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl 3) : 1.59(9H , s) , 6.44(1H , t, J = 73.5Hz) , 7.24-7.37(2H , m) , 7.39-7.49(2H, m), 7.74-7.82(2H, m), 7.93-7.97(1H, m)
     向 4- 溴 -2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.50g 的二甲亞砜 5mL 溶液中, 加入 1H- 吡唑 0.14g、 碳酸鉀 0.46g、 D- 脯氨酸 38mg 和碘化銅 (I)32mg, 在氮氣氣氛中, 在 100℃下攪拌 3 小 時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和水, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 依 次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-80%己 烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 硝基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.20g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.57(9H, s), 6.56(1H, dd, J = 2.6, 1.8Hz), 7.79(1H, d, J = 1.8Hz), 7.88(1H, d, J = 8.5Hz), 7.95(1H, dd, J = 8.5, 2.1Hz), 8.01(1H, d, J = 2.6Hz),
     8.15(1H, d, J = 2.1Hz)
     冰冷下, 向 4-(3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.30g 的四 氫呋喃 5.0mL 溶液中, 加入 60%氫化鈉 43mg, 在相同溫度下攪拌 20 分鐘。冰冷下, 向反應 混合物中加入碘乙烷 0.087mL, 在相同溫度下攪拌 30 分鐘后, 在室溫下攪拌 2 小時 40 分鐘。 在室溫下, 向反應混合物中加入 N, N- 二甲基甲酰胺 3.0mL, 冰冷下, 依次加入 60%氫化鈉 14mg 和碘乙烷 0.058mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入水和乙醚。分離收集 有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精 制, 得到無色油狀物的 4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁 酯 0.16g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.19(3H, t, J = 7.1Hz), 1.46(9H, s), 1.58(9H, s), 3.73(2H, q, J = 7.1Hz), 7.26-7.32(1H, m), 7.38-7.50(3H, m), 7.80-7.83(2H, m), 7.98(1H, s)
     冰冷下, 向 4-(3-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.17g 的 N, N- 二甲基甲酰胺 3.0mL 溶液中, 加入 60%氫化鈉 24mg, 在相同溫度下攪拌 15 分鐘后, 在室 溫下攪拌 20 分鐘。冰冷下, 向反應混合物中加入碘甲烷 0.037mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向 反應混合物中加入水和乙醚。分離收集有機層, 用乙醚萃取水層。合并有機層和萃取液, 依 次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到褐 色油狀物的 4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.17g。 1
     H-NMR(CDCl 3) : 1.48(9H , s) , 1.58(9H , s) , 3.32(3H , s) , 7.30-7.36(1H , m) , 7.36-7.41(1H, m), 7.42-7.53(2H, m), 7.80-7.84(2H, m), 7.99(1H, s)
     與參考例 13b 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD3OD) : 1.06(3H, t, J = 7.1Hz), 1.22-1.45(9H, m), 2.85-3.05(1H, 寬峰 ), 3.50-3.70(1H, 寬 峰 ), 3.91(3H, s), 7.26-7.39(1H, m), 7.42-7.54(3H, m), 7.72-7.80(1H, m), 7.88(1H, d, J = 7.8Hz), 7.90-7.98(1H, 寬峰 )
     與參考例 13b 同樣操作, 得到以下化合物。
     4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 異丙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD3OD) : 0.73(3H, d, J = 6.8Hz), 1.05(3H, d, J = 6.6Hz), 1.26-1.50(9H, 寬峰 ), 3.91(3H, s), 3.89-4.05(1H, 寬峰 ), 7.21-7.30(1H, m), 7.46-7.54(3H, m), 7.78(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.88(1H, d, J = 7.9Hz), 7.99(1H, s)
     冰冷下, 向 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 0.27g 的 N, N- 二甲基甲 酰胺 3.0mL 溶液中, 加入 60%氫化鈉 54mg, 在相同溫度下攪拌 5 分鐘后, 在室溫下攪拌 15 分 鐘。冰冷下, 向反應混合物中加入碘甲烷 0.083mL, 在室溫下攪拌 1 小時后, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碘甲烷 0.11mL, 在 40 ~ 50℃下攪拌 2 小時。將 反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙醚。 分離收集有機層, 依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和 飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅 膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-95%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色油狀物的 4-(2-(( 乙基 ) ( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 0.12g。
     H-NMR(CDCl3) : 0.92(3H, t, J = 7.2Hz), 2.58(3H, s), 2.80(2H, q, J = 7.2Hz), 3.94(3H, s), 7.05-7.15(2H, m), 7.23(1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.31-7.39(1H, m), 7.78(1H, d, J = 8.0Hz), 7.88(1H, dd, J = 8.0, 1.7Hz), 8.18(1H, d, J = 1.7Hz)81向 4-(2-( 叔丁氧基羰基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.27g 的丙酮 4.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.16g 和硫酸二甲酯 0.094mL, 加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至 室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 91-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀 物的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.061g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 0.99-1.28(9H ,m) , 1.51(9H ,s) , 3.00-3.11(3H ,m) , 7.39-7.54(4H, m), 7.74(1H, d, J = 8.3Hz), 7.83-7.94(2H, m)
     在室溫下, 向 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 0.39g 的二氯甲烷 2.0mL 溶液中加入三氟乙酸 4.5mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 91-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到橙色油狀物的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2- 硝基 苯甲酸甲酯 0.27g。 1
     H-NMR(CDCl3) : 1.16-1.23(3H, m), 3.15(2H, q, J = 7.1Hz), 3.52-3.68(1H, 寬 峰 ), 3.93-3.97(3H, m), 6.74(1H, d, J = 8.3Hz), 6.76-6.83(1H, m), 7.03-7.09(1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.74-7.79(1H, m), 7.80-7.86(1H, m), 7.95-7.99(1H, m)
     在加熱回流下, 向 N-(5- 溴 -4- 甲氧基 -2- 甲基苯基 ) 乙酰胺 1.0g 的水 10mL、 叔 丁醇 10mL 和硫酸鎂 0.79g 混合液中加入高錳酸鉀 0.98g, 在氮氣氣氛中加熱回流 6 小時 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和 乙酸乙酯。分離收集水層, 加入 1mol/L 鹽酸 4mL 和氯仿。分離收集有機層, 用氯仿萃取水
     層。合并有機層和萃取液, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-( 乙酰氨 基 )-4- 溴 -5- 甲氧基苯甲酸 0.36g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.11(3H ,s) , 3.86(3H ,s) , 7.53(1H ,s) , 8.68(1H ,s) , 10.78(1H, s)
     在室溫下, 向二碳酸二叔丁酯 0.75g 的四氫呋喃 1.5mL 溶液中加入 4-( 二甲氨基 ) 吡啶 63mg 和 2- 乙酰胺 -4- 溴 -5- 甲氧基苯甲酸 0.49g, 在相同溫度下攪拌 4 小時 15 分鐘。 在室溫下, 向反應混合物中加入四氫呋喃 2mL, 在相同溫度下攪拌 3 天。在室溫下, 向反應 混合物中加入二碳酸二叔丁酯 0.37g, 在相同溫度下攪拌 1 天。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入己烷和
     二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到褐色固體的 7- 溴 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -4H-3, 1- 苯并 嗪 -4- 酮 0.40g。
     向得到的 7- 溴 -6- 甲氧基 -2- 甲基 -4H-3, 1- 苯并嗪 -4- 酮 0.40g 的乙二醇二甲醚 4mL 混懸液中, 加入水 1.2mL、 苯基硼酸 0.22g、 碳酸鈉 0.38g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)21mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和 乙酸乙酯。分離收集水層, 用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液萃取有機層。合并水層和萃取液, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到黃色固體的 2- 乙酰胺 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸 0.27g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.11(3H, s), 3.78(3H, s), 7.35-7.52(5H, m), 7.57(1H, s), 8.39(1H, s), 10.79(1H, s)
     將 2- 乙酰胺 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸 0.41g 的二烷 1.2mL 和濃鹽酸 1.2mL混合液加熱回流 3 小時 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入水。用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH7 后, 加入氯仿。分離收集有機層, 用無水硫酸 鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到褐色固體的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸。在冰冷下, 向得到的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸的甲醇 10mL 混懸液中加 入濃硫酸 1mL, 加熱回流 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節 至 pH8.0, 加入氯仿。 分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所 得殘留物中加入己烷, 過濾收集固體物質, 得到褐色固體的 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯 甲酸甲酯 0.24g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.65(3H, s), 3.82(3H, s), 6.35(2H, s), 6.78(1H, s), 7.30(1H, s), 7.32-7.49(5H, m)
     向 5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 0.10g 的 乙二醇二甲醚 1mL 溶液中, 加入 2- 溴嘧啶 73mg、 碳酸鈉 81mg、 水 0.3mL 和雙 ( 三苯膦 ) 二 氯化鈀 (II)5.3mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和水, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 30mg。
     在室溫下, 向得到的 5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 30mg 的二烷 0.3mL 和甲醇 0.3mL 混合液中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.21mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時 30 分 鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和甲苯。分離收集水層, 用 1mol/L 鹽酸調節至 pH3.8 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 7.0mg。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.58(1H, t, J = 4.9Hz), 9.00(2H, d, J = 4.9Hz), 9.13(1H, dd, J = 2.0, 2.0Hz), 9.20(1H, d, J = 2.0Hz), 9.68(1H, d, J = 2.0Hz)
     在室溫下, 向 5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸甲酯 0.54g 的甲醇 10mL 溶液中加入 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 2.0mL, 在相同溫度下攪拌 2 小時 50 分鐘。在室溫下, 向反應混合 物中加入 10%檸檬酸水溶液 8mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收 集固體物質, 得到淡黃色固體的 5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲酸 0.33g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.13-7.17(1H, m), 7.80-7.84(1H, m), 8.41-8.48(2H, m), 8.92-8.96(1H, m), 9.05-9.11(1H, m)
     在室溫下, 向 5- 溴吡啶 -3- 甲酸 0.23g 的二氯甲烷 5mL 混懸液中加入 N, N- 二甲 基甲酰胺 8.6μL 和草酰氯 0.14mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 二氯甲烷 2.5mL。在室溫下, 將反應混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.25g 的 二氯甲烷 5mL 和吡啶 0.19mL 混合液中, 在相同溫度下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入飽 和碳酸氫鈉水溶液, 分離收集有機層, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(5- 溴吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.39g。 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.65(9H ,s) , 7.37-7.45(2H ,m) , 7.45-7.53(2H ,m) , 7.68-7.74(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.6Hz), 8.52(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.86(1H, d, J=
     2.2Hz), 9.17(1H, d, J = 2.0Hz), 9.22(1H, d, J = 1.9Hz), 12.52(1H, s)
     參考例 25b ~ 27b
     與參考例 24b 同樣操作, 得到表 5b 所示的化合物。
     [ 表 5b]
     2-(5- 溴吡啶 -2- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.67(9H ,s) , 7.35-7.43(2H ,m) , 7.43-7.50(2H ,m) , 7.69-7.75(2H, m), 8.04(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.19(1H, d, J= 8.3Hz), 8.84(1H, d, J = 2.0Hz), 9.24(1H, d, J = 2.0Hz), 12.90(1H, s)
     2-(4- 氯吡啶 -2- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.68(9H ,s) , 7.36-7.44(2H ,m) , 7.44-7.53(3H ,m) , 7.69-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.31(1H, d, J = 1.4Hz), 8.67(1H, d, J = 5.2Hz), 9.25(1H, d, J = 1.9Hz), 12.94(1H, s)
     2-(6- 氯吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯
     85102333757 A CN 102333771
     1說明書78/226 頁H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.55(9H, s), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.58(2H, m), 7.60(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.71-7.76(2H, m), 7.81(1H, d, J = 8.3Hz), 8.02(1H, d, J = 8.3Hz), 8.37(1H, dd, J = 8.3, 2.6Hz), 8.60(1H, d, J = 1.8Hz), 8.99(1H, d, J = 2.6Hz), 11.56(1H, s)
     與參考例 24b 同樣操作, 得到以下化合物。
     4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.64(9H ,s) , 7.24-7.31(1H ,m) , 7.43-7.49(1H ,m) , 7.50-7.58(2H, m), 7.66-7.73(2H, m), 7.89(1H, d, J = 8.5Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 9.04(1H, d, J = 2.2Hz), 9.17(1H, d, J = 1.9Hz), 9.24(1H, d, J = 2.2Hz), 12.52(1H, s)
     與參考例 24b 同樣操作, 得到以下化合物。
     N-(5- 氯 -2- 氰基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲酰胺 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.46-7.64(4H , m) , 7.78-7.90(3H , m) , 7.98(1H , d, J = 8.3Hz), 8.59-8.64(1H, m), 9.09-9.19(2H, m), 11.03(1H, s)
     向 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 57mg 的 乙酸乙酯 2.5mL 和甲醇 2.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 11mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲
     基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 48mg。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.02-1.38(9H, m), 1.54(9H, s), 2.83-3.01(3H, m), 6.44(1H, dd, J = 8.2, 1.3Hz), 6.56-6.74(3H, m), 7.26-7.43(4H, m), 7.61-7.70(1H, m)
     參考例 31b ~ 34b
     與參考例 30b 同樣操作, 得到表 6b 所示的化合物。
     [ 表 6b]
     2- 氨基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.61(9H, s), 5.74-5.86(2H,寬 峰 ), 7.18(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.23-7.29(1H, m), 7.36(1H, d, J = 1.4Hz), 7.69-7.79(2H, m), 7.90(1H, d, J = 8.3Hz), 8.67-8.72(1H, m)
     2- 氨基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.60(9H, s), 5.82-5.95(2H,寬 峰 ), 6.47(1H, dd, J = 2.3, 2.0Hz), 6.90(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.08(1H, d, J = 2.2Hz), 7.72(1H, d, J = 2.0Hz), 7.88(1H, d, J = 8.8Hz), 7.93(1H, d, J = 2.3Hz)
     2- 氨基 -4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.18(3H, t, J = 7.1Hz), 1.45(9H, s), 1.60(9H, s), 3.71(2H, q, J = 7.1Hz), 5.78(2H, s), 6.81-6.87(2H, m), 7.15-7.24(1H, m), 7.34-7.44(3H, m), 7.84-7.90(1H, m)
     2- 氨基 -4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(CDCl3) : 1.47(9H, s), 1.60(9H, s), 3.30(3H, s), 5.72-5.83(2H,寬 峰 ), 6.81-6.86(2H, m), 7.21-7.27(1H, m), 7.34-7.41(2H, m), 7.42-7.45(1H, m), 7.84-7.89(1H, m)
     與參考例 30b 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD 3 OD) : 0.96-1.11(3H ,m) , 1.24-1.50(9H ,m) , 2.77-2.95(1H ,m) , 3.45-3.75(1H, m), 3.86(3H, s), 6.56(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 6.73(1H, d, J = 1.7Hz), 7.17-7.27(1H, m), 7.33-7.42(3H, m), 7.75-7.83(1H, m)
     與參考例 30b 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 異丙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CD3OD) : 0.82(3H, d, J = 6.8Hz), 0.93-1.13(3H, m), 1.22-1.57(9H, m), 3.80-4.07(1H, m), 3.86(3H, s), 6.60-6.70(1H, m), 6.77(1H, d, J = 1.4Hz), 7.08-7.24(1H, 寬峰 ), 7.33-7.44(3H, m), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz)
     與參考例 30b 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-(2-(( 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl3) : 0.90(3H, t, J = 7.0Hz), 2.61(3H, s), 2.84(2H, q, J = 7.0Hz), 3.88(3H, s), 6.85-6.91(2H, m), 6.99(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 7.03(1H, d, J = 8.3Hz), 7.20(1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.23-7.30(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.6Hz)
     向 4-(2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2- 硝基苯甲酸叔丁酯 0.18g 的 2- 丙醇 2.1mL 溶液 中, 加入水 0.53mL、 甲酸鈉 0.13g、 乙酸 0.13mL 和 10%鈀 - 碳 35mg, 加熱回流 2 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸 氫鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色油狀物的 2- 氨基 -4-(2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.15g。 1
     H-NMR(CDCl 3) : 1.60(9H , s) , 6.33(1H , t, J = 74.2Hz) , 6.72-6.78(2H , m) , 7.20-7.32(2H, m), 7.33-7.42(2H, m), 7.83-7.90(1H, m)
     與參考例 38b 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 1
     H-NMR(CDCl3) : 1.70-1.82(1H, m), 1.93-2.03(2H, m), 2.25-2.37(1H, m), 3.85(3H, s), 3.89-3.97(1H, m), 4.02-4.11(1H, m), 4.82(1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 5.65-5.82(2H, 寬 峰 ), 6.53-6.60(1H, m), 6.64-6.70(1H, m), 7.80(1H, d, J = 8.3Hz)
     向 4-( 呋喃 -2- 基 )-2- 硝基苯甲酸甲酯 0.14g 的乙醇 2.1mL 混懸液中, 加入水 0.56mL、 氯化銨 18mg 和鐵粉 94mg, 加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入氯化銨 18mg、 鐵粉 31mg 和水 0.28mL, 加熱回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去 不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-95%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 淡黃色固體的 2- 氨基 -4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 78mg。 1
     H-NMR(CDCl3) : 3.88(3H, s), 5.72-5.86(2H, 寬 峰 ), 6.49(1H, dd, J = 3.3,
     1.8Hz), 6.72(1H, d, J = 3.3Hz), 6.94(1H, dd, J = 8.5, 1.7Hz), 6.99(1H, d, J = 1.7Hz), 7.47-7.51(1H, m), 7.86(1H, d, J = 8.5Hz)
     與參考例 40b 同樣操作, 得到以下化合物。
     2- 氨基 -4-( 異喹啉 -4- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.58(9H, s), 6.64-6.72(1H, m), 6.72-6.84(2H, 寬 峰 ), 6.91(1H, s), 7.72-7.96(4H, m), 8.23(1H, d, J = 7.8Hz), 8.42(1H, d, J = 1.0Hz), 9.35(1H, s)
     向 2- 乙酰氧基 -4- 氯苯甲酸 0.076g 的二氯甲烷 1.6mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.7μL 和草酰氯 0.046mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入甲苯。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.080g 的吡啶 0.060mL 和二氯甲烷 1.6mL 混合液中, 在室溫下攪拌 2 小 時。將反應混合物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫 液: 100-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2- 乙酰氧基 -4- 氯苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.13g。
     向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -4- 氯苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g 的甲
     醇 2.5mL 和二烷 2.5mL 混合液中加入碳酸鉀 0.12g, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固體的 2-(4- 氯 -2- 羥基苯甲 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.11g。
     將得到的 2-(4- 氯 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.11g 的三氟乙 酸 5mL 和二氯甲烷 2.5mL 混合液在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑后, 向所得 殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(4- 氯 -2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸 0.077g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.03-7.09(2H, m), 7.43-7.58(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 7.93(1H, d, J = 9.0Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 11.75-12.05(1H,寬峰 ), 12.15-12.40(1H, 寬峰 ), 13.30-13.60(1H, 寬峰 )
     實施例 2a ~ 10a
     與實施例 1a 同樣操作, 得到表 9a 所示的化合物。
     [ 表 9a]
     2-(5- 氯 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.05(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.70-7.76(2H, m) , 7.90(1H , d, J = 2.9Hz) , 8.10(1H , d, J = 8.3Hz) , 9.00(1H , d, J = 1.7Hz) , 11.60-11.75(1H, 寬峰 ), 12.25-12.40(1H, 寬峰 ), 13.35-13.60(1H, 寬峰 )
     2-(3- 氯 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.08(1H ,dd ,J = 7.9 , 7.9Hz) , 7.44-7.50(1H ,m) , 7.51-7.58(2H , m) , 7.60(1H , dd , J = 8.2 , 1.8Hz) , 7.71(1H , dd , J = 7.9 , 1.1Hz) , 7.72-7.78(2H, m), 7.82-7.88(1H, m), 8.14(1H, d, J = 8.2Hz), 8.80(1H, d, J = 1.8Hz), 12.25-12.50(2H, 寬峰 )
     2-(2- 羥基 -5- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.28(3H, s), 6.92(1H, d, J = 8.3Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.43-7.58(4H, m), 7.69-7.76(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz), 11.24(1H, s), 12.30(1H, s), 13.40-13.65(1H, 寬峰 )
     912-(2- 羥基 -3- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.81-3.87(3H, m), 6.91-6.95(1H, m), 7.17-7.23(1H, m), 7.40-7.50(2H, m), 7.50-7.58(3H, m), 7.70-7.77(2H, m), 8.11(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 8.92-8.96(1H, m), 11.25(1H, s), 12.27(1H, s)
     2-(2- 羥基 -4- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.80(3H, s), 6.53(1H, d, J = 2.3Hz), 6.60(1H, dd, J = 8.9, 2.3Hz), 7.42-7.57(4H, m), 7.70-7.75(2H, m), 7.85(1H, d, J = 8.9Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 1.7Hz), 11.82(1H, s), 12.21(1H, s)
     2-(2- 羥基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.76(3H, s), 6.96(1H, d, J = 8.9Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.9, 3.1Hz), 7.43-7.49(2H, m), 7.49-7.58(3H, m), 7.71-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 11.00(1H, s), 12.33(1H, s), 13.35-13.65(1H, 寬峰 )
     2-(2- 羥基 -6- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 3.98(3H , s) , 6.59(1H , dd , J = 8.3 , 1.0Hz) , 6.66(1H , d, J = 8.4Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.4, 8.3Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.58(3H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.1Hz), 8.94(1H, s), 12.35(1H, s), 12.62(1H, s), 13.60-13.78(1H, 寬峰 )
     2-(5- 乙酰基 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.57(3H , s) , 7.12(1H , d, J = 8.7Hz) , 7.43-7.50(1H , m), 7.51-7.58(3H, m), 7.71-7.78(2H, m), 8.04(1H, dd, J = 8.7, 2.2Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.58(1H, d, J = 2.2Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 12.25-12.48(2H, m), 13.40-13.65(1H, 寬峰 )
     2-(2- 羥基 -4-(1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6), (40℃ )δ : 1.70-1.84(2H, m), 1.96-2.10(2H, m), 2.90(3H, s), 3.10-3.22(2H, m), 3.30-3.42(2H, m), 4.59-4.70(1H, m), 6.57(1H, d, J = 2.4Hz), 6.65(1H, dd, J = 8.9, 2.4Hz), 7.42-7.57(4H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.84(1H, d, J = 8.9Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.95(1H, d, J = 1.7Hz), 11.79(1H, s), 12.19(1H, s)
     與實施例 1a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-(2- 羥基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 3.75(3H ,s) , 3.80(3H ,s) , 6.95(1H ,d ,J = 9.0Hz) , 7.04-7.12(2H, m), 7.16(1H, d, J = 8.6Hz), 7.30-7.45(4H, m), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 8.78(1H, d, J = 1.7Hz), 11.00(1H, s), 12.28(1H, s)
     冰冷下, 向 2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 0.11g 的二氯甲烷 2.0mL 混懸 液中依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.044mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲 酸叔丁酯 0.10g 和吡啶 0.054mL 的二氯甲烷 1.0mL 溶液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡 黃色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 叔丁酯 0.11g。
     向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯
     甲酸叔丁酯 0.11g 中加入二烷 4.0mL 和 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.25mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有 機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.025g。
     向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 叔丁酯 0.025g 中加入 4mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 3.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時后, 在 50 ~ 55℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中 加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰 氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸鹽酸鹽 0.020g。 1
     H-NMR(CD 3OD) δ : 1.72-1.84(2H , m) , 1.96-2.06(4H , m) , 3.52-3.62(4H , m) , 3.85(3H , s) , 7.03-7.16(3H , m) , 7.35-7.43(3H , m) , 7.64(1H , dd , J = 8.8 , 2.7Hz) , 8.04-8.09(1H, m), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.88(1H, d, J = 1.5Hz)
     實施例 13a
     向 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.095g 的二氯甲烷 1.4mL 混懸液中, 依 次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.4μL 和草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.4mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷 1.4mL 混合液中, 在室溫 下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液。分離收集有機層, 用 1mol/ L 氫氧化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅 膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸 乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.13g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯
     0.13g 的甲醇 2mL、 二烷 4mL 和乙酸乙酯 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 63mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅 膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-40%己烷 / 乙酸 乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 叔丁酯 0.077g。
     將得到的 2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.077g 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得 殘留物中加入水和乙酸乙酯, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 調節至 pH 6.5 后, 過濾收集固體 物質。向得到的固體物質中加入甲醇 3mL、 二 烷 3mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.073mL, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固 體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 0.063g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.31-7.43(4H, m), 7.47-7.55(3H, m), 7.66-7.72(2H, m), 8.10-8.22(3H, m), 8.60-8.65(1H, m), 8.91(1H, d, J = 2.0Hz), 8.99(1H, d, J = 1.9Hz)
     實施例 14a ~ 17a
     與實施例 13a 同樣操作, 得到表 10a 所示的化合物。
     [ 表 10a]
     2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.33-7.44(4H, m), 7.47-7.54(2H, m), 7.66-7.72(2H, m), 7.76-7.83(2H, m), 8.12(1H, d, J = 7.8Hz), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.60-8.76(2H, m), 8.91(1H, d, J = 1.7Hz)
     2-(2- 羥基 -4-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1
     H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.34-7.54(6H , m) , 7.66-7.72(2H , m) , 8.12(1H , d, J = 8.1Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.91(1H, d, J = 1.7Hz), 9.22-9.26(3H, m)
     2-(2- 羥基 -3-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.12(1H ,dd ,J = 7.8 , 7.8Hz) , 7.34-7.43(2H ,m) , 7.45-7.53(3H, m), 7.61(1H, dd, J = 7.4, 1.1Hz), 7.65-7.71(2H, m), 8.00-8.06(1H, m), 8.10-8.16(2H, m), 8.52-8.59(1H, m), 8.79(1H, d, J = 1.7Hz), 8.88(1H, d, J = 1.7Hz)
     2-(2- 羥基 -3-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.04-7.21(1H, m), 7.32-7.43(2H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.61-7.72(5H, m), 8.06-8.22(2H, m), 8.56-8.70(2H, m), 8.86-8.92(1H, m)
     向 2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 0.095g 的二氯甲烷 1.4mL 混懸液中, 依 次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.4μL 和草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.4mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷 1.4mL 混合液中, 在室溫 下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液。分離收集有機層, 用 1mol/ L 氫氧化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅 膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 95-60%己烷 / 乙酸
     乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.13g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g 的甲醇 2mL、 二 烷 2mL 和乙酸乙酯 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 67mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。 向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 氯仿 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.11g。
     將得到的 2-(2- 羥基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.11g 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 3 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水和 乙酸乙酯, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質。向得到的固體 物質中加入水 4mL、 甲醇 4mL 和二 烷 4mL, 在室溫下導入二氧化碳氣體。減壓下蒸餾除去 溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 吡 啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.072g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.40-7.58(5H ,m) , 7.69(1H ,dd ,J = 8.3 , 1.7Hz) , 7.72-7.77(2H , m) , 7.80(1H , d, J = 1.4Hz) , 7.93(1H , ddd , J = 7.8 , 7.8 , 1.8Hz) , 7.98-8.06(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.69-8.74(1H, m), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 11.55-11.78(1H, 寬峰 ), 12.40-12.62(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸 0.095g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.4μL 和草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.5mL 后, 將所得混合物 加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液。分離收集有機層, 用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物 用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-40%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.11g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.51(9H, s), 5.59(2H, s), 7.26-7.42(4H, m), 7.44-7.62(6H, m), 7.67-7.80(4H, m), 7.97(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.39(1H, d, J = 2.4Hz), 8.58-8.67(2H, m), 9.14(1H, s), 12.25(1H, s)
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.11g 的乙酸 2mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.11g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。 過濾除 去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機 層, 依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 5 小時。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入水和乙酸乙酯, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 調節至 pH6.5 后, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入甲醇 10mL、 二 烷 10mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.078mL, 過 濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 0.067g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.08(1H, d, J = 8.8Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.35-7.43(1H, m), 7.47-7.54(2H, m), 7.66-7.72(2H, m), 7.73-7.79(2H, m), 7.92-8.00(1H, m), 8.12(1H, d, J = 8.1Hz), 8.54(1H, d, J = 2.2Hz), 8.60-8.70(2H, m), 8.91(1H, d, J= 1.7Hz)
     向 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸 0.092g 的二氯甲烷 1.4mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.4μL 和草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾 除去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.4mL 后, 將所得混合物加入 到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷 1.4mL 混合液中, 在室 溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 分離收集有機層。將得到的 有機層用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 95-70% 己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.098g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁
     酯 0.098g 的乙酸乙酯 2mL、 甲醇 1mL 和二烷 1mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 49mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 氯仿 ] 精制, 得到 2-(2- 羥基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 叔丁酯。
     將得到的 2-(2- 羥基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中 加入甲醇, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸 0.056g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 6.60(1H ,dd ,J = 2.6 , 1.8Hz) , 7.43-7.58(6H ,m) ,7.71-7.77(2H, m), 7.81(1H, d, J = 1.7Hz), 8.03(1H, d, J = 8.8Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.58(1H, d, J = 2.4Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 11.90(1H, s), 12.33(1H, s), 13.38-13.64(1H, 寬峰 )
     實施例 21a ~ 22a
     與實施例 20a 同樣操作, 得到表 11a 所示的化合物。
     [ 表 11a]
     2-(2- 羥基 -4-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.43-7.58(5H, m), 7.71-7.77(2H, m), 7.99(1H, dd, J = 8.4, 1.6Hz), 8.04-8.14(3H, m), 8.96(2H, d, J = 4.9Hz), 9.07(1H, d, J = 1.7Hz), 11.62(1H, s), 12.42(1H, s), 13.35-13.60(1H, 寬峰 )
     2-(2- 羥基 -5-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.53(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 7.14(1H, d, J = 9.0Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.58(3H, m), 7.71-7.77(3H, m), 7.90(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.34(1H, d, J = 2.7Hz), 8.42(1H, d, J = 2.4Hz), 9.06(1H, d, J= 1.7Hz), 11.52-11.70(1H, 寬峰 ), 12.35-12.50(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.095g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.4μL 和草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.5mL 后, 將所得混合物 加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液。分離收集有機層, 用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物
     用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.14g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.51(9H, s), 5.58(2H, s), 7.26-7.42(4H, m), 7.44-7.63(7H, m), 7.70-7.78(2H, m), 7.89(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.04-8.13(2H, m), 8.28(1H, d, J = 2.4Hz), 8.56(1H, dd, J = 4.6, 1.4Hz), 8.89(1H, d, J = 2.4Hz), 9.12-9.17(1H, m), 12.25(1H, s)
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 的乙酸乙酯 1mL 和甲醇 1mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 14mg, 在氫氣氛中, 在室溫下 攪拌 1 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 14mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入乙酸 2mL 和 10%鈀 - 碳 0.11g, 在氫氣氛中, 在室溫下 攪拌 2 小時。過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水 溶液。 分離收集有機層, 依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 5 小 時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和乙酸乙酯后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 調節至 pH5。 過 濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸 0.070g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.16(1H, d, J = 8.5Hz), 7.43-7.59(5H, m), 7.70-7.78(2H, m), 7.86(1H, dd, J = 8.5, 2.3Hz), 8.05-8.11(1H, m), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.26(1H, d, J = 2.3Hz), 8.53-8.59(1H, m), 8.91(1H, d, J = 2.0Hz), 9.03(1H, d, J = 1.5Hz)
     實施例 24a
     向 7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二英 -6- 甲酸 0.33g 的二氯甲烷 3.0mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 8.8μL 和草酰氯 0.15mL, 在室溫下攪拌 40 分鐘。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 3mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.26g 的吡啶 0.20mL 和二氯甲烷 3.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 40 分鐘。 減壓下蒸餾 除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-65%己 烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.49g。
     英 -6- 甲向得到的 2-(7-( 芐氧基 )-2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二英 -6- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.49g 的甲醇 4mL 和乙酸乙酯 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.24g, 在氫氣 氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中 加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(7- 羥基 -2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二 英 -6- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.37g。將得到的 2-(7- 羥基 -2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二英 -6- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.37g 的三氟乙酸 4mL 溶液在室溫下攪拌 15 分鐘。向反應混合物中加入二氯甲 烷 10mL, 在室溫下攪拌 1 小時 15 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙 酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(7- 羥基 -2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二 英 -6- 甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.30g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 4.18-4.26(2H, m), 4.26-4.35(2H, m), 6.48(1H, s), 7.39(1H, s), 7.41-7.57(4H, m), 7.68-7.75(2H, m), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 2.0Hz), 11.24(1H, s), 12.19(1H, s), 13.35-13.60(1H, 寬峰 )
     與實施例 24a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-(6- 羥基苯并 [1, 3] 間二氧雜環戊烯 -5- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.07(1H, s), 6.60(1H, d, J = 0.7Hz), 7.34(1H, d, J = 0.7Hz), 7.42-7.59(4H, m), 7.68-7.78(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 8.90-8.96(1H, m), 11.85(1H, s), 12.17(1H, s), 13.40-13.70(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-4- 苯基苯甲酸 0.18g 的二氯甲烷 2mL 溶液中, 依次加入 N, N- 二 甲基甲酰胺 4.6μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 25 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 的吡啶 0.10mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。 分 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將反應混合物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-75%己烷 / 乙酸乙酯→氯仿 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.11g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.11g 的 甲醇 4mL 和氯仿 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 40mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 5 小時 30 分鐘后, 在 35℃下攪拌 1 小時。 向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 40mg, 在氫氣氛中, 在 35℃ 下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙 醚和己烷, 過濾收集固體物質, 得到 2-(2- 羥基 -4- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁
     酯。 將得到的 2-(2- 羥基 -4- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯的二氯甲烷 6mL 和三氟乙酸 1mL 混合液在室溫下攪拌 3 小時 10 分鐘。向反應混合物中加入三氟乙酸 2mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體 物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.076g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.29(1H, d, J = 1.7Hz), 7.31(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.40-7.60(7H, m), 7.66-7.79(4H, m), 8.00(1H, d, J = 8.3Hz), 8.11(1H, d, J = 8.1Hz), 9.04(1H, d, J = 2.0Hz), 11.66(1H, s), 12.36(1H, s), 13.35-13.70(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 0.050g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 1.5μL 和草酰氯 0.023mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨 基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.053g 的吡啶 0.033mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-70%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.038g。 1
     H-NMR(CDCl3)δ : 1.53(9H, s), 5.56(2H, s), 7.08(1H, d, J = 8.8Hz), 7.18(1H, ddd, J = 7.4, 4.8, 1.2Hz), 7.23-7.52(9H, m), 7.68-7.81(4H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.15(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 8.61-8.66(1H, m), 8.74(1H, d, J = 2.4Hz), 9.31-9.35(1H, m), 12.54(1H, s)
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.038g 的乙酸乙酯 2mL 和甲醇 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 20mg, 在氫氣氛中, 在室溫下 攪拌 2 小時 45 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠 柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡 啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.021g。
     將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.021g 的二氯甲烷 1mL 和三氟乙酸 0.5mL 混合液在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH7 后, 過濾收集固體 物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.013g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.15(1H, d, J = 8.6Hz), 7.31-7.39(1H, m), 7.43-7.60(4H, m), 7.71-7.79(2H, m), 7.86-8.00(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.1Hz), 8.18(1H, dd, J = 8.5,
     2.2Hz), 8.66(1H, d, J = 4.9Hz), 8.69(1H, d, J = 2.0Hz), 9.04-9.10(1H, m), 11.81(1H, s), 12.39(1H, s)
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酸 0.80g 的二氯甲烷 20mL 混懸液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.024mL 和草酰氯 0.40mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 20mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.74g 的吡啶 0.59mL 和二氯甲烷 20mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-50%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 1.1g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 烷 20mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.57g, 在氫氣1.1g 的乙酸乙酯 10mL、 甲醇 20mL 和二氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 20 分鐘。 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 70-0%己 烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.73g。
     將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.73g 的二氯甲烷 25mL 和三氟乙酸 10mL 混合液在室溫下攪拌過夜。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所 得殘留物中加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5 后, 過濾收集固體物質, 得到白色 固體的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.49g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.19(1H, d, J = 8.5Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.60(3H, m), 7.70-7.78(2H, m), 7.93(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.31(1H, d, J = 2.2Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.14(2H, s), 9.17(1H, s), 11.72-11.92(1H, 寬峰 ), 12.28-12.50(1H, 寬峰 ), 13.44-13.72(1H, 寬峰 )
     實施例 29a
     向 2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酸 0.64g 的二氯甲烷 20mL 混懸液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.019mL 和草酰氯 0.32mL, 在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 20mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.59g 的吡啶 0.47mL 和二氯甲烷 20mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 20 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 70-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.94g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.072g 的乙酸乙酯 4mL 和甲醇 4mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 36mg, 在氫氣氛中, 在室溫下 攪拌 2 小時 45 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠 柱色譜法 [ 洗脫液 : 75-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧 啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 5mg。
     將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 5mg 的二氯甲烷 2mL 和三氟乙酸 0.50mL 混合液在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入水和氯仿。 分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得 殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 嘧啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 4mg。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.20-7.57(6H, m), 7.64-7.77(2H, m), 7.96-8.54(2H, m), 8.64-9.14(4H, m)
     向 2-( 芐氧基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酸 0.099g 中加入二氯甲烷 2mL, 冰冷下依 次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 3μL 和草酰氯 0.043mL, 在相同溫度下攪拌 10 分鐘后, 在室溫 下攪拌 50 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入草酰氯 0.043mL, 在相同溫度下攪拌 20 分 鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.075g 的吡啶 0.057mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液
     洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制后, 再用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 甲苯 ] 精制, 得到淡黃 色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.077g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.076g 中加入苯甲硫醚 0.82mL 和三氟乙酸 2.6mL, 在室溫下攪拌 3 小時 20 分鐘。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液和甲苯。分離收集水層, 用 6mol/L 鹽酸調節 至 pH4.5 后, 過濾收集固體物質, 得到褐色固體的 2-(4-( 呋喃 -3- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸 0.016g。 1
     H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 6.98(1H ,s) , 7.23(1H ,s) , 7.28(1H ,d ,J = 8.3Hz) , 7.41-7.59(4H, m), 7.68-7.82(3H, m), 7.92(1H, d, J = 8.3Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.29(1H, s), 8.99(1H, s), 11.73(1H, s), 12.38(1H, s), 13.30-13.80(1H, 寬峰 )
     實施例 31a
     向 2-( 芐氧基 )-5-(唑 -5- 基 ) 苯甲酸 0.18g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 4.6μL 和草酰氯 0.077mL, 在相同溫度下攪拌 40 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 的吡啶 0.10mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 40 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸、 水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌 后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 70-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.22g。
     唑 -5- 基 ) 苯甲向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(唑 -5- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 唑 -5- 基 )0.21g 中加入苯甲硫醚 2.3mL 和三氟乙酸 7.7mL, 在室溫下攪拌 9 小時 40 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入甲醇, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.12g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.14(1H, d, J = 8.8Hz), 7.42-7.64(5H, m), 7.69-7.87(3H, m) , 8.11(1H , d, J = 8.1Hz) , 8.28(1H , s) , 8.42(1H , s) , 9.07(1H , s) , 11.80(1H , s) , 12.38(1H, s), 13.35-13.70(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-5-(1, 3, 4-二唑 -2- 基 ) 苯甲酸 0.069g 的二氯甲烷 1.2mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 1.8μL 和草酰氯 0.030mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.2mL 后, 將所得混合 物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的吡啶 0.045mL 和二氯甲烷 1.2mL 混合液 中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液, 分離收集有機層。將 得到的有機層用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1, 3, 4基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.099g。
     二唑 -2- 基 ) 苯甲酰氨向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1, 3, 4-二唑 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.049g 的乙酸乙酯 1mL 和甲醇 1mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 25mg, 在氫氣氛 中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -5-(1, 3, 4
     二唑 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.034g。 二唑 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 二將得到的 2-(2- 羥基 -5-(1, 3, 4-叔丁酯 0.034g 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得 殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1, 3, 4唑 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.027g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.24(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.51(1H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.71-7.78(2H, m), 8.06-8.14(2H, m), 8.61(1H, d, J = 2.2Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 9.31(1H, s), 12.30(1H, s), 12.43(1H, s), 13.40-13.62(1H, 寬峰 )
     向 2-( 芐氧基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酸鹽酸鹽 0.086g 的二氯甲烷 1.4mL 混 懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.0μL 和草酰氯 0.033mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 1.4mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.053mL 和二氯甲烷
     1.4mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫 鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。 將得到的有機層用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球 狀 ), 洗脫液 : 90-20%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-(1H- 咪 唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g。
     向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.12g 的乙酸乙酯 3.6mL、 甲醇 1.8mL 和二 烷 1.8mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 61mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 30mg, 在氫氣氛中, 在 室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 氯仿 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸叔丁酯 0.084g。
     將得到的 2-(2- 羥基 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.084g 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二 和 4mol/L 氯化氫 - 二 烷 2mL 烷溶液 0.5mL, 在室溫下攪拌 4 小時后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.064g。 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.38-7.50(3H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.71-7.77(2H, m), 7.84-7.88(1H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.13(1H, d, J = 8.5Hz), 8.26(1H, dd, J = 1.7, 1.7Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 9.60(1H, s), 12.23(1H, s), 12.36(1H, s)
     與實施例 33a 同樣操作, 得到以下化合物。
     2-(2- 羥基 -5-(1H- 咪唑 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1
     H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.27(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.58(3H, m), 7.70-7.76(2H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.85-7.89(1H, m), 8.11(1H, d, J= 8.3Hz), 8.23(1H, dd, J = 1.7, 1.7Hz), 8.29(1H, d, J = 2.9Hz), 9.09(1H, d, J = 1.7Hz), 9.58(1H, s), 12.08(1H, s), 12.42(1H, s)
     與實施例 33a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1002] 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1003] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 3.81(3H ,s) , 7.06-7.12(1H ,m) , 7.15-7.22(2H ,m) , 7.32-7.46(3H, m), 7.50-7.57(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 8.06-8.18(2H, m), 8.16(1H, dd, J = 8.6, 2.3Hz), 8.64(1H, d, J = 2.3Hz), 8.69-8.73(1H, m), 8.85(1H, d, J = 1.7Hz), 11.99(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1001] 冰冷下, 向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酸 0.086g 的二氯甲烷 1.5mL 混懸 液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.031mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2.5mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲 酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.028mL 和二氯甲烷 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 依次用 10%檸檬 酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得 殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 50-0%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐 氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.094g。

    [1006] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯 甲酸叔丁酯 0.094g 的乙酸乙酯 2.5mL 和甲醇 3.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 19mg, 在氫氣 氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 19mg, 在氫氣氛中, 在室溫下 攪拌 3 小時。過濾除去不溶物, 將殘留物用乙酸乙酯和四氫呋喃洗滌。將濾液與洗液合并, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球 狀 )、 PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 65-45 %己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2- 羥基 -5-( 吡 啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1007] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲

    [1005] 酸叔丁酯的三氟乙酸 4.0mL 溶液在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃 色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 0.027g。

    [1008] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲 酸 0.027g 中加入二 烷 2.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.031mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨 基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸鈉 0.012g。 1

    [1009] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 3.79(3H ,s) , 7.02-7.16(3H ,m) , 7.16-7.22(1H ,m) , 7.30-7.41(2H, m), 7.73-7.79(2H, m), 7.97(1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.53(1H, s), 8.63-8.68(2H, m), 8.68-8.71(1H, m)

    [1010] 冰冷下, 向 2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.15g 的四氫呋喃 2.0mL 混懸 液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.053mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入四氫呋喃 3.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯 甲酸叔丁酯 0.12g 的吡啶 0.049mL 和四氫呋喃 2.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分 鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 10% 檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 70-35 %己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.19g。

    [1012] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.19g 的乙酸乙酯 5.0mL 和甲醇 5.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 39mg, 在氫 氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 39mg, 在氫氣氛中, 在室溫 下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入四氫呋喃, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 )、 PSQ100B( 球 狀 ), 洗脫液 : 100-91%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1013] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 叔丁酯的三氟乙酸 4.0mL 溶液在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減 壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質

    [1011] 中加入二烷 2.0mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.49mL, 在室溫下攪拌 45 分鐘。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入乙醇和水, 過 濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧 基苯基 ) 苯甲酸 0.053g。 1

    [1014] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 3.81(3H ,s) , 7.06-7.12(1H ,m) , 7.12-7.20(2H ,m) , 7.33-7.39(2H, m), 7.39-7.46(1H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.85(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.02-8.10(2H, m), 8.22(1H, d, J = 2.4Hz), 8.55(1H, dd, J = 4.6, 1.5Hz), 8.80(1H, d, J= 1.7Hz), 8.90(1H, d, J = 1.9Hz), 11.69-11.80(1H, 寬峰 ), 12.31-12.43(1H, 寬峰 )

    [1015] 實施例 38a

    [1016] 向 2- 乙酰氧基 -5- 乙氧基苯甲酸 0.14g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 4.6μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.11g 的吡啶 0.10mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 2 小時 10 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精 制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 乙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.082g。

    [1018] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 乙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.082g 中 加入甲醇 4mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.95mL, 在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘后, 加熱回流 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1.2 后, 過濾收集固體物質, 得 到白色固體的 2-(5- 乙氧基 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.055g。 1

    [1019] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.33(3H, t, J = 6.9Hz), 4.01(2H, q, J = 6.9Hz), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 7.07(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.40-7.58(5H, m), 7.70-7.78(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz), 11.01(1H, s), 12.33(1H, s), 13.40-13.65(1H, 寬 峰)

    [1017] 向 2- 乙酰氧基 -4- 甲基苯甲酸 0.12g 的二氯甲烷 2mL 溶液中, 依次加入 N, N- 二甲 基甲酰胺 4.6μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯 甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.11g 的吡啶 0.10mL 和二氯 甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。 分 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-70%己烷

    [1021] / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -4- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.14g。

    [1022] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -4- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.14g 中加 入二 烷 3mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.7mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。 將反應混合 物用 6mol/L 鹽酸調節至 pH 3.0 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4- 甲 基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.042g。 1

    [1023] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.31(3H ,s) , 6.79-6.86(2H ,m) , 7.42-7.58(4H ,m) , 7.69-7.76(2H, m), 7.80(1H, d, J = 7.8Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.00(1H, d, J = 1.7Hz), 11.47(1H, s), 12.29(1H, s), 13.40-13.65(1H, 寬峰 )

    [1024] 向 2- 乙酰氧基 -5- 叔丁基苯甲酸 0.049g 的二氯甲烷 1.5mL 溶液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2μL 和草酰氯 0.026mL, 在室溫下攪拌 25 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.038g 的吡啶 0.034mL 和二氯甲烷 1.5mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 15 分鐘。向反應混合物中加入 水、 1mol/L 鹽酸和氯仿。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球 狀 ), 洗脫液 : 90-75%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 叔丁基 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.023g。

    [1026] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 叔丁基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.023g 中 加入甲醇 2mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.26mL, 在室溫下攪拌 15 小時。向反應混合物中 加入水和甲苯。分離收集水層, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH3.0 后, 過濾收集固體物質, 得到白 色固體的 2-(5- 叔丁基 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.010g。 1

    [1027] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.31(9H, s), 6.96(1H, d, J = 8.5Hz), 7.42-7.60(5H, m), 7.70-7.79(2H, m), 7.93(1H, d, J = 2.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 11.35(1H, s), 12.42(1H, s), 13.45-13.80(1H, 寬峰 )

    [1025] 向 2- 乙酰氧基 -3- 甲基苯甲酸 0.12g 的二氯甲烷 2mL 溶液中, 依次加入 N, N- 二甲 基甲酰胺 4.6μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二 氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.11g 的吡啶 0.10mL 和二

    [1029] 氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 20 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱 色譜法 [ 洗脫液 : 85-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -3- 甲 基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.063g。

    [1030] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -3- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.062g 中加 入甲醇 2mL、 二 烷 4mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.77mL, 在室溫下攪拌 7 小時。 將反應混 合物用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1.1 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -3- 甲 基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.044g。 1

    [1031] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.22(3H, s), 6.95(1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 7.38-7.51(2H, m), 7.51-7.63(3H, m), 7.66-7.80(3H, m), 8.14(1H, d, J = 8.3Hz), 8.83-8.89(1H, m), 8.85(1H, s), 12.24(1H, s), 12.34-12.46(1H, 寬峰 )

    [1032] 冰冷下, 向 2- 乙酰氧基 -5- 異丙氧基苯甲酸 0.081g 的二氯甲烷 2.0mL 和 N, N- 二 甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.040mL, 在室溫下攪拌 20 分鐘。減壓下蒸餾除 去溶劑, 加入二氯甲烷 2.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.070g 的吡啶 0.037mL 和二氯甲烷 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 45 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和 氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱 色譜法 [ 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 異 丙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.072g。

    [1034] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 異丙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.072g

    [1033] 中加入二烷 5.0mL 和 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.20mL, 在 50 ~ 60℃下攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 加 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.081mL, 在 55 ~ 60℃下攪拌 2 小時。將 反應混合物冷卻至室溫, 加入 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.040mL, 在 60℃下攪拌 1 小時 30 分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫, 加入 10%檸檬酸水溶液 9mL, 過濾收集固體物質, 得到白色 固體的 2-(2- 羥基 -5- 異丙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.039g。 1

    [1035] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.23-1.29(6H , m) , 4.45-4.56(1H , m) , 6.94(1H , d, J = 8.8Hz) , 7.03-7.10(1H , m) , 7.40-7.49(2H , m) , 7.49-7.58(3H , m) , 7.70-7.77(2H , m) , 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.98-9.04(1H, m), 11.03(1H, s), 12.32(1H, s), 13.40-13.64(1H, 寬峰 )

    [1036] 實施例 43a

    [1037] 與實施例 42a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1039] 2-(2- 羥基 -5- 丙氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1040] H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.99(3H, t, J = 7.4Hz), 1.66-1.79(2H, m), 3.91(2H, t, J= 6.5Hz), 6.95(1H, d, J = 8.8Hz), 7.04-7.11(1H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.49-7.58(3H, m), 7.69-7.77(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, s), 11.02(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1041] 向 2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.15g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 5μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.11g 的吡啶 0.14mL 和二氯甲烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸 鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 55-20%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋 喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.18g。

    [1043] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯

    [1042] 甲酸甲酯 0.18g 中加入二烷 3mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在室溫下攪拌 3 小時 10 分鐘后, 在 70℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫, 用 10%檸檬酸水 溶液調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入甲醇 1.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.055mL, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥 基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 0.044g。 1

    [1044] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.62(1H, dd, J = 3.4, 2.0Hz), 6.96(1H, d, J = 3.4Hz), 7.10(1H, d, J = 8.7Hz), 7.42(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.52(1H, ddd, J = 7.9, 4.8, 0.7Hz), 7.78-7.83(1H, m), 7.89(1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.08-8.15(1H, m), 8.41(1H, d, J = 2.2Hz), 8.58(1H, dd, J = 4.8, 1.6Hz), 8.92-8.99(2H, m)

    [1045] 冰冷下, 向 2- 乙酰氧基 -5- 甲氧基苯甲酸 0.070g 的二氯甲烷 1.0mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.036mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.060g 的吡啶 0.034mL 和二氯甲烷 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除 去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶 液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧 基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.073g。

    [1047] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.073g 中加入二 烷 2.0mL 和 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.22mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小 時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液 6mL, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.062g。

    [1048] 向得到的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.062g 中加入乙醇 2.5mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.17mL, 在室溫下攪拌 35 分鐘后, 過濾收集固 體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 0.046g。

    [1049] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.78(3H, s), 6.62(1H, dd, J = 3.4, 1.8Hz), 6.90(1H, d, J = 9.0Hz), 6.95(1H, d, J = 3.4Hz), 7.10(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.0, 1.7Hz), 7.58(1H, d, J = 3.0Hz), 7.78-7.82(1H, m), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.94(1H, d, J = 1.7Hz)1

    [1050] 向 2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.14g 的四氫呋喃 4.0mL 混懸液中, 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.060mL, 在室溫下攪拌 50 分鐘。向反應混合物中加 入草酰氯 0.060mL, 在室溫下攪拌 40 分鐘。向反應混合物中加入草酰氯 0.020mL, 在室溫下 攪拌 15 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入四氫呋喃 3.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-( 呋 喃 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.10g 的吡啶 0.093mL 和四氫呋喃 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和 氯化鈉水溶液洗滌后, 過濾除去不溶物。將得到的濾液用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚和乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酸甲酯 0.11g。

    [1052] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲

    [1051] 酸甲酯 0.11g 中加入二烷 5.0mL 和 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.31mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌1 小時。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入 10%檸檬酸水溶液 6mL, 過濾收集固體物質, 得到黃 色固體的 4-( 呋喃 -3- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.081g。向得到的 4-( 呋喃 -3- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.081g 中加入乙醇 1.5mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在室溫下攪拌 1 小時后, 過濾 收集固體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -3- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨 基 ) 苯甲酸鈉 0.048g。 1

    [1054] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.92-6.98(1H, m), 7.13(1H, d, J = 8.5Hz), 7.40(1H, dd, J = 8.1, 1.5Hz), 7.50(1H, dd, J = 7.9, 4.7Hz), 7.80(1H, s), 7.87(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.03-8.13(1H, m), 8.06(1H, d, J = 8.3Hz), 8.24(1H, s), 8.34(1H, d, J = 1.7Hz), 8.51-8.60(1H, m), 8.83(1H, d, J = 1.4Hz), 8.91-8.97(1H, m)

    [1055] 冰冷下, 向 2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酸 0.083g 的四氫呋喃 2.0mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.035mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入四氫呋喃 3.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙 基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 0.10g 的吡啶 0.054mL 和四氫呋喃 1.5mL 混合液中, 在室溫下 攪拌 1 小時 40 分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有 機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 70-45%己烷 / 乙酸乙 酯 ] 精制, 得到 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔丁氧基羰基 ) ( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯。

    [1057] 將得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔丁氧基羰 基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯的三氟乙酸 4.0mL 溶液在室溫下攪拌 2 小時 30 分 鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙

    [1056] 醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入二烷 4.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液0.40mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用 1mol/L 鹽酸調節至 pH7.4, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體 的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.032g。

    [1058] 向得到的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.032g 中加入乙醇 2.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.067mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體 的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 0.024g。 1

    [1059] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.12(3H, t, J = 7.1Hz), 3.06-3.15(2H, m), 4.49(1H, t, J = 5.5Hz), 6.65-6.72(2H, m), 7.02-7.11(3H, m), 7.16-7.22(1H, m), 7.53(1H, dd, J = 7.9, 4.8Hz), 7.84-7.92(1H, m), 8.08-8.15(2H, m), 8.39-8.45(1H, m), 8.55-8.63(2H, m), 8.93-8.99(1H, m)冰冷下, 向 2- 乙酰氧基 -5- 甲氧基苯甲酸 0.049g 的二氯甲烷 1.0mL 和 N, N- 二甲 基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.026mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入二氯甲烷 2.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨 基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 0.070g 的吡啶 0.024mL 和二氯甲烷 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機 層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 91-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2- 乙酰氧基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔 丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯。

    [1061] 將得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲 基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯的三氟乙酸 3.0mL 溶液在室溫下攪拌 1 小時 40 分鐘。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二 烷 3.0mL 和4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.25mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 1 小時 30 分鐘后, 在 55 ~ 60℃下攪 拌 2 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入水, 用 1mol/L 鹽酸調節至 pH7.0 后, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -5- 甲氧基苯甲酰氨基 )-4-(2-( 甲基氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸 0.025g。 1

    [1063] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.69(3H, s), 3.75(3H, s), 4.80-5.10(1H,寬 峰 ), 6.65(1H, d, J = 8.1Hz), 6.70(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 6.95(1H, d, J = 8.8Hz), 7.01-7.10(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.40(1H, d, J = 3.2Hz), 8.06(1H, d, J = 8.0Hz), 8.70(1H, d, J= 1.2Hz), 10.99(1H, s), 12.32-12.43(1H, 寬峰 ), 13.24-13.66(1H, 寬峰 )

    [1064] 向 2-( 芐氧基 )-5-(1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酸 0.30g 的二氯甲烷 3.0mL 溶液中, 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 5μL 和草酰氯 0.093mL, 在室溫下攪拌 65 分鐘。 減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 3.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.14g 的吡啶 0.12mL 和二氯甲烷 3.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓

    [1065] 下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗 脫液 : 85-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-( 叔丁氧基 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.19g。

    [1066] 向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(1-( 叔 丁 氧 基 羰 基 ) 哌 啶 -4- 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.19g 的氯仿 2.0mL 溶液中加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH7.4 后, 加入 氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.15g。 1

    [1067] H-NMR(CDCl 3) δ : 1.50-1.92(4H , m) , 2.56-2.80(3H , m) , 3.10-3.26(2H , m) , 3.75(3H, s), 5.42(2H, s), 6.95(1H, d, J = 8.6Hz), 7.20-7.52(10H, m), 7.70-7.78(2H, m), 8.02(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.29(1H, d, J = 1.7Hz), 12.27(1H, s)

    [1068] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.10g 的四氫呋喃 3.0mL 溶液中, 依次加入 37%甲醛水溶液 6.3μL、 乙酸 0.022mL 和三乙酰氧基 硼氫化鈉 0.10g, 在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉 水溶液和氯仿。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 98-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧 基 )-5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.086g。

    [1070] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.086g 的甲醇 3.0mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 43mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 10 分鐘。 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入乙酸乙酯, 過濾收 集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.058g。

    [1071] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.058g 的甲醇 2.0mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.33mL, 在 60℃下攪拌 9 小時 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 6mol/L 鹽酸 0.11mL, 在減壓下蒸餾除去溶 劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的

    [1069] 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.019g。 1

    [1072] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.83-2.11(4H ,m) , 2.66-2.85(4H ,m) , 2.87-3.11(2H , m), 6.94(1H, d, J = 8.6Hz), 7.33-7.44(3H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.64-7.72(2H, m), 7.87-7.96(1H, m), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.91(1H, d, J = 1.7Hz) 1

    [1073] H-NMR(CF3COD)δ : 2.18-2.43(4H, m), 2.95-3.38(6H, m), 3.84-4.06(2H, m), 7.17-7.29(1H, m), 7.46-7.89(8H, m), 8.38-8.50(1H, m), 8.79-8.90(1H, m)

    [1074] 向 2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酸 5.0g 的二氯甲烷 49mL 混懸液中, 加入 N, N- 二甲基 甲酰胺 0.15mL 和草酰氯 2.5mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 10mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 4.9g 的吡啶 3.7mL 和二氯甲烷 49mL 混合液中, 在室溫下攪拌 30 分鐘。向反應混合物中加 入 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球 狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 8.9g。 1

    [1076] H-NMR(CDCl3)δ : 1.62(9H, s), 2.30(3H, s), 7.11(1H, d, J = 8.7Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.36-7.44(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.63(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.67-7.73(2H, m), 8.05(1H, d, J = 2.4Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.12(1H, d, J = 1.8Hz), 11.89(1H, s)

    [1077] 實施例 52a ~ 57a

    [1078] 與實施例 51a 同樣操作, 得到表 12a 所示的化合物。

    [1079] [ 表 12a]

    [1075] 2-(2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1082] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.49(9H, s), 5.52(2H, s), 7.25-7.37(3H, m), 7.43-7.58(7H, m), 7.61(1H, d, J = 1.2Hz), 7.66-7.75(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01-9.06(1H, m), 12.08(1H, s)

    [1083] 2-(2-( 芐氧基 )-5- 硝基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1084] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.55(9H ,s) , 5.61(2H ,s) , 7.05(1H ,d ,J = 9.3Hz) , 7.28-7.44(5H, m), 7.44-7.53(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.23(1H, dd, J = 9.3, 2.9Hz), 9.09(1H, d, J = 2.9Hz), 9.29(1H, d, J = 1.7Hz), 12.60(1H, s)

    [1085] 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1086] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.53(9H ,s) , 5.48(2H ,s) , 6.83(1H ,d ,J = 8.8Hz) , 7.22-7.50(10H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.06(1H, d, J = 8.3Hz), 8.29(1H, d, J = 2.7Hz), 9.26(1H, d, J = 1.7Hz), 12.49(1H, s)

    [1087] 2-(2-( 芐氧基 )-5- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1088] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.50(9H ,s) , 5.51(2H ,s) , 7.08(1H ,d ,J = 8.8Hz) , 7.24-7.36(3H, m), 7.44-7.58(6H, m), 7.68-7.75(2H, m), 7.81(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 8.21(1H, d, J = 2.3Hz), 9.00-9.06(1H, m), 12.15(1H, s)

    [1089] 2-(5- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1090] H-NMR(CDCl3)δ : 1.53(9H, s), 2.28(3H, s), 5.48(2H, s), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 7.09(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.24-7.51(9H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.89(1H, d, J = 3.0Hz), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 9.25(1H, d, J = 1.9Hz), 12.52(1H, s)

    [1091] 2-(5-(2- 乙酰氧基乙基 )-2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1092] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.49(9H, s), 1.97(3H, s), 2.88(2H, t, J = 6.8Hz), 4.19(2H, t, J = 6.8Hz), 5.48(2H, s), 7.17(1H, d, J = 8.7Hz), 7.23-7.36(3H, m), 7.39(1H, dd, J= 8.7, 2.4Hz), 7.43-7.59(6H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.84(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J

    [1081] = 8.3Hz), 9.06-9.11(1H, m), 12.16(1H, s)

    [1093] 與實施例 51a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1095] 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲酯 1

    [1096] H-NMR(CDCl3)δ : 1.40-2.50(6H, m), 3.10-3.60(4H, m), 3.77(3H, s), 5.46(2H, s), 6.53(1H, dd, J = 3.4, 1.6z), 6.89(1H, d, J = 3.4Hz), 6.98-7.12(1H, m), 7.25-7.37(4H, m), 7.40-7.49(3H, m), 7.52-7.58(1H, m), 8.00-8.22(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 9.30(1H, d, J = 1.4Hz), 12.43(1H, s)

    [1097] 實施例 59a

    [1094] 與實施例 51a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1100] 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 1

    [1101] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.21(9H ,s) , 1.63(9H ,s) , 2.32(3H ,s) , 3.10(3H ,s) , 7.05-7.13(1H, m), 7.18-7.29(1H, m), 7.31-7.48(5H, m), 7.74(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.95(1H, ddd, J = 7.9, 2.4, 1.7Hz), 8.04(1H, d, J = 8.3Hz), 8.15(1H, d, J = 2.2Hz), 8.63(1H, dd, J = 4.8, 1.6Hz), 8.88-8.98(2H, m), 12.06(1H, s)

    [1099] 向 2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酸 0.16g 的二氯甲烷 2mL 混懸液中, 加入 N, N- 二甲基 甲酰胺 5μL 和草酰氯 0.077mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.11g 的吡啶 0.10mL 和二氯甲 烷 2mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 20 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。分

    [1103] 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 70-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.23g。 1

    [1104] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 2.31(3H ,s) , 3.96(3H ,s) , 7.10(1H ,d ,J = 8.8Hz) , 7.36-7.53(4H, m), 7.64(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.67-7.74(2H, m), 8.04(1H, d, J = 2.4Hz), 8.13(1H, d, J = 8.3Hz), 9.13(1H, d, J = 1.7Hz), 11.75(1H, s)

    [1105] 實施例 61a、 62a

    [1106] 與實施例 60a 同樣操作, 得到表 13a 所示的化合物。

    [1107] [ 表 13a]

    [1108] 雙乙酸 4-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 )-1, 3- 亞苯基酯 1

    [1110] H-NMR(CDCl 3) δ : 2.32(3H , s) , 2.33(3H , s) , 3.95(3H , s) , 7.06(1H , d, J = 2.2Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.38(1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.38-7.44(1H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.68-7.74(2H, m), 7.95(1H, d, J = 8.5Hz), 8.12(1H, d, J = 8.6Hz), 9.15(1H, d, J = 1.8Hz), 11.75(1H, s)

    [1111] 2-(5- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 1

    [1112] H-NMR(CDCl3)δ : 2.28(3H, s), 3.77(3H, s), 5.45(2H, s), 6.98(1H, d, J = 9.0Hz), 7.12(1H, dd, J = 8.9, 3.1Hz), 7.26-7.51(9H, m), 7.68-7.75(2H, m), 7.89(1H, d, J = 3.0Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.25(1H, d, J = 2.0Hz), 12.33(1H, s)

    [1109] 與實施例 60a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1115] 2-(2-( 芐氧基 )-4- 硝基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1116] H-NMR(CDCl3)δ : 1.55(9H, s), 5.56(2H, s), 7.24-7.57(9H, m), 7.69-7.77(2H, m), 7.85-7.94(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.28(1H, d, J = 8.3Hz), 9.26(1H, s), 12.55(1H,

    [1114] s)

    [1117] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的甲醇 1mL 烷 1mL 混合液中, 加入碳酸鉀 0.049g, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入和二10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 2 小 時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入甲醇, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 溴 -2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.034g。 1

    [1119] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.00(1H, d, J = 8.7Hz), 7.43-7.49(1H, m), 7.50-7.58(3H, m), 7.60(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 7.70-7.75(2H, m), 8.03(1H, d, J-2.6Hz), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 9.00(1H, d, J = 1.7Hz), 11.62-11.80(1H, 寬 峰 ), 12.24-12.40(1H, 寬 峰 ), 13.38-13.60(1H, 寬峰 )

    [1120] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸 烷 1mL 溶液中, 加入水 0.20mL、 甲酸鈉 0.045g、 乙酸 0.043mL 和 10 %甲酯 0.085g 的二鈀 - 碳 8mg, 在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘后, 在 60℃下攪拌 50 分鐘。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 8mg, 在 70℃下攪拌 50 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到 4-( 呋 喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 0.048g。

    [1122] 向得到的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 甲酯 0.043g 的甲醇 1.0mL 和二 烷 4.0mL 混合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.51mL, 在室溫下攪拌 5 小時。向反應混合物中加入水和甲苯。分離收集水層, 用甲磺酸調節至 pH1.8 后, 過濾收集固體物質 0.036g。向得到的固體物質 0.036g 中加入乙酸乙酯 2.0mL 和 甲磺酸 5.7μL, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸甲磺酸鹽 0.034g。 1

    [1123] H-NMR(DMSO-d 6-D 2O) δ : 1.56-1.76(2H , m) , 1.83-1.98(4H , m) , 2.38(3H , s) ,3.46-3.57(4H, m), 6.69(1H, dd, J = 3.4, 1.9Hz), 7.11(1H, d, J = 3.4Hz), 7.18(1H, d, J = 8.9Hz), 7.57(1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 7.72(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.87(1H, d, J= 1.2Hz), 8.07(1H, d, J = 8.4Hz), 8.14-8.22(1H, m), 9.08(1H, d, J = 1.8Hz)

    [1124] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲 烷 4mL 混合液中, 加入 2mol/L基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.28g 的甲醇 2mL 和二氫氧化鈉水溶液 2.3mL, 在室溫下攪拌 6 小時。將反應混合物用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH5.5, 加入氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入三氟乙酸 4mL, 在室溫下攪拌 20 分鐘。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 4mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 5mL, 在 室溫下攪拌 5 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體 的 2-(2- 羥基 -5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2-( 甲基氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸二鹽酸鹽 0.18g。 1

    [1126] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.74(3H ,s) , 6.86-7.02(2H ,m) , 7.12-7.20(1H ,m) , 7.25-7.39(3H , m) , 7.98(1H , dd , J = 8.7 , 2.6Hz) , 8.05-8.15(2H , m) , 8.38(1H , d, J = 2.4Hz), 8.75(1H, d, J = 1.7Hz), 8.81-8.90(2H, m), 9.25(1H, d, J = 2.0Hz), 11.95-12.10(1H, 寬峰 ), 12.34(1H, s)

    [1127] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 中加入乙二 醇二甲醚 1.4mL、 水 0.42mL、 苯基硼酸 0.045g、 碳酸氫鈉 0.063g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 45 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.12g, 在氮氣氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入水和乙酸乙酯。分離收集有機

    [1128] 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留 物中加入甲醇 2mL、 二 烷 4mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.5mL, 在室溫下攪拌 1 小時 40 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1mol/L 鹽酸和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 再用硅膠 柱色譜法 [ 洗脫液 : 氯仿 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.086g。

    [1129] 向得到的 2-(2- 羥基 -5- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.085g 的二氯 甲烷 3mL 溶液中加入三氟乙酸 1mL, 在室溫下攪拌 17 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸 乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5- 苯基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸 0.072g。 1

    [1130] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.13(1H, d, J = 8.6Hz), 7.31-7.39(1H, m), 7.43-7.51(3H, m), 7.51-7.58(3H, m), 7.64-7.70(2H, m), 7.72-7.77(2H, m), 7.78(1H, dd, J = 8.6, 2.3Hz), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.21(1H, d, J = 2.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 11.64(1H, s), 12.40(1H, s), 13.45-13.70(1H, 寬峰 )

    [1131] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.14g 的乙二醇二甲 醚 1.4mL 混懸液中, 加入水 0.42mL、 2- 呋喃硼酸 0.040g、 碳酸氫鈉 0.060g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 10 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無 水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-70% 己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 再用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.073g。

    [1132] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 烷 2mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.79mL, 在室溫下攪拌 6 小時。將反0.072g 中加入二應混合物用 2mol/L 鹽酸調節至 pH1.5 后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(5-( 呋 喃 -2- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.055g。 1

    [1134] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.56-6.62(1H, m), 6.83(1H, d, J = 3.4Hz), 7.08(1H, d, J = 8.3Hz), 7.42-7.60(4H, m), 7.69-7.77(3H, m), 7.78(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.25(1H, d, J = 1.9Hz), 9.05(1H, d, J = 1.4Hz), 11.55-11.80(1H,寬 峰 )12.30-12.60(1H, 寬峰 ), 13.45-13.65(1H, 寬峰 )

    [1135] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.17g 的乙二醇二 甲醚 1.7mL 溶液中, 加入水 0.5mL、 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 呋喃 0.070g、 碳酸鈉 0.076g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小 時 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯 化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [ 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 呋 喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g。 1

    [1137] H-NMR(CDCl3)δ : 1.53(9H, s), 5.50(2H, s), 6.67-6.73(1H, m), 6.97(1H, d, J= 8.8Hz), 7.24-7.53(11H, m), 7.67-7.79(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.31(1H, d, J=

    [1136] 2.4Hz), 9.31(1H, d, J = 1.7Hz), 12.52(1H, s)

    [1138] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 中 加入苯甲硫醚 1.6mL 和三氟乙酸 5.2mL, 在室溫下攪拌 4 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二

    [1139] 烷。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-( 呋 喃 -3- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.020g。 1

    [1140] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.89-6.95(1H, m), 7.05(1H, d, J = 8.5Hz), 7.42-7.50(1H, m), 7.50-7.59(3H, m), 7.70(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 7.72-7.78(3H, m), 8.08-8.15(3H, m), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 11.45-11.58(1H, 寬 峰 ), 12.30-12.50(1H, 寬 峰 ), 13.45-13.65(1H, 寬峰 )

    [1141] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.048g 烷 2mL 混合液中加入 10 %鈀 - 碳 20mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2的甲醇 2mL 和二小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 97-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白 色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.027g。

    [1143] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.027g 的二氯甲烷 5mL 溶液中, 加入三氟乙酸 2mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾 除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 四氫呋喃 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.023g。 1

    [1144] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.85-2.00(1H, m), 2.25-2.38(1H, m), 3.27-3.44(1H, m), 3.53(1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 3.81(1H, ddd, J = 7.8, 7.8, 7.8Hz), 3.96(1H, ddd, J = 8.3, 8.3, 4.4Hz), 4.04(1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz), 6.97(1H, d, J = 8.5Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.42-7.59(4H, m), 7.70-7.77(2H, m), 7.81(1H, d, J = 2.2Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 11.35(1H, s), 12.34(1H, s), 13.45-13.65(1H, 寬峰 )

    [1145] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 2.5g 的二烷 25mL混懸液中, 依次加入乙酸鉀 1.4g、 雙 ( 頻哪醇 ) 二硼 1.5g 和 (1, 1 ′ - 雙 ( 二苯膦 ) 二茂 鐵 ) 二氯化鈀 (II) 二氯甲烷配合物 0.20g, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。 分離收集有 機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [Biotage AB 公司, KP-Sil, 洗脫液 : 95-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 乙酰氧基 -5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1.4g。 1

    [1147] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.32(12H, s), 1.56(9H, s), 2.25(3H, s), 7.34(1H, d, J = 8.1Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.58(3H, m), 7.68-7.74(2H, m), 7.90(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 8.18(1H, d, J = 1.7Hz), 8.78(1H, d, J = 1.7Hz), 11.47(1H, s)

    [1148] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.080g 的乙二醇二甲醚 1mL 混懸液中, 加入水 0.3mL、 2- 氨 基 -6- 溴吡啶 0.037g、 碳酸氫鈉 0.036g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)5.0mg, 在氮氣氣 氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)5.0mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入甲醇 0.3mL 和碳酸鈉 0.046g, 在氮氣氣氛中加熱回流 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和 乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(5-(6- 氨基吡啶 -2- 基 )-2- 羥 基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.032g。

    [1150] 向得到的 2-(5-(6- 氨基吡啶 -2- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.032g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 12 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和乙 酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6 后, 過濾收集固體物質。向所得固體物質的水

    [1149] 1mL、 甲醇 0.5mL 和二烷 0.5mL 混合液中吹入二氧化碳氣體, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(6- 氨基吡啶 -2- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.018g。 1

    [1151] H-NMR(DMSO-d6)δ : 5.90-6.15(2H, 寬峰 ), 6.41(1H, d, J = 8.0Hz), 7.02(1H, d, J = 7.3Hz), 7.07(1H, d, J = 8.6Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.71-7.77(2H, m), 8.05(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.59(1H, d, J = 2.4Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1152] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 硝基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 的甲醇 1.4mL 和乙酸 1.4mL 混合液中加入鐵粉 43mg, 加熱回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫 后, 加入鐵粉 14mg, 加熱回流 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶 液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃 色固體的 2-(5- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.065g。

    [1153] 126102333757 A CN 102333771

    [1154] 1說明書119/226 頁H-NMR(CDCl3)δ : 1.52(9H, s), 5.38(2H, s), 6.71(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 6.79(1H, d, J = 8.7Hz), 7.20-7.53(10H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.04(1H, d, J = 8.3Hz), 9.25(1H, d, J = 1.7Hz), 12.40(1H, s)

    [1155] 與實施例 74a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1157] 2-(4- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1158] H-NMR(CDCl3)δ : 1.51(9H, s), 5.47(2H, s), 6.16(1H, d, J = 2.2Hz), 6.33(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.25-7.41(5H, m), 7.41-7.50(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.02(1H, d, J= 8.1Hz), 8.05(1H, d, J = 8.5Hz), 9.28(1H, d, J = 1.7Hz), 12.36(1H, s)

    [1156] 向 2-(5- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.064g 的氯仿 1.5mL 溶液中依次加入 37%甲醛水溶液 0.24mL 和三乙酰氧基硼氫化鈉 0.082g, 在室溫下攪 拌 4 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入水和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東 化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧 基 )-5-( 二甲氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.063g。

    [1161] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 二甲氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.063g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 2.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 32mg, 在氫氣氛中, 在室 溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 13mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小 時 30 分鐘。 向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(5-( 二甲氨 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.036g。

    [1162] 向得到的 2-(5-( 二甲氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.036g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 12 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯 1.5mL 和

    [1160] 4mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 0.5mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-( 二甲氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.029g。127102333757 A CN 102333771

    [1163] 1說明書120/226 頁H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 3.08(6H ,s) , 7.08-7.16(1H ,m) , 7.43-7.51(2H ,m) , 7.51-7.58(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.07(1H, d, J = 1.7Hz), 12.37(1H, s)

    [1164] 向 2-(4- 氨基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的 N, N- 二甲基乙酰胺 1.5mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.084g 和碘甲烷 0.028mL, 在室溫下攪拌 1 小 時后, 在 80℃下攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.042g 和碘甲烷 0.019mL, 在 80℃下攪拌 20 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙 酸乙酯。 分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.056g 和白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 二甲氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.049g。

    [1166] 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1167] H-NMR(CDCl3)δ : 1.52(9H, s), 2.77(3H, s), 3.98-4.06(1H, 寬峰 ), 5.49(2H, s), 6.05(1H, d, J = 2.1Hz), 6.25(1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.22-7.41(5H, m), 7.41-7.53(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 8.08(1H, d, J = 8.7Hz), 9.29(1H, d, J= 1.7Hz), 12.37(1H, s)

    [1168] 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 二甲氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1169] H-NMR(CDCl3)δ : 1.53(9H, s), 2.91(6H, s), 5.51(2H, s), 6.11(1H, d, J = 2.3Hz), 6.34(1H, dd, J = 9.0, 2.3Hz), 7.22-7.40(5H, m), 7.41-7.48(2H, m), 7.50-7.55(2H, m), 7.71-7.76(2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 8.11(1H, d, J = 9.0Hz), 9.31(1H, d, J = 2.0Hz), 12.38-12.41(1H, 寬峰 )

    [1165] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.053g 的 烷 4.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 27mg, 在氫氣氛中, 在128甲醇 1.5mL、 乙酸乙酯 3mL 和二102333757 A CN 102333771說明書121/226 頁室溫下攪拌 2 小時。 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異 丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.027g。

    [1172] 向得到的 2-(2- 羥基 -4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.027g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和乙酸乙酯, 用 飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入己烷和二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 甲基氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.014g。 1

    [1173] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.72(3H, s), 5.99(1H, d, J = 2.1Hz), 6.22(1H, dd, J = 8.9, 2.1Hz), 6.50-6.64(1H, 寬峰 ), 7.42-7.49(2H, m), 7.49-7.57(2H, m), 7.58(1H, d, J= 8.9Hz), 7.69-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.94(1H, d, J = 1.7Hz), 12.03(1H, s), 12.08-12.26(1H, 寬峰 )

    [1174] 實施例 79a

    [1175] 與實施例 78a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1177] 2-(4-( 二甲氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1178] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(6H, s), 6.14(1H, d, J = 2.7Hz), 6.40(1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 7.42-7.50(2H, m), 7.50-7.57(2H, m), 7.68(1H, d, J = 9.0Hz), 7.69-7.75(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.96(1H, d, J = 1.7Hz), 11.95(1H, s), 12.18-12.32(1H, 寬峰 )

    [1176] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的甲苯 2.3mL 混懸液中, 加入哌啶 0.040mL、 碳酸銫 0.18g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己 基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入哌啶 0.040mL、 碳酸銫 0.18g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg,

    [1180] 在氮氣氣氛中加熱回流 5 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水 溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到橙色油狀物的 2-(2-( 芐氧 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1181] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g 的乙酸乙酯 1mL 和甲醇 1mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 63mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪 拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶 劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.081g。

    [1182] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.081g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯 2mL 和 4mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾收集反應混合物的 固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽 酸鹽 0.066g。 1

    [1183] H-NMR(CD3OD)δ : 1.75-1.88(2H, m), 1.98-2.12(4H, m), 3.65(4H, dd, J = 5.6, 5.6Hz), 7.18(1H, d, J = 9.0Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.47-7.54(3H, m), 7.70-7.76(3H, m), 8.19(1H, d, J = 3.2Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1184] 實施例 81a ~ 86a

    [1185] 與實施例 80a 同樣操作, 得到表 14a 所示的化合物。

    [1186] [ 表 14a]

    [1187] 2-(2- 羥基 -5-(( 氮雜環辛烷 (octahydroazocin))-1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸鹽酸鹽

    [1188] 130102333757 A CN 102333771

    [1189] 1說明書123/226 頁H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.42-1.61(6H, m), 1.65-1.80(4H, m), 3.36-3.50(4H, m), 6.82-7.02(2H, m), 7.08-7.30(1H, m), 7.43-7.58(4H, m), 7.70-7.77(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.9Hz), 12.31(1H, s)

    [1190] 2-(2- 羥基 -5-(4- 甲基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1191] H-NMR(CD3OD)δ : 1.11(3H, d, J = 6.6Hz), 1.64-1.78(2H, m), 1.84-1.97(1H, m), 2.02-2.13(2H, m), 3.60-3.74(4H, m), 7.18(1H, d, J = 9.0Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.47-7.54(3H, m), 7.70-7.77(3H, m), 8.18-8.24(2H, m), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1192] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1193] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 3.16-3.27(4H , m) , 3.80-3.91(4H , m) , 7.03(1H , d, J = 9.0Hz), 7.36-7.59(5H, m), 7.67-7.78(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 11.22-11.40(1H, 寬峰 ), 12.31(1H, s)

    [1194] 2-(5-( 二乙氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1195] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.04(6H, t, J = 7.1Hz), 3.43-3.68(4H, m), 7.15-7.28(1H, m), 7.43-7.50(1H, m), 7.50-7.58(3H, m), 7.68-7.86(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.16-8.34(1H, m), 9.08(1H, d, J = 1.7Hz), 11.93-12.15(1H, 寬峰 ), 12.39(1H, s)

    [1196] 2-(2- 羥基 -5-((2- 羥乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1197] H-NMR(DMSO-d6), (50 ℃ )δ : 3.04(3H, s), 3.42-3.58(4H, m), 7.02(1H, d, J= 9.0Hz), 7.26-7.38(1H, m), 7.41-7.57(4H, m), 7.61-7.76(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 2.0Hz), 12.17-12.35(1H, 寬峰 )

    [1198] 2-(5-( 氮雜環丁烷 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1199] H-NMR(CD3OD)δ : 2.66(2H, qn, J = 8.0Hz), 4.57(4H, t, J = 8.0Hz), 7.14(1H, d, J = 9.0Hz), 7.39-7.46(1H, m), 7.46-7.54(3H, m), 7.59(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 7.70-7.76(2H, m), 7.96-8.02(1H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1200] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.30g 的甲苯 4.5mL 溶液中, 加入 4-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 哌啶 0.23g、 碳酸銫 0.44g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二 鈀 (0)9.8mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 26mg 和乙酸鈀 (II)4.8mg, 在 氮氣氣氛中加熱回流 4 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾 除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下

    [1201] 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫 液: 100-90%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.32g。

    [1202] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.32g 的四氫呋喃 3.2mL 溶液中, 加入 1.0mol/L 四丁基氟化 銨 - 四氫呋喃溶液 0.56mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1.0mol/L 四丁基氟 化銨 - 四氫呋喃溶液 0.28mL, 在室溫下攪拌 4 小時。冰冷下, 向反應混合物中加入水, 在室 溫下加入氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-40%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.23g。

    [1203] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 叔丁酯 0.22g 的甲醇 2.2mL 和乙酸乙酯 1.1mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.11g, 在氫氣氛 中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到 2-(2- 羥基 -5-(4- 羥 基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.18g。

    [1204] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.18g 的三氟乙酸 5mL 溶液在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯 2mL 和 4mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.5mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。過濾收集反應混合物的 固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸鹽酸鹽 0.15g。 1

    [1205] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.97-2.10(2H , m) , 2.18-2.32(2H , m) , 3.56-3.72(2H , m) , 3.78-3.94(2H , m) , 4.05-4.16(1H , m) , 7.18(1H , d, J = 9.0Hz) , 7.40-7.46(1H , m) , 7.47-7.54(3H, m), 7.70-7.78(3H, m), 8.19-8.24(2H, m), 9.06(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1206] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.50g 的甲苯 5.0mL 溶液中, 加入硫代嗎啉 0.14mL、 碳酸銫 0.58g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)8.2mg、 2- 二環 己基膦基 -2′, 4′, 6 ′ - 三異丙基聯苯 21mg 和乙酸鈀 (II)4.0mg, 在氮氣氣氛中加熱回 流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入硫代嗎啉 0.045mL、 碳酸銫 0.15g、 三 ( 二亞 芐基丙酮 ) 二鈀 (0)8.2mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 21mg 和乙酸鈀 (II)4.0mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙 酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東 化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的

    [1207] 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.36g。 1

    [1208] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.49(9H, s), 2.65-2.73(4H, m), 3.36-3.44(4H, m), 5.42(2H, s), 7.09-7.15(2H, m), 7.23-7.35(3H, m), 7.43-7.59(7H, m), 7.69-7.76(2H, m), 8.04(1H, d, J = 8.3Hz), 9.08-9.12(1H, m), 12.16(1H, s)

    [1209] 實施例 89a

    [1210] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.10g 的三氟乙酸 2.0mL 溶液中加入苯甲硫醚 1.0mL, 在室溫下攪拌 24 小時。減壓下蒸餾

    [1211] 除去溶劑, 加入 4mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 0.5mL 和乙酸乙酯 1.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時后, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入水和乙酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液 調節至 pH6.5。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫 液: 氯仿 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸 0.047g。 1

    [1212] H-NMR(DMSO-d6), (40℃ )δ : 2.70-2.76(4H, m), 3.33-3.39(4H, m), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.8, 3.1Hz), 7.41-7.57(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.1Hz), 8.99(1H, d, J = 1.9Hz), 10.99(1H, s), 12.20-12.40(1H, 寬峰 )

    [1213] 冰冷下, 向 2-(2- 羥基 -5-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.015g 的二氯甲烷 1.0mL 和四氫呋喃 0.50mL 混合液中, 加入間氯過苯甲酸 7.9mg, 在室溫下攪 拌 10 分鐘。向反應混合物中加入 2- 丙醇 2.0mL, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 氧化硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.011g。 1

    [1215] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.71-2.84(2H, m), 2.92-3.04(2H, m), 3.38-3.50(2H, m), 3.56-3.70(2H, m), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 7.24(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 7.42-7.57(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz), 11.07(1H, s), 12.32-12.54(1H, 寬峰 )

    [1214] 冰冷下, 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 叔丁酯 0.10g 的二氯甲烷 1.5mL 溶液中, 加入間氯過苯甲酸 79mg, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 冰冷下, 向反應混合物中加入間氯過苯甲酸 20mg, 在室溫下攪拌 30 分鐘。冰冷下, 向反應 混合物中加入間氯過苯甲酸 40mg, 在室溫下攪拌 30 分鐘。冰冷下, 向反應混合物中加入間 氯過苯甲酸 20mg, 在室溫下攪拌 30 分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和二 氯甲烷。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1, 1, 4- 三氧化硫代嗎 啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.089g。

    [1218] 向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(1, 1, 4- 三 氧 化 硫 代 嗎 啉 -4- 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.086g 的甲醇 2.0mL 和乙酸乙酯 3.0mL 混合液中加入 10 %

    [1217] 鈀 - 碳 43mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入二烷和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到 2-(2- 羥基 -5-(1, 1- 二氧化硫代 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.061g。

    [1219] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-(1, 1- 二氧化硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.059g 的三氟乙酸 5.0mL 溶液在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入水和乙酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水 溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1, 1- 二氧化硫代嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.048g。 1

    [1220] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 3.13-3.25(4H , m) , 3.58-3.70(4H , m) , 6.95(1H , d, J = 8.9Hz), 7.25(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.42-7.57(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.0Hz), 9.00(1H, d, J = 1.7Hz), 11.04-11.20(1H, 寬峰 )

    [1221] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.30g 的甲苯 4.5mL 溶液中, 加入 1- 甲基哌嗪 0.089mL、 碳酸銫 0.35g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)4.9mg、 2- 二 環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 13mg 和乙酸鈀 (II)2.4mg, 在氮氣氣氛中加熱回 流 3 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1- 甲基哌嗪 0.060mL、 碳酸銫 0.18g、 三 ( 二亞 芐基丙酮 ) 二鈀 (0)4.9mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 13mg 和乙酸鈀 (II)2.4mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除 去溶劑, 加入水和氯仿, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 依次用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用 硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制,

    [1222] 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.26g。

    [1223] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸叔丁酯 0.26g 的甲醇 2.6mL 和乙酸乙酯 1.3mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.26g, 在氫氣 氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2- 羥基 -5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1224] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.13g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲磺酸 0.034mL 和乙酸乙酯 3mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘后, 過濾收集固體物質, 得到白色固 體的 2-(2- 羥基 -5-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.12g。 1

    [1225] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.33(6H ,s) , 2.84-2.98(5H ,m) , 3.13-3.26(2H ,m) , 3.49-3.57(2H, m), 3.65-3.74(2H, m), 6.97(1H, d, J = 8.9Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.48-9.62(1H, 寬峰 ), 10.94-11.06(1H, 寬峰 ), 12.27(1H, s)

    [1226] 實施例 93a

    [1227] 與實施例 92a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1229] 2-(5-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 1

    [1230] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.26(3H, t, J = 7.3Hz), 2.33(6H, s), 2.87-2.98(2H, m), 3.08-3.28(4H, m), 3.54-3.65(2H, m), 3.65-3.80(2H, m), 6.98(1H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.43-7.57(5H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.26-9.38(1H, 寬峰 ), 10.94-11.04(1H, 寬峰 ), 12.27(1H, s)

    [1228] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的甲苯 2.3mL 溶液中, 加入 4-( 二甲氨基 ) 哌啶二鹽酸鹽 0.11g、 碳酸銫 0.44g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二 鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸銫 0.13g、 三 ( 二亞 芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸 鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 7 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入磷酸三鉀 0.29g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯 苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻 至室溫后, 加入水和氯仿, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫 液: 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1233] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯

    [1232] 基苯甲酸叔丁酯 0.13g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.13g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗 脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(5-(4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基苯甲 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.066g。

    [1234] 向得到的 2-(5-(4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸叔丁酯 0.066g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 5 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 將 所得殘留物用反相硅膠柱色譜法 [ 株式會社 YMC, ODS-AM12S05-2520WT, 洗脫液 : 40-85%乙 腈 /0.1%三氟乙酸水溶液 ] 精制, 得到固體物質 0.060g。向得到的固體物質 0.060g 中加 入乙酸乙酯 3.0mL 和甲磺酸 0.011mL, 在室溫下攪拌 5 小時后, 過濾收集固體物質, 得到白色 固體的 2-(5-(4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸 鹽 0.045g。 1

    [1235] H-NMR(CD3OD)δ : 2.17-2.32(2H, m), 2.36-2.50(2H, m), 2.73(6H, s), 2.98(6H, s), 3.50-3.70(3H, m), 3.82-3.94(2H, m), 7.13(1H, d, J = 9.0Hz), 7.39-7.46(1H, m), 7.46-7.54(3H, m), 7.64(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.70-7.76(2H, m), 8.06(1H, d, J = 2.9Hz), 8.21(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1236] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的甲苯 2.3mL 溶液中, 加入 N- 甲基 -2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙胺 0.086g、 磷酸三鉀 0.17g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 N- 甲基 -2-( 吡 咯烷 -1- 基 ) 乙胺 0.017g、 磷酸三鉀 0.029g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己 基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 7 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 N- 甲基 -2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙胺 0.017g、 磷酸三鉀 0.029g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三 異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。 將反應混合物冷卻 至室溫后, 加入水和氯仿, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥后, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得 到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 甲基 (2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯

    [1237] 甲酸叔丁酯 0.097g。

    [1238] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 甲基 (2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.097g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10% 鈀 - 碳 0.097g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去 不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-95%氯 仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.048g。

    [1239] 向 得 到 的 2-(2- 羥 基 -5-( 甲 基 (2-( 吡 咯 烷 -1- 基 ) 乙 基 ) 氨 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.048g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸 餾除去溶劑, 加入水和乙酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH7。 分離收集有機層, 用飽 和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入 甲醇 1.5mL、 二 烷 1.5mL 和 1.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.067mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 0.028g。 1

    [1240] H-NMR(CD 3 OD) δ : 1.76-1.90(4H ,m) , 2.58-2.78(6H ,m) , 2.99(3H ,s) , 3.43-3.54(2H, m), 6.85(1H, d, J = 9.0Hz), 7.06(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.32-7.40(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.67-7.74(2H, m), 8.18(1H, d, J = 8.1Hz), 9.00(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1241] 與實施例 95a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 哌啶 -1- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲1酸鈉 H-NMR(CD 3OD) δ : 1.42-1.54(2H , m) , 1.56-1.72(4H , m) , 2.46-2.68(6H , m) , 2.98(3H, s), 3.45-3.56(2H, m), 6.85(1H, d, J = 9.0Hz), 7.06(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.32-7.40(3H, m), 7.43-7.50(2H, m), 7.68-7.73(2H, m), 8.18(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1244] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.22g 的甲苯 3.0mL 混懸液中, 加入 N, N, N′ - 三甲基乙二胺 0.12mL、 碳酸銫 0.35g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)3.3mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 8.6mg 和乙酸鈀 (II)1.6mg, 在 氮氣氣氛中加熱回流 4 小時 10 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 N, N, N′ - 三甲基 乙二胺 0.12mL、 碳酸銫 0.35g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)3.3mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 8.6mg 和乙酸鈀 (II)1.6mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 8 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 加入水和氯仿, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉 水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-93 %氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-4-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 ) ( 甲基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.072g。

    [1247] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.071g 的甲醇 3.0mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.035g, 在氫氣氛 中, 在室溫下攪拌 1 小時 45 分鐘。向反應混合物中加入甲醇 2.0mL 和氯仿 1.0mL, 在氫氣氛 中, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加 入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(4-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.045g。

    [1248] 向得到的 2-(4-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.045g 中加入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶 劑后, 加入甲醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH8.0。 過濾收集反應混合物的固體物質, 得 到黃色固體的 2-(4-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸鈉 0.028g。 1

    [1249] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.70(6H, s), 2.96(3H, s), 3.00-3.10(2H, m), 3.63-3.77(2H, m), 6.15(1H, d, J = 2.2Hz), 6.40(1H, dd, J = 9.0, 2.2Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.37-7.44(1H, m), 7.46-7.55(2H, m), 7.63-7.73(2H, m), 7.77(1H, d, J = 9.0Hz), 8.11(1H, d, J-8.1Hz), 8.89(1H, d, J = 1.7Hz), 12.65-12.90(1H, 寬峰 )

    [1246] 與實施例 97a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 甲基氨基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸1鈉 H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.66(3H, s), 2.95(3H, s), 3.05-3.16(2H, m), 3.53-3.61(2H, m) , 6.88(1H ,d ,J = 8.9Hz) , 7.00(1H ,dd ,J = 8.9 , 2.7Hz) , 7.36-7.46(3H ,m) , 7.47-7.56(2H, m), 7.65-7.75(2H, m), 8.14(1H, d, J = 8.0Hz), 8.89(1H, d, J = 1.7Hz), 9.55-10.00(1H, 寬峰 ), 11.55-11.80(1H, 寬峰 )

    [1253] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的甲苯 2.3mL 溶液中, 加入 N- 甲基 -2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙胺 0.097g、 磷酸三鉀 0.17g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 N- 甲基 -2-( 嗎 啉 -4- 基 ) 乙胺 0.019g、 磷酸三鉀 0.029g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.5mg、 2- 二環己 基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 6.4mg 和乙酸鈀 (II)1.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 6 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和氯仿, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用 無水硫酸鈉干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株 式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 甲

    [1255] 基 (2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g。

    [1256] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 甲基 (2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.12g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除 去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 嗎 啉 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.074g。

    [1257] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.074g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入水和氯仿, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH7.0。分離收集有機層, 用氯仿萃取水 層。合并有機層和萃取液, 用無水硫酸鈉干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中 加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 甲基 (2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙基 ) 氨基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.024g。 1

    [1258] H-NMR(DMSO-d6), (60℃ )δ : 2.95(3H, s), 3.00-3.14(6H, m), 3.60-3.70(2H, m), 3.96-4.08(4H, m), 6.88(1H, d, J = 9.0Hz), 6.99(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.36(1H, d, J= 2.9Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.47-7.54(2H, m), 7.66-7.73(2H, m), 8.17(1H, d, J = 8.3Hz), d, J = 2.0Hz) 8.93(1H,

    [1259] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.20g 的甲苯 2.0mL 混懸液中, 加入哌啶 0.049mL、 碳酸銫 0.22g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)3.0mg、 2- 二環己 基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 7.9mg 和乙酸鈀 (II)1.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入哌啶 0.033mL、 碳酸銫 0.11g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)3.0mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 7.9mg 和乙酸鈀 (II)1.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水 溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-85 %己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1261] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 3.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.063g, 在氫氣氛中, 在室 溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶

    [1260] 劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 哌 啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.084g。

    [1262] 向得到的 2-(2- 羥基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.084g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和乙酸 乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.063g。 1

    [1263] H-NMR(DMSO-d6), (40℃ )δ : 1.52-1.66(6H, m), 3.26-3.40(4H, m), 6.34(1H, d, J = 2.5Hz), 6.58(1H, dd, J = 9.1, 2.5Hz), 7.41-7.49(2H, m), 7.49-7.56(2H, m), 7.67(1H, d, J = 9.1Hz), 7.69-7.74(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.94(1H, d, J = 1.7Hz), 11.80-11.94(1H, 寬峰 ), 12.20-12.35(1H, 寬峰 )

    [1264] 實施例 101a

    [1265] 與實施例 100a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲1酸 H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.83(6H, s), 2.95(3H, s), 3.16-3.26(2H, m), 3.62-3.74(2H, m) , 6.89(1H ,d ,J = 9.0Hz) , 7.00(1H ,dd ,J = 9.0 , 2.7Hz) , 7.36-7.45(3H ,m) , 7.48-7.55(2H, m), 7.67-7.73(2H, m), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.88(1H, d, J = 2.0Hz), 11.53-11.67(1H, 寬峰 )

    [1268] 與實施例 100a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5-((2-( 二乙氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲1酸 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.18-1.39(6H ,m) , 2.97(3H ,s) , 3.07-3.54(6H ,m) , 3.63-3.80(2H, m), 6.89(1H, d, J = 8.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 8.9, 2.4Hz), 7.36-7.45(3H, m), 7.47-7.55(2H, m), 7.66-7.73(2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.0Hz), 8.90(1H, d, J = 1.7Hz), 11.56-11.70(1H, 寬峰 )

    [1272] 與實施例 100a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5-((3-( 二甲氨基 ) 丙基 )( 甲基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲1酸 H-NMR(CD3OD)δ : 2.07-2.21(2H, m), 2.92(6H, s), 2.95(3H, s), 3.21(2H, t, J= 7.4Hz), 3.37(2H, t, J = 8.3Hz), 6.87(1H, d, J = 9.0Hz), 7.01(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.26(1H, d, J = 3.0Hz), 7.35-7.42(2H, m), 7.44-7.51(2H, m), 7.68-7.74(2H, m), 8.19(1H, d, J = 8.0Hz), 9.03(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1276] 與實施例 100a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5-((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 乙基 ) 氨基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸

    [1280] H-NMR(CD3OD)δ : 1.11(3H, t, J = 7.1Hz), 2.95(6H, s), 3.27-3.34(2H, m), 3.40(2H, q, J = 7.1Hz), 3.64(2H, t, J = 7.1Hz), 6.93(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 7.37-7.53(5H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)1

    [1281] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.20g 的甲苯 3.0mL 溶液中, 加入 1, 4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4, 5] 癸烷 0.12mL、 碳酸銫 0.35g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)3.3mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 8.5mg 和乙酸鈀 (II)1.6mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二 鈀 (0)3.3mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 8.5mg 和乙酸鈀 (II)1.6mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 5 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 過濾除去 不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-65%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1, 4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4, 5] 癸烷 -8- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.18g。

    [1283] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1, 4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4, 5] 癸烷 -8- 基 ) 苯甲 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.18g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10% 鈀 - 碳 0.091g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾 除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物 質, 得到黃色固體的 2-(5-(1, 4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4, 5] 癸烷 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g。

    [1284] 向得到的 2-(5-(1, 4- 二氧雜 -8- 氮雜螺 [4, 5] 癸烷 -8- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨

    [1282] 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 中加入二烷 1.0mL 和 6mol/L 鹽酸 1.0mL, 加熱回流25 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH5.2。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 氯 仿 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(4- 氧代哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.026g。 1

    [1285] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.46(4H, t, J = 6.0Hz), 3.49(4H, t, J = 6.0Hz), 6.96(1H, d, J = 8.8Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 3.1Hz), 7.43-7.57(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 10.97(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1286] 向 2-(5- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.58g 的甲 烷 2.0mL 混合液中加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.6mL, 在室溫下攪拌 30醇 3.0mL 和二分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿, 用 2.0mol/L 鹽酸調節至 pH4.0。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固 體的 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.52g。 1

    [1288] H-NMR(CDCl3)δ : 1.52(9H, s), 5.41(2H, s), 6.40(1H, s), 6.80-6.93(2H, m), 7.21-7.50(9H, m), 7.72-7.79(2H, m), 7.88(1H, d, J = 2.9Hz), 8.01-8.08(1H, m), 9.13(1H, d, J = 1.7Hz), 12.51(1H, s)

    [1289] 向 2-(5- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 3.8g 的氯仿 5.0mL、 甲醇 10mL 和丙酮 10mL 混合液中加入碳酸鉀 1.6g, 在室溫下攪拌 1 小時。 過濾除去不 溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 1.0mol/L 鹽酸和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固體的 2-(2-( 芐 氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 3.4g。 1

    [1291] H-NMR(CDCl3)δ : 3.76(3H, s), 5.36(2H, s), 6.55(1H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.22-7.51(9H, m), 7.70-7.81(3H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.16(1H, d, J = 1.7Hz), 12.30(1H, s)

    [1290] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 的四氫 呋喃 3.0mL 溶液中, 加入 4- 羥基 -1- 甲基哌啶 0.17g、 三苯膦 0.39g 和偶氮二甲酸二異丙 酯 0.30mL, 在室溫下攪拌 3 小時 20 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [ 洗脫液 : 60-50%己烷 / 乙酸乙酯→ 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧 基 )-5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯。

    [1294] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯的甲醇 5.0mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.11g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 40 分鐘。過濾除去不溶物后, 將得到的濾液用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1295] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸叔丁酯 0.13g 的三氟乙酸 2.0mL 溶液在室溫下攪拌 2 小時 20 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑,

    [1293] 加入 4.0mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 2.0mL, 在室溫下攪拌 40 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑,向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-((1- 甲 基哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.12g。 1

    [1296] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.77-1.93(1H, m), 2.00-2.12(2H, m), 2.17-2.28(1H, m), 2.72-2.86(3H, m), 3.01-3.54(4H, m), 4.39-4.68(1H, m), 6.99(1H, dd, J = 8.9, 5.5Hz), 7.10-7.22(1H , m) , 7.42-7.60(5H , m) , 7.68-7.78(2H , m) , 8.10(1H , d, J = 8.3Hz) , 9.03(1H, d, J = 2.0Hz), 10.25-10.45(1H,寬 峰 ), 11.10(1H, s), 12.25-12.40(1H, m), 13.35-13.65(1H, 寬峰 )

    [1297] 與實施例 108a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1299] 2-(5-(2-( 二甲氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1300] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.86(6H, s), 3.46-3.54(2H, m), 4.34(2H, t, J = 5.0Hz), 7.02(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.42-7.59(5H, m), 7.67-7.78(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 10.10-10.35(1H, 寬峰 ), 11.10(1H, s), 12.33(1H, s), 13.25-13.60(1H, 寬峰 )

    [1298] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的甲苯 1mL 溶液中, 加入 1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 羥基哌啶 0.047g、 碳酸銫 0.075g、 1, 10- 菲咯啉 4.2mg 和碘化銅 (I)2.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 入 1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 羥基哌啶 0.047g、 碳酸銫 0.075g、 1, 10- 菲咯啉 4.2mg 和碘化銅 (I)2.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1, 10- 菲咯啉 4.2mg 和碘化銅 (I)2.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 5 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色 得到 譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 4-(2-(2-( 芐氧基 )-5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.074g。

    [1302] 向得到的 4-(2-(2-( 芐氧基 )-5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 ) 苯甲 烷 1mL 混酰氨基 )-4- 苯基苯甲酰氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.072g 的甲醇 1mL 和二合液中, 加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.13mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.089mL, 加熱回流 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓 下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH 3.5 后, 加入乙 酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。向所得殘留物的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.039g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在 減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體 的 2-(5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.024g。

    [1304] 向得到的 2-(5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸 0.024g 中加入三氟乙酸 2mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入乙酸乙酯 0.7mL 和 4mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.3mL, 在室溫下攪拌 5 小時。過 濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.017g。 1

    [1305] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.78-1.89(2H, m), 2.03-2.14(2H, m), 3.02-3.14(2H, m), 3.19-3.32(2H, m), 4.51-4.60(1H, m), 6.98(1H, d, J = 8.9Hz), 7.14(1H, dd, J = 8.9, 3.2Hz), 7.43-7.49(1H, m), 7.49-7.58(4H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.60-8.80(2H, m), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 11.09(1H, s), 12.30-12.40(1H, 寬 峰 ), 13.35-13.60(1H, 寬峰 )

    [1306] 實施例 111a

    [1307] 冰冷下, 向 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸 鹽 0.030g 的二氯甲烷 1mL 混懸液中, 依次加入吡啶 0.30mL 和乙酸酐 6.7μL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中依次加入吡啶 0.20mL 和乙酸酐 5.4μL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇 0.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在室溫下 攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1mol/L 鹽酸 5mL 和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 1mol/L 鹽酸、 水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。

    [1308] 向所得殘留物中加入二烷 0.5mL、 甲醇 0.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.32mL, 在 70℃下攪拌 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加 入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH3 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(1- 乙酰基 哌啶 -4- 基氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.022g。 1

    [1309] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.44-1.67(2H ,m) , 1.83-2.06(2H ,m) , 2.02(3H ,s) , 3.19-3.40(2H, m), 3.63-3.73(1H, m), 3.79-3.89(1H, m), 4.46-4.55(1H, m), 6.95(1H, d, J=8.8Hz), 7.13(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.1Hz), 9.01(1H, d, J = 1.2Hz), 11.07(1H, s), 12.34(1H, s), 13.40-13.57(1H, 寬峰 )

    [1310] 冰冷下, 向 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.030g 的二氯甲烷 1mL 混懸液中, 依次加入吡啶 0.5mL 和甲磺酰氯 9.9μL, 在室溫下攪拌 5 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇 0.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.5mL, 在 70℃下攪拌 45 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1mol/L 鹽酸 5mL, 過濾收集固體 物質。將得到的固體物質用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 氯仿 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1-( 甲磺酰基 ) 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸 8.0mg。 1

    [1312] H-NMR(DMSO-d6), (40℃ )δ : 1.67-1.82(2H, m), 1.94-2.06(2H, m), 2.90(3H, s), 3.06-3.20(2H, m), 3.32-3.44(2H, m), 4.40-4.50(1H, m), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 7.13(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.42-7.56(5H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.1Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1311] 冰冷下, 向雙乙酸 4-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 )-1, 3- 亞苯基酯 0.31g 的甲醇 3.1mL 混懸液中, 加入 28%甲醇鈉的甲醇溶液 0.34g, 在室溫下攪拌 1 小時。 冰冷下, 將反應混合物加入到 0.5mol/L 鹽酸 20mL 中后, 加入乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得 殘留物中加入二異丙醚, 得到白色固體的 2-(2, 4- 二羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.24g。 1

    [1315] H-NMR(CDCl3)δ : 4.01(3H, s), 5.26(1H, s), 6.45(1H, d, J = 2.4Hz), 6.49(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.35-7.53(4H, m), 7.67-7.74(2H, m), 7.75(1H, d, J = 8.8Hz), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 9.09(1H, d, J = 1.7Hz), 12.14(1H, s), 12.54(1H, s)

    [1314] 向 2-(2, 4- 二羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.24g 的四氫呋喃 3.6mL 混 懸液中, 加入 1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 羥基哌啶 0.15g、 三苯膦 0.21g 和偶氮二甲酸二異丙 酯 0.16mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1-( 叔丁氧基羰基 )-4- 羥基哌啶 0.066g、 三苯膦 0.086g 和偶氮二甲酸二異丙酯 0.064mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸 餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-75 %己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-(3- 羥基 -4-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 哌 啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.050g。

    [1318] 向得到的 4-(3- 羥基 -4-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 哌

    [1317] 啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.025g 中加入乙酸乙酯 1mL 和 4mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 0.50mL, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-( 哌 啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯鹽酸鹽 0.018g。

    [1319] 冰冷下, 向得到的 2-(2- 羥基 -4-( 哌啶 -4- 基氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯鹽酸鹽 0.017g 的二氯甲烷 1mL 混懸液中, 依次加入吡啶 0.010mL 和乙酸酐 4.0μL, 在 室溫下攪拌 1 小時。 向反應混合物中依次加入吡啶 0.49mL 和乙酸酐 4.0μL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次 用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑, 得到白色固體的 2-(4-((1- 乙酰基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.016g。

    [1320] 向得到的 2-(4-((1- 乙酰基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.016g 的甲醇 0.5mL 和二 烷 0.5mL 混合液中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.082mL, 在 60℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入甲醇 1mL、 二 烷 1mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.082mL, 在 60℃下攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室 溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH3。過濾收 集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(4-((1- 乙酰基哌啶 -4- 基 ) 氧基 )-2- 羥基 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.014g。 1

    [1321] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.46-1.70(2H ,m) , 1.87-2.07(2H ,m) , 2.02(3H ,s) , 3.18-3.44(2H, m), 3.63-3.74(1H, m), 3.81-3.91(1H, m), 4.64-4.74(1H, m), 6.57(1H, d, J= 2.4Hz), 6.66(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.43-7.57(4H, m), 7.70-7.75(2H, m), 7.84(1H, d, J= 8.8Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.96(1H, d, J = 1.7Hz), 11.81(1H, s), 12.24(1H, s)

    [1322] 向 2-(2-( 芐 氧 基 )-5- 碘 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯 基 苯 甲 酸 叔 丁 酯 0.10g 的 1- 甲 基 -2- 吡咯烷酮 0.60mL 溶液中, 加入苯酚 0.029mL、 碳酸銫 0.11g、 2, 2, 6, 6- 四甲基庚烷 -3, 5- 二酮 3.4μL 和氯化銅 (I)8.2mg, 在氮氣氣氛中, 在 100℃下攪拌 2 小時。將反應混合物 冷卻至室溫后, 加入 2, 2, 6, 6- 四甲基庚烷 -3, 5- 二酮 3.4μL 和氯化銅 (I)8.2mg, 在氮氣 氣氛中, 在 100℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙 酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-95%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5- 苯氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.049g。

    [1324] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5- 苯氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.049g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.025g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪 拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.050g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向 反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中 加入己烷, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5- 苯氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.017g。

    [1325] 向得到的 2-(2- 羥基 -5- 苯氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.017g 中加 入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異 丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5- 苯氧基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸 0.012g。 1

    [1326] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.95-7.01(2H, m), 7.07(1H, d, J = 8.8Hz), 7.07-7.14(1H, m), 7.21(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.34-7.41(2H, m), 7.41-7.48(1H, m), 7.48-7.57(4H, m), 7.68-7.75(2H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 11.37(1H, s), 12.26-12.44(1H, 寬峰 ), 13.30-13.55(1H, 寬峰 )

    [1323] 向 2-(5-(2- 乙酰氧基乙基 )-2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 烷 1.9mL 混合液中加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.37mL, 在0.38g 的甲醇 1.9mL 和二室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入乙酸 0.012mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和 碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂 干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 羥乙基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.35g。

    [1329] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 羥乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.17g 的二氯甲烷 3.4mL 溶液中加入三苯膦 0.13g 和四溴化碳 0.16g, 在室溫下攪拌 50 分鐘。將反應混合物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 氯 仿 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.16g。 1

    [1330] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.50(9H, s), 3.12(2H, t, J = 7.0Hz), 3.72(2H, t, J = 7.0Hz), 5.49(2H, s), 7.18(1H, d, J = 8.6Hz), 7.24-7.37(3H, m), 7.42(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.43-7.60(6H, m), 7.68-7.77(2H, m), 7.87(1H, d, J = 2.4Hz), 8.05(1H, d, J = 8.5Hz), 9.06-9.14(1H, m), 12.17(1H, s)

    [1331] 冰冷下, 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.10g 的丙酮 1.5mL 溶液中, 加入 1- 甲基哌嗪 0.095mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘后, 加入碳 酸鉀 0.035g, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 1- 甲基哌嗪 0.095mL 和碳酸鉀 0.035g, 在室溫下攪拌 1 小時后, 放置過夜。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶 液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得 到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.10g。

    [1333] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯

    [1332] 基苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.10g, 在 氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精 制, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.056g。

    [1334] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.056g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 19 小時。減壓下蒸餾除去溶 劑, 依次加入乙酸乙酯 3.0mL 和甲磺酸 0.018mL, 在室溫下攪拌 1 小時。過濾收集反應混合 物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.059g。 1

    [1335] H-NMR(CD3OD)δ : 2.74(6H, s), 3.04(3H, s), 3.09-3.17(2H, m), 3.40-3.95(10H, m), 7.00(1H, d, J = 8.5Hz), 7.39-7.53(5H, m), 7.69-7.76(2H, m), 7.83(1H, d, J = 2.0Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.9Hz)

    [1336] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的 丙酮 1.2mL 溶液中, 加入 1- 乙基哌嗪 0.065mL 和碳酸鉀 0.042g, 在室溫下攪拌 6 小時。向 反應混合物中加入 1- 乙基哌嗪 0.065mL, 在室溫下攪拌 9 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。 分離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶 劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐 氧基 )-5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.062g。

    [1338] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.062g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.062g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.047g。

    [1339] 向得到的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.047g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 4 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 依 次加入乙酸乙酯 3.0mL 和甲磺酸 0.013mL, 在室溫下攪拌 5 小時 30 分鐘。過濾收集反應混 合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙基 )-2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.048g。

    [1337] 153102333757 A CN 102333771

    [1340] 1說明書146/226 頁H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.23(3H , t, J = 7.2Hz) , 2.34(6H , s) , 2.40-3.90(14H , m), 7.00(1H, d, J = 8.3Hz), 7.32-7.38(1H, m), 7.43-7.58(4H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.83-7.91(1H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.2Hz), 11.31(1H, s), 12.30(1H, s)

    [1341] 實施例 119a

    [1342] 與實施例 118a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1344] 2-(2- 羥基 -5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 1

    [1345] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.35(6H, s), 2.80-3.70(12H, m), 7.00(1H, d, J = 8.3Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.43-7.58(4H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.84-7.90(1H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.75-9.10(1H, 寬 峰 ), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 11.31(1H, s), 12.30(1H, s)

    [1343] 向 2- 乙酰氧基 -5- 甲基苯甲酸 0.48g 的二氯甲烷 6.0mL 混懸液中, 依次加入 N, N- 二甲基甲酰胺 0.019mL 和草酰氯 0.32mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 6.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.60g 的吡啶 0.45mL 和二氯甲烷 6.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇 5.0mL 和碳酸鉀 1.54g, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。 分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水 溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.80g。 1

    [1348] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.56(9H, s), 2.28(3H, s), 6.93(1H, d, J = 8.3Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.3, 2.2Hz), 7.42-7.49(1H, m), 7.50-7.57(3H, m), 7.69-7.78(3H, m), 7.99(1H, d, J = 8.3Hz), 8.81(1H, d, J = 1.7Hz), 11.25(1H, s), 11.81(1H, s)

    [1347] 向 2-(2- 羥基 -5- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.60g 的丙酮 9.0mL 混 懸液中, 依次加入碳酸鉀 0.51g 和甲氧基甲基氯 0.23mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。向 反應混合物中依次加入碳酸鉀 0.21g 和甲氧基甲基氯 0.11mL, 在室溫下攪拌 2 小時。向反 應混合物中依次加入碳酸鉀 0.51g 和甲氧基甲基氯 0.23mL, 在室溫下攪拌 2 小時后, 加熱回 流 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯 化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.64g。

    [1351] 向得到的 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5- 甲基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.63g 的苯 6.3mL 溶液中, 依次加入 N- 溴琥珀酰亞胺 0.25g 和偶氮二異丁腈 0.023g, 加熱 回流 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離 收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(5-( 溴甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.51g。 1

    [1352] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.60(9H, s), 3.49(3H, s), 4.78(2H, s), 5.52(2H, s), 7.35(1H, d, J = 8.7Hz), 7.42-7.58(4H, m), 7.65(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.70-7.76(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.13(1H, d, J = 2.4Hz), 9.13(1H, d, J = 1.5Hz), 12.17(1H.s)

    [1350] 冰冷下, 向 2-(5-( 溴甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.15g 的丙酮 2.3mL 混懸液中, 加入 1- 甲基哌嗪 0.16mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入 1.0mol/L 氫氧化鈉水溶液和氯仿。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉 水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到黃色油狀 物的 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸叔丁酯 0.14g。

    [1354] 冰冷下, 向得到的 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.14g 的二氯甲烷 3.0mL 溶液中加入三氟乙酸 1.5mL, 在室溫 下攪拌 4 小時 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體 物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 5.0mL 和甲磺酸 0.036mL, 在室溫下攪拌 4 小時。 過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-((4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.11g。 1

    [1356] H-NMR(CD3OD)δ : 2.73(6H, s), 3.01(3H, s), 3.20-3.90(8H, 寬峰 ), 4.38(2H, s), 7.10(1H, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.46-7.54(3H, m), 7.62(1H, dd, J = 8.6, 2.1Hz), 7.69-7.75(2H, m), 8.06(1H, d, J = 2.1Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1357] 實施例 123a、 124a

    [1358] 與實施例 122a 同樣操作, 得到表 15a 所示的化合物。

    [1359] [ 表 15a]

    [1360] 2-(5-((4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺1酸鹽

    [1362] H-NMR(D 2O) δ : 1.31(3H , t, J = 7.2Hz) , 2.79(6H , s) , 3.20-3.70(10H , m) , 4.10(2H, s), 6.82(1H, d, J = 7.8Hz), 6.98-7.15(1H, m), 7.18-7.48(7H, m), 7.58-7.72(1H, m), 8.38(1H, s)

    [1363] 2-(2- 羥基 -5-((4- 異丙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲 磺酸鹽 1

    [1364] H-NMR(DMS0-d6)δ : 1.24(6H, d, J = 6.1Hz), 2.33(6H, s), 3.00-3.70(11H, m), 7.08(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.00-8.14(1H, m), 8.10(1H, d, J = 8.6Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 11.52-11.75(1H, 寬峰 ), 12.33(1H, s)

    [1365] 實施例 125a

    [1366] 與實施例 122a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5-((4- 氨基哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺1酸鹽 H-NMR(CD 3 OD) δ : 1.88-2.04(2H ,m) , 2.23-2.34(2H ,m) , 2.71(6H ,s) , 3.12-3.27(2H , m) , 3.40-3.54(1H , m) , 3.58-3.70(2H , m) , 4.37(2H , s) , 7.11(1H , d, J = 8.6Hz) , 7.40-7.46(1H , m) , 7.47-7.54(3H , m) , 7.61(1H , dd , J = 8.6 , 2.1Hz) , 7.70-7.75(2H, m), 8.05(1H, d, J = 2.1Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1369] 與實施例 122a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1372] 2-(2- 羥基 -5-((4-( 甲基氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸二甲磺酸鹽 1

    [1373] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.64-1.80(2H ,m) , 2.16-2.28(2H ,m) , 2.38(6H ,s) , 2.55-2.60(3H, m), 2.90-3.07(2H, m), 3.13-3.31(1H, m), 3.42-3.56(2H, m), 4.24-4.34(2H, m), 7.11(1H, d, J = 8.5Hz), 7.42-7.60(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.06-8.14(2H, m), 8.62-8.76(1H, m), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 9.46-9.63(1H, 寬峰 ), 11.76(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1374] 實施例 127a

    [1371] 冰冷下, 向 1- 丙基哌嗪二氫溴酸鹽 0.13g 的丙酮 1.8mL 混懸液中, 依次加入碳 酸鉀 0.19g 和 2-(5-( 溴甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g, 在室溫下攪拌 5 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯 仿。分離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠 柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5-((4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.088g。

    [1377] 向得到的 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5-((4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.088g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下 蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯 3.0mL 和甲磺酸 0.022mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。過

    [1376] 濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-((4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 甲 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.067g。 1

    [1378] H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.90(3H, t, J = 7.3Hz), 1.55-1.69(2H, m), 2.34(6H, s), 2.90-3.70(12H , m) , 7.08(1H , d, J = 8.0Hz) , 7.43-7.59(5H , m) , 7.67-7.76(2H , m) , 7.99-8.15(1H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 2.0Hz), 11.55-11.75(1H, 寬 峰 ), 12.33(1H, s)

    [1379] 與實施例 127a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1381] 2-(5-((4-( 二甲氨基 ) 哌啶 -1- 基 ) 甲基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 二甲磺酸鹽 1

    [1382] H-NMR(CD3OD)δ : 1.96-2.13(2H, m), 2.33-2.45(2H, m), 2.72(6H, s), 2.92(6H, s) , 3.10-3.23(2H , m) , 3.46-3.64(1H , m) , 3.66-3.78(2H , m) , 4.39(2H , s) , 7.12(1H , d, J = 8.5Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.47-7.54(3H, m), 7.63(1H, dd, J = 8.5, 1.9Hz), 7.70-7.76(2H, m), 8.06(1H, d, J = 1.9Hz), 8.22(1H, d, J = 8.6Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1380] 冰冷下, 向 2-(5-( 溴甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯 0.10g 的丙酮 1.5mL 混懸液中, 加入哌啶 0.094mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾 除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化 學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 甲氧基甲 氧基 )-5-(( 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.080g。

    [1385] 冰冷下, 向得到的 2-(2-( 甲氧基甲氧基 )-5-(( 哌啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.080g 的二氯甲烷 2.0mL 溶液中加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫 下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質。

    [1384] 向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 1.0mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二158烷溶液 0.20mL, 在室102333757 A CN 102333771說明書151/226 頁溫下攪拌 3 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(( 哌 啶 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.020g。 1

    [1386] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.43-1.60(1H , m) , 1.65-1.90(3H , m) , 1.90-2.05(2H , m) , 2.92-3.06(2H, m), 3.45-3.57(2H, m), 4.31(2H, s), 7.10(1H, d, J = 8.5Hz), 7.40-7.46(1H, m), 7.47-7.54(3H, m), 7.58(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.70-7.76(2H, m), 8.02(1H, d, J= 2.2Hz), 8.23(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1387] 向 2-(5-( 溴甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.030g 中加入 N, N- 二甲基甲酰胺 1mL、 碳酸鉀 0.039g 和 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌嗪 0.053g, 在 90 ~ 100℃下攪拌 15 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和氯仿。分離收集有機 層, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入三氟乙酸 2mL, 在室溫 下攪拌 20 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.7 后, 過 濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入甲醇和甲磺酸 0.010g, 過濾收集固體物質, 得到 白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(( 哌嗪 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸 鹽 0.015g。 1

    [1389] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.34(6H, s), 2.80-3.80(10H, m), 7.09(1H, d, J = 7.8Hz), 7.43-7.58(5H , m) , 7.69-7.75(2H , m) , 8.04-8.14(1H , m) , 8.10(1H , d, J = 8.3Hz) , 8.65-8.95(1H, 寬峰 ), 9.06(1H, d, J = 1.5Hz), 11.60-11.80(1H, 寬峰 ), 12.33(1H, s)

    [1390] 實施例 131a ~ 133a

    [1391] 與實施例 130a 同樣操作, 得到表 16a 所示的化合物。

    [1392] [ 表 16a]

    [1388] 2-(5-(( 二甲氨基 ) 甲基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 1

    [1395] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.30(3H, s), 2.73(6H, s), 4.26(2H, s), 7.10(1H, d, J = 8.6Hz), 7.44-7.58(5H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.08-8.13(2H, m), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 9.42-9.58(1H, 寬峰 ), 11.68-11.78(1H, 寬峰 ), 12.28-12.38(1H, 寬峰 )

    [1396] 2-(2- 羥基 -5-(( 嗎啉 -4- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 1

    [1397] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.32(3H ,s) , 3.00-3.19(2H ,m) , 3.20-3.46(2H ,m) , 3.53-3.71(2H, m), 3.88-4.05(2H, m), 4.34(2H, s), 7.11(1H, d, J = 8.5Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.12(1H, d, J = 2.2Hz), 9.06(1H, d, J= 1.7Hz), 9.62-9.85(1H, 寬峰 ), 11.74(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1398] 2-(2- 羥基 -5-((4- 甲基 -1, 4- 二氮雜環庚烷 -1- 基 ) 甲基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸二甲磺酸鹽 1

    [1399] H-NMR(CD3OD)δ : 2.27-2.41(2H, m), 2.73(6H, s), 3.00(3H, s), 3.24-3.88(8H, m), 4.48(2H, s), 7.13(1H, d, J = 8.5Hz), 7.39-7.56(4H, m), 7.65(1H, dd, J = 8.5, 2.1Hz), 7.69-7.77(2H, m), 8.08(1H, d, J = 2.1Hz), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1394] 冰冷下, 向 N, N, N′ - 三甲基乙二胺 0.089mL 的丙酮 1.8mL 溶液中, 加入 2-(5-( 溴 甲基 )-2-( 甲氧基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g, 在室溫下攪拌 1 小 時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。分離收集有機層, 用無水硫酸 鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(5-(((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 甲基 )-2-( 甲氧基甲氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g。

    [1401] 向得到的 2-(5-(((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 甲基 )-2-( 甲氧基甲氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.070g 中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 8 小 時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和乙酸乙酯, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.3。分離 收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向 所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(((2-( 二甲氨基 ) 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 甲基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.045g。 1

    [1403] H-NMR(CD3OD)δ : 2.30(3H, s), 2.91(2H, t, J = 5.9Hz), 2.98(6H, s), 3.37(2H, t, J = 5.9Hz), 3.66(2H, s), 6.90(1H, d, J = 8.3Hz), 7.30(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.35-7.43(2H, m), 7.44-7.52(2H, m), 7.68-7.74(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 8.32(1H, d, J = 2.0Hz), 9.00(1H, d, J = 1.9Hz)

    [1404] 實施例 135a

    [1405] 冰冷下, 向 4- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酸 0.35g 的二氯甲烷 5.0mL 和 N, N- 二 甲基甲酰胺 0.020mL 混合液中加入草酰氯 0.15mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入二氯甲烷 3.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.30g 的吡啶 0.14mL 和二氯甲烷 2.5mL 混合液中, 在室溫下攪拌 3 小時 20 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和 氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱 色譜法 [ 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(4- 乙酰氧基 -2-( 芐 氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.34g。

    [1407] 向得到的 2-(4- 乙酰氧基 -2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.34g

    [1406] 的二烷 5.0mL 溶液中加入 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.47mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液 15mL 和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物 中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.29g。 1

    [1408] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.50(9H, s), 5.49(2H, s), 6.46-6.55(2H, m), 7.25-7.38(3H, m), 7.42-7.58(6H, m), 7.68-7.75(2H, m), 7.89(1H, d, J = 8.6Hz), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 9.11(1H, d, J = 1.4Hz), 10.25(1H, s), 12.17(1H, s)

    [1409] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.29g 的 N, N- 二 甲基甲酰胺 5.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 1.6g 和 1, 2- 二溴乙烷 2.6mL, 在 120℃下攪拌 1 小 時 45 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有 機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐 氧基 )-4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.19g。 1

    [1411] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.50(9H, s), 3.79(2H, t, J = 5.4Hz), 4.37(2H, t, J = 5.4Hz), 5.56(2H, s), 6.71(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 6.74(1H, d, J = 2.2Hz), 7.24-7.37(3H, m), 7.43-7.58(6H, m), 7.68-7.75(2H, m), 7.98(1H, d, J = 8.8Hz), 8.04(1H, d, J = 8.3Hz), 9.10(1H, d, J = 1.4Hz), 12.17(1H, s)

    [1410] 與實施例 136a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1414] 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1

    [1415] H-NMR(CDCl3)δ : 1.52(9H, s), 3.61(2H, t, J = 6.2Hz), 4.30(2H, t, J = 6.2Hz), 5.44(2H, s), 6.90(1H, d, J = 9.0Hz), 6.96(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.26-7.50(9H, m), 7.69-7.76(3H, m), 8.06(1H, d, J = 8.3Hz), 9.26(1H, d, J = 1.7Hz), 12.50(1H, s)

    [1416] 實施例 138a

    [1413] 與實施例 136a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1419] 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 1

    [1420] H-NMR(CDCl3)δ : 3.62(2H, t, J = 6.2Hz), 3.77(3H, s), 4.31(2H, t, J = 6.2Hz), 5.40(2H, s), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 7.00(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.23-7.52(9H, m), 7.69-7.77(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 9.25(1H, d, J = 1.7Hz), 12.33(1H, s)

    [1418] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.090g 的 N, N- 二 甲基乙酰胺 1.8mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.075g、 碘化鉀 0.090g 和 N-(2- 氯乙基 ) 嗎啉鹽酸鹽 0.041g, 在 100℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收 集有機層, 用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-25%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.058g。

    [1423] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.058g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.058g, 在氫氣氛中, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.029g, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。向所得殘留物中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶

    [1422] 劑, 加入乙酸乙酯 2.5mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 0.30mL, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.033g。 1

    [1424] H-NMR(CD3OD)δ : 3.15-3.75(4H, 寬峰 ), 3.67(2H, t, J = 4.9Hz), 3.75-4.20(4H, 寬峰 ), 4.43(2H, t, J = 4.9Hz), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.21(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.39-7.46(1H, m), 7.46-7.55(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.21(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1425] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的四氫呋 喃 1.2mL 溶液中, 加入 1-(2- 羥乙基 ) 吡咯烷 0.016mL、 三苯膦 0.038g 和偶氮二甲酸二異丙 酯 0.029mL, 在室溫下攪拌 25 分鐘。向反應混合物中加入 1-(2- 羥乙基 ) 吡咯烷 0.016mL、 三苯膦 0.038g 和偶氮二甲酸二異丙酯 0.029mL, 在室溫下攪拌 20 分鐘。 向反應混合物中加 入 1-(2- 羥乙基 ) 吡咯烷 0.016mL、 三苯膦 0.038g 和偶氮二甲酸二異丙酯 0.029mL, 在室溫 下攪拌 30 分鐘。向反應混合物中加入 1-(2- 羥乙基 ) 吡咯烷 0.016mL、 三苯膦 0.038g 和偶 氮二甲酸二異丙酯 0.029mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用 硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-0%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 吡咯 烷 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.071g。

    [1427] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.071g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.071g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得 殘留物中加入三氟乙酸 5.0mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯

    [1426] 2.5mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二烷溶液 0.30mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到淡褐色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 吡咯烷 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.036g。 1

    [1428] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.82-2.10(4H ,m) , 3.05-3.20(2H ,m) , 3.52-3.66(4H , m), 4.31(2H, t, J = 5.0Hz), 7.01(1H, d, J = 8.9Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.9, 3.2Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 10.10-10.30(1H, 寬峰 ), 11.08(1H, s), 12.32(1H, s), 13.30-13.55(1H, 寬峰 )

    [1429] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.15g 中依次加 入 N, N- 二甲基甲酰胺 3.0mL、 碳酸鉀 0.12g 和 1-(3- 溴丙基 )-4- 甲基哌嗪 0.30g, 在 100℃ 下攪拌 1 小時 20 分鐘。向反應混合物中加入碳酸鉀 0.12g, 在 100℃下攪拌 50 分鐘。向反 應混合物中加入水和氯仿。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干 燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92%氯仿 / 甲 醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.060g。

    [1431] 向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(3-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 丙 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.059g 的甲醇 1.0mL 和氯仿 1.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.023g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時 20 分鐘。向反應混合物中加入 10 %鈀 - 碳 0.058g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。 向反應混合物中加入甲醇 2.0mL、 氯仿 2.0mL 和 10%鈀 - 碳 0.055g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 50 分鐘。向反應混合物中加入 10% 鈀 - 碳 0.025g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 4 小時 30 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下 蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得 到 2-(2- 羥基 -5-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.026g。

    [1432] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯 0.024g 中加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 2 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和甲醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH7.5 后, 過濾收集固體物質。向得到的固體 物質中加入乙酸乙酯 2.0mL 和甲磺酸 5.0μL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加 入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(3-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 丙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.020g。 1

    [1433] H-NMR(CD3OD)δ : 2.22-2.34(2H, m), 2.72(6H, s), 3.02(3H, s), 3.36-3.90(10H, m), 4.18(2H, t, J = 5.7Hz), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 7.14(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.39-7.54(5H, m), 7.69-7.77(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.07(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1430] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1.5g 的丙酮 7.5mL 溶液中, 加入碳酸鉀 1.0g 和 1- 甲基哌嗪 0.83mL, 加熱回流 2 小時。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.34g 和 1- 甲基哌嗪 0.28mL, 加熱回流 2 小時。將反應 混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 在減壓下 蒸餾除去溶劑后, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得 到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔 丁酯。

    [1436] 向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(2-(4- 甲 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯的甲醇 8.0mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.75g, 在氫氣氛中, 在室溫 下攪拌 5 小時。 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2- 羥 基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1.2g。

    [1437] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 1.2g 中加入三氟乙酸 10mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 30%甲醇水溶液, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.7。過濾收集反應混合物的固體 物質, 得到 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.86g。

    [1438] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸 0.10g 的四氫呋喃 2.0mL 和乙醇 1.0mL 混合液中, 加入水 1.0mL、 甲磺酸 0.029mL 和活性碳 0.020g, 在室溫下攪拌 30 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向 所得殘留物中加入丙酮, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 甲基哌 嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.095g。 1

    [1439] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.36(6H, s), 2.87(3H, s), 2.99-4.05(10H, m), 4.22-4.34(2H, m) , 7.00(1H ,d ,J = 9.0Hz) , 7.14(1H ,dd ,J = 8.7 , 3.1Hz) , 7.43-7.59(5H ,m) , 7.68-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.5Hz), 10.99-11.10(1H, 寬 峰 ), 12.32(1H, s)

    [1435] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1.6g 的丙酮 8.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 1.5g 和 1- 乙基哌嗪 1.0mL, 加熱回流 5 小時。將反應混 合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到黃色油狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 乙 基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯。向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(2-(4- 乙 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯的甲醇 20mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 1.7g, 在氫氣氛中, 在室溫 下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.70g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪 拌 3 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 得到白色固體的 2-(5-(2-(4- 乙基 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯。

    [1443] 向得到的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸 10mL, 在室溫下攪拌 3 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 30% 甲醇水溶液 16mL, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸 1.1g。

    [1444] 向得到的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸 0.10g 的乙醇 2.0mL 混懸液中, 加入甲磺酸 0.027mL、 四氫呋喃 3.0mL 和活性碳 0.020g, 在室溫下攪拌 30 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留 物中加入丙酮, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(2-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.090g。 1

    [1445] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.23(3H, t, J = 7.3Hz), 2.36(6H, s), 3.02-3.78(12H, m), 4.21-4.34(2H, m), 7.00(1H, d, J = 9.0Hz), 7.14(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.42-7.59(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01-9.07(1H, m), 10.99-11.09(1H, 寬峰 ), 12.32(1H, s)

    [1442] 將 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.030g、 碳酸鉀 0.10g 和 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌嗪 0.093g 加入到 N, N- 二甲基甲酰胺 1mL 中, 在 90 ~ 100℃下攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 用無 水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入四氫呋喃 1.5mL、 水 0.1mL、 10%鈀 - 碳 0.060g、 甲酸鈉 7.5mg 和乙酸 7.5mg, 在 60℃下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物 后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。分離收集有機層, 用無水硫 酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-50%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 4-(2-(3-(2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 )-4- 羥基 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 0.025g。

    [1447] 向得到的 4-(2-(3-(2-( 叔丁氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 )-4- 羥基苯氧 基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 0.025g 中加入三氟乙酸 2mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.3 后, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入甲醇和甲磺酸后, 加入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固 體的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.010g。 1

    [1449] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.31(6H, s), 2.80-3.80(10H, m), 4.16-4.32(2H, m), 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 7.08-7.17(1H, m), 7.43-7.59(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J= 8.5Hz), 9.01-9.07(1H, m), 11.03(1H, s), 12.32(1H, s)

    [1448] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.20g 的丙酮 2.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.15g 和二乙胺 0.11mL, 加熱回流 4 小時 30 分鐘。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.049g 和二乙胺 0.037mL, 加熱回流 1 小時。 將反應混合 物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.049g 和二乙胺 0.037mL, 加熱回流 1 小時 15 分鐘。將反應 混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.049g 和二乙胺 0.037mL, 加熱回流 5 小時 30 分鐘。將 反應混合物冷卻至室溫后, 加入水、 飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用 飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅 膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-97 %氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 二乙氨 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.15g。

    [1452] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 二乙氨基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸甲酯 0.15g 的甲醇 3.0mL 和乙酸乙酯 3.0mL 混合液中, 加入 10%鈀 - 碳 0.030g, 在氫 氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-96%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(5-(2-( 二乙氨 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.087g。

    [1453] 向得到的 2-(5-(2-( 二乙氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.087g 中加入二 烷 3.0mL 和 4mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘后, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用甲磺酸調節至 pH6.9, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到 2-(5-(2-( 二乙 氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.079g。

    [1454] 向得到的 2-(5-(2-( 二乙氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.079g 中加入乙醇 3.0mL 和甲磺酸 0.011mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。過濾收集反 應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(5-(2-( 二乙氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 0.049g。 1

    [1455] H-NMR(CD3OD)δ : 1.39(6H, t, J = 7.3Hz), 2.69(3H, s), 3.32-3.41(4H, m), 3.62(2H, t, J = 4.9Hz), 4.37(2H, t, J = 4.9Hz), 6.96(1H, d, J = 9.0Hz), 7.19(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.39-7.45(1H, m), 7.45-7.53(4H, m), 7.69-7.75(2H, m), 8.20(1H, d, J= 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1456] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.094g的丙酮 3.0mL 溶液中加入碳酸鉀 0.065g 和嗎啉 0.041mL, 加熱回流 45 分鐘。將反應混合物 冷卻至室溫后, 加入碳酸鉀 0.022g 和嗎啉 0.014mL, 加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合 物冷卻至室溫后, 加入水、 飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化 鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 洗脫液 : 100-91%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-4-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.059g。

    [1458] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-4-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.059g 的甲醇 2.0mL 和乙酸乙酯 2.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.012g, 在 氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留 物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入三氟乙酸 4.0mL, 在室溫 下攪拌 3 小時。向反應混合物中加入甲苯, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二 異丙醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入乙醇 4.0mL, 用 1mol/L 氫氧化鈉水溶 液調節至 pH7.7 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -4-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.011g。

    [1459] 向得到的 2-(2- 羥基 -4-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸 0.011g 中加入乙醇 2.0mL 和甲磺酸 0.010mL, 在室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘。減壓下 蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙醇, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -4-(2-( 嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 6.1mg。 1

    [1460] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.31(3H, s), 3.10-4.10(10H, m), 4.41(2H, t, J = 4.6Hz), 6.61(1H, d, J = 2.4Hz), 6.68(1H, dd, J = 9.0, 2.4Hz), 7.42-7.58(4H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.90(1H, d, J = 9.0Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 11.87(1H, s), 12.25(1H, s)

    [1461] 與實施例 146a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1463] 2-(2- 羥基 -4-(2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二 甲磺酸鹽 1

    [1464] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.35(6H, s), 2.86(3H, s), 3.12-3.70(10H, m), 4.24-4.38(2H, m), 6.59(1H, d, J = 2.0Hz), 6.62-6.70(1H, m), 7.42-7.58(4H, m), 7.68-7.76(2H, m), 7.88(1H, d, J = 8.8Hz), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 11.86(1H, s),

    [1462] 12.24(1H, s)

    [1465] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 0.10g 的 乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.60mL、 2- 甲基苯基硼酸 0.029g、 碳酸鈉 0.047g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)2.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在 減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲酸叔丁 酯 0.10g。

    [1467] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲 酸叔丁酯 0.10g 的甲醇 2.0mL 和乙酸乙酯 2.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.020g, 在氫氣 氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 45 分鐘。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 99-91%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.063g。

    [1468] 將得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲 酸叔丁酯 0.063g 的三氟乙酸 3.0mL 溶液在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入水和乙醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH5.5 后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲酸 0.048g。 1

    [1469] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.46-1.56(2H ,m) , 1.60-1.70(4H ,m) , 2.29(3H ,s) , 3.00-3.08(4H , m) , 6.91(1H , d, J = 9.0Hz) , 7.14-7.22(2H , m) , 7.24-7.38(4H , m) , 7.39-7.44(1H, m), 8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d, J = 1.5Hz), 10.91-11.08(1H, 寬 峰 ), 12.24-12.40(1H, 寬峰 )

    [1470] 實施例 149a ~ 155a

    [1471] 與實施例 148a 同樣操作, 得到表 17a 所示的化合物。

    [1472] [ 表 17a]

    [1466] 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1475] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.57-1.70(2H ,m) , 1.91-2.05(4H ,m) , 2.42(3H ,s) , 3.30-3.43(4H, m), 7.05(1H, d, J = 9.0Hz), 7.19(1H, d, J = 7.6Hz), 7.29-7.39(3H, m), 7.41-7.47(2H, m), 8.07(1H, d, J = 2.4Hz), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1476] 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(4- 甲基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1477] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.47-1.56(2H ,m) , 1.61-1.71(4H ,m) , 2.38(3H ,s) , 2.99-3.08(4H, m), 6.91(1H, d, J = 8.9Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 7.34(2H, d, J= 7.9Hz), 7.43(1H, d, J = 2.5Hz), 7.46-7.52(1H, m), 7.63(2H, d, J = 7.9Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 9.00(1H, s), 10.95-11.09(1H, 寬峰 ), 12.29-12.43(1H, 寬峰 )

    [1478] 4-(2- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1479] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.46-1.55(2H, m), 1.60-1.69(4H, m), 2.99-3.06(4H, m), 6.90(1H, d, J = 9.0Hz), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 7.33-7.44(4H, m), 7.46-7.55(1H, m), 7.56-7.64(1H, m), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.90(1H, s), 10.93-11.10(1H,寬 峰 ), 12.36-12.54(1H, 寬峰 )

    [1474] 4-(3- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1481] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.56(2H, m), 1.61-1.70(4H, m), 3.00-3.07(4H, m), 6.91(1H, d, J = 8.9Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.26-7.34(1H, m), 7.44(1H, d, J = 2.9Hz), 7.52-7.63(4H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz), 10.92-11.12(1H, 寬峰 ), 12.28-12.48(1H, 寬峰 )

    [1480] 4-(4- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸1H-NMR(DMS0-d6)δ : 1.46-1.56(2H, m), 1.60-1.71(4H, m), 2.99-3.08(4H, m), 6.91(1H, d, J = 8.9Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 7.33-7.41(2H, m), 7.43(1H, d, J= 2.8Hz), 7.46-7.53(1H, m), 7.73-7.82(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.96-9.02(1H, m),10.96-11.08(1H, 寬峰 ), 12.31-12.46(1H, 寬峰 )

    [1484] 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1485] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.56(2H, m), 1.61-1.70(4H, m), 3.00-3.06(4H, m), 3.85(3H, s), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 7.01-7.07(1H, m), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.22-7.25(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.41-7.49(2H, m), 7.51(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 10.92-11.12(1H, 寬峰 ), 12.30-12.50(1H, 寬峰 )

    [1486] 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1487] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.55(2H, m), 1.61-1.69(4H, m), 3.00-3.06(4H, m), 3.83(3H, s), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 7.07-7.12(2H, m), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.66-7.71(2H, m), 8.07(1H, d, J= 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 2.0Hz), 10.95-11.12(1H, 寬峰 ), 12.30-12.50(1H, 寬峰 )

    [1488] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 0.080g 的 乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.60mL、 噻吩 -2- 硼酸 0.024g、 碳酸鈉 0.041g 和雙 ( 三 苯膦 ) 二氯化鈀 (II)2.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至 室溫, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株 式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.027g。

    [1490] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸叔

    [1489] 丁酯 0.027g 的二烷 2.0mL 和甲醇 2.0mL 混合液中, 加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.17mL,在 50 ~ 55 ℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.11mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 1mol/L 氫氧化鈉水溶 液 0.056mL, 在 55℃下攪拌 1 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.056mL, 在 60℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH7.7, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用氯仿萃取水層。合并有機層和萃取液, 用無 水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-80% 氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到橙色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻 吩 -2- 基 ) 苯甲酸 0.011g。 1

    [1491] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.56(2H, m), 1.61-1.70(4H, m), 2.99-3.07(4H, m), 6.90(1H, d, J = 8.8Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.21(1H, dd, J = 5.1, 3.7Hz), 7.42(1H, d, J = 2.9Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.64(1H, dd, J = 3.7, 1.2Hz),7.69(1H, dd, J = 5.1, 1.2Hz), 8.05(1H, d, J = 8.4Hz), 9.04(1H, d, J = 2.0Hz), 10.94-11.13(1H, 寬峰 )

    [1492] 向 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 0.080g 的 乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.60mL、 1-( 叔丁氧基羰基 )-1H- 吡咯 -2- 硼酸 0.024g、 碳酸鈉 0.041g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)2.2mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鈉 0.016g, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時。 將反應混合物 冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東 化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(2- 乙酰 氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 苯甲酸叔 丁酯。

    [1494] 向得到的 2-(2- 乙酰氧基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(1-( 叔丁氧基羰

    [1493] 基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯的二烷 2.0mL 溶液中, 加入甲醇 2.0mL 和 4mol/L氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在 55℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 4mol/ L 氫氧化鈉水溶液 0.077mL, 在 60℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 用 10% 檸檬酸水溶液調節至 pH7.8, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 100-91%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨 基 )-4-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 苯甲酸 8mg。 1

    [1495] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.56(2H, m), 1.61-1.70(4H, m), 3.00-3.06(4H, m), 6.16-6.22(1H, m), 6.60-6.65(1H, m), 6.89(1H, d, J = 9.0Hz), 6.92-6.97(1H, m), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 2.8Hz), 7.39-7.47(1H, m), 7.41(1H, d, J = 2.8Hz), 7.99(1H, d, J = 8.5Hz), 8.85(1H, d, J = 1.5Hz), 11.11-11.27(1H, 寬峰 ), 11.49-11.55(1H, 寬峰 )

    [1496] 冰冷下, 向 2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酸 0.074g 的二氯甲烷 2.0mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.026mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入二氯甲烷 2.0mL 后, 將所得混合物加入到 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.052g 的吡啶 0.025mL 和二氯甲烷 1.0mL 混合液中, 在室溫下攪拌 3 小時。將反應混合物 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧 基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.045g。 1

    [1498] H-NMR(CDCl3)δ : 3.80(3H, s), 3.85(3H, s), 5.45(2H, s), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 7.27-7.40(4H, m), 7.40-7.47(5H, m), 7.57(1H, s), 7.62-7.66(2H, m), 8.28(1H, d, J = 2.7Hz), 8.92(1H, s), 12.08(1H, s)

    [1499] 與實施例 158a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1501] 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-5- 氟 -4- 苯基苯甲酸甲酯 1

    [1502] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 3.79(3H ,s) , 5.46(2H ,s) , 6.88(1H ,d ,J = 8.8Hz) , 7.22-7.37(4H , m), 7.38-7.51(5H , m) , 7.64-7.72(2H , m), 7.80(1H , d, J = 11.2Hz) , 8.25-8.31(1H, m), 9.11(1H, d, J = 7.1Hz), 12.15-12.24(1H, 寬峰 )

    [1500] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.045g 的 甲苯 2.0mL 溶液中, 加入哌啶 0.012mL、 碳酸銫 0.054g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2.3mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 5.9mg 和乙酸鈀 (II)1.1mg, 在氮氣氣氛中 加熱回流 2 小時 20 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和水。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2-( 芐氧 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.034g。 1

    [1505] H-NMR(CDCl 3) δ : 1.49-1.60(2H , m) , 1.64-1.74(4H , m) , 3.04-3.14(4H , m) , 3.76(3H, s), 3.84(3H, s), 5.36(2H, s), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 6.99(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.22-7.39(4H, m), 7.39-7.46(4H, m), 7.56(1H, s), 7.61-7.68(2H, m), 7.76(1H, d, J = 3.2Hz), 8.92(1H, s), 12.04(1H, s)

    [1504] 與實施例 160a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1508] 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-5- 氟 -4- 苯基苯甲酸甲酯 1

    [1509] H-NMR(CDCl 3) δ : 1.49-1.59(2H , m) , 1.65-1.74(4H , m) , 3.05-3.13(4H , m) , 3.75(3H, s), 5.37(2H, m), 6.92(1H, d, J = 8.9Hz), 7.00(1H, dd, J = 8.9, 3.2Hz), 7.23-7.34(3H, m), 7.37-7.50(5H, m), 7.64-7.72(2H, m), 7.73-7.81(2H, m), 9.12(1H, d, J = 7.3Hz), 12.15(1H, s)

    [1510] 實施例 162a

    [1507] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.034g 的甲醇 2.5mL 和乙酸乙酯 2.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 6.8mg, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入 己烷和二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲 酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲酯 0.020g。

    [1513] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸

    [1512] 甲酯 0.020g 中加入二烷 3.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.13mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留 物中加入乙醇 2.0mL 和甲磺酸 0.010mL, 在室溫下攪拌 10 分鐘后, 過濾收集固體物質, 得到 淡褐色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-5- 甲氧基 -4- 苯基苯甲酸甲磺 酸鹽 0.012g。 1

    [1514] H-NMR(CD3OD)δ : 1.70-2.20(6H, m), 2.70(3H, s), 3.60-3.74(4H, m), 3.86(3H, s), 7.17(1H, d, J = 9.0Hz), 7.34-7.50(3H, m), 7.54-7.64(2H, m), 7.68-7.75(1H, m), 7.77(1H, s), 8.18(1H, d, J = 2.9Hz), 8.68(1H, s)

    [1515] 與實施例 162a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1517] 5- 氟 -2-(2-( 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 1

    [1518] H-NMR(CD 3 OD) δ : 1.74-1.85(2H ,m) , 1.97-2.07(4H ,m) , 2.69(3H ,s) , 3.57-3.65(4H , m) , 7.15(1H , d, J = 9.0Hz) , 7.42-7.47(1H , m) , 7.47-7.54(2H , m) , 7.61-7.66(2H, m), 7.68(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.91(1H, d, J = 11.2Hz), 8.15(1H, d, J = 3.2Hz), 8.92(1H, d, J = 7.6Hz)

    [1516] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 溴苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的甲苯 0.90mL 溶液中, 加入嗎啉 0.014mL、 碳酸銫 0.070g、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)1.0mg、 2- 二 環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 2.6mg 和乙酸鈀 (II)0.5mg, 在氮氣氣氛中加熱 回流 2 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入嗎啉 4.7μL、 碳酸銫 0.035g、 三(二 亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)1.0mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 2.6mg 和乙酸 鈀 (II)0.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯, 過濾除去不溶物。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗 滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化 學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g。

    [1521] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.060g 的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.030g, 在氫氣氛中, 在 室溫下攪拌 3 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.036g。向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.036g 中加入三氟乙酸 3mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中 加入水和 2- 丙醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0。 過濾收集固體物質, 得到黃色固體 的 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.027g。 1

    [1523] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.99-3.08(4H , m) , 3.71-3.80(4H , m) , 6.94(1H , d, J = 9.0Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.40-7.58(5H, m), 7.70-7.77(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 10.99(1H, s), 12.30-12.41(1H, 寬峰 )

    [1524] 實施例 165a、 166a

    [1525] 與實施例 80a 同樣操作, 得到表 18a 所示的化合物。

    [1526] [ 表 18a]

    [1527] 2-(2- 羥基 -5-(2- 甲基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1529] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.00(3H, d, J = 6.4Hz), 1.62-2.15(6H, m), 3.39-3.70(2H, m), 3.72-3.87(1H, m), 7.21(1H, d, J = 8.6Hz), 7.42-7.50(1H, m), 7.50-7.58(3H, m), 7.70-7.76(2H , m) , 7.86-7.98(1H , m) , 8.10(1H , d, J = 8.1Hz) , 8.34-8.45(1H , m) , 9.07(1H, d, J = 1.7Hz), 11.66-11.86(1H, 寬峰 ), 11.94-12.11(1H, 寬峰 ), 12.37(1H, s), 13.30-13.56(1H, 寬峰 )

    [1530] 2-(2- 羥基 -5-(3- 甲基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1531] H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.94(3H, d, J = 6.6Hz), 1.16-1.34(1H, m), 1.74-2.27(4H, m), 3.03-3.60(4H, m), 7.17(1H, d, J = 8.8Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.68-7.75(2H, m), 7.77-7.88(1H, 寬峰 ), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.17-8.40(1H, 寬峰 ), 9.07(1H, d, J = 1.7Hz), 11.76-12.09(1H, 寬峰 ), 12.36(1H, s) 1

    [1532] H-NMR(DMSO-d 6 -D 2 O) δ : 0.97(3H ,d ,J = 6.6Hz) , 1.19-1.34(1H ,m) , 1.76-2.16(4H , m) , 3.13-3.25(1H , m) , 3.35-3.60(3H , m) , 7.20(1H , d, J = 8.8Hz) , 7.45-7.63(4H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.20(1H, d, J = 2.9Hz), 9.01(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1533] 實施例 167a ~ 169a

    [1534] 與實施例 87a 同樣操作, 得到表 19a 所示的化合物。

    [1535] [ 表 19a]

    [1528] 2-(2- 羥基 -5-(3- 羥基哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1538] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.80-2.01(3H , m) , 2.31-2.47(1H , m) , 3.45-3.62(2H , m) , 3.67-3.76(2H , m) , 4.19-4.26(1H , m) , 7.18(1H , d, J = 9.0Hz) , 7.39-7.45(1H , m) , 7.47-7.53(3H, m), 7.70-7.78(3H, m), 8.19-8.23(2H, m), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1537] 2-(2- 羥基 -5-(4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1540] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.73-1.87(2H , m) , 1.90-2.01(1H , m) , 2.10-2.19(2H , m) , 3.56(2H, d, J = 5.8Hz), 3.63-3.79(4H, m), 7.18(1H, d, J = 9.0Hz), 7.40-7.45(1H, m), 7.47-7.53(3H, m), 7.70-7.75(2H, m), 7.76(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 8.21(1H, d, J = 3.1Hz), 8.21(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1541] 2-(2- 羥基 -5-(4-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1542] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.59-1.66(2H , m) , 1.68-1.83(2H , m) , 1.90-2.03(1H , m) , 2.10-2.20(2H , m) , 3.60-3.76(6H , m) , 7.17(1H , d, J = 9.0Hz) , 7.39-7.45(1H , m) , 7.47-7.53(3H, m), 7.70-7.75(2H, m), 7.76(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 8.18-8.23(2H, m), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1539] 向 2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸 0.084g 的二氯甲烷 1.4mL 溶液中, 依次 加入 N, N- 二甲基甲酰胺 2.1μL 和草酰氯 0.032mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑, 向所得殘留物中加入甲苯。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二氯甲烷 1.0mL 后, 冰冷下加入到 2- 氨基 -4- 苯氧基苯甲酸叔丁酯 0.070g 的吡啶 0.070mL 和二氯甲 烷 1.4mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液, 分離

    [1544] 收集有機層后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 90-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色油 狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯氧基苯甲酸叔丁酯 0.093g。

    [1545] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯氧基苯甲酸叔丁 酯 0.093g 的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.047g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶 劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 80-70% 己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 氧基苯甲酸叔丁酯 0.067g。

    [1546] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯氧基苯甲酸叔丁 酯 0.067g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和 2- 丙醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯氧基苯甲酸 0.053g。 1

    [1547] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.46-1.54(2H, m), 1.59-1.68(4H, m), 2.97-3.04(4H, m), 6.76(1H, dd, J = 9.0, 2.6Hz), 6.88(1H, d, J = 8.8Hz), 7.11-7.20(3H, m), 7.23-7.30(1H, m), 7.32(1H, d, J = 2.7Hz), 7.44-7.52(2H, m), 8.04(1H, d, J = 9.0Hz), 8.39(1H, d, J= 寬峰 ), 12.40-12.58(1H, 寬峰 ) 2.6Hz), 10.79-10.94(1H,

    [1548] 與實施例 170a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1550] 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯氧基苯甲酸 1

    [1551] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.46-1.56(2H, m), 1.59-1.70(4H, m), 2.88-3.06(8H, m), 6.89(1H, d, J = 9.0Hz), 7.07(1H, dd, J = 8.2, 1.5Hz), 7.13-7.22(2H, m), 7.23-7.32(4H, m), 7.36-7.40(1H, m), 7.92(1H, d, J = 8.4Hz), 8.57(1H, d, J = 1.5Hz), 10.96-11.12(1H, 寬峰 ), 12.22-12.40(1H, 寬峰 )

    [1549] 向 2-( 芐氧基 )-N-(4- 氰基聯苯 -3- 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺 0.25g 的 N, N- 二甲基甲酰胺 2.5mL 混懸液中, 加入疊氮化鈉 0.065g 和氯化銨 0.053g, 在 110℃下攪拌 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入疊氮化鈉 0.065g 和氯化銨 0.053g, 在 110℃下攪 拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入疊氮化鈉 0.032g 和氯化銨 0.026g, 在 110℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入疊氮化鈉 0.032g 和氯化 銨 0.026g, 在 110℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入氯仿和水。分離收集 有機層, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制后, 用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-93%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到褐色固體的 2-( 芐氧基 )-N-(5- 苯基 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺 0.18g。

    [1554] 向得到的 2-( 芐氧基 )-N-(5- 苯基 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺 0.095g 的乙酸乙酯 6.0mL 和甲醇 3.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.050g, 在氫 氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.050g, 在氫氣氛中, 在 室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入乙 酸乙酯 2.0mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 乙酸乙酯溶液 2.0mL, 在室溫下攪拌 10 分鐘。過濾收 集反應混合物的固體物質, 得到茶色固體的 2- 羥基 -N-(5- 苯基 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯 基 )-5-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酰胺鹽酸鹽 0.016g。 1

    [1555] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.56-1.74(2H, m), 1.87-2.01(4H, m), 3.24-3.70(4H, m), 7.18(1H, d, J = 9.0Hz), 7.43-7.50(1H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.72(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.75-7.89(3H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.26-8.37(1H, m), 8.86(1H, d, J = 2.0Hz), 11.67(1H, s), 11.82-12.09(1H, 寬峰 ) 1

    [1556] H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 1.60-1.73(2H, m), 1.86-1.98(4H, m), 3.54(4H, t, J = 5.4Hz), 7.22(1H, d, J = 9.0Hz), 7.45-7.52(1H, m), 7.53-7.62(2H, m), 7.73(1H, dd, J= 8.81(1H, 8.1, 1.8Hz), 7.73-7.82(3H, m), 8.02(1H, d, J = 8.1Hz), 8.23(1H, d, J = 3.0Hz), d, J = 1.8Hz)

    [1557] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.40g 的 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 2.0mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.12g 和 1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌嗪 0.15g, 在 90℃下攪拌 45 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機 層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留 物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 80-0%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-(2-(4-( 芐氧基 )-3-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲酰基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 0.36g。

    [1559] 冰冷下, 向得到的 4-(2-(4-( 芐氧基 )-3-(2-( 甲氧基羰基 )-5- 苯基苯基氨基甲 酰基 ) 苯氧基 ) 乙基 ) 哌嗪 -1- 甲酸叔丁酯 0.36g 的二氯甲烷 5.0mL 溶液中加入三氟乙 酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 4 小時。向反應混合物中加入水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH 8.0。分離收集有機層, 用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑, 得到黃色油狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.30g。 1

    [1560] H-NMR(CDCl 3) δ : 2.48-2.63(4H , m) , 2.78(2H , t, J = 5.7Hz) , 2.91(4H , t, J = 4.9Hz), 3.76(3H, s), 4.12(2H, t, J = 5.7Hz), 5.38(2H, s), 6.91-7.01(2H, m), 7.23-7.52(9H, m), 7.68-7.77(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 9.26(1H, d, J = 1.7Hz), 12.31(1H, s)

    [1558] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.084g 的 2- 丁酮 1.3mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.031g 和 3- 溴 -1- 丙醇 0.013mL, 加熱 回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收 集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所

    [1562] 得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-91%氯仿 / 甲 醇 ] 精制, 得到淡黃色油狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4-(3- 羥丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.036g。

    [1563] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4-(3- 羥丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲 酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.036g 的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10% 鈀 - 碳 0.018g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。 向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.018g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-(3- 羥丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.011g。

    [1564] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-(3- 羥丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.011g 的甲醇 1.0mL 和二 烷 1.0mL 混合液中加入 2.0mol/L 氫氧 化鈉水溶液 0.031mL, 在 50℃下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶 液 0.031mL, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 1.0mol/L 鹽酸 調節至 pH6.5, 加入乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用乙酸乙酯萃取水層后, 將有機層和萃取液 合并, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘 留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-(3- 羥 丙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 6.5mg。 1

    [1565] H-NMR(DMSO-d 6)δ : 1.70-1.84(2H, m), 2.84-3.90(14H, m), 4.15(2H, t, J = 4.8Hz), 6.91(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.9, 2.8Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.48-7.55(2H, m), 7.64(1H, d, J = 2.9Hz), 7.67-7.73(2H, m), 8.13(1H, d, J = 8.1Hz), 8.92(1H, d, J = 1.7Hz) 1

    [1566] H-NMR(DMSO-d 6)δ : 1.72-1.87(2H, m), 2.75-3.35(12H, m), 3.49(2H, t, J = 6.1Hz), 4.13-4.22(2H, m), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 7.38-7.48(2H, m), 7.49-7.58(2H, m), 7.57(1H, d, J = 2.7Hz), 7.66-7.75(2H, m), 8.14(1H, d, J = 8.0Hz), 8.90(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1567] 冰冷下, 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.12g 的二氯甲烷 2.4mL 和吡啶 0.027mL 混合液中加入乙酸酐 0.025mL, 在室溫

    [1568] 下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收集有 機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘 留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到無色油狀物的 2-(5-(2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2-( 芐氧基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯。

    [1569] 向 得 到 的 2-(5-(2-(4- 乙 酰 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 氧 基 )-2-( 芐 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.15g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入氯仿和甲醇, 過濾除去不 溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡 黃色固體的 2-(5-(2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸甲酯 0.083g。

    [1570] 向得到的 2-(5-(2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.083g 的 2- 丙醇 1.5mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.24mL, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 1.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.5, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中 加入乙酸乙酯 2.0mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.10mL, 在室溫下攪拌 3 小時 30 分 鐘。 過濾收集反應混合物的固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(5-(2-(4- 乙酰基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 0.038g。 H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.05(3H ,s) , 2.96-3.30(3H ,m) , 3.44-3.84(5H ,m) , 3.90-4.12(1H, m), 4.34-4.49(3H, m), 7.02(1H, d, J = 8.8Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 7.42-7.59(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02-9.06(1H, m), 11.00-11.20(2H, m), 12.31(1H, s)

    [1571] 1冰冷下, 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.11g 的二氯甲烷 2.2mL 和吡啶 0.024mL 混合液中, 加入甲磺酰氯 0.018mL, 在 室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中依次加入吡啶 0.016mL 和甲磺酰氯 9.0μL, 在室溫下 攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯。分離收 集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所

    [1573] 得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 50-0%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.085g。

    [1574] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰 氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.085g 的乙酸乙酯 3.0mL、 甲醇 1.5mL 和二 烷 6.0mL 混合液 中加入 10%鈀 - 碳 0.085g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾除去不溶物, 在減壓 下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.063g。

    [1575] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.063g 的 2- 丙醇 1.2mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶 液 0.17mL, 在 50℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 1.0mol/L 鹽酸 調節至 pH6.5, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 2.0mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.10mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 過濾收集反應混合物的固體物質, 得到 白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-( 甲磺酰基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸鹽酸鹽 0.025g。 1

    [1576] H-NMR(CD3OD)δ : 2.98(3H, s), 3.46-3.74(8H, m), 3.71(2H, t, J = 4.9Hz), 4.44(2H, t, J = 4.9Hz), 6.98(1H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.39-7.46(1H, m), 7.47-7.53(3H, m), 7.54(1H, d, J = 3.2Hz), 7.70-7.75(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.1Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1577] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.25g 的 1- 甲基 -2- 吡咯烷酮 1.3mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.15g 和氮雜環丁烷鹽酸鹽 0.046g, 在 90℃ 下攪拌 45 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽 和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠 柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色油狀物的 2-(5-(2-( 氮雜環丁 烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2-( 芐氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.088g。

    [1579] 向 得 到 的 2-(5-(2-( 氮 雜 環 丁 烷 -1- 基 ) 乙 氧 基 )-2-( 芐 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨

    [1578] 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.088g 的乙酸乙酯 1.5mL、 甲醇 1.5mL 和二烷 1.5mL 混合液中加入 10 %鈀 - 碳 0.088g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10 % 鈀 - 碳 0.088g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 3 小時。過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(5-(2-( 氮 雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.033g。 向得到的 2-(5-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.032g 的 2- 丙醇 1.0mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.11mL, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 1.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.0,

    [1580] 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 1.5mL 和 4.0mol/L 氯化氫 - 二 烷溶液 0.10mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到淡黃 色固體的 2-(5-(2-( 氮雜環丁烷 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽 酸鹽 0.021g。 1

    [1581] H-NMR(CD3OD)δ : 2.40-2.55(1H, m), 2.58-2.73(1H, m), 3.66(2H, t, J = 4.9Hz), 4.22-4.36(6H, m), 6.96(1H, d, J = 9.0Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.39-7.47(1H, m), 7.47-7.55(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.07(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1582] 實施例 178a ~ 182a

    [1583] 與實施例 177a 同樣操作, 得到表 20a 所示的化合物。

    [1584] [ 表 20a]

    [1585] 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽1酸鹽 H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.60-1.82(2H, m), 1.89-2.02(2H, m), 2.98-3.72(7H, m), 4.30-4.40(2H, m), 4.94-5.14(1H, m), 7.01(1H, d, J = 8.8Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.8, 3.2Hz), 7.43-7.57(5H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 9.80-10.02(1H, 寬峰 ), 11.08(1H, s), 12.36(1H, s)

    [1587] 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-(2- 羥甲基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1589] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.40-1.72(3H, m), 1.78-1.90(2H, m), 2.95-3.10(2H, m), 3.18-3.64(6H, m), 4.30-4.40(2H, m), 4.58-4.74(1H,寬 峰 ), 7.01(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.0Hz), 9.04(1H, s), 9.60-9.88(1H, 寬峰 ), 11.09(1H, s), 12.30-12.46(1H, 寬峰 )

    [1590] 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-( 羥乙基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸鹽酸鹽 1

    [1591] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.30-1.74(5H, m), 1.76-1.94(2H, m), 2.93-3.09(2H, m), 3.40-3.64(6H, m), 4.28-4.56(3H, m), 7.01(1H, d, J = 8.9Hz), 7.14(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.70-7.75(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.66-9.94(1H, 寬峰 ), 11.08(1H, s), 12.35(1H, s)

    [1592] 2-(5-(2-( 高哌啶 -1- 基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸鹽 1

    [1593] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.53-1.73(4H ,m) , 1.76-1.92(4H ,m) , 3.18-3.60(6H , m), 4.35(2H, t, J = 4.9Hz), 7.01(1H, d, J = 9.0Hz), 7.15(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.42-7.58(5H, m), 7.69-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.98-10.14(1H, 寬峰 ), 11.08(1H, s), 12.33(1H, s), 13.30-13.52(1H, 寬峰 )

    [1594] 2-(5-(2-( 乙基 (2- 羥乙基 ) 氨基 ) 乙氧基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸鹽酸鹽 1

    [1595] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.28(3H, t, J = 7.2Hz), 3.18-3.42(4H, m), 3.52-3.65(2H, m), 3.79(2H, t, J = 5.0Hz), 4.36(2H, t, J = 5.0), 5.26-5.49(1H, 寬峰 ), 7.02(1H, d, J= 8.9Hz), 7.14(1H, dd, J = 8.9, 3.2Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.69-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.0Hz), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.72-10.00(1H, 寬峰 ), 11.10(1H, s), 12.36(1H, s)

    [1596] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.080g 的 丙酮 1.6mL 溶液中, 加入碳酸鉀 0.14g 和 1- 丙基哌嗪二氫溴酸鹽 0.12g, 加熱回流 4 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。 分 離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色油 狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-(4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲

    [1597] 酸甲酯 0.081g。

    [1598] 向 得 到 的 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(2-(4- 丙 基 哌 嗪 -1- 基 ) 乙 氧 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.081g 的甲醇 1.5mL 和乙酸乙酯 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.081g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不 溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到 橙色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸甲酯 0.043g。

    [1599] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.043g 中加入甲醇 2.0mL 和 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.12mL, 在 50℃下攪 拌 1 小時。向反應混合物中加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.25mL, 在 50℃下攪拌 3 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 2.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.0, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 3.0mL 和甲磺酸 9.2μL, 在室溫下攪拌 4 小時。過濾收 集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸二甲磺酸鹽 0.035g。 1

    [1600] H-NMR(CD3OD)δ : 1.05(3H, t, J = 7.4Hz), 1.74-1.88(2H, m), 2.72(6H, s), 3.17-3.26(2H, m), 3.45-3.90(10H, m), 4.43(2H, t, J = 4.9Hz), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.39-7.56(5H, m), 7.69-7.76(2H, m), 8.22(1H, d, J = d, J = 1.7Hz) 8.3Hz), 9.06(1H,

    [1601] 實施例 184a、 185a

    [1602] 與實施例 183a 同樣操作, 得到表 21a 所示的化合物。

    [1603] [ 表 21a]

    [1604] 2-(2- 羥基 -5-(2-(4- 異丙基哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 二甲磺酸鹽 1

    [1606] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.43(6H , d, J = 6.6Hz) , 2.72(6H , s) , 3.40-4.00(11H , m), 4.43(2H, t, J = 4.9Hz), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.22(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.39-7.46(1H, m), 7.47-7.56(4H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.22(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1607] 2-(2- 羥基 -5-(2-(4-(2- 羥乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸二甲磺酸鹽 1

    [1608] H-NMR(CD 3 OD) δ : 2.73(6H ,s) , 3.39-3.47(2H ,m) , 3.60-3.90(10H ,m) ,

    [1605] 3.90-3.98(2H, m), 4.40-4.48(2H, m), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.23(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.39-7.55(5H, m), 7.68-7.75(2H, m), 8.20(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1609] 實施例 186a

    [1610] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 2.0g 的 丙酮 20mL 溶液中, 加入碳酸鉀 2.0g 和硫代嗎啉 1.1mL, 加熱回流 4 小時。將反應混合物冷 卻至室溫后, 加入硫代嗎啉 0.55mL, 加熱回流 2 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入水和氯仿。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 70-40%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 1.9g。

    [1612] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.80g 中, 加入苯甲硫醚 3.2mL 和三氟乙酸 10mL, 在室溫下攪拌 18 小時。減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶 液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關 東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 70-0%己烷 / 乙酸乙酯→ 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到褐色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.54g。

    [1613] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 硫代嗎啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.15g 中加入甲醇 5.0mL 和 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.5mL, 在 40 ~ 50℃下 攪拌 1 小時 30 分鐘, 將反應混合物冷卻至室溫后, 用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH6.8, 過濾 收集固體物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 5.0mL 和甲磺酸 0.015mL, 在室溫下攪 拌 1 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(2-( 硫代嗎 啉 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲磺酸鹽 0.12g。 1

    [1614] H-NMR(CD3OD)δ : 2.69(3H, s), 2.95-3.11(4H, m), 3.50-3.83(4H, m), 3.65(2H, t, J = 5.0Hz), 4.41(2H, t, J = 5.0Hz), 6.95(1H, d, J = 9.0Hz), 7.19(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.38-7.53(5H, m), 7.68-7.74(2H, m), 8.19(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1611] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.50g 的四氫呋喃 5.0mL 溶液中, 加入 4-( 羥甲基 ) 哌啶 -1- 甲酸叔丁酯 0.26g、 三苯膦 0.35g 和偶氮二甲酸 二異丙酯 0.26mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 向反應混合物中加入三苯膦 0.35g 和偶氮二甲酸 二異丙酯 0.26mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。 向反應混合物中加入三苯膦 0.35g 和偶氮二甲酸 二異丙酯 0.26mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 黃色油狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨 基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯。

    [1617] 冰冷下, 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-((1-( 叔丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯的二氯甲烷 9.4mL 溶液中加入三氟乙酸 1.9mL, 在室溫下 攪拌 30 分鐘。冰冷下, 將反應混合物加入到飽和碳酸氫鈉水溶液中。分離收集有機層, 用 飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用 硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.30g。 1

    [1618] H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 1.10-1.23(2H, m), 1.64-1.74(2H, m), 1.74-1.86(1H, m), 2.41-2.52(2H, m), 2.89-2.98(2H, m), 3.76(3H, s), 3.79(2H, d, J = 6.3Hz), 5.39(2H, s), 7.11(1H, dd, J = 9.0, 3.2Hz), 7.21(1H, d, J = 9.0Hz), 7.25-7.35(3H, m), 7.43-7.51(4H, m), 7.52-7.59(3H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1616] 與實施例 187a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1621] 2-(2-( 芐氧基 )-5-(2-( 哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 1

    [1622] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.10-1.28(2H, m), 1.57-1.77(5H, m), 2.56-2.67(2H, m), 3.00-3.10(2H, m), 3.76(3H, s), 3.96-4.06(2H, m), 5.41(2H, s), 7.10(1H, dd, J = 9.2, 3.2Hz), 7.20(1H, d, J = 9.2Hz), 7.24-7.36(3H, m), 7.43-7.59(7H, m), 7.70-7.77(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 9.04-9.09(1H, m), 12.03(1H, s)

    [1620] 實施例 189a向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.13g 的氯仿 1.9mL 溶液中, 依次加入 37%甲醛水溶液 0.17mL 和三乙酰氧基硼氫化鈉 0.073g, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液和氯仿。 分離收集有機層, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜 法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到無色油 狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 甲酯 0.11g。

    [1626] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.11g 的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.11g, 在 氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物, 在減 壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.070g。

    [1627] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-((1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基 苯甲酸甲酯 0.070g 的 2- 丙醇 1.0mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.37mL, 在 50℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水, 用 1mol/L 鹽酸調節 至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯 2.0mL 和 4mol/L 氯化

    [1625] 氫-二烷溶液 0.20mL, 在室溫下攪拌 2 小時。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基甲氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸 鹽 0.058g。 1

    [1628] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.47-1.63(2H, m), 1.82-2.04(3H, m), 2.70-2.79(3H, m), 2.88-3.03(2H, m), 3.40-3.49(2H, m), 3.82-3.89(2H, m), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.08(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.43-7.58(5H, m), 7.69-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 9.66-9.80(1H, 寬 峰 ), 11.03(1H, s), 12.28-12.38(1H, 寬 峰 ), 13.38-13.52(1H, 寬峰 )

    [1629] 與實施例 189a 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(2- 羥基 -5-(2-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 乙氧基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽1酸鹽 H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 1.33-1.48(2H, m), 1.64-1.88(3H, m), 1.88-1.98(2H, m) , 2.74(3H , s) , 2.87-2.98(2H , m) , 3.36-3.45(2H , m) , 3.97-4.06(2H , m) , 6.97(1H , d, J = 8.8Hz), 7.08(1H, dd, J = 8.8, 3.2Hz), 7.42-7.50(2H, m), 7.51-7.59(3H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1633] 實施例 191a ~ 194a

    [1634] 與實施例 164a 同樣操作, 得到表 22a 所示的化合物。

    [1635] [ 表 22a]

    [1632] 2-(5-((2S, 6R)-2, 6- 二甲基嗎啉 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1638] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.16(6H, d, J = 6.1Hz), 2.22(2H, dd, J = 11.0, 10.6Hz), 3.44(2H, d, J = 10.6Hz), 3.67-3.78(2H, m), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 7.16(1H, dd, J= 8.8, 3.0Hz), 7.42-7.58(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 10.89(1H, s), 12.24-12.36(1H, 寬峰 )

    [1639] 2-(2- 羥基 -5-(1, 4- 氧雜氮雜環庚烷 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸

    [1637] 192102333757 A CN 102333771

    [1640] 1說明書185/226 頁H-NMR(DMSO-d 6) δ : 1.88-1.98(2H ,m) , 3.51-3.62(6H ,m) , 3.71-3.77(2H , m), 6.88(1H, d, J = 9.0Hz), 6.98(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.21(1H, d, J = 2.9Hz), 7.42-7.58(4H, m), 7.70-7.77(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 10.68(1H, s), 12.30-12.42(1H, 寬峰 )

    [1641] 2-(2- 羥基 -5-(4- 甲基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1642] H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ : 2.91(3H, s), 3.36-3.48(4H, m), 3.69(2H, s), 6.98(1H, d, J = 9.0Hz), 7.21(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.43(1H, d, J = 2.9Hz), 7.44-7.60(4H, m), 7.70-7.78(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1643] 2-(5-(4- 乙基 -3- 氧代哌嗪 -1- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1644] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.07(3H, t, J = 7.1Hz), 3.15-3.48(6H, m), 3.68(2H, s), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.40-7.57(5H, m), 7.68-7.76(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.99(1H, d, J = 1.9Hz), 11.02-11.22(1H, 寬峰 ) 1

    [1645] H-NMR(DMSO-d6-D2O)δ : 1.08(3H, t, J = 7.2Hz), 3.34-3.50(6H, m), 3.69(2H, s), 6.97(1H, d, J = 9.0Hz), 7.21(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.42-7.59(4H, m), 7.43(1H, d, J= 3.0Hz), 7.70-7.77(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.97(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1646] 與實施例 164a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1648] 2-(2- 羥基 -4-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1649] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 3.22-3.29(4H , m) , 3.69-3.77(4H , m) , 6.40(1H , d, J = 2.4Hz), 6.64(1H, dd, J = 9.3, 2.4Hz), 7.42-7.57(4H, m), 7.69-7.76(3H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 8.95(1H, d, J = 2.0Hz), 11.85(1H, s), 12.19-12.28(1H, 寬峰 )

    [1650] 實施例 196a

    [1647] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 0.20g 中, 加入乙二醇二甲醚 2.0mL、 水 0.60mL、 呋喃 -2- 硼酸 0.047g、 碳酸鈉 0.093g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4.9mg, 在 75℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 加入雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4.9mg, 在 75℃下攪拌 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入水和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [ 洗脫液 : 85-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎 啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.14g。

    [1653] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯 甲酸叔丁酯 0.14g 的甲醇 2.0mL 和乙酸乙酯 2.0mL 混合液中, 加入 10%鈀 - 碳 0.029g, 在 氫氣氛中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓下 蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫 液: 85-75%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎 啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.085g。

    [1654] 向得到的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 叔丁酯 0.085g 中加入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 水和 2- 丙醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.064g。 1

    [1655] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99-3.08(4H, m), 3.71-3.79(4H, m), 6.68(1H, dd, J = 3.4, 1.5Hz), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 7.12(1H, d, J = 3.4Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.54(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.88(1H, d, J = 1.5Hz), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 10.99(1H, s), 12.38(1H, s)

    [1656] 實施例 197a ~ 210a

    [1657] 與實施例 196a 同樣操作, 得到表 23a 所示的化合物。

    [1658] [ 表 23a]

    [1652] 4-(2- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1661] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.98-3.09(4H ,m) , 3.70-3.81(4H ,m) , 6.94(1H ,d , J = 9.0Hz) , 7.18(1H , dd , J = 9.0 , 2.9Hz) , 7.32-7.45(4H , m) , 7.46-7.55(1H , m) , 7.56-7.64(1H, m), 8.11(1H, d, J = 8.3Hz), 8.91(1H, s), 10.97(1H, s), 12.29(1H, s), 13.20-14.00(1H, 寬峰 )

    [1662] 4-(3- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1663] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.99-3.08(4H , m) , 3.72-3.80(4H , m) , 6.94(1H , d, J = 8.9Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.26-7.35(1H, m), 7.43(1H, d, J = 3.0Hz), 7.52-7.63(4H, m), 8.10(1H, d, J = 8.3Hz), 9.02(1H, d, J = 2.0Hz), 10.99(1H, s), 12.32(1H, s)

    [1664] 4-(4- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1665] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.98-3.08(4H , m) , 3.72-3.80(4H , m) , 6.94(1H , d, J = 9.0Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.33-7.41(2H, m), 7.42(1H, d, J = 2.9Hz), 7.47-7.53(1H, m), 7.73-7.82(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.99(1H, d, J = 1.7Hz), 10.99(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1666] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1667] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.29(3H, s), 2.97-3.06(4H, m), 3.70-3.79(4H, m), 6.93(1H, d, J = 9.0Hz), 7.13-7.22(2H, m), 7.23-7.41(5H, m), 8.07(1H, d, J = 8.1Hz), 8.66(1H, d, J = 1.5Hz), 10.95(1H, s), 12.30(1H, s), 13.25-13.85(1H, 寬峰 )

    [1660] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1669] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.41(3H, s), 2.98-3.08(4H, m), 3.70-3.80(4H, m), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.27(1H, d, J = 7.3Hz), 7.37-7.58(5H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.99(1H, d, J = 1.7Hz), 10.99(1H, s), 12.33(1H, s), 13.10-13.95(1H, 寬峰 )

    [1670] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(4- 甲基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1671] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.38(3H, s), 2.97-3.08(4H, m), 3.68-3.80(4H, m), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.34(2H, d, J = 8.0Hz), 7.42(1H, d, J= 2.9Hz), 7.49(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.63(2H, d, J = 8.0Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 9.00(1H, d, J = 1.8Hz), 11.00(1H, s), 12.35(1H, s)

    [1672] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(2- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1673] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99-3.07(4H, m), 3.71-3.78(4H, m), 3.80(3H, s), 6.93(1H, d, J = 8.8Hz), 7.04-7.12(1H, m), 7.13-7.20(2H, m), 7.32(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.35(1H, dd, J = 7.6, 1.7Hz), 7.38-7.46(2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.2Hz), 8.78(1H, d, J= 1.7Hz), 11.05(1H, s), 12.30-12.54(1H, 寬峰 ), 13.10-13.90(1H, 寬峰 )

    [1674] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1675] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00-3.07(4H, m), 3.70-3.79(4H, m), 3.85(3H, s), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz), 7.01-7.07(1H, m), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 3.1Hz), 7.21-7.26(1H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.43(1H, d, J = 3.1Hz), 7.45(1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.99(1H, d, J = 1.8Hz), 10.99(1H, s), 12.31(1H, s), 13.20-13.90(1H, 寬峰 )

    [1676] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(4- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸 1

    [1677] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99-3.08(4H, m), 3.71-3.80(4H, m), 3.83(3H, s), 6.94(1H, d, J = 8.8Hz), 7.06-7.13(2H, m), 7.18(1H, dd, J = 8.8, 3.0Hz), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.47(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 7.65-7.72(2H, m), 8.06(1H, d, J = 8.3Hz), 8.98(1H, d, J= 1.8Hz), 11.00(1H, s), 12.33(1H, s)

    [1678] 4-( 呋喃 -3- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1679] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.98-3.09(4H , m) , 3.70-3.81(4H , m) , 6.93(1H , d, J = 8.9Hz), 6.94-7.00(1H, m), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 2.9Hz), 7.42(1H, d, J = 2.9Hz), 7.46(1H, dd, J = 8.3, 1.5Hz), 7.80-7.85(1H, m), 8.02(1H, d, J = 8.3Hz), 8.30(1H, s), 8.86(1H, d, J = 1.5Hz), 11.02(1H, s), 12.28(1H, s)

    [1680] 4-( 苯并 -[1, 3]- 間二氧雜環戊烯 -5- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰 氨基 ) 苯甲酸 1

    [1681] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99-3.08(4H, m), 3.71-3.80(4H, m), 6.11(2H, s), 6.93(1H, d, J = 9.0Hz), 7.07(1H, d, J = 8.1Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 3.0Hz), 7.23(1H, dd, J = 8.1, 1.8Hz), 7.29(1H, d, J = 1.8Hz), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.45(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 8.94(1H, d, J = 1.7Hz), 10.99(1H, s), 12.27-12.40(1H, 寬峰 )

    [1682] 4-(2, 3- 二氫苯并 [1, 4] 二英 -6- 基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸196102333757 A CN 102333771

    [1683] 1說明書189/226 頁H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.00-3.07(4H, m), 3.72-3.79(4H, m), 4.31(4H, s), 6.93(1H, d, J = 9.0Hz), 6.98-7.04(1H, m), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.18-7.24(2H, m), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.45(1H, dd, J = 8.4, 1.8Hz), 8.04(1H, d, J = 8.4Hz), 8.94(1H, d, J = 1.8Hz), 10.97(1H, s), 12.30(1H, s)

    [1684] 4-(3, 4- 二甲氧基苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1685] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.99-3.06(4H ,m) , 3.70-3.77(4H ,m) , 3.80(3H ,s) , 3.84(3H, s), 6.89(1H, d, J = 9.0Hz), 7.04-7.12(1H, m), 7.16(1H, dd, J = 9.0, 2.7Hz), 7.20-7.26(2H, m), 7.41(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.47(1H, d, J = 2.7Hz), 8.06(1H, d, J= 8.3Hz), 8.89(1H, d, J = 1.7Hz), 11.30-11.90(1H, 寬峰 ), 13.90-14.45(1H, 寬峰 )

    [1686] 4-(3, 5- 二甲氧基苯基 )-2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1687] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99-3.07(4H, m), 3.71-3.79(4H, m), 3.83(6H, s), 6.60(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 6.82(2H, d, J = 2.2Hz), 6.94(1H, d, J = 9.0Hz), 7.17(1H, dd, J = 9.0, 3.1Hz), 7.42(1H, d, J = 3.1Hz), 7.51(1H, dd, J = 8.3, 1.9Hz), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.95(1H, d, J = 1.9Hz), 10.98(1H, s), 12.28(1H, s), 13.30-13.80(1H, 寬峰 )

    [1688] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 溴苯甲酸叔丁酯 0.20g 中, 加入乙二醇二甲醚 2.0mL、 水 0.60mL、 噻吩 -2- 硼酸 0.054g、 碳酸鈉 0.093g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)4.9mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 加入水和 乙酸乙酯。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(2-( 芐氧 基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.19g。

    [1690] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯 甲酸叔丁酯 0.19g 中, 加入苯甲硫醚 2.0mL 和三氟乙酸 6.8mL, 在室溫下攪拌 24 小時。減壓 下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入水和 2- 丙 醇, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸 0.11g。 1

    [1691] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.98-3.09(4H , m) , 3.70-3.80(4H , m) , 6.94(1H , d, J = 9.0Hz), 7.18(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 7.21(1H, dd, J = 5.1, 3.7Hz), 7.42(1H, d, J = 2.9Hz), 7.53(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.61-7.67(1H, m), 7, 67-7.73(1H, m), 8.04(1H, d, J = 8.3Hz), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 10.96(1H, s), 12.36(1H, s), 13.26-13.80(1H, 寬峰 )

    [1689] 與實施例 211a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1694] 2-(2- 羥基 -5-( 嗎啉 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯甲酸 1

    [1695] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 2.98-3.08(4H , m) , 3.70-3.81(4H , m) , 6.94(1H , d, J = 8.9Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.9, 3.0Hz), 7.42(1H, d, J = 3.0Hz), 7.53-7.62(2H, m), 7.72(1H, dd, J = 5.1, 2.9Hz), 7.98-8.03(1H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 9.01(1H, d, J = 1.7Hz), 11.01(1H, s), 12.27(1H, s), 13.20-13.80(1H, 寬峰 )

    [1693] 向 2-(2-( 芐 氧 基 )-5-(1- 甲 基 哌 啶 -4- 基 ) 苯 甲 酰 氨 基 )-4- 溴 苯 甲 酸 甲 酯 0.090g 中, 加入乙二醇二甲醚 0.90mL、 水 0.27mL、 3- 甲氧基苯基硼酸 0.030g、 碳酸鈉 0.044g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)2.3mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合 物冷卻至室溫, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92% 氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡褐色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨 基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸甲酯 0.093g。

    [1698] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯 基 ) 苯甲酸甲酯 0.093g 的甲醇 2.0mL 和乙酸乙酯 2.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.050g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓 下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得 到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯 甲酸甲酯 0.026g。

    [1699] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧基苯基 ) 苯甲酸甲酯 0.026g 的甲醇 1.0mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.27mL, 在 50℃ 下攪拌 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 用 2.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.0 后, 過濾收集固

    [1697] 體物質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4-(3- 甲氧 基苯基 ) 苯甲酸 0.025g。 1

    [1700] H-NMR(DMSO-d 6+D 2O) δ : 1.85-2.12(4H , m) , 2.80-2.94(1H , m) , 2.83(3H , s) , 3.04-3.16(2H, m), 3.47-3.59(2H, m), 3.84(3H, s), 6.96(1H, d, J = 8.3Hz), 7.01(1H, dd, J = 8.3, 2.0Hz), 7.16-7.22(1H, m), 7.27(1H, d, J = 8.0Hz), 7.38-7.50(3H, m), 7.92(1H, d, J = 2.2Hz), 8.15(1H, d, J = 8.1Hz), 8.90(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1701] 實施例 214a、 215a

    [1702] 與實施例 213a 同樣操作, 得到表 24a 所示的化合物。

    [1703] [ 表 24a]

    [1704] 4-(3- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1706] H-NMR(DMSO-d 6+D 2O) δ : 1.84-2.12(4H , m) , 2.80-2.94(1H , m) , 2.83(3H , s) , 3.04-3.18(2H , m) , 3.48-3.60(2H , m) , 6.96(1H , d, J = 8.6Hz) , 7.21-7.30(1H , m) , 7.37-7.62(5H, m), 7.92(1H, d, J = 1.9Hz), 8.17(1H, d, J = 8.3Hz), 8.92(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1707] 4-(4- 氟苯基 )-2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1708] H-NMR(DMSO-d 6+D 2O) δ : 1.83-2.12(4H , m) , 2.80-2.95(1H , m) , 2.83(3H , s) , 3.02-3.20(2H , m) , 3.46-3.60(2H , m) , 6.96(1H , d, J = 8.6Hz) , 7.31-7.44(4H , m) , 7.70-7.78(2H, m), 7.93(1H, d, J = 1.9Hz), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.89(1H, d, J = 1.9Hz)

    [1705] 向 2-(2-( 芐氧基 )-4- 碘苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 1.2g 中, 加入乙二 醇二甲醚 12mL、 水 3.6mL、 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 0.49g、 碳 酸鈉 0.50g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)14mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混 合物冷卻至室溫, 加入雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)28mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小時。將 反應混合物冷卻至室溫, 加入雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)28mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小

    [1710] 時。將反應混合物冷卻至室溫, 加入水和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 80-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-4-( 吡啶 -4- 基 ) 苯 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.55g。 1

    [1711] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.51(9H, s), 5.66(2H, s), 7.25-7.37(3H, m), 7.44-7.49(1H, m) , 7.51-7.59(6H ,m) , 7.62-7.66(1H ,m) , 7.71-7.78(4H ,m) , 8.04-8.11(2H ,m) , 8.66-8.73(2H, m), 9.07-9.12(1H, m), 12.21(1H, s)

    [1712] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g 的乙酸 5mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.060g, 在氫加壓下 (5kg/cm2)、 80℃下攪拌 2 小時 30 分 鐘。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入甲醇和乙酸, 過濾除去不溶物。 減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得 到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.062g。 1

    [1714] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.46-1.75(4H ,m) , 1.67(9H ,s) , 1.81-1.98(2H ,m) , 2.77-2.89(1H , m) , 3.14-3.25(1H , m) , 3.64(1H , dd , J = 10.8 , 2.1Hz) , 6.97(1H, d, J = 8.4Hz) , 7.36(1H , dd , J = 8.4 , 1.7Hz) , 7.38-7.44(1H , m) , 7.44-7.52(3H , m) , 7.66-7.73(2H, m), 7.91(1H, d, J = 1.7Hz), 8.08(1H, d, J = 8.3Hz), 9.05(1H, d, J = 1.7Hz), 12.55(1H, s)

    [1715] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.040g 的二氯甲烷 1.5mL 溶液中, 依次加入 37%甲醛水溶液 8.2μL、 乙酸 9.7μL 和三乙酰 氧基硼氫化鈉 0.045g, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入氯仿, 過濾除去不 溶物后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水 硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92%氯 仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸叔丁酯 0.040g。

    [1716] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.040g 中加入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇和 水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體 的 2-(2- 羥基 -5-(1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.034g。

    [1713] 200102333757 A CN 102333771

    [1717] 1說明書193/226 頁H-NMR(DMSO-d 6+D 2O) δ : 1.56-1.73(1H , m) , 1.80-2.12(5H , m) , 2.48(3H , s) , 3.01-3.19(1H , m) , 3.45-3.59(1H , m) , 4.12-4.29(1H , m) , 7.09(1H , d, J = 8.6Hz) , 7.39-7.47(2H, m), 7.48-7.62(3H, m), 7.65-7.74(2H, m), 8.00(1H, d, J = 1.7Hz), 8.14(1H, d, J = 8.0Hz), 8.89(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1718] 與實施例 217a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1720] 2-(2- 羥基 -4-(1- 甲基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1721] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.76-2.08(4H ,m) , 2.72-2.84(1H ,m) , 2.76(3H ,s) , 2.87-3.02(2H, m), 3.40-3.53(2H, m), 6.74-6.84(2H, m), 7.35-7.43(2H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.64-7.71(2H, m), 7.88(1H, d, J = 8.1Hz), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.87(1H, d, J= 1.7Hz)

    [1719] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.88g 的乙酸 15mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.44g, 在氫加壓下 (5kg/cm2)、 80℃下攪拌 3 小時 30 分 鐘。 將反應混合物冷卻至室溫, 加入甲醇和乙酸, 過濾除去不溶物。 減壓下蒸餾除去溶劑后, 加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得 到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.51g。

    [1724] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.10g 中加入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇和水, 用飽和 碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0。 過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -5-( 哌啶 -3- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.088g。 1

    [1725] H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ : 1.68-2.04(4H, m), 2.92-3.09(3H, m), 3.26-3.41(2H, m),

    [1723] 7.01(1H, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.50(3H, m), 7.50-7.59(2H, m), 7.67-7.74(2H, m), 7.82(1H, d, J = 2.0Hz), 8.15(1H, d, J = 8.1Hz), 8.90(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1726] 向 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.015g 中 加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇和水, 用飽和 碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0。過濾收集反應混合物的固體物質, 加入乙酸乙酯 1.0mL 和 2.5mol/L 氯化氫 - 乙酸乙酯溶液 1.0mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘。過濾收集反應混合物的固 體物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -2- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鹽酸 鹽 0.010g。 1

    [1728] H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ : 1.56-1.78(2H, m), 1.79-2.01(4H, m), 2.98-3.12(1H, m), 3.27-3.37(1H, m), 4.20(1H, dd, J = 11.2, 3.2Hz), 7.10(1H, d, J = 8.5Hz), 7.44-7.60(5H, m), 7.70-7.76(2H, m), 8.09(1H, d, J = 2.4Hz), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 9.03(1H, d, J= 2.0Hz)

    [1727] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 吡啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.77g 的乙酸 20mL 溶液中加入 10%鈀 - 碳 0.35g, 在氫加壓下 (5kg/cm2)、 70 ~ 80℃下攪拌 7 小 時。將反應混合物冷卻至室溫, 加入乙酸、 甲醇和氯仿, 過濾除去不溶物。減壓下蒸餾除去 溶劑后, 加入氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體 物質, 得到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.36g。

    [1730] H-NMR(CDCl 3 ) δ : 1.59-1.78(2H ,m) , 1.67(9H ,s) , 1.91-2.03(2H ,m) , 2.60-2.74(1H, m), 2.76-2.88(2H, m), 3.19-3.32(2H, m), 6.98(1H, d, J = 8.5Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 7.37(1H, dd, J = 8.4, 1.9Hz), 7.38-7.53(3H, m), 7.66-7.77(3H, m), 8.09(1H, d, J = 8.4Hz), 9.08(1H, d, J = 1.9Hz), 12.57(1H, s)

    [1731] 202

    [1733] 向 2-(2- 羥基 -5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.10g 的 二氯甲烷 1.0mL 混懸液中, 依次加入乙醛 0.016mL、 乙酸 0.024mL 和三乙酰氧基硼氫化鈉 0.11g, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中依次加入乙醛 0.016mL 和三乙酰氧基硼氫化 鈉 0.11g, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯, 過濾除去不溶物后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干 燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲 醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 2-(5-(1- 乙基哌啶 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸叔丁酯 0.045g。向得到的 2-(5-(1- 乙基哌啶 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁 酯 0.040g 中加入三氟乙酸 2.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入甲醇和 水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.0。過濾收集反應混合物的固體物質, 得到白色固體 的 2-(5-(1- 乙基哌啶 -4- 基 )-2- 羥基苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 5.0mg。 1

    [1735] H-NMR.(DMSO-d 6 +D 2 O) δ : 1.29(3H ,t ,J = 7.3Hz) , 1.85-2.15(4H ,m) , 2.83-3.10(3H , m) , 3.10-3.23(2H , m) , 3.54-3.66(2H , m) , 6.96(1H , d, J = 8.3Hz) , 7.38-7.48(3H, m), 7.50-7.57(2H, m), 7.66-7.74(2H, m), 7.94(1H, d, J = 1.2Hz), 8.16(1H, d, J = 8.3Hz), 8.92(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1734] 與實施例 222a 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1738] 2-(2- 羥基 -5-(1- 丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1739] H-NMR(DMSO-d 6 +D 2 O) δ : 0.95(3H ,t ,J = 7.5Hz) , 1.64-1.79(2H ,m) , 1.88-2.12(4H , m) , 2.81-3.15(5H , m) , 3.49-3.67(2H , m) , 6.96(1H , d, J = 8.3Hz) , 7.37-7.47(3H, m), 7.49-7.57(2H, m), 7.66-7.74(2H, m), 7.95(1H, d, J = 1.7Hz), 8.16(1H, d, J = 8.1Hz), 8.92(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1737] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.13g 的 乙腈 1.9mL 混懸液中, 依次加入碳酸鉀 0.033mg 和異丙基碘 0.024mL, 加熱回流 1 小時。將 反應混合物冷卻至室溫, 依次加入碳酸鉀 6.7mg 和異丙基碘 4.8μL, 加熱回流 2 小時。 將反 應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鈉干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-95%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到橙色油狀物的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.12g。

    [1742] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸甲酯 0.12g 的乙酸乙酯 1.5mL 和甲醇 1.5mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.12g, 在氫氣氛 中, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入氯仿, 過濾除去不溶物后, 在減壓下蒸餾除 去溶劑, 得到橙色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸甲酯 0.086g。

    [1743] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.086g 的 2- 丙醇 1.5mL 混懸液中, 加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.27mL, 在 50℃下攪 拌 1 小時。向反應混合物中加入 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.091mL, 在 50℃下攪拌 30 分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫, 加入水, 用 1.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物 質, 得到淡黃色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1- 異丙基哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲 酸 0.062g。 1

    [1744] H-NMR(DMSO-d 6 -D 2 O) δ : 1.31(6H ,d ,J = 6.6Hz) , 1.91-2.13(4H ,m) , 2.83-2.98(1H , m) , 3.03-3.19(2H , m) , 3.43-3.54(3H , m) , 6.95(1H , d, J = 8.6Hz) , 7.37-7.46(3H, m), 7.49-7.57(2H, m), 7.66-7.74(2H, m), 7.98(1H, d, J = 2.0Hz), 8.17(1H, d, J = 8.0Hz), 8.92(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1741] 向 2-(2-( 芐氧基 )-5-( 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.11g 的 四氫呋喃 1.0mL 溶液中, 依次加入乙酸 0.023mL、 2-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙醛 0.046mL、 以及三乙酰氧基硼氫化鈉 0.11g, 在室溫下攪拌 13 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙 酯, 過濾除去不溶物后, 加入飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫 液: 100-92%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-(2-( 叔丁基二甲 基硅氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.13g。

    [1747] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-(2-( 叔丁基二甲基硅氧基 ) 乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.13g 的四氫呋喃 1.3mL 溶液中, 加入 1.0mol/L 四丁基 氟化銨 - 四氫呋喃溶液 0.38mL, 在室溫下攪拌 4 小時。 冰冷下, 向反應混合物中加入水和乙 酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色 固體的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲 酯 0.085g。

    [1748] 向得到的 2-(2-( 芐氧基 )-5-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯 基苯甲酸甲酯 0.085g 的乙酸乙酯 1.0mL 和甲醇 1.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.040g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 2 小時。向反應混合物中加入 10%鈀 - 碳 0.040g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 4 小時。過濾除去反應混合物的不溶物后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得 殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-92%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到白色固體的 2-(2- 羥 基 -5-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸甲酯 0.035g。

    [1749] 向得到的 2-(2- 羥基 -5-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯 甲酸甲酯 0.035g 中加入甲醇 1.0mL 和 2.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.37mL, 在 50℃下攪拌 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫, 用 2.0mol/L 鹽酸調節至 pH6.0 后, 過濾收集固體物質, 得 到白色固體的 2-(2- 羥基 -5-(1-(2- 羥乙基 ) 哌啶 -4- 基 ) 苯甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 0.030g。 1

    [1750] H-NMR(DMSO-d6+D2O)δ : 1.92-2.13(4H, m), 2.86-3.00(1H, m), 3.05-3.27(4H, m), 3.58-3.73(2H, m), 3.77-3.87(2H, m), 6.98(1H, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.49(3H, m), 7.50-7.58(2H, m), 7.67-7.75(2H, m), 7.90(1H, d, J = 1.7Hz), 8.16(1H, d, J = 8.0Hz), 8.92(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1746] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 44mg 的二氯甲烷 0.5mL 混懸液中加入 N, N- 二 甲基甲酰胺 0.9μL 和草酰氯 0.023mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物在室溫下 加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 40mg 的二氯甲烷 1mL 和三乙胺 0.17mL 混合液中, 在 相同溫度下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離 收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 (Trikonex AB, FlashTube 2008), 洗脫液 ; 己烷∶乙酸乙酯= 2 ∶ 1] 精制, 得到 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1753] 向得到的 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙酯, 過濾收集 得到白色固體的 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 40mg。 固體物質, 1

    [1754] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.45-7.61(7H, m), 7.72-7.78(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 9.14(1H, d, J = 2.0Hz), 9.15(1H, d, J = 2.0Hz), 12.33(1H, s)

    [1755] 實施例 2b

    [1752] 與實施例 1b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1758] 4- 苯氧基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1759] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 6.83(1H ,dd ,J = 8.8 , 2.5Hz) , 7.17-7.22(2H ,m) , 7.27-7.33(1H, m), 7.46-7.59(5H, m), 7.79-7.85(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.8Hz), 8.36(1H, d, J = 2.5Hz), 8.49(1H, dd, J = 2.2, 2.1Hz), 9.07(1H, d, J = 2.1Hz), 9.13(1H, d, J= 2.2Hz), 12.54(1H, s)

    [1757] 在室溫下, 向 6- 苯基吡啶 -3- 甲酸 44mg 的二氯甲烷 0.5mL 混懸液中加入 N, N- 二 甲基甲酰胺 0.9μL 和草酰氯 0.023mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時。將反應混合物在室溫下 加入到 2- 氨基 -4- 苯基苯甲酸叔丁酯 40mg 的二氯甲烷 1mL 和三乙胺 0.17mL 混合液中, 在 相同溫度下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離 收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 (Trikonex AB, FlashTube 2008), 洗脫液 ; 己烷∶乙酸乙酯= 2 ∶ 1] 精制, 得到 4- 苯基 -2-(6- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1762] 向得到的 4- 苯基 -2-(6- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入甲醇, 過濾收集固體 物質, 得到淡黃色固體的 4- 苯基 -2-(6- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 53mg。 1

    [1763] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.44-7.60(7H , m) , 7.72-7.79(2H , m) , 8.16(1H , d, J = 8.3Hz), 8.18-8.26(3H, m), 8.39(1H, dd, J = 8.3, 2.4Hz), 9.02-9.06(1H, m), 9.24(1H, d, J = 1.7Hz), 12.30(1H, s)

    [1764] 實施例 4b、 5b

    [1765] 與實施例 3b 同樣操作, 得到表 7b 所示的化合物。

    [1766] [ 表 7b]

    [1767] 4- 苯基 -2-(2- 苯基吡啶 -4- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1769] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.45-7.62(7H, m), 7.72-7.78(2H, m), 7.84(1H, dd, J = 4.9, 1.6Hz), 8.13-8.20(3H, m), 8.41(1H, s), 8.94(1H, d, J = 4.9Hz), 9.02(1H, d, J = 1.7Hz), 12.39(1H, s)

    [1770] 4- 苯基 -2-(6- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1771] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.45-7.61(7H ,m) , 7.73-7.80(2H ,m) , 8.16-8.22(3H , m) , 8.29-8.36(1H , m) , 8.43-8.50(2H , m) , 9.28(1H , d, J = 1.7Hz) , 13.33(1H , s) , 13.60-13.80(1H, 寬峰 )

    [1768] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 60mg 的二氯甲烷 2mL 混懸液中加入 N, N- 二甲 基甲酰胺 2.3μL 和草酰氯 0.039mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時。 減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 二氯甲烷 1.5mL。將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -4-( 異喹啉 -4- 基 ) 苯甲酸叔丁 酯 80mg 的二氯甲烷 2mL 和吡啶 0.050mL 混合液中, 在相同溫度下攪拌 1 小時。向反應混合 物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液, 分離收集有機層, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用 硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-50%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-( 異喹啉 -4- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲 酸叔丁酯 0.10g。

    [1774] 向得到的 4-( 異喹啉 -4- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和水。用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH6.5 后, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-( 異喹 啉 -4- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 81mg。

    [1775] 向得到的 4-( 異喹啉 -4- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 81mg 中

    [1773] 加 入 甲 醇 5mL、 二烷 5mL 和 2mol/L 氫 氧 化 鈉 水 溶 液 0.091mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-( 異喹 啉 -4- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 83mg。 1

    [1776] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.21(1H ,dd ,J = 7.9 , 1.8Hz) , 7.46-7.53(1H ,m) , 7.54-7.61(2H, m), 7.73-7.79(1H, m), 7.80-7.87(3H, m), 7.96-8.01(1H, m), 8.20-8.28(2H, m), 8.49(1H, s), 8.60(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 8.88(1H, d, J = 1.8Hz), 9.09(1H, d, J= 2.2Hz), 9.17(1H, d, J = 2.0Hz), 9.37(1H, s)

    [1777] 與實施例 6b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1779] 4- 苯基 -2-(5-( 嘧啶 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1780] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.33(1H ,dd ,J = 8.1 , 1.9Hz) , 7.37-7.43(1H ,m) , 7.47-7.54(2H, m), 7.60(1H, t, J = 4.9Hz), 7.66-7.72(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.1Hz), 9.01-9.06(3H, m), 9.28(1H, dd, J = 2.1, 2.0Hz), 9.35(1H, d, J = 2.1Hz), 9.67(1H, d, J=

    [1778] 2.0Hz)

    [1781] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 57mg 的二氯甲烷 1.2mL 混懸液中加入 N, N- 二 甲基甲酰胺 2.2μL 和草酰氯 0.037mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入二氯甲烷 1.2mL。將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 62mg 的二氯甲烷 1.2mL 和吡啶 0.048mL 混合液中, 在相同溫度下攪拌 2 小時。 向反應混合物中加入二氯甲烷和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液。 分離收集有機層, 依次用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(1H- 吡 唑 -1- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 68mg。

    [1783] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 68mg 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入甲 醇, 過濾收集固體物質, 得到 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸 53mg。

    [1784] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸 53mg 中加

    [1782] 入甲醇 2mL、 二烷 2mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.083mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水和丙酮, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨 基 )-4-(1H- 吡唑 -1- 基 ) 苯甲酸鈉 23mg。 1

    [1785] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 6.56(1H ,dd ,J = 1.9 , 1.9Hz) , 7.44-7.54(2H ,m) , 7.55-7.62(2H, m), 7.77(1H, d, J = 1.5Hz), 7.81-7.87(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.45(1H, d, J = 2.4Hz), 8.59-8.64(1H, m), 9.10(1H, d, J = 2.2Hz), 9.17-9.22(2H, m)

    [1786] 與實施例 8b 同樣操作, 得到以下化合物。 4-(2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1 H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.96-7.42(4H, m), 7.45-7.53(3H, m), 7.53-7.61(2H, m),7.80-7.87(2H, m), 8.11(1H, d, J = 7.8Hz), 8.59(1H, s), 8.82(1H, s), 9.10(1H, s), 9.17(1H, s)

    [1790] 冰冷下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 0.11g 的四氫呋喃 3.0mL 混懸液中加入 N, N- 二 甲基甲酰胺 0.010mL 和草酰氯 0.059mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加 入四氫呋喃 5.5mL。冰冷下, 將反應混合物加入到 2- 氨基 -4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁 酯 0.12g 的四氫呋喃 2.0mL 和吡啶 0.073mL 混合液中, 在室溫下攪拌 4 小時 30 分鐘。向 反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 80-55%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到固 體物質。向得到的固體物質中加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 用 飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 向所得殘留物中加

    [1791] 入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 吡 啶 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.13g。

    [1792] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.13g 中加入三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入 二異丙醚, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入二 烷 3.0mL 和 2mol/L 氫氧化 鈉水溶液 0.19mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙 酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 74mg。

    [1793] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 74mg 中依次 加入乙醇 2.0mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.094mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘后, 過濾 收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 吡啶 -2- 基 ) 苯甲酸 鈉 59mg。 1

    [1794] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.36-7.42(1H, m), 7.47-7.54(1H, m), 7.55-7.62(2H, m), 7.74(1H, dd, J = 8.2, 1.7Hz), 7.82-7.88(2H, m), 7.89-7.97(2H, m), 8.16(1H, d, J = 8.2Hz), 8.63(1H, dd, J = 2.1, 2.0Hz), 8.72(1H, d, J = 4.6Hz), 9.11(1H, d, J = 2.1Hz), 9.21(1H, d, J = 2.0Hz), 9.45(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1795] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 73mg 的二氯甲烷 2mL 混懸液中加入 N, N- 二甲 基甲酰胺 3μL 和草酰氯 0.047mL, 在相同溫度下攪拌 40 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入 二氯甲烷 2mL。將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨 基 ) 苯基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.13g 的二氯甲烷 2mL 和吡啶 0.062mL 混合液中, 在相同溫度下攪 拌 20 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯 基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.15g。

    [1797] 在室溫下, 向得到的 4-(3-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡 啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.15g 的二氯甲烷 2.0mL 溶液中加入三氟乙酸 2.0mL, 在相

    [1796] 同溫度下攪拌 7 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入甲醇 3mL 和二 烷 1mL, 用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH13.0 后, 用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH4.6。 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-(3-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰 氨基 ) 苯甲酸 0.10g。 1

    [1798] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 1.21(3H ,t ,J = 7.1Hz) , 3.11(2H ,q ,J = 7.1Hz) , 6.61-6.69(1H, m), 6.84-6.93(2H, m), 7.23(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.45-7.62(4H, m), 7.80-7.88(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.55(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.98(1H, d, J= 1.7Hz), 9.11-9.18(2H, m), 12.37(1H, s)

    [1799] 實施例 12b、 13b

    [1800] 與實施例 11b 同樣操作, 得到表 8b 所示的化合物。

    [1801] [ 表 8b]

    [1802] 4-(2-( 甲基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1804] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.70(3H ,s) , 6.64-6.75(2H ,m) , 7.02-7.09(1H ,m) , 7.22-7.32(2H, m), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.50-8.55(1H, m), 8.74(1H, d, J = 1.4Hz), 9.11(1H, d, J = 2.2Hz), 9.14(1H, d, J = 2.2Hz), 12.38(1H, s)

    [1805] 4-(3-( 甲基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1806] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.75(3H, s), 6.63(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 6.85-6.92(2H, m), 7.25(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.46-7.54(2H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.2Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.98(1H, d, J = 1.8Hz), 9.14(1H, d, J = 2.1Hz), 9.15(1H, d, J = 2.1Hz), 12.36(1H, s)

    [1807] 與實施例 11b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1809] 2-(5-(2- 氟苯基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸 1

    [1810] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.38-7.51(3H, m), 7.52-7.60(4H, m), 7.70-7.78(3H, m), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.47-8.52(1H, m), 9.00-9.05(2H, m), 9.18(1H, d, J = 2.2Hz), 12.37(1H, s)

    [1808] 冰冷下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 0.48g 的四氫呋喃 4.8mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.23mL, 在室溫下攪拌 40 分鐘。將反應混合物在冰冷下加入 到 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 0.80g 的四氫呋喃 8.0mL 和吡啶 0.44mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。向反應混合物中加入乙酸 乙酯和水。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸 餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得 到白色固體的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨 基 ) 苯甲酸甲酯 0.86g。 1

    [1813] H-NMR(CD 3OD) δ : 1.02-1.16(3H , m) , 1.18-1.46(9H , m) , 2.83-3.02(1H , m) ,

    [1812] 3.52-3.84(1H, m), 4.00(3H, s), 7.18-7.35(2H, m), 7.39-7.59(6H, m), 7.72-7.78(2H, m), 8.09-8.20(1H, m), 8.56-8.61(1H, m), 8.77-8.90(1H, m), 9.02(1H, d, J = 2.2Hz), 9.12(1H, d, J = 2.2Hz)

    [1814] 在室溫下, 向 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 烷 4.2mL 混合液中加入 2mol/L 氫氧化酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 0.84g 的甲醇 4.2mL 以及二鈉水溶液 3.8mL, 在相同溫度下攪拌 3 小時 10 分鐘。用 10%檸檬酸水溶液調節至 pH4.9, 加入氯仿。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在 減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體 的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.80g。 向得到的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 乙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰 氨基 ) 苯甲酸 0.79g 中加入三氟乙酸 7.9mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入 30%乙醇水溶液, 用 4.0mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH5.0 后, 過濾 收集固體物質, 得到黃色固體的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.61g。

    [1817] 向得到的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.60g 中依次加入乙醇 18mL 和 1.0mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.3mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸 餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入 10%乙醇水溶液, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-(2-( 乙基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 0.57g。 1

    [1818] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.12(3H, t, J = 7.1Hz), 3.03-3.17(2H, m), 4.41-4.52(1H, m) , 6.65-6.73(2H ,m) , 7.00-7.08(2H ,m) , 7.14-7.23(1H ,m) , 7.45-7.62(3H ,m) , 7.78-7.87(2H , m) , 8.11(1H , d, J = 7.8Hz) , 8.56-8.62(1H , m) , 8.68-8.73(1H , m) , 9.06-9.11(1H, m), 9.14-9.19(1H, m)

    [1816] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 26mg 的二氯甲烷 1.5mL 以及 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.014mL, 在相同溫度下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入二氯甲烷 2.0mL。將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -4-(2-(( 叔丁氧基羰基 ) ( 異丙基 ) 氨基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 42mg 的二氯甲烷 1.0mL 和吡啶 0.013mL 混合液中, 在 相同溫度下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分 離收集有機層, 依次用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 80-70%己烷 / 乙酸乙 酯 ] 精制, 得到 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 異丙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰 氨基 ) 苯甲酸甲酯。

    [1821] 向得到的 4-(2-(( 叔丁氧基羰基 )( 異丙基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 酰氨基 ) 苯甲酸甲酯中加入三氟乙酸 3.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中依次加入二 烷 3.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.33mL, 在室溫下攪拌 30 分鐘后, 在 50℃下攪拌 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 1mol/L 氫氧化鈉水 溶液 0.33mL, 在 50℃下攪拌 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶 劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 4-(2-( 異丙基氨基 ) 苯 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 24mg。 1

    [1822] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.12(6H, d, J = 6.3Hz), 3.59-3.70(1H, m), 4.13(1H, d, J= 8.5Hz), 6.68(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 6.74(1H, d, J = 8.0Hz), 7.00-7.08(2H, m), 7.19(1H, dd, J = 7.6, 7.6Hz), 7.50(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.54-7.62(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.59(1H, s), 8.68-8.74(1H, m), 9.09(1H, d, J = 1.9Hz), 9.17(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1823] 實施例 18b

    [1824] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 84mg 的二氯甲烷 2mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 3.2μL 混合液中加入草酰氯 0.054mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時 20 分鐘。減壓下蒸餾除去 溶劑, 加入二氯甲烷 2mL。 將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -5- 甲氧基 -4- 苯基 ) 苯甲 酸甲酯 90mg 的二氯甲烷 2mL 和吡啶 0.071mL 混合液中, 在相同溫度下攪拌 50 分鐘。 減壓下 蒸餾除去溶劑, 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球 狀 ), 洗脫液 : 75-30%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到褐色固體的 5- 甲氧基 -4- 苯基 -2-(5- 苯 基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 0.12g。

    [1826] 在室溫下, 向得到的 5- 甲氧基 -4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 甲酯 0.11g 的甲醇 2.2mL 混懸液中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 1.3mL, 在相同溫度下攪拌 30 分鐘。向反應混合物中加入氯仿 3mL 和甲醇 2mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑, 向所得殘留物中加入乙醇和水, 用 6mol/L 鹽酸調節至 pH1 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 5- 甲氧基 -4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 88mg。

    [1825] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.83(3H, s), 7.38-7.62(8H, m), 7.67(1H, s), 7.80-7.89(2H, m), 8.49-8.55(1H, m), 8.58(1H, s), 9.10(1H, d, J = 2.0Hz), 9.13(1H, d, J = 2.2Hz),

    [1827] 21411.96(1H, s)

    [1828] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 86mg 的二氯甲烷 1.5mL 和 N, N- 二甲基甲酰胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.047mL, 在相同溫度下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入二氯甲烷 2.0mL。將反應混合物在室溫下加入到 2- 氨基 -4-( 呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸甲 酯 78mg 的二氯甲烷 1.5mL 和吡啶 0.044mL 混合液中, 在相同溫度下攪拌 1 小時 20 分鐘。 減 壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。 分離收集有機層, 依次用 10%檸 檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所 得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 80-20%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲 酸甲酯 76mg。

    [1830] 在室溫下, 向得到的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸甲

    [1829] 酯 76mg 的二烷 3.0mL 混懸液中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在相同溫度下攪拌3 小時 20 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.19mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 4 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物 中加入 1mol/L 鹽酸 1.5mL, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯 基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 69mg。 向得到的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 69mg 中加入乙 醇 4.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.085mL, 在室溫下攪拌 1 小時 20 分鐘后, 過濾收集固 體物質, 得到白色固體的 4-( 呋喃 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 31mg。 1

    [1832] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.63(1H, dd, J = 3.3, 1.7Hz), 6.94(1H, d, J = 3.3Hz), 7.39(1H , dd , J = 8.1 , 1.7Hz) , 7.50(1H , dd , J = 7.3 , 7.3Hz) , 7.54-7.62(2H , m) , 7.78-7.87(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.61(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 9.06(1H, d, J= 1.5Hz), 9.10(1H, d, J = 2.0Hz), 9.18(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1833] 實施例 20b

    [1831] 與實施例 19b 同樣操作, 得到以下化合物。 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 四氫呋喃 -2- 基 ) 苯甲酸鈉 1 H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.64-1.75(1H, m), 1.91-2.01(2H, m), 2.27-2.38(1H, m),3.83(1H, ddd, J = 7.4, 7.4, 7.4Hz), 4.01(1H, ddd, J = 7.1, 7.1, 7.1Hz), 4.82(1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 6.97(1H, d, J = 8.1Hz), 7.50(1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.00(1H, d, J = 7.8Hz), 8.57-8.62(1H, m), 8.67(1H, s), 9.07-9.11(1H, m), 9.15-9.19(1H, m)

    [1838] 與實施例 19b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1840] 2-(5-( 呋喃 -2- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1

    [1841] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.71(1H, dd, J = 3.4, 1.7Hz), 7.25(1H, d, J = 3.4Hz), 7.34(1H , dd , J = 8.1 , 2.0Hz) , 7.40(1H , dd , J = 7.3 , 7.3Hz) , 7.47-7.54(2H , m) , 7.66-7.72(2H, m), 7.92(1H, d, J = 1.7Hz), 8.12(1H, d, J = 8.1Hz), 8.61(1H, dd, J = 2.0, 2.0Hz), 9.02(1H, d, J = 2.0Hz), 9.11(1H, d, J = 2.0Hz), 9.14(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1842] 實施例 22b

    [1839] 與實施例 19b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1845] 2-(5-( 呋喃 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸鈉 1

    [1846] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.14(1H, s), 7.31-7.37(1H, m), 7.40(1H, dd, J = 7.1, 7.1Hz), 7.47-7.55(2H, m), 7.65-7.73(2H, m), 7.87(1H, d, J = 1.5Hz), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.42(1H, s), 8.55(1H, d, J = 2.0Hz), 9.01-9.05(1H, m), 9.06-9.12(2H, m)

    [1844] 在室溫下, 向 5- 苯基吡啶 -3- 甲酸 83mg 的二氯甲烷 3.0mL 和 N, N- 二甲基甲酰 胺 0.010mL 混合液中加入草酰氯 0.046mL, 在相同溫度下攪拌 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶 劑, 加入二氯甲烷 2.5mL。冰冷下, 將反應混合物加入到 2- 氨基 -4-(2-(( 乙基 )( 甲基 ) 氨 基 ) 苯基 ) 苯甲酸甲酯 99mg 的二氯甲烷 1.5mL 和吡啶 0.042mL 混合液中, 在室溫下攪拌 1

    [1848] 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 加入乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液。分離收集有機層, 依次 用 10%檸檬酸水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到黃色 固體的 4-(2-(( 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 0.10g。

    [1849] 在室溫下, 向得到的 4-(2-(( 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 酰氨基 ) 苯甲酸甲酯 0.10g 的二 烷 3.0mL 溶液中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.67mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時后, 在 55℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 用 1mol/L 鹽酸調節至 pH7.3, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集 固體物質。向得到的固體物質中依次加入乙醇 1.5mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.091mL, 在室溫下攪拌 1 小時后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物 質, 得到黃色固體的 4-(2-(( 乙基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 2.5mg。 1

    [1850] H-NMR(DMSO-d6)δ : 0.86(3H, t, J = 7.0Hz), 2.57(3H, s), 2.81(2H, q, J = 7.0Hz), 7.04-7.11(1H, m), 7.15(1H, d, J = 8.1Hz), 7.24(1H, dd, J = 7.4, 1.6Hz), 7.31-7.38(1H, m), 7.44(1H, dd, J = 8.3, 1.7Hz), 7.47-7.53(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.09(1H, d, J = 8.3Hz), 8.54(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.87(1H, d, J = 1.7Hz), 9.12(1H, d, J = 2.1Hz), 9.14(1H, d, J = 2.1Hz)

    [1851] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的乙二醇二甲 醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 70mg、 2- 硝基苯基硼酸 44mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鈉 23mg、 2- 硝基苯基硼酸 37mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 50 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用 硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到淡綠色固體的 4-(2- 硝基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲 酸叔丁酯 68mg。 1

    [1853] H-NMR(CDCl3)δ : 1.66(9H, s), 7.06(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz), 7.43-7.49(1H, m), 7.50-7.59(4H, m), 7.64-7.73(3H, m), 7.93-7.99(1H, m), 8.09(1H, d, J = 8.2Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.2, 2.1Hz), 8.99(1H, d, J = 1.7Hz), 9.04(1H, d, J = 2.2Hz), 9.26(1H, d, J= 2.1Hz), 12.60(1H, s)

    [1852] 向 4-(2- 硝基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.28g 的氯仿 3.0mL 和甲醇 2.0mL 混合液中加入 10%鈀 - 碳 0.13g, 在氫氣氛中, 在室溫下攪拌 5 小時 40 分鐘。過濾除去不溶物, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 100-90%氯仿 / 甲醇 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4-(2- 氨基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.22g。 1

    [1856] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.55(9H, s), 7.00-7.19(2H, m), 7.21-7.36(2H, m), 7.44(1H, dd, J = 8.2, 1.6Hz), 7.47-7.62(3H, m), 7.82-7.90(2H, m), 8.00(1H, d, J = 8.2Hz), 8.35(1H, d, J = 1.6Hz), 8.62(1H, dd, J = 2.0, 2.0Hz), 9.10-9.22(2H, m), 11.62(1H, s)

    [1855] 向 4-(2- 硝基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 68mg 中加入 三氟乙酸 3.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙

    [1858] 醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中依次加入二烷 3.0mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.053mL, 在室溫下攪拌 1 小時 50 分鐘。向反應混合物中加入水, 用 1mol/L 鹽酸調節 至 pH6.3, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-(2- 硝基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰 氨基 ) 苯甲酸 47mg。 1

    [1859] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.20-7.27(1H ,m) , 7.50(1H ,dd ,J = 7.4 , 7.4Hz) , 7.53-7.61(2H, m), 7.64(1H, d, J = 7.8Hz), 7.72(1H, dd, J = 7.8, 7.8Hz), 7.80-7.89(3H, m), 8.08(1H, d, J = 8.0Hz), 8.14(1H, d, J = 8.1Hz), 8.50-8.57(1H, m), 8.66-8.72(1H, m), 9.11(1H, d, J = 1.7Hz), 9.14(1H, d, J = 1.7Hz), 12.49-12.64(1H, 寬峰 )

    [1860] 與實施例 26b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1862] 4-(2- 氨基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1863] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.69(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 6.81(1H, d, J = 7.8Hz), 7.05-7.16(2H, m), 7.33(1H, d, J = 8.1Hz), 7.46-7.62(3H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.53(1H, s), 8.78(1H, s), 9.09-9.17(2H, m), 12.33(1H, s)

    [1861] 在室溫下, 向 4-(2- 氨基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的二氯甲烷 1mL 混懸液中加入苯甲醛 0.027mL 和三乙酰氧基硼氫化鈉 70mg, 在相同 溫度下攪拌 3 小時 30 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入二氯甲烷 2mL, 在相同溫度下 攪拌 1 小時 50 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入乙酸 0.013mL 和三乙酰氧基硼氫化鈉 47mg, 在相同溫度下攪拌 2 小時 50 分鐘。在室溫下, 向反應混合物中加入三乙酰氧基硼氫 化鈉 47mg、 二氯甲烷 3mL 和苯甲醛 0.027mL, 加熱回流 1 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至 室溫后, 加入三乙酰氧基硼氫化鈉 47mg, 加熱回流 4 小時 40 分鐘。將反應混合物冷卻至室 溫后, 加入氯仿和水。分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將 所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-60%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4-(2-( 芐基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 78mg。

    [1865] 向得到的 4-(2-( 芐基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁 酯 75mg 中加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 6 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所 得殘留物中加入甲醇 2mL, 用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH12.0。減壓下蒸餾除去溶 劑, 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到淡綠色固體的 4-(2-( 芐基氨基 ) 苯 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 68mg。 1

    [1867] H-NMR(DMSO-d6)δ : 4.28-4.36(2H, m), 5.36(1H, t, J = 5.5Hz), 6.54(1H, d, J = 8.0Hz), 6.61-6.69(1H, m), 7.01-7.15(3H, m), 7.17-7.24(1H, m), 7.27-7.42(4H, m), 7.45-7.62(3H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.14(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.81(1H, d, J = 1.7Hz), 9.09(1H, d, J = 2.1Hz), 9.18(1H, d, J = 2.1Hz)

    [1866] 在室溫下, 向 N-(2- 氰基 -5- 苯基苯基 )-5- 苯基吡啶 -3- 甲酰胺 0.11g 的 N, N- 二 甲基甲酰胺 1.1mL 溶液中加入疊氮化鈉 38mg 和氯化銨 31mg, 在 110℃下攪拌 2 小時 30 分 鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 1.0mol/L 鹽酸 6.0mL, 過濾收集固體物 質, 得到黃色固體的 5- 苯基 -N-(5- 苯基 -2-(1H- 四唑 -5- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -3- 甲酰胺 84mg。 1

    [1870] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.44-7.63(6H, m), 7.75-7.83(3H, m), 7.87-7.93(2H, m), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.70-8.75(1H, m), 8.78(1H, d, J = 1.5Hz), 9.18(1H, d, J = 2.2Hz), 9.20(1H, d, J = 2.0Hz), 11.60(1H, s)

    [1869] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 混懸液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 70mg、 2- 甲氧基苯基硼酸 40mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 過濾除去不溶物, 加 入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫 酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-(2- 甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯 甲酸叔丁酯 61mg。

    [1873] 向得到的 4-(2- 甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 61mg 中加入三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入

    [1872] 二異丙醚, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中加入二烷 3.0mL、 水和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.080mL, 用 1mol/L 鹽酸調節至 pH7.6 后, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-(2- 甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 32mg。 H-NMR(DMSO-d 6) δ : 3.81(3H , s) , 7.09(1H , dd , J = 7.4 , 7.4Hz) , 7.18(1H , d, J = 8.3Hz), 7.33-7.40(2H, m), 7.40-7.47(1H, m), 7.50(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.53-7.61(2H , m) , 7.80-7.87(2H , m) , 8.09(1H , d, J = 8.3Hz) , 8.52-8.56(1H , m) , 8.80-8.85(1H, m), 9.12(1H, d, J = 2.0Hz), 9.14(1H, d, J = 2.2Hz), 12.35-12.49(1H, 寬 峰)

    [1874] 220向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 混懸液中, 加入水 0.60mL、 2- 噻吩硼酸 34mg、 碳酸鈉 70mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸 水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾 除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 關東化學株式會社, 硅膠 60( 球狀 ), 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯 甲酸叔丁酯。

    [1877] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入 三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 2 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙 醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸 54mg。

    [1878] 在室溫下, 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸 54mg 的乙醇 4.0mL 混懸液中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.13mL, 在相同溫度下攪拌 2 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -2- 基 ) 苯甲酸鈉 35mg。 1

    [1879] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.15-7.21(1H ,m) , 7.40(1H ,dd ,J = 8.1 , 1.7Hz) , 7.46-7.63(5H, m), 7.81-7.88(2H, m), 8.08(1H, d, J = 8.1Hz), 8.58-8.64(1H, m), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 9.11(1H, d, J = 1.9Hz), 9.19(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1880] 實施例 32b ~ 43b

    [1881] 與實施例 31b 同樣操作, 得到表 9b 所示的化合物。

    [1882] [ 表 9b]

    [1876] 4-(2- 甲基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1885] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.29(3H, s), 7.00(1H, dd, J = 8.1, 1.7Hz), 7.22-7.35(4H, m), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.1Hz), 8.59(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.67(1H, d, J = 1.7Hz), 9.09(1H, d, J = 2.1Hz), 9.17(1H, d, J = 2.1Hz)

    [1886] 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(2-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1887] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.98(1H, d, J = 7.8Hz), 7.44-7.53(2H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.64(1H, dd, J = 7.7, 7.7Hz), 7.75(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 7.80-7.90(3H, m), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.56-8.62(1H, m), 8.70(1H, s), 9.09(1H, d, J = 1.5Hz), 9.16(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1888] 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1889] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.44(1H, d, J = 8.3Hz), 7.47-7.54(1H, m), 7.55-7.63(2H, m), 7.73-7.81(2H, m), 7.82-7.89(2H, m), 7.96(1H, s), 7.99-8.06(1H, m), 8.18(1H, d, J= 8.0Hz), 8.61-8.67(1H, m), 9.07-9.15(2H, m), 9.21(1H, s)

    [1890] 4-(3- 甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1891] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.85(3H, s), 6.94-7.03(1H, m), 7.20(1H, s), 7.26(1H, d, J= 7.6Hz), 7.31-7.37(1H, m), 7.42(1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 7.50(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.54-7.63(2H, m), 7.81-7.89(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.62(1H, s), 9.02(1H, s), 9.10(1H, d, J = 1.7Hz), 9.17-9.24(1H, m)

    [1884] 4-(4- 甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1893] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.82(3H, s), 7.04-7.11(2H, m), 7.35(1H, dd, J = 8.2, 1.8Hz) , 7.46-7.53(1H , m) , 7.54-7.61(2H , m) , 7.62-7.69(2H , m) , 7.80-7.87(2H , m) , 8.10(1H, d, J = 8.2Hz), 8.60(1H, dd, J = 2.1, 2.0Hz), 9.00(1H, d, J = 1.8Hz), 9.11(1H, d, J = 2.1Hz), 9.18(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1894] 4-(2, 3- 二甲氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1895] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.61(3H, s), 3.86(3H, s), 6.91-6.97(1H, m), 7.06-7.19(3H, m), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.62(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, s), 8.82(1H, s), 9.06-9.12(1H, m), 9.15-9.20(1H, m)

    [1896] 4-(2- 乙氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1897] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.31(3H, t, J = 7.0Hz), 4.07(2H, q, J = 7.0Hz), 7.05(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.12(1H, d, J = 8.6Hz), 7.20(1H, d, J = 8.0Hz), 7.30-7.40(2H, m), 7.50(1H, dd, J = 7.2, 7.2Hz), 7.54-7.63(2H, m), 7.80-7.89(2H, m), 8.07(1H, d, J= 8.0Hz), 8.60(1H, s), 8.89(1H, s), 9.09(1H, d, J = 1.7Hz), 9.16-9.23(1H, m)

    [1898] 4-(3- 乙氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1899] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.38(3H, t, J = 7.0Hz), 4.12(2H, q, J = 7.0Hz), 6.96(1H, dd, J = 8.1, 2.4Hz), 7.16-7.20(1H, m), 7.24(1H, d, J = 7.6Hz), 7.33(1H, dd, J = 7.9, 1.4Hz), 7.40(1H, dd, J = 7.9, 7.9Hz), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.62(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.62(1H, dd, J = 1.9, 1.8Hz), 9.02(1H, d, J = 1.5Hz), 9.10(1H, d, J = 1.9Hz), 9.19(1H, d, J = 1.8Hz)

    [1900] 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(2-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1901] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.09-7.16(1H, m), 7.46-7.62(7H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.11(1H, d, J = 8.0Hz), 8.57-8.63(1H, m), 8.81-8.86(1H, m), 9.09(1H, d, J = 2.0Hz), 9.17(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1902] 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(3-( 三氟甲氧基 ) 苯基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1903] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.36-7.45(2H, m), 7.47-7.54(1H, m), 7.55-7.69(4H, m), 7.72-7.78(1H, m), 7.82-7.88(2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60-8.65(1H, m), 9.06(1H, d, J = 1.7Hz), 9.11(1H, d, J = 2.2Hz), 9.20(1H, d, J = 1.9Hz)

    [1904] 4-(3-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1905] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.16-7.63(9H , m) , 7.81-7.88(2H , m) , 8.14(1H , d, J = 8.0Hz), 8.60-8.65(1H, m), 9.04(1H, d, J = 1.7Hz), 9.10(1H, d, J = 2.2Hz), 9.20(1H, d, J = 1.7Hz)

    [1906] 4-(2- 異丙氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1907] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.24(6H, d, J = 6.1Hz), 4.58(1H, heptet, J = 6.1Hz), 7.03(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 7.12(1H, d, J = 8.3Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.29-7.37(2H, m), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.05(1H, d, J= 8.0Hz), 8.59(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 8.88(1H, d, J = 1.6Hz), 9.09(1H, d, J = 2.2Hz), 9.17(1H, d, J = 2.2Hz)

    [1908] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲苯 2.1mL 混 懸液中, 加入乙醇 0.62mL、 水 0.31mL、 碳酸鈉 70mg、 2- 氟苯基硼酸 37mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 入 10 %檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無 水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 91-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 4-(2- 氟苯 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1910] 向得到的 4-(2- 氟苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入三 氟乙酸 3.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二

    [1909] 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入二 異丙醚,烷 3.0mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.041mL, 在室溫下攪拌 1 小時。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液, 過濾收集固 體物質, 得到白色固體的 4-(2- 氟苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 36mg。

    [1911] 向得到的 4-(2- 氟苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 36mg 中依次加 入乙醇 1.5mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.087mL, 在室溫下攪拌 3 小時后, 過濾收集固體物 質, 得到白色固體的 4-(2- 氟苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 22mg。 1

    [1912] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.21(1H, ddd, J = 8.0, 1.8, 1.8Hz), 7.30-7.38(2H, m), 7.41-7.53(2H, m), 7.53-7.61(3H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.13(1H, d, J = 8.0Hz), 8.61(1H, dd, J = 2.2, 2.1Hz), 8.90-8.94(1H, m), 9.09(1H, d, J = 2.2Hz), 9.18(1H, d, J = 2.1Hz)

    [1913] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲苯 2.1mL 溶液 中, 加入乙醇 0.62mL、 水 0.31mL、 碳酸鈉 70mg、 1- 甲基 -2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧 硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡咯 55mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鈉 23mg、 1- 甲基 -2-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二 氧硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡咯 46mg 和四 ( 三苯膦 ) 鈀 (0)13mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小 時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入甲苯 1.0mL、 乙醇 0.31mL 和水 0.16mL, 在氮 氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙

    [1914] 酯。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去 溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色 固體的 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 71mg。

    [1915] 向得到的 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 叔丁酯 71mg 中加入甲醇 1.5mL、 二 烷 1.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.24mL, 在 50 ~ 55℃下攪拌 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液, 過濾收集固體物 質, 得到白色固體的 4-(1- 甲基 -1H- 吡咯 -2- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 50mg。 1

    [1916] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.79(3H, s), 6.15(1H, dd, J = 3.0, 3.0Hz), 6.38-6.43(1H, m), 6.97(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.3, 1.6Hz), 7.47-7.53(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.07(1H, d, J = 8.3Hz), 8.54(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.84(1H, d, J = 1.6Hz), 9.13(1H, d, J = 2.1Hz), 9.15(1H, d, J = 2.1Hz), 12.37(1H, s)

    [1917] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 80mg 的乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 47mg、 3- 噻吩硼酸 27mg 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)2.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 10 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸 乙酯和 10%檸檬酸水溶液。 分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干 燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸 乙酯 ] 精制, 得到 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1919] 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入 三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加 入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻 吩 -3- 基 ) 苯甲酸 47mg。

    [1920] 在室溫下, 向得到的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯甲酸 47mg 的乙醇 4.0mL 混懸液中加入 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.10mL, 在相同溫度下攪拌 1 小時 10 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙醇和水, 過濾收集固體物質, 得到白色 固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 噻吩 -3- 基 ) 苯甲酸鈉 40mg。 1

    [1921] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.36-7.42(1H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.65-7.70(1H, m), 7.81-7.87(3H, m), 8.04-8.10(1H, m), 8.59-8.64(1H, m), 9.01-9.05(1H, m), 9.08-9.12(1H, m), 9.17-9.21(1H, m)

    [1918] 與實施例 46b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1924] 4-(4-( 二氟甲氧基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1925] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.12-7.53(5H, m), 7.54-7.62(2H, m), 7.72-7.78(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.13(1H, d, J = 7.8Hz), 8.59-8.65(1H, m), 9.01-9.05(1H, m), 9.11(1H, d, J = 1.5Hz), 9.20(1H, d, J = 1.5Hz)

    [1923] 向 2-(5- 溴吡啶 -2- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 0.12g 的乙二醇二甲醚 1.2mL 混懸液中, 加入碳酸鈉 55mg、 苯基硼酸 38mg、 水 0.35mL 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)3.7mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入碳酸鈉 55mg、 苯基硼酸 38mg 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)3.7mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和水, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯 化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色 譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.11g。向得到的 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.11g 中加入三 氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 4 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙酯和 水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾 收集固體物質, 得到白色固體的 4- 苯基 -2-(5- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 90mg。 1

    [1929] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.44-7.60(7H, m), 7.73-7.79(2H, m), 7.85-7.91(2H, m), 8.15(1H, d, J = 8.1Hz), 8.29(1H, d, J = 8.3Hz), 8.40(1H, dd, J = 8.2, 2.3Hz), 9.08(1H, d, J = 2.0Hz), 9.26(1H, d, J = 1.7Hz), 13.23(1H, s)

    [1928] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.15g 的乙二醇二甲醚 2.0mL 溶液中, 加入水 0.60mL、 碳酸鈉 88mg、 甲基 (4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊 環 -2- 基 ) 苯基 ) 氨基甲酸叔丁酯 0.13g 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)5.0mg, 在氮氣氣氛 中加熱回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯。分 離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到白色固體的 4-(4-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁 酯 0.16g。

    [1932] 向得到的 4-(4-(( 叔丁氧基羰基 )( 甲基 ) 氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.16g 中加入三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾 除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中加入乙 醇和水, 用 1mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH5.5 后, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-(4-( 甲基氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 0.11g。 1

    [1933] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 2.74(3H ,s) , 6.65-6.71(2H ,m) , 7.43-7.61(6H ,m) , 7.81-7.87(2H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 8.53-8.58(1H, m), 8.97(1H, d, J = 1.5Hz), 9.11-9.18(2H, m), 12.39(1H, s)

    [1934] 實施例 50b

    [1931] 與實施例 49b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1937] 4-( 二氫吲哚 -5- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1938] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.02(2H, t, J = 8.4Hz), 3.51(2H, t, J = 8.4Hz), 6.61(1H, d, J = 8.3Hz), 7.37(1H, d, J = 8.3Hz), 7.40-7.48(2H, m), 7.50(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.54-7.62(2H, m), 7.80-7.89(2H, m), 8.05(1H, d, J = 8.3Hz), 8.56(1H, s), 8.97(1H, s), 9.07-9.23(2H, m), 12.46(1H, s)

    [1936] 與實施例 49b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1941] 4-(3-( 二甲氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 1

    [1942] H-NMR(DMSO-d6)δ : 2.99(6H, s), 6.79-6.87(1H, m), 6.95-7.04(2H, m), 7.34(1H, dd, J = 8.2, 8.2Hz), 7.47-7.63(4H, m), 7.81-7.89(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.3Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 9.11-9.19(2H, m), 12.35(1H, s)

    [1940] 向 N, N- 二乙基 -3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯胺 83mg 的乙 二醇二甲醚 1.0mL 溶液中, 加入 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.11g、 碳酸鈉 64mg、 水 0.30mL 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)3.5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小 時 40 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入水和氯仿。 分離收集有機層, 用無水硫酸鎂干 燥后, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 90-70%己烷 / 乙 酸乙酯 ] 精制, 得到黃色固體的 4-(3-( 二乙氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.12g。

    [1945] 向得到的 4-(3-( 二乙氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁 酯 0.12g 中加入三氟乙酸 1.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 10 分鐘。減壓下蒸餾除去溶劑, 向 所得殘留物中加入甲醇 2.0mL, 用 2mol/L 氫氧化鈉水溶液調節至 pH12.7 后, 過濾收集固體 物質, 得到白色固體的 4-(3-( 二乙氨基 ) 苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 99mg。 1

    [1946] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.15(6H, t, J = 7.0Hz), 3.41(4H, q, J = 7.0Hz), 6.70(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 6.81-6.92(2H, m), 7.21-7.31(2H, m), 7.46-7.62(3H, m), 7.81-7.89(2H, m), 8.09(1H, d, J = 7.8Hz), 8.59-8.65(1H, m), 8.98(1H, d, J = 1.7Hz), 9.09(1H, d, J= 2.0Hz), 9.19(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1944] 與實施例 52b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1949] 4- 苯基 -2-(5-( 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1950] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 7.34(1H ,dd ,J = 8.0 , 1.8Hz) , 7.37-7.43(1H ,m) , 7.47-7.54(2H, m), 7.60(1H, dd, J = 8.0, 4.9Hz), 7.66-7.72(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.0Hz), 8.26(1H, ddd, J = 8.0, 2.0, 2.0Hz), 8.67(1H, dd, J = 2.2, 2.2Hz), 8.70(1H, dd, J = 4.9, 1.4Hz), 9.03(1H, d, J = 1.7Hz), 9.05(1H, d, J = 1.9Hz), 9.17(1H, d, J = 2.2Hz), 9.24(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1948] 與實施例 52b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1953] 4- 苯基 -2-(5-( 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1954] H-NMR(DMSO-d 6) δ : 7.31-7.36(1H ,m) , 7.36-7.43(1H ,m) , 7.47-7.54(2H , m), 7.66-7.72(2H, m), 7.87-7.92(2H, m), 8.12(1H, d, J = 8.1Hz), 8.71-8.78(3H, m), 9.00-9.04(1H, m), 9.21-9.24(1H, m), 9.26-9.30(1H, m)

    [1952] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的乙二醇二甲 醚 2.0mL 混懸液中, 加入水 0.6mL、 碳酸鈉 58mg、 3-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊 環 -2- 基 ) 苯基碳酸叔丁酯 85mg 和雙 ( 三苯膦 ) 二氯化鈀 (II)3.0mg, 在氮氣氣氛中加熱 回流 1 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得 殘留物用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 95-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 4-(3-( 叔丁氧基羰 基 ) 氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1957] 向得到的 4-(3-( 叔丁氧基羰基 ) 氧基苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲 酸叔丁酯中加入三氟乙酸 4.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 15 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 向所 得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質, 得到淡黃色固體的 4-(3- 羥苯基 )-2-(5- 苯 基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 70mg。

    [1958] 向得到的 4-(3- 羥苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 70mg 中依次 加入乙醇 4.0mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.17mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除 去溶劑, 向所得殘留物中加入乙醇和水, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 4-(3- 羥苯 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 26mg。 1

    [1959] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.76-6.83(1H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.25-7.33(2H, m), 7.46-7.53(1H, m), 7.54-7.62(2H, m), 7.81-7.87(2H, m), 8.10(1H, d, J = 8.1Hz), 8.61(1H, dd, J = 2.2, 2.1Hz), 9.00(1H, d, J = 1.7Hz), 9.10(1H, d, J = 2.2Hz), 9.18(1H, d, J= 2.1Hz), 9.59(1H, s)

    [1960] 與實施例 31b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1962] 4-(2- 羥苯基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1963] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.90(1H, dd, J = 7.4, 7.4Hz), 6.96(1H, d, J = 8.0Hz), 7.14-7.26(2H, m), 7.26-7.32(1H, m), 7.49(1H, dd, J = 7.3, 7.3Hz), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.87(2H, m), 8.05(1H, d, J = 8.0Hz), 8.60(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.88(1H, d, J= 1.4Hz), 9.09(1H, d, J = 2.0Hz), 9.17(1H, d, J = 1.7Hz), 9.54(1H, s)

    [1961] 與實施例 55b 同樣操作, 得到以下化合物。 4-( 呋喃 -3- 基 )-2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 1 H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.91(1H, s), 7.31(1H, d, J = 8.0Hz), 7.45-7.63(3H, m),7.76-7.89(3H, m), 8.06(1H, d, J = 7.8Hz), 8.17(1H, s), 8.61(1H, s), 8.91(1H, s), 9.10(1H, s), 9.19(1H, s)

    [1968] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲苯 3.0mL 溶 液中, 加入磷酸三鉀 0.12g、 1-( 叔丁氧基羰基 )-1H- 吡咯 -2- 硼酸 56mg、 2- 二環己基膦 基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1mg 和乙酸鈀 (II)1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 加入磷酸三鉀 47mg、 1-( 叔丁氧基羰基 )-1H- 吡咯 -2- 硼酸 47mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1mg 和乙酸鈀 (II)1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集 有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得 殘留物中依次加入二 烷 1.5mL、 甲醇 1.5mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.29mL, 在 50℃下攪拌 1 小時 30 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 依次加入 10%檸檬酸水溶液和乙酸乙酯, 過濾收集固體物質, 得到白色固體的 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-(1H- 吡咯 -2- 基 ) 苯甲酸 39mg。 1

    [1970] H-NMR(DMSO-d6)δ : 6.18-6.24(1H, m), 6.63-6.69(1H, m), 6.95-7.01(1H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.54-7.62(2H, m), 7.81-7.88(2H, m), 8.03(1H, d, J = 8.3Hz), 8.56(1H, dd, J = 2.1, 2.1Hz), 8.90(1H, d, J = 1.7Hz), 9.12-9.17(2H, m), 11.61(1H, s), 12.38(1H, s), 13.50-13.82(1H, 寬峰 )

    [1971] 向 2-(4- 氯吡啶 -2- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 60mg 的甲苯 1.2mL 溶液 中, 加入苯基硼酸 21mg、 磷酸三鉀 69mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1.2mg 和乙酸鈀 (II)1.3mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 苯基硼酸 5.4mg、 磷酸三鉀 16mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1.2mg 和乙酸 鈀 (II)1.3mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯 和 10%檸檬酸水溶液, 過濾除去不溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用 無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 100-85%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到無色油狀

    [1972] 物的 4- 苯基 -2-(4- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 65mg。

    [1973] 向得到的 4- 苯基 -2-(4- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 64mg 中加入三 氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入乙酸乙酯和 水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH6.5。分離收集有機層, 依次用水和飽和氯化鈉水溶液 洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾 收集固體物質, 得到白色固體的 4- 苯基 -2-(4- 苯基吡啶 -2- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 50mg。 1

    [1974] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.44-7.51(1H, m), 7.51-7.62(6H, m), 7.73-7.78(2H, m), 7.89-7.94(2H, m), 8.04(1H, dd, J = 5.1, 1.9Hz), 8.15(1H, d, J = 8.3Hz), 8.48(1H, d, J= 1.2Hz), 8.82(1H, d, J = 5.1Hz), 9.27(1H, d, J = 1.7Hz), 13.20(1H, s)

    [1975] 向 2-(6- 氯吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4- 苯基苯甲酸叔丁酯 80mg 的甲苯 1.6mL 混懸液 中, 加入 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 48mg、 磷酸三鉀 91mg、 2- 二 環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1.6mg 和乙酸鈀 (II)1.8mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時 30 分鐘。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入 4-(4, 4, 5, 5- 四甲基 -1, 3, 2- 二氧硼戊 環 -2- 基 ) 吡啶 48mg、 磷酸三鉀 91mg、 2- 二環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1.6mg 和 乙酸鈀 (II)1.8mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 3 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加 2- 二 環己基膦基 -2′, 6′ - 二甲氧基聯苯 1.6mg 和乙酸鈀 (II)1.8mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物冷卻至室溫后, 在減壓下蒸餾除去溶劑, 加入氯仿和水, 過濾除去不 溶物。分離收集有機層, 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除 去溶劑。將所得殘留物用硅膠柱色譜法 [Fuji Silysia Chemical Ltd., PSQ100B( 球狀 ), 洗脫液 : 90-15%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到淡黃色固體的 4- 苯基 -2-(6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 25mg。

    [1977] 向得到的 4- 苯基 -2-(6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 25mg 中加入三氟乙酸 5mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入 水, 用飽和碳酸氫鈉水溶液調節至 pH5.5 后, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 4- 苯 基 -2-(6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 20mg。

    [1978] 向得到的 4- 苯基 -2-(6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 20mg 中加入

    [1976] 二烷 2mL、 甲醇 2mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.025mL, 在減壓下蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入丙酮, 過濾收集固體物質, 得到黃色固體的 4- 苯基 -2-(6-( 吡啶 -4- 基 ) 吡 啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 17mg。 1

    [1979] H-NMR(DMSO-d6)δ : 7.30-7.43(2H, m), 7.46-7.54(2H, m), 7.66-7.72(2H, m), 8.08-8.20(3H, m), 8.32-8.38(1H, m), 8.49-8.55(1H, m), 8.73-8.80(2H, m), 9.00-9.04(1H,m), 9.35(1H, s)

    [1980] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲苯 2.5mL 溶液 中, 加入碳酸銫 0.14g、 苯胺 0.030mL、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2mg、 乙酸鈀 (II)1mg 和 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 5mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時 10 分鐘。 將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。 分離收集有機層, 用飽和 氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。 將所得殘留物用硅膠柱 色譜法 [ 洗脫液 : 91-80%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 4- 苯胺基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲 酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1982] 向得到的 4- 苯胺基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入三氟乙 酸 3.0mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。 減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙

    [1981] 醚, 過濾收集固體物質。 向得到的固體物質中依次加入二烷 3.0mL 和 2mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.068mL, 在室溫下攪拌 1 小時 30 分鐘。向反應混合物中加入 10%檸檬酸水溶液, 過 濾收集固體物質, 得到黃色固體的 4- 苯胺基 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸 73mg。

    [1983] H-NMR(DMSO-d 6 ) δ : 6.80(1H ,dd ,J = 8.8 , 2.2Hz) , 7.00-7.07(1H ,m) , 7.22-7.28(2H, m), 7.33-7.40(2H, m), 7.46-7.52(1H, m), 7.53-7.60(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 7.91(1H, d, J = 8.8Hz), 8.48-8.52(1H, m), 8.55(1H, d, J = 2.2Hz), 9.00(1H, s), 9.10(1H, d, J = 1.7Hz), 9.13(1H, d, J = 2.0Hz), 12.67(1H, s), 13.14-13.27(1H, 寬峰 )1

    [1984] 向 4- 溴 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯 0.10g 的甲苯 3.0mL 溶液 中, 加入碳酸銫 0.14g、 嗎啉 0.029mL、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基聯苯 5mg、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2mg 和乙酸鈀 (II)1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 1 小時。將反 應混合物冷卻至室溫后, 加入嗎啉 0.029mL, 在氮氣氣氛中加熱回流 2 小時。將反應混合物 冷卻至室溫后, 加入碳酸銫 72mg、 嗎啉 0.029mL、 2- 二環己基膦基 -2′, 4′, 6′ - 三異丙基 聯苯 5mg、 三 ( 二亞芐基丙酮 ) 二鈀 (0)2mg 和乙酸鈀 (II)1mg, 在氮氣氣氛中加熱回流 4 小 時。將反應混合物冷卻至室溫后, 加入乙酸乙酯和 10%檸檬酸水溶液。分離收集有機層,

    [1985] 用飽和氯化鈉水溶液洗滌后, 用無水硫酸鎂干燥, 在減壓下蒸餾除去溶劑。將所得殘留物 用硅膠柱色譜法 [ 洗脫液 : 85-70%己烷 / 乙酸乙酯 ] 精制, 得到 4- 嗎啉代 -2-(5- 苯基吡 啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯。

    [1986] 向得到的 4- 嗎啉代 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸叔丁酯中加入三氟 乙酸 3.0mL, 在室溫下攪拌 3 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入二異丙醚, 過濾收集固體物質。向得到的固體物質中依次加入乙醇 2.5mL 和 1mol/L 氫氧化鈉水溶液 0.44mL, 在室溫下攪拌 1 小時。減壓下蒸餾除去溶劑, 向所得殘留物中加入水, 過濾收集固 體物質, 得到白色固體的 4- 嗎啉代 -2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 ) 苯甲酸鈉 35mg。 1

    [1987] H-NMR(DMSO-d6)δ : 3.13-3.21(4H, m), 3.73-3.81(4H, m), 6.62(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.46-7.52(1H, m), 7.54-7.61(2H, m), 7.80-7.86(2H, m), 7.90(1H, d, J = 8.8Hz), 8.37(1H, d, J = 2.6Hz), 8.59(1H, dd, J = 2.1, 2.2Hz), 9.08(1H, d, J = 2.2Hz), 9.17(1H, d, J = 2.1Hz)

    [1988] 與實施例 62b 同樣操作, 得到以下化合物。

    [1990] 2-(5- 苯基吡啶 -3- 甲酰氨基 )-4-( 哌啶 -1- 基 ) 苯甲酸鈉 1

    [1991] H-NMR(DMSO-d6)δ : 1.53-1.67(6H, m), 3.18-3.25(4H, m), 6.57(1H, dd, J = 8.9, 2.1Hz), 7.46-7.53(1H, m), 7.53-7.61(2H, m), 7.79-7.87(3H, m), 8.34(1H, d, J = 2.4Hz), 8.58-8.63(1H, m), 9.07(1H, d, J = 2.2Hz), 9.16(1H, d, J = 2.0Hz)

    [1992] 工業實用性

    [1993] 本發明的 N- 酰基鄰氨基苯甲酸衍生物或其鹽由于對膠原的產生具有抑制作用, 因此, 可用于對例如肺纖維化、 硬皮病、 腎硬化和肝硬變等與膠原過量產生有關的疾病進行 預防或治療等處理。

    [1989] 234

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