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包含羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療劑及其制備方法和用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN200980139639.5

申請日:

2009.10.06

公開號:

CN102231996B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||著錄事項變更IPC(主分類):A61Q 19/02變更事項:發明人變更前:F·迪德里希 J·A·劉易斯二世 J·C·迪納爾多 B·諾依德克爾 E·威蘭變更后:F·迪德里希 J·A·劉易斯二世 J·C·迪納爾多 B·諾依德克爾 E·威蘭 A·S·湯普森 J·A·克申 P·C·韋德|||實質審查的生效號牌文件類型代碼:1604號牌文件序號:101152733242IPC(主分類):A61Q 19/02專利申請號:2009801396395申請日:20091006|||公開
IPC分類號: C07C69/67; C07C67/08; C07C67/28; C07C67/14; C07C67/31; A61K8/37; A61Q19/00; A61Q19/02; A61Q19/06; A61Q19/08 主分類號: C07C69/67
申請人: 伊麗莎白雅頓公司
發明人: F·迪德里希; J·A·劉易斯二世; J·C·迪納爾多; B·諾依德克爾; E·威蘭; A·S·湯普森; J·A·克申; P·C·韋德
地址: 美國紐約
優先權: 2008.10.06 US 61/103,043
專利代理機構: 永新專利商標代理有限公司 72002 代理人: 張曉威
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980139639.5

授權公告號:

102231996B|||||||||

法律狀態公告日:

2014.11.26|||2012.05.09|||2011.12.14|||2011.11.02

法律狀態類型:

授權|||著錄事項變更|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及新的羧酸取代的艾地苯醌衍生物、包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療組合物、通過局部施用這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物來治療皮膚改變的方法,以及它們的合成方法。本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物在治療皮膚,特別是關于皮膚耐受性方面具有預料不到的效果。當包含于局部組合物中時,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物具有用于治療皮膚改變的抗氧化作用。

權利要求書

2.通式I的化合物:

其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基
基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。
3.如權利要求1所述的化合物,其中一個或多個羧酸是脂肪酸。
4.如權利要求2所述的化合物,其中一個或多個脂肪酸是共軛脂肪酸。
5.如權利要求1所述的化合物,其中所述通式I的化合物是艾地苯醌
二棕櫚酰基甘油酸酯。
6.制備通式I的化合物的方法:

其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基
基團各自獨立地被C1-22羧酸取代;其中所述方法包括將相應的二羧酸、三
羧酸或多羧酸官能化的糖酸與艾地苯醌偶聯的步驟。
7.如權利要求6所述的方法,其中一個或多個羧酸是脂肪酸。
8.如權利要求7所述的方法,其中一個或多個脂肪酸是共軛脂肪酸。
9.制備艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的方法,其包括以下步驟:
(a)使丙烯酸芐酯發生二羥基化反應以形成2,3-二羥基丙酸芐酯;
(b)使2,3-二羥基丙酸芐酯與棕櫚酰氯反應以形成3-(芐氧基)-3-氧代丙
烷-1,2-二基二棕櫚酸酯;
(c)使所述3-(芐氧基)-3-氧代丙烷-1,2-二基二棕櫚酸酯與乙酸乙酯反
應以形成2,3-雙(棕櫚酰氧基)丙酸;以及
(d)使所述2,3-雙(棕櫚酰氧基)丙酸與艾地苯醌反應以形成艾地苯醌二
棕櫚酰基甘油酸酯。
10.組合物,其包含通式I的化合物以及至少一種添加劑:

其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基
基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。
11.如權利要求10所述的組合物,其中所述通式I的化合物是:

12.如權利要求10所述的組合物,其中以選自乳霜、洗劑、溶液、漿
液、無水制劑、乳液、微乳液、復合乳液、凝膠、固體棒、軟膏和氣霧劑
的形式提供所述組合物。
13.如權利要求10所述的組合物,其中所述至少一種添加劑選自表面
活性劑、化妝品助劑、顏料、UVA濾光材料、UVB濾光材料、拋射劑、增
稠劑、乳化劑、溶劑、水、抗氧化劑、香料、染料、除臭劑、抗菌材料、
背部去脂劑、絡合及掩蔽劑、珠光劑、植物提取物、維生素及其組合。
14.治療皮膚改變的方法,其包括向有此需要的個體局部給藥包含治療
有效量的通式I的化合物的組合物:

其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基
基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。
15.如權利要求14所述的方法,其中所述式I的化合物是艾地苯醌二
棕櫚酰基甘油酸酯。
16.如權利要求14所述的方法,其中所述治療有效量是基于所述組合
物總重量的0.0001wt%至30wt%。
17.如權利要求14所述的方法,其中所述皮膚改變是皮膚老化。
18.如權利要求14所述的方法,其中所述皮膚改變是色素沉著過度。
19.如權利要求14所述的方法,其中所述皮膚改變是由UV損傷引起
的。
20.如權利要求14所述的方法,其中所述皮膚改變包括紅斑癥狀。
21.如權利要求14所述的方法,其中所述皮膚改變是蜂窩織炎。

說明書

包含羧酸取代的艾地苯醌衍生物的皮膚治療劑及其制備方法和用途

本申請要求2008年10月6日遞交的美國臨時專利申請第61/103,043
號的優先權,其整體援引加入本文。

技術領域

本發明涉及包含有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的局部皮膚科組
合物。具體而言,本發明涉及組合物,所述組合物提供有效保護以免導致
皮膚改變的皮膚的損傷性氧化過程(damaging?oxidation?process),并且還為
組合物本身(例如包括包含這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物的化妝品組合
物的成分)提供保護以免于損傷性氧化過程。而且,本發明的羧酸取代的艾
地苯醌衍生物表現出顯著的皮膚耐受性(skin?tolerance,即無刺激性),支持
肺泡呼吸(vesicular?breathing)和細胞呼吸,有助于線粒體膜的穩定化,并且
促進皮膚細胞的再生和活力。

背景技術

皮膚暴露于包括環境因素和生化過程在內的各種來源所導致的損傷。
氧化過程損傷維持皮膚的健康和外觀所必需的蛋白質、脂質和其它細胞組
分,導致皮膚改變,例如皮膚老化(例如老人斑)、色素沉著過度、UV損傷、
細紋(line)、皺紋(wrinkle)、肌理不均(例如蜂窩織炎)等。對皮膚的氧化性損
傷及其更詳細的原因列于Miyachi,Y:″Skin?diseases?associated?with?oxidative?
injury,″Fuchs?J,Packer?L(eds.),OXIDATIVE?STRESS?IN?DERMATOLOGY,
Marcel?Dekker,New?York,pp.323-331(1993)中。

人們廣泛知道太陽輻射中的UV部分對皮膚的損傷作用。雖然波長小
于290nm(UVC范圍)的光線被地球大氣中的臭氧層吸收,但是在290nm
至320mm范圍(UVB范圍)內的光線引起紅斑、簡單曬傷(simple?sunburn)
或者甚至幾乎嚴重的燒傷。指定308nm附近更窄的范圍為陽光的紅斑活性
最大值。已知多種化合物提供抗UVB輻射的保護,其中所述化合物是3-
亞芐基樟腦、4-氨基苯甲酸、肉桂酸、水楊酸、二苯甲酮和2-苯基苯并咪
唑的衍生物。同樣,對于約320nm至約400nm之間的范圍(UVA范圍),
具有可獲得的濾光物質是重要的,因為其射線(rat)可能在光敏感性皮膚
(light-sensitive?skin)中引起反應。已證實UVA輻射導致使皮膚過早老化的
對結締組織的彈性纖維和膠原纖維的損傷,并認為其引起多種光毒性和光
變應性反應。UVA輻射可以增強UVB輻射的損傷影響。已證實UVA和
UVB輻射觸發皮膚中的親脂性抗氧化劑(例如α-生育酚)的消耗(Thiele等人,
J.Invest.Dermatol.100,p.756?ff.(1998))。

此外,UV輻射是電離輻射。因此在UV暴露時具有產生離子的風險,
其隨后又能夠在生化過程中進行氧化干預。

因此已使用二苯甲酰甲烷的某些衍生物用于抗UVA范圍的光線的保
護,其提供的光穩定性(Int.J.Cosm.Science?10,53(1988))未達到充分的程
度。盡管如此,UV輻射還可能導致光化學反應,其中光化學反應產物繼而
干預皮膚機制。

這樣的光化學反應產物主要是自由基化合物,例如羥基自由基。同樣,
在皮膚自身中產生的未定義自由基光產物可能因為其高反應性而觸發不受
控制的副反應。然而,在UV輻射、短壽命環氧化物等中可能出現單線態
氧(氧分子的非自由基激發態)。例如,單線態氧的特征在于相對于正常激發
的三線態氧(自由基態)增加的反應性。盡管如此,還存在氧分子的激發的反
應性(自由基)三線態。此外還出現脂質過氧化產物(例如氫過氧化物和醛),
其中首先可能轉而觸發自由基鏈反應,并且引起總細胞毒性性質(Michiels
和Ramacle,Toxicology,66,225ff(1990))。脂質過氧化作用是降解脂質的氧
化過程,其中自由基從細胞膜中的脂質中獲得電子,引起氧化性應激和細
胞損傷。

光敏感性皮膚包括光照性皮膚病癥(disorder?photodermatose,光敏感性
疹)。如文獻(例如A.Voelckel等人,Zentralblatt?Hautund?
Geschlechtskrankheiten(1989),156,p.2)中所給出的,多形性光皮膚病
(polymorphic?light-dermatosis)的其它名稱是PLD、PLE、夏季痤瘡以及多種
其它名稱。

紅斑皮膚癥狀還作為伴發癥狀發生在某些皮膚病或皮膚紊亂(skin?
irregularity)中。例如,在痤瘡的臨床現象中的典型的疹子在不同程度上有
規律地變紅。

為了預防這些反應,可以在化妝品或皮膚科制劑中另外摻入抗氧化劑
和/或自由基吸收劑/清除劑。抗氧化劑是清除自由基并防止氧化過程或防止
包含不飽和化合物的脂肪的自氧化的物質。用于化妝品和藥學領域的抗氧
化劑是例如α-生育酚(特別是α-生育酚乙酸鹽(alpha-tocopheryul?acetate)的
形式)、芝麻酚、膽酸(colic?acid)衍生物、丁羥基茴香醚、丁羥基甲苯和艾
地苯醌。抗氧化劑主要用作保護性物質以免包含它們的組合物發生腐敗。
然而,已知在人類和動物的皮膚中還可能發生不期望的氧化過程。這樣的
過程在皮膚老化中起到相當大的作用。因此,可以向化妝品制劑中另外摻
入將抗氧化劑和/自由基吸收劑以治療或預防由氧化和變性生化過程引起
的損傷。已提出使用已知在防曬制劑中具有抗氧化作用的維生素E(美國專
利4,144,325和4,248,861),但是即使如此所實現的作用仍然遠低于所希望
的。例如,生育酚(維生素E抗氧化劑)降解以形成氧化前產物(pro-oxidative?
product)。

之前已使用艾地苯醌6-(10-羥基癸基)-2,3-二甲氧基-5-甲基-1,4-苯醌)來
治療皮膚改變。例如,美國專利第6,756,045號記載了艾地苯醌作為局部組
合物用于治療皮膚改變的用途。

發明概述

本發明涉及式I的化合物:


其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥
基基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。

本發明還涉及通過將相應的二羧酸、三羧酸或多羧酸官能化的糖酸與
艾地苯醌偶聯來制備通式I的化合物的方法。例如,制備艾地苯醌二棕櫚
酰基甘油酸酯(idebenone?dipalmitoyl?glycerate)的方法包括以下步驟:使丙烯
酸芐酯發生二羥基化反應以形成2,3-二羥基丙酸芐酯;使所述2,3-二羥基丙
酸芐酯與棕櫚酰氯反應以形成3-(芐氧基)-3-氧代丙烷-1,2-二基二棕櫚酸酯;
使所述3-(芐氧基)-3-氧代丙烷-1,2-二基二棕櫚酸酯與乙酸乙酯反應以形成
2,3-雙(棕櫚酰氧基)丙酸;以及使2,3-雙(棕櫚酰氧基)丙酸與艾地苯醌反應以
形成艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯。

本發明還涉及包含通式I的化合物以及至少一種添加劑的組合物。

此外,本發明還涉及治療皮膚改變的方法,所述方法包括向有此需要
的個體局部給藥包含治療有效量的通式I的化合物的組合物。

發明詳述

本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物是抗氧化劑,并且在治療和預防
由氧化和變性過程引起的皮膚損傷和不期望的皮膚改變中提供顯著的益
處。發明人驚奇地發現,與用未衍生化艾地苯醌或單羧酸取代的未衍生化
艾地苯醌制備的可比的組合物相比,用本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生
物制備的組合物提供卓越的改進。明顯地,未衍生化艾地苯醌和單羧酸取
代的未衍生化艾地苯醌均不包含如本發明化合物中的與艾地苯醌相連的糖
酸。恰恰相反,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物在治療皮膚改變中驚
人地明顯更為有效,并表現出顯著增加的皮膚耐受性。因此這些化合物在
皮膚治療組合物中提供卓越的進步和改進。

例如,因為在使所述化合物更可溶以穿過由神經酰胺、膽固醇和必需
脂肪酸組成的皮膚的角質層脂雙層的羧酸(特別是二脂肪酸、三脂肪酸或多
脂肪酸)的存在下,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物增加了皮膚滲透
性,因而增強了該活性成分(艾地苯醌)的遞送。還因為本發明的羧酸取代的
艾地苯醌衍生物增加了細胞滲透性(這是由于細胞膜是由脂溶性脂質組成
的),因而增強了該活性成分的遞送。此外,用本發明的羧酸取代的艾地苯
醌衍生物制備的組合物能夠提供緩釋療法,因為該化合物在皮膚中隨時間
而水解。

前述與本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物相關的進步(即降低的皮
膚刺激性、降低的炎性、增加的皮膚滲透性、增加的細胞滲透性以及緩釋
療法)導致改善的皮膚順應性(skin?conformity),并且使得與用未衍生化艾地
苯醌或單羧酸取代的未衍生化艾地苯醌制備的同類組合物所有效實現的相
比,本發明的皮膚治療組合物能夠用于更多的皮膚類型、更多的皮膚病癥
以及更大的身體面積。而且已發現與未衍生化艾地苯醌或單羧酸取代的未
衍生化艾地苯醌相比,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物更加低敏性
(hypo-allergenic),并且在治療皮膚損傷(例如棕色色素沉著)中實現改進的功
效。

可以制備本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物,并將其用在用于治療
皮膚改變的局部組合物中。本發明的組合物可以包含其它組分或添加劑,
例如糖胺聚糖及其鹽(特別是分子量為1至1,000,000的透明質酸及其鹽)或
透明質酸酶抑制劑(例如間-α-胰蛋白酶抑制物)。本發明的組合物可用于治
療或預防多種皮膚改變(例如紅斑)、炎性、變應性或自身免疫反應癥狀(例
如皮膚病)、光敏感性皮膚中的皮膚改變(例如光照性皮膚病)、色素沉著過
度(例如老人斑)以及陽光輻射中的UV部分對皮膚的損傷作用。

本發明包括式I的化合物:


其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所述糖酸上的兩個或更多個羥基
基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。優選地,所述糖酸的2、3、4或5個羥
基基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。本發明的優選化合物還包括更少的羥
基基團被更長鏈的羧酸取代或者更多的羥基基團被更短鏈的羧酸取代。

用于本發明的適合的羧酸包括單羧酸或多羧酸。所述羧酸可以是直鏈
的飽和羧酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬
酸、癸酸、月桂酸、棕櫚酸和硬脂酸)或短鏈的不飽和單羧酸(例如丙烯酸)。

優選地,本發明的羧酸是脂肪酸(例如共軛脂肪酸、中長鏈飽和及不飽
和單羧酸(例如二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸))。用于本發明的羧酸還包
括氨基酸、酮酸(例如丙酮酸、乙酰乙酸)、芳族羧酸(例如苯甲酸、水楊酸)、
二羧酸(例如醛糖二酸、草酸、丙二酸、蘋果酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、
馬來酸、富馬酸、酞酸等)、三羧酸(例如檸檬酸、異檸檬酸、烏頭酸、丙烷
-1,2,3-三羧酸(例如丙三羧酸(tricarballylic?acid)、丙三羧酸(carballylic?acid))、
α-羥基羧酸(例如乙醇酸、乳酸、羥基丙烯酸、羥丁酸、甘油酸、蘋果酸、
酒石酸和檸檬酸)以及透明質酸。

“糖酸”被定義為被兩個或更多個羧基基團取代的直鏈或支鏈的、飽和
或不飽和的、取代或未取代的C2-22(優選C2-10,更優選C2-5)烷基基團,其
中兩個或更多個羧基基團的羥基官能團各自獨立地被C1-22(優選C14-20,更
優選C15-18)羧酸取代。“支鏈”是指一個或多個與直鏈烷基鏈相連的低級烷基
基團,例如甲基、乙基或丙基。優選地,所述糖酸上的2、3、4或5個羥
基基團各自獨立地被C1-22羧酸取代。

發明人發現,本發明的化合物在治療皮膚改變中驚人地有效,因為它
們提供降低的皮膚刺激性、降低的炎性、增加的皮膚滲透性、增加的細胞
滲透性以及緩釋療法的額外益處。

在一優選實施方案中,式I的化合物是3-氧代-3-(9-(2,4,5-三甲基-3,6-
二氧代環己-1,4-二烯基)monyl氧基)丙烷-1,2-二基二棕櫚酸酯
(3-oxo-3-(9-(2,4,5-trimethyl-3,6-dioxocyclohexa-1,4-dienyl)monyloxy)propane
-1,2-diyl?dipalmitate,艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯),其中R1是C2糖酸,
其中兩個羥基基團各自獨立地被C16羧酸取代。艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸
酯的結構如下所示:


在另一實施方案中,本發明包括局部組合物,所述局部組合物包含羧
酸取代的艾地苯醌衍生物(例如艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯或式I的另一
化合物)和至少一種添加劑。可以以選自乳霜、洗劑、溶液、漿液(sera)、無
水制劑、乳液、微乳液、復合乳液、凝膠、固體棒、軟膏和氣霧劑的形式
提供所述組合物。所述至少一種添加劑可以選自表面活性劑、化妝品助劑、
顏料、UVA濾光材料(UVA?filters)、UVB濾光材料(UVB?filters)、拋射劑、
增稠劑、乳化劑、溶劑、水、抗氧化劑、香料、染料、除臭劑、抗菌材料、
背部去脂劑(back-fatting?agent)、絡合及掩蔽劑(complexing?and?sequestering?
agent)、珠光劑、植物提取物、維生素及其組合。

在另一實施方案中,本發明涉及制備通式I的羧酸取代的艾地苯醌衍
生物的方法。一般而言,通過包括本領域熟知為費歇爾酯化(Fischer?
esterification,羧酸與醇反應形成酯)的反應的合成來制備本發明的化合物,
一般如下所示:


例如,可以通過將二羧酸、三羧酸或多羧酸官能化的糖酸與艾地苯醌
偶聯來形成通式I的化合物(其中R1是C2-22直鏈或支鏈糖酸,并且其中所
述糖酸上的兩個或更多個羥基基團各自獨立地被C1-22羧酸取代)。

在一實施方案中,可以通過以下反應路線合成本發明的化合物:


其中R1和R2如以上所定義。

例如,可以通過包括以下步驟的方法制備艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸
酯:(a)使丙烯酸芐酯發生二羥基化反應以形成2,3-二羥基丙酸芐酯;(b)使
所述2,3-二羥基丙酸芐酯與棕櫚酰氯反應以形成3-(芐氧基)-3-氧代丙烷
-1,2-二基二棕櫚酸酯;(c)使所述3-(芐氧基)-3-氧代丙烷-1,2-二基二棕櫚酸
酯與乙酸乙酯反應以形成2,3-雙(棕櫚酰氧基)丙酸;以及(d)使所述2,3-雙
(棕櫚酰氧基)丙酸與艾地苯醌反應以形成艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯。

在另一實施方案中,本發明涉及治療或預防皮膚改變(例如皮膚老化(例
如老人斑、皺紋、細紋)、色素沉著過度(例如老人斑)、UV損傷、紅斑、蜂
窩織炎、炎性癥狀、光損傷、光反應等)的惡化的方法,其包括向有此需要
的患者局部給藥有效量的本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物。本發明的
組合物可用于降低(如果不是完全預防的話)由氧化影響引起的皮膚損傷,并
且通過支持肺泡呼吸、穩定化線粒體膜以及抗細胞凋亡性質來對老化的、
應激的(stressed)或損傷的皮膚產生再生和活化作用。這些治療皮膚改變的
方法包括向有此需要的個體局部給藥本發明的組合物(包含羧酸取代的艾
地苯醌衍生物,特別是式I的羧酸取代的艾地苯醌衍生物,且優選艾地苯
醌二棕櫚酰基甘油酸酯),其中所述羧酸取代的艾地苯醌衍生物以治療有效
量存在。這些組合物可以包含治療有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物,
所述治療有效量為基于該組合物總重量的0.0001wt%至30wt%,優選0.05
wt%至5wt%,更優選0.1wt%至2.0wt%。所述皮膚改變可以選自皮膚老
化、色素沉著過度、由UV損傷引起的皮膚改變以及包括紅斑癥狀的皮膚
改變。

式I的化合物可用于局部化妝品或皮膚科組合物,并且起到抗氧化劑
和自由基吸收劑/清除劑的作用。這些化合物更好地預防對脂質、DNA和蛋
白質的損傷,并更好地預防皮膚老化和皺紋形成。式I的羧酸取代的艾地
苯醌衍生物的實例包括但不限于:艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯、艾地苯
醌二肉豆蔻酰基甘油酸酯、艾地苯醌二油醇基甘油酸酯、艾地苯醌二亞油
醇基甘油酸酯、艾地苯醌二(二十碳五烯基)甘油酸酯(idebenone?
dieicosapentaenyl?glycerate)、艾地苯醌二瓢兒菜基甘油酸酯(idebenone?
dierucyl?glycerate)及其它具有兩個羧酸取代的艾地苯醌糖酸衍生物,以及艾
地苯醌三肉豆蔻酰基三羥基丙酸酯、艾地苯醌三油醇基三羥基丙酸酯、艾
地苯醌三亞油醇基三羥基丙酸酯、艾地苯醌三(二十碳五烯基)三羥基丙酸酯
(idebenone?trieicosapentaenyl?trihydroxypropanoate)和艾地苯醌三瓢兒菜基三
羥基丙酸酯(idebenone?trierucyl?trihydroxypropanoate)及其它具有三個羧酸
取代的艾地苯醌糖酸衍生物等。

包含本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的組合物保護皮膚免受光反
應,并預防或治療炎性反應。未能預見局部施用該羧酸取代的艾地苯醌衍
生物化合物(例如那些含有二脂肪酸、三脂肪酸或多脂肪酸的化合物)會產生
比包含未衍生化艾地苯醌或單羧酸取代的未衍生化艾地苯醌的類似組合物
明顯更低的皮膚刺激性或炎性(參加實施例)。這是出人意料的結果。本發明
的組合物還表現出比其它皮膚護理活性成分(例如維生素C和維生素E)更
高的穩定性。與包含未衍生化艾地苯醌或單羧酸取代的未衍生化艾地苯醌
的類似組合物相比,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物通過表現出顯著
增加的皮膚耐受性而在治療皮膚改變中驚人地明顯更為有效。

本發明的組合物可以包含至少一種添加劑。適合的添加劑包括但不限
于表面活性劑、化妝品助劑、顏料、UVA濾光材料、UVB濾光材料、拋射
劑、增稠劑、乳化劑、溶劑(例如醇溶劑)、水、抗氧化劑、香料、染料、除
臭劑、抗菌材料、背部去脂劑、絡合及掩蔽劑、珠光劑、植物提取物、維
生素、活性成分和/或其衍生物及組合。

當使用式I的羧酸取代的艾地苯醌衍生物時,不出現氧化前降解產物。
羧酸取代的艾地苯醌衍生物作為抗氧化劑的用途以及它們用于對抗和/或
預防由氧化性應激和炎性反應引起的皮膚老化的用途在本發明的范圍內。
因此,羧酸取代的艾地苯醌衍生物作為抗氧化劑用于將化妝品或皮膚科組
合物穩定化的用途同樣在本發明的范圍內,所述組合物包含作為添加劑的
單獨的維生素A和/或其衍生物(例如全-E-視黃酸、9-Z-視黃酸、13-Z-視黃
酸、視黃醛、視黃酯)、維生素B和/或其衍生物、維生素C和/或其衍生物
以及維生素E和/或其衍生物(例如α-生育酚乙酸酯)或其組合。本發明的穩
定化作用涉及氣味和顏色二者,并特別涉及組合物中的活性成分含量。

此外,羧酸取代的艾地苯醌衍生物作為支持肺泡呼吸和穩定化線粒體
膜且另外具有在皮膚細胞中抗細胞凋亡作用的藥劑的用途,以及其用于再
生和復蘇(revitalization)老化的、應激的或損傷的皮膚的用途也在本發明的
范圍內。

本發明的化妝品或皮膚科組合物可以通過常規方法進行制備,并用于
提供皮膚的治療、護理和清潔,并且在裝飾性化妝品(decorative?cosmetics)
中用作彩妝產品(make-up?product)。對于給藥,可以通過用于化妝品的常規
方式將本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物以本發明的化妝品或皮膚科組
合物形式局部施用到皮膚上。

本發明的化妝品和皮膚科組合物可以以各種形式存在。因此,它們可
以是例如溶液、漿液、無水制劑、油包水(W/O)型或水包油(O/W)型的乳液
或微乳液、(例如水包油包水(W/O/W)型的)復合乳液、凝膠、固體棒、軟膏
或氣霧劑。以微囊劑形式(encapsulated?form)給藥羧酸取代的艾地苯醌衍生
物也是有利的,例如在膠原蛋白基質及其它常規包囊材料中(例如作為纖維
素包囊、在明膠、蠟基質或脂質體中包囊)的微囊劑形式。

將羧酸取代的艾地苯醌衍生物加入到水體系或表面活性劑組合物中用
于清潔皮膚也是可能且有利的,其在本發明的范圍內。

羧酸取代的艾地苯醌衍生物用于保護皮膚免受氧化性應激的用途,特
別是羧酸取代的艾地苯醌衍生物在清洗制劑中的用途也被認為是本發明的
有利實施方案。

本發明的化妝品和皮膚科組合物可以包含如常規用于這樣的組合物中
的化妝品助劑,例如防腐劑、殺菌劑、香料、防止起泡的物質、染料、具
有著色作用的顏料、增稠劑、表面活性物質、乳化劑、柔軟、潤濕和/或保
濕物質、脂肪、油、蠟或者化妝品或皮膚科制劑中的其它常規組分(例如醇、
多元醇、聚合物、泡沫穩定劑、電解質、有機溶劑或硅酮衍生物)。

具體而言,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物還可以與其它抗氧化
劑和/或自由基吸收劑組合。根據本發明,可以使用所有適合或常規用于化
妝品和/或皮膚科應用的抗氧化劑作為有利的抗氧化劑。所述抗氧化劑有利
地選自極低的可接受劑量(例如pmole至μmole/kg)的白藜蘆醇、氨基酸(例
如甘氨酸、組氨酸、酪氨酸、色氨酸)及其衍生物、咪唑類(例如尿刊酸)及
其衍生物、肽(例如D,L-肌肽(D,L-camosine)、D-肌肽(D-carnosine)、L-肌肽
(L-camosine))及其衍生物(例如鵝肌肽)、類胡蘿卜素、胡蘿卜素(例如α-胡
蘿卜素、β-胡蘿卜素、番茄紅素)及其衍生物、綠原酸及其衍生物、硫辛酸
及其衍生物(例如二氫硫辛酸)、金硫葡糖、丙基硫脲嘧啶及其它硫醇(例如
硫氧還蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺以及它們的糖基、N-乙
酰基、甲基、乙基、丙基、戊基、丁基和月桂基、棕櫚酰基、油醇基、γ-
亞油醇基、膽甾醇基和甘油基酯)及其鹽、硫代二丙酸雙月桂酯、硫代二丙
酸雙十八酯、硫代二丙酸及它們的衍生物(酯、醚、肽、脂質、核苷酸、核
苷和鹽)以及磺基肟化合物(例如丁硫氨酸硫酸亞胺(buthionine?
sulphoximine)、高半胱氨酸硫酸亞胺(homocysteine?sulphoximine)、丁硫氨酸
砜(buthionine?sulphone)、戊硫氨酸硫酸亞胺(pentathionine?sulphoximine)、己
硫氨酸硫酸亞胺(hexathionine?sulphoximine)、庚硫氨酸硫酸亞胺
(heptathionine?sulphoximine)),以及(金屬)螯合劑(例如α-羥基脂肪酸、棕櫚
酸、植酸、乳鐵蛋白)、α-羥基酸(例如檸檬酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸)、
腐殖酸、膽酸、膽提取物(colic?extract)、膽紅素、膽綠素、EDTA、EGTA
及它們的衍生物、不飽和脂肪酸及其衍生物(例如γ-亞麻酸、亞油酸、油酸)、
葉酸及其衍生物、泛醌和泛醇以及它們的衍生物、維生素C及衍生物(例如
抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸乙酸酯)、生育酚及衍生物
(例如乙酸維生素E)、維生素A及衍生物(例如維生素A棕櫚酸酯)以及安息
香樹脂的苯甲酸松柏酯、蕓香亭酸及它們的衍生物、丁羥基甲苯、丁羥基
茴香醚、去甲二氫愈創木酸(nordihydroguaiacic?acid)、去甲二氫愈創木酸
(nordihydroguaiaretic?acid)、三羥基苯丁酮、尿酸及其衍生物、甘露糖及其
衍生物、芝麻酚、芝麻酚林、鋅及其衍生物(例如ZnO、ZnSO4)、硒及其衍
生物(例如蛋氨酸硒)、芪類及其衍生物(例如芪氧化物、反式芪氧化物、白
藜蘆醇)以及這些所述活性成分的本發明的適合的衍生物(鹽、酯、醚、糖、
核苷酸、核苷、肽和脂質)。

上述抗氧化劑(一種或多種化合物)在組合物中的量可以是基于該組合
物總重量的0.0001wt%至30wt%,優選0.05wt%至20wt%,更優選1-10
wt%。

在維生素E、白藜蘆醇和/或它們的衍生物代表其它抗氧化劑的情況下,
選擇它們的特定濃度在基于該組合物總重量的0.0001-20wt%范圍內是有
利的。

在維生素A或維生素A衍生物或者胡蘿卜素或它們的衍生物代表其它
抗氧化劑的情況下,選擇它們的特定濃度在基于該組合物總重量的
0.0001-10wt%范圍內是有利的。

本發明的乳液是有利的,并且包含常用于這樣的制劑類型的例如以上
提及的脂肪、油、蠟及其它類脂,以及水和乳化劑。

脂質相可以有利地選自下列物質:礦物油、礦物蠟;油類,例如癸酸
或辛酸的甘油三酯,還有天然油類(例如蓖麻油);脂肪、蠟及其它天然的和
合成的類脂,優選脂肪酸與低碳數的醇的酯(例如脂肪酸與異丙醇、丙二醇
或甘油的酯)或脂肪醇與低碳數的烷酸或與脂肪酸的酯;苯甲酸烷基酯;硅
油,例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅氧烷及其混合物。

本發明范圍內的乳液、油凝膠或水分散體(hydrodispersion)或脂質分散
體(lipodispersion)的油相有利地選自鏈長為3至30個碳原子的飽和和/或不
飽和的支鏈和/或非支鏈的烷羧酸(alkane?carboxylic?acid)與鏈長為3至30個
碳原子的飽和和/或不飽和的支鏈和/或非支鏈的醇的酯、芳族羧酸與鏈長為
3至30個碳原子的飽和和/或不飽和的支鏈和/或非支鏈的的醇的酯。這樣
的酯油類可以有利地選自肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、
油酸異丙酯、硬脂酸正丁酯、月桂酸正己酯、油酸正癸酯(n-decyloleate)、
硬脂酸異辛酯、硬脂酸異壬酯、異壬酸異壬酯、棕櫚酸2-乙基己酯、月桂
酸2-乙基己酯、硬脂酸2-己基癸酯、棕櫚酸2-辛基十二醇酯、油酸油酯、
芥酸油酯、瓢兒菜醇油酸酯(erucyl?oleate)、瓢兒菜醇芥酸酯以及這樣的酯
的合成、半合成和天然混合物,例如荷荷芭油(jojoba?oil)。

此外,所述油相可以有利地選自支鏈或非支鏈的烴和蠟、硅油、二烷
基醚、飽和或不飽和的支鏈或非支鏈的醇以及脂肪酸甘油三酯(即鏈長為8
至24個(特別是12-18個)碳原子的飽和和/或不飽和的支鏈和/或非支鏈的烷
羧酸的甘油三酯)。所述脂肪酸甘油三酯可以有利地選自例如合成的、半合
成的和天然的油,例如橄欖油、葵花籽油、大豆油、花生油、菜籽油、杏
仁油、棕櫚油、椰子油、棕櫚仁油等。

還可以在本發明的范圍內有利地使用這樣的油和蠟組分的任意混合
物。還可以任選地有利地使用蠟(例如棕櫚酸十六酯)作為該油相的單一脂質
組分。

所述油相有利地選自異硬脂酸2-乙基己酯、辛基十二醇、異壬酸異十
三酯、異二十烷、椰油酸2-乙基己酯、苯甲酸C12-15烷基酯、辛酸/癸酸甘
油三酯、二辛基醚(dicaprylyl?ether)。

苯甲酸C12-15烷基酯和異硬脂酸2-乙基己酯的混合物、苯甲酸C12-15烷
基酯和異壬酸異十三酯的混合物以及苯甲酸C12-15烷基酯、異硬脂酸2-乙基
己酯和異壬酸異十三酯的混合物特別有利。

在所述烴中,可以在本發明的范圍內有利地使用石蠟油、角鯊烷和角
鯊烯。

所述油相還可以有利地包含環狀或線性硅油,或者可以完全由這樣的
油組成,但是其中優選除了一種或多種硅油外,還使用額外量的其它的油
相組分。

有利地使用環甲硅油(八甲基環四硅氧烷)作為本發明使用的硅油。盡管
如此,在本發明的范圍內還應有利地使用其它硅油,例如六甲基環三硅氧
烷、聚二甲基硅氧烷、聚(甲基苯基硅氧烷)。

環甲硅油和異壬酸異十三酯的混合物、環甲硅油和異硬脂酸2-乙基己
酯的混合物也特別有利。

本發明的組合物的水相可以任選地有利地(在各種情況下分別地或組
合地)包含低碳數的醇、二醇或多元醇以及它們的醚(優選乙醇、異丙醇、丙
二醇、甘油、乙二醇、乙二醇單乙醚或單丁醚、丙二醇單甲醚、單乙醚或
單丁醚、二乙二醇單甲醚或單乙醚以及類似產物)、還有低碳數的醇(例如乙
醇、異丙醇、1,2-丙二醇、甘油)、以及特別是一種或多種增稠劑(所述增稠
劑可以有利地選自二氧化硅、硅酸鋁、多糖或它們的衍生物,例如透明質
酸、黃原膠、羥丙基甲基纖維素,特別有利地選自聚丙烯酸酯)。

特別使用以上提及的溶劑的混合物。對于醇溶劑,水可以是另外的組
分。

本發明的凝膠通常包含低碳數的醇(例如乙醇、異丙醇、1,2-丙二醇、
甘油)和水,或者在增稠劑的存在下包含以上提及的油,所述增稠劑對于油
-醇凝膠優選為二氧化硅或硅酸鋁,對于水-醇或醇凝膠優選為聚丙烯酸酯。

可以單獨或相互混合使用的通常已知的高揮發液化拋射劑(例如烴(丙
烷、丁烷、異丁烷))適于用作組合物的拋射劑,根據本發明所述組合物可以
從氣霧劑容器中噴出。還可以有利地使用壓縮空氣。

本發明的組合物還可以有利地包含吸收UVB范圍內的UV輻射的物質
以提供保護皮膚免受整個紫外輻射范圍的化妝品組合物,其中濾光物質的
總量是例如基于該組合物總重量的0.1wt%至30wt%,優選0.5wt%至10
wt%,更優選1.0wt%至6.0wt%。它們還可以用作用于皮膚的防曬劑。

如果本發明的組合物包含UVB濾光物質,則它們可以是油溶性或水溶
性的。根據本發明,有利的油溶性UVB濾光材料是例如:礦物油、礦物蠟;
油類,例如癸酸或辛酸的甘油三酯,還有天然油類(例如蓖麻油);脂肪、蠟
及其它天然的或合成的類脂,優選脂肪酸與低碳數的醇的酯(例如脂肪酸與
異丙醇、丙二醇或甘油的酯)或脂肪醇與低碳數的烷酸或與脂肪酸的酯;苯
甲酸烷基酯;硅油,例如二甲基聚硅氧烷、二乙基聚硅氧烷、二苯基聚硅
氧烷及其混合物;3-亞芐基樟腦衍生物,優選3-(4-甲基亞芐基)樟腦、3-亞
芐基樟腦;4-氨基苯甲酸衍生物,優選4-(二甲基氨基)苯甲酸(2-乙基己基)
酯、4-(二甲基氨基)苯甲酸戊酯;肉桂酸酯,優選4-甲氧基肉桂酸(2-乙基己
基)酯、4-甲氧基肉桂酸異戊酯;水楊酸酯,優選水楊酸(2-乙基己基)酯、水
楊酸(4-異丙基-芐基)酯、水楊酸三甲環己酯(homomentyl?salicylate);二苯甲
酮衍生物,優選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羥基-4-甲氧基-4′-甲基二苯甲
酮、2,2′-二羥基-4-甲氧基二苯甲酮;亞芐基丙二酸的酯,優選4-甲氧基亞
芐基丙二酸二(2-乙基己基)酯、2,4,6-三苯胺基(對-羰-2′-乙基-1′-己氧
基)-1,3,5-三嗪。

有利的水溶性UVB濾光材料是例如:2-苯基苯并咪唑-5-磺酸的鹽(例
如其鈉鹽、鉀鹽或其三乙醇銨鹽)以及所述磺酸本身;二苯甲酮的磺酸衍生
物,優選2-羥基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其鹽;3-亞芐基樟腦的磺酸衍
生物,例如4-(2-氧代-3-亞冰片基-甲基)苯磺酸、2-甲基-5-(2-氧代-3-亞冰片
基-甲基)磺酸及它們的鹽,以及1,4-二(2-氧代-10-磺基-3-亞冰片基-甲基)苯
(也被命名為苯-1,4-二(2-氧代-1-亞冰片基-甲基)-10-磺酸)及其鹽(相應的10-
硫酸根合化合物,例如相應的鈉鹽、鉀鹽或三乙醇銨鹽)。

可以與本發明的活性成分的組合聯合使用的所述UVB濾光材料的列
舉不應是限制性的。

羧酸取代的艾地苯醌衍生物與至少一種UVB濾光材料的組合作為抗
氧化劑的用途或者羧酸取代的艾地苯醌衍生物與至少一種UVB濾光材料
的組合在化妝品或皮膚科組合物中作為抗氧化劑的用途也在本發明的范圍
內。

將羧酸取代的艾地苯醌衍生物與迄今為止常規存在于化妝品組合物中
的UVA濾光材料組合也可能是有利的。這些物質優選二苯甲酰甲烷的衍生
物,特別是1-(4′-叔丁基苯基)-3-(4′-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二酮和1-苯基-3-(4′-
異丙基-苯基)丙烷-1,3-二酮。這些組合或包含這些組合的組合物也是本發明
的目的。可以使用用于UVB組合的量。

羧酸取代的艾地苯醌衍生物與至少一種UVA濾光材料的組合作為抗
氧化劑的用途或者或本發明的活性組分組合與至少一種UVA濾光材料的
組合在化妝品或皮膚科組合物中作為抗氧化劑的用途也在本發明的范圍
內。

羧酸取代的艾地苯醌衍生物與至少一種UVA濾光材料和至少一種
UVB濾光材料的組合作為抗氧化劑的用途或者羧酸取代的艾地苯醌衍生物
與至少一種UVA濾光材料和至少一種UVB濾光材料的組合在化妝品或皮
膚科組合物中作為抗氧化劑的用途也在本發明的范圍內。

含有有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的化妝品和皮膚科組合物還
可以包含無機顏料,所述無機顏料常用于化妝品中以保護皮膚免受UV射
線。它們是鈦、鋅、鋯、硅、錳、鈰及其混合物的氧化物,以及氧化物是
活性劑的修飾。它們特別優選二氧化鈦系顏料。

這些UVA濾光材料與顏料的組合或者包含該組合的組合物也在本發
明的范圍內。可以使用所提及用于以上組合的量。

作為皮膚清潔劑或洗發劑的化妝品組合物優選包含常用于此的至少一
種陰離子、非離子或兩性表面活性劑物質,或者這樣的物質、水性介質中
的羧酸取代的艾地苯醌衍生物與助劑的混合物。所述表面活性劑物質或這
些物質的混合物在洗發劑中的濃度可以是1wt%至50wt%。

這些化妝品或皮膚科組合物還可以是氣霧劑,所述氣霧劑包含常用于
此的助劑。

本發明的水性化妝品清潔劑或意圖用于水清洗的低水或無水清潔劑濃
縮物可以包含陰離子、非離子和/或兩性表面活性劑,例如傳統的肥皂,例
如烷基硫酸鈉、烷基醚硫酸鹽、烷基磺酸鹽和烷基苯磺酸鹽、磺基乙酸鹽、
磺基甜菜堿、肌氨酸鹽、酰氨基磺基甜菜堿、磺基琥珀酸鹽、磺基琥珀酸
半酯、烷基醚羧酸鹽、蛋白質-脂肪酸縮合物、烷基甜菜堿和酰胺基甜菜堿、
脂肪酸烷醇酰胺、聚乙二醇醚衍生物的脂肪酸鹽。

作為用于皮膚的化妝品清潔組合物的化妝品組合物可以以液體或固體
形式存在。除了羧酸取代的艾地苯醌衍生物之外,它們優選還包含常用于
此的至少一種陰離子、非離子或兩性表面活性劑或其混合物,視需要還包
含一種或多種電解質和助劑。這些表面活性劑物質在所述清潔組合物中的
濃度可以是基于該組合物總重量的0.001wt%至99.999wt%。

除了有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍生物之外,作為洗發劑的化妝品
組合物還優選包含常用于此的陰離子、非陰離子或兩性表面活性劑物質或
其混合物,任選地包含本發明的電解質和助劑。所述表面活性劑物質在該
洗發劑中的濃度可以是0.001wt%至99.999wt%。

除了以上提及的表面活性劑之外,本發明的組合物還包含水和任選存
在的化妝品中的常規添加劑,例如香料、增稠劑、染料、除臭劑、抗菌材
料、背部去脂劑、絡合及掩蔽劑、珠光劑、植物提取物、維生素和/或它們
的衍生物、活性成分等。

本發明還包括保護皮膚和頭發免受氧化或光氧化過程的化妝方法,其
特征在于將足量的包含有效濃度的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的化妝劑
(cosmetic?agent)施用到皮膚或頭發上。

同樣,本發明還包括保護化妝品或皮膚科組合物免受氧化或光氧化的
方法,其特征在于所述化妝品組合物含有有效量的羧酸取代的艾地苯醌衍
生物,其中這些組合物(例如用于治療和護理頭發的組合物)具體是粘發劑
(hair?lacquer)、洗發劑、以及彩妝產品(例如指甲油、唇膏、粉底)、清洗及
沐浴組合物、用于治療或護理皮膚的乳霜或其它化妝品組合物,其組分可
能由于儲存期間的氧化或光氧化而為其帶來穩定性問題。

羧酸取代的艾地苯醌衍生物在這些組合物中的量可以是基于該組合物
總重量的0.0001-30wt%,優選0.05-5wt%,更優選0.1-2.0wt%。

制備本發明的化妝劑的方法也在本發明的范圍內,其特征在于通過本
領域技術人員已知的方式將本發明的活性成分組合摻入到化妝品和皮膚科
制劑中。

實施例

這些實施例和在本說明書中任意地方出現的實施例僅用于說明,而非
以任何方式限制本發明或任意例示形式的范圍和含義。同樣,本發明不限
于在本文中描述的任何具體的優選實施方案。實際上,通過閱讀本說明書,
對本發明的修改和變化對于本領域技術人員是顯而易見的,并且可以在不
脫離本發明的精神和范圍的條件下進行修改和變化。因此本發明僅限于所
附權利要求以及所述權利要求有權享有的等同物的全部范圍。

實施例1-艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的合成

本實施例提供作為本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的代表的3-氧
代-3-(9-(2,4,5-三甲基-3,6-二氧代環己-1,4-二烯基)monyl氧基)丙烷-1,2-二基
二棕櫚酸酯(化合物5;艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯)的合成。


艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的合成中的原料是丙烯酸芐酯(化合物
1),可以使其發生各種化學反應以形成粗品二醇油狀物(化合物2)。然后使
該二醇與棕櫚酰氯在多種試劑(TEA、4-DMAP和CH2Cl2)的存在下發生酰
化反應以形成三酯(化合物3)。然后使該產物與乙酸乙酯(AcOEt)在多種試
劑(H2和Pd-C(10%))的存在下反應以形成酸(化合物4)。然后,合并化合物
4和溶劑(SOCl2/CH2Cl2),并在多種試劑(TEA,4-DMAP和CH2Cl2)的存在
下與艾地苯醌反應以形成最終產物(化合物5,艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸
酯)。

可以以多種方式進行丙烯酸芐酯(化合物1)的二羥基化以形成化合物
2。一種方法是使丙烯酸芐酯(1.0mmol)與0.4mol%的二水合鋨酸鉀、三當
量的鐵氰酸(III)鉀以及三當量的碳酸鉀在叔丁醇與水的1∶1混合物中反應
(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1996,35,448-451)。將反應在室溫下攪拌約21
小時。可能需要加入更多的鋨酸鹽催化劑以促使反應完成。在用水處理
(aqueous?workup)之后,以幾乎定量的產率得到粗品二醇(化合物2)。

用于丙烯酸芐酯的二羥基化的另一方法是使用非揮發性的二水合鋨酸
鉀(J.Org.Chem.1998,6094)。在室溫下使丙烯酸芐酯(1.0mmol)與0.5mol%
的二水合鋨酸鉀、1.3當量的N-甲基嗎啉N-氧化物(NMO)在水∶丙酮∶乙腈的
1∶1∶1溶劑混合物中反應。該反應在12小時內完成。在用水處理后,以幾
乎定量的產率得到作為油狀物的粗品二醇(化合物2)。質子NMR表明該粗
品二醇的純度約為95%。在室溫下靜置過夜后,該粗品油變為深褐色。可
能有少量的殘余鋨酸鹽存在于該粗品二醇中,并引起該顏色變化。可以修
改處理條件使之包括亞硫酸氫鹽洗滌和/或短柱過濾(plug?filtration)以除去
任何基線雜質。如果顏色變暗不能消除,則可以將該粗品二醇(化合物2)直
接用于制備三酯(化合物3),并在化合物4的酸階段純化。

通過柱色譜法純化該粗品油以鑒定該二醇(化合物2)。該化合物不隨電
噴射LC/MS而電離。質子NMR確認已制備了期望的產物(化合物2)。

實施例2-包含本發明的化合物的組合物

包含本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的組合物應優選地不含致敏
劑(例如對羥基苯甲酸酯)。可以用如下所述的各種成分制備適合的本發明的
組合物。在本實施例中各組合物中提及的“CA-取代的艾地苯醌衍生物”是指
本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物,例如艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯。

本發明的洗面奶(Facial?Cleanser)包含:水(Aqua)、月桂酰燕麥氨基酸鈉
(Sodium?Lauroyl?Oat?Amino-Acid)、C12-16烯基磺酸鈉(Sodium?C12-16?
Olefin?Sulfonate)、椰油酰氨基丙基胺氧化物(Cocamidopropylamine?Oxide)、
乳酸鈉、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、蔗糖多大豆油酸酯(Sucrose?Polysoyate)、
PEG-6月桂酰胺、乳酸、CI?77891、甘油、乙二醇棕櫚酸酯(Glycol?Palmitate)、
十八醇十六醇混合物(Cetearyl?Alcohol)、鯨蠟硬脂醇聚醚-33、CA-取代的艾
地苯醌衍生物、水楊酸、辛酸/癸酸甘油三酯、椰油基-葡糖苷
(Coco-Glucoside)、椰油醇、黃瓜(Cucumis?Sativus)果實提取物、PEG-120甲
基葡糖二油酸酯、羥乙基纖維素、氫氧化鋁、硬脂酸、黃原膠、檸檬酸、
EDTA二鈉和苯氧乙醇。

本發明的眼霜(Eye?Serum)包含:水、乳酸鈉、月桂酰肌氨酸異丙酯、
PPG-3芐基醚肉豆蔻酸酯、藻類提取物、CI?77891、甘油(Glycerin)、棕櫚
酰三肽-3、甘油(Glycerine)、乳酸、癸烯/丁烯共聚物、咖啡因、CA-取代的
艾地苯醌衍生物、視黃醇、角叉菜(Chondrus?Crispus)、苯基三甲基聚硅氧
烷(Phenyl?Trimethicone)、環戊硅氧烷、磷脂、聚二甲基硅氧烷醇
(Dimethiconol)、黃原膠、葡萄糖、氫氧化鋁、含水二氧化硅、褐藻酸、CI?
77489、二氧化硅、聚丙烯酸鈉、PVM/MA共聚物、鯨蠟硬脂醇橄欖油酸
酯(Cetearyl?Olivate)、脫水山梨糖醇橄欖油酸酯(Sorbitan?Olivate)、磷酸
C20-22烷基酯、C20-22醇、聚山梨酯20、丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸
鈉共聚物、異十六烷、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、三乙醇胺、EDTA二
鈉和苯氧乙醇。

本發明的保濕面霜(Moisturizing?Facial?Cream)包含:水、乳酸鈉、辛酸
/癸酸甘油三酯、雙羥基乙氧基丙基二甲硅油、甘油、月桂酰肌氨酸異丙酯、
乳酸、鯨蠟硬脂基葡糖苷(Cetearyl?Glucoside)、大豆蛋白(Glycine?Soja?
Protein)、氧化還原酶、CA-取代的艾地苯醌衍生物、視黃醇、透明質酸鈉、
PCA鈉、尿素、海藻糖、角叉菜、葡萄糖、異十六烷、聚季銨鹽-51、聚丙
烯酸鈉、PVM/MA共聚物、黃原膠、鯨蠟硬脂醇橄欖油酸酯、脫水山梨糖
醇橄欖油酸酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、聚山梨酯20、丙烯酰
胺/丙烯酰二甲基牛磺酸鈉共聚物、聚山梨酯80、羥乙基纖維素、硅酸鎂鋁、
硬脂醇聚醚-100、CI?77891、氫化甘油酯油(Hydrogenated?Glyceridic?Oil)、
EDTA二鈉和苯氧乙醇。

本發明的去角質治療劑(treatment?peel)包含:乳酸、水、SD醇40-B、
乳酸銨、水楊酸、CA-取代的艾地苯醌衍生物和羥乙基纖維素。

本發明的另一種組合物(例如乳霜)包含:水、甘油、鯨蠟醇蓖麻油酸酯、
異十六烷、地蠟、硬脂酸甘油酯、月桂酰肌氨酸異丙酯、絲膠蛋白、二甲
硅油、PEG-60氫化蓖麻油、硬脂醇聚醚-2、PCA鈉、PEG-100硬脂酸酯、
CI?77891、CA-取代的艾地苯醌衍生物、膽固醇、神經酰胺III、亞油酸、亞
麻酸、生育酚、黍(Panicum?Miliaceum)提取物、糖胺聚糖、BHT、丙二醇、
苯乙烯丙烯酸酯共聚物、水解玉米淀粉、氫氧化銨、PEG-30二聚羥基硬脂
酸酯、鯨蠟基羥乙基纖維素、黃原膠、硅酸鎂鋁、EDTA二鈉和苯氧乙醇。

本發明的另一種組合物(例如乳霜)包含:水、乳酸鈉、甘油、蔗糖椰油
酸酯、乳酸、異十六烷、月桂酰肌氨酸異丙酯、硬脂酸甘油酯、PEG-100
硬脂酸酯、脫水山梨糖醇硬脂酸酯、硬脂醇聚醚-2、CI?77891、硅酸鎂鋁、
PEG-60氫化蓖麻油、丁二醇、二羥基苯甲酸甲酯、CA-取代的艾地苯醌衍
生物、視黃醇、生育酚、甘草(Glycyrrhiza?Glabra)根提取物、桑(Morus?Alba)
葉提取物、油茶(Camellia?Oleifera)葉提取物、葡萄(Vitis?Vinifera)提取物、
抗壞血酸磷酸鎂、BHT、沒藥醇、尿囊素甘草亭酸、二甲硅油、聚山梨酯
20、PEG-30二聚羥基硬脂酸酯、黃原膠、鯨蠟基羥乙基纖維素、EDTA二
鈉、丙二醇、苯乙烯丙烯酸酯共聚物、水解玉米淀粉、氫氧化銨和苯氧乙
醇。

本發明的防曬劑(Sun?Protector)包含:氧化鋅、奧西諾酯、羥苯甲酮、
辛水楊酯、水、碳酸二辛酯、PEG-20硬脂酸酯、CA-取代的艾地苯醌衍生
物、戊二醇、硬脂酸甘油酯、聚乙二醇單十二醚-23、二氧化硅、雙羥基乙
氧基丙基聚二甲硅油、十八醇十六醇混合物、椰油基-葡糖苷、牛油果
(Butyrospermum?Parkii)提取物、磷脂、環戊硅氧烷、環己硅氧烷、丁二醇、
辛酸/癸酸甘油三酯、抗壞血酸四異棕櫚酸酯(Ascorbyl?Tetraisopalmitate)、
生育酚、卡波姆、DNA鈉、鯨蠟基羥乙基纖維素、鯨蠟醇磷酸酯鉀(Potassium?
Cetyl?Phosphate)、氫化棕櫚油甘油酯(Hydrogenated?Palm?Glyceride)、二甲氧
基二苯基硅烷/三乙氧基辛基硅烷交聯聚合物、黃原膠、EDTA二鈉、尿素
醛(Diazolidinyl?Urea)和碘丙炔醇丁基氨甲酸酯。

本發明的環境防護劑(Environmental?Protector)包含:水、甘油、一縮二
丙二醇、硬脂酸甘油酯、PEG-100硬脂酸酯、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、
CA-取代的艾地苯醌衍生物、超氧化物歧化酶、鯨蠟基羥乙基纖維素、黃原
膠、EDTA二鈉和苯氧乙醇。

本發明的預示性組合物(Prophetic?Composition)(例如身體霜)至少包
含:CA-取代的艾地苯醌衍生物、白藜蘆醇、葉黃素(例如咖啡因)、AHA(乳
酸)和膠原蛋白合成的刺激物(例如維生素C及其衍生物)。

實施例3-艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的最大限度測試(Maximization?
Test)

使用最大限度測試進行研究,以評價包含艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸
酯的局部面霜(載體+1%艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯)的接觸過敏可能
性(contact-sensitizing?potential)。該測試是重復性損傷斑貼試驗(patch?test),
其中經五個48小時誘導期將測試材料在封閉敷料下重復地施用到上外臂、
前臂掌側或背部的同一部位上,接下來的10-14天之后對初次接受試驗的
皮膚部位給予單次激發(single?challenge)。將測試樣品編碼為乳霜A,并測
試所提供的(即純的)測試樣品。所有測試材料均在研究人員的監督下在環境
條件下保存在難以接近的場所。

測試個體均為年齡大于18歲的健康成年志愿者。所述個體均未患有醫
學或皮膚科疾病,并且均對陽光或對局部制劑和/或化妝品不敏感。排除的
標準是:陽光超敏感性和光敏感性皮膚病史;對化妝品、梳妝用品(toiletries)
或其它皮膚用品的過敏史;復發性皮膚病(例如銀屑病、特應性濕疹)史;妊
娠或哺乳期的母親;在上外臂、前臂掌側或背部具有可能干擾此項研究的
傷疤、痣或其它瘢點;復發性風疹(urticaria)或尋麻疹(hives)史;接受可能
干擾延遲免疫應答的全身或局部藥物或藥物治療(例如皮質類固醇)的個體;
對該測試產品或該測試產品中的組分的過敏史;研究人員以合理原因認為
不適合參與此項研究的其它情況。

將斑貼(patch)施用到每一個體的上外臂、前臂掌側或背部。整個測試
由兩個獨立的階段組成:誘導階段和激發階段。

誘導階段:將約0.05ml的水性SLS(0.25%)施加到Webril棉布的15mm
圓盤下的指定部位,并使用閉合帶(occlusive?tape)將該斑貼固定到皮膚上,
為期24小時。24小時后,移除該SLS斑貼,并在將該部位再次用閉合帶
覆蓋之前將0.05ml的測試材料施用到同一部位(誘導斑貼)。將該誘導斑貼
在原處保留48小時(或當經過周末時保留72小時),之后移除該斑貼,并再
次檢查該部位的刺激性。如果不存在刺激性,則將0.25%的水性SLS斑貼
再次施用到同一部位,持續24小時,之后將含有測試材料的新的誘導斑貼
再次施用到同一部位。繼續該次序,即24小時的SLS前處理和隨后的48
小時的測試材料施用,共5次誘導暴露。如果在該如前述誘導階段的任意
時間點產生刺激性,則除去該24小時SLS前處理斑貼,而僅在未施用斑貼
的24小時休息期之后向同一部位再次施用測試材料。本研究的這一階段的
目的在于維持至少最低程度的刺激性以增強通過角質層障礙的滲透性。

激發階段:在最后的誘導斑貼施用后的十天的休息期之后,通過將測
試材料單次施用到相對的臂、前臂或背側上的新的皮膚部位上來激發個體,
以確定是否發生了致敏作用。在激發之前用SLS進行前處理。將約0.05ml
的5.0%水溶液施用到Webril棉的15mm圓盤下的新的皮膚部位,并使用
閉合帶覆蓋。將該SLS斑貼在原處保留一小時。之后將其移除,并將測試
材料施用到同一部位。然后用閉合帶覆蓋該激發斑貼,并在原處保留48小
時。在該周期后,移除該斑貼,并在15-30分鐘后對該部位的任何反應評
級并在24小時后再次評級。

評分標準:

0=不致敏

1=輕微致敏(即紅斑和輕度水腫)

2=中度致敏(帶有浸潤、凸起的、擴散超過斑貼邊界的紅斑,具有或
不具有水皰形成)

3=強致敏(大水泡-皰疹反應(large?vesiculo-bullous?reaction))。

根據這些發現,將對測試材料有正應答的個體數目作表。使用表1中
所示的測試體系將測試物質的致敏可能性分類。

表1

??致敏率
??等級
??分類
??0-2/25
??1
??弱
??3-7/25
??2
??輕微
??8-13/25
??3
??中度
??14-20/25
??4
??強
??21-25/24
??5
??極度

共27名滿足選擇標準的健康成年志愿者(兩種性別都有)參與此項研
究。有21名女性和6名男性。他們的年齡在21歲至65歲的范圍內。所有
的27名個體完成了此項研究。在誘導階段所有參加者中均未發現副反應或
意外不良反應。

結果:在施用激發斑貼后48小時或72小時,在27名個體中沒有接觸
過敏的實例的記錄。成功的化合物被認為是不引發個體的反應或應答的化
合物。

結論:包含艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的乳霜A不具有可檢測的接
觸過敏可能性,因此在正常使用條件下不可能引起接觸性過敏反應。

此外,艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯是通式I所涵蓋的羧酸取代的艾
地苯醌衍生物的全部種類的代表,由于例如它們的高分子量,預期所述羧
酸取代的艾地苯醌衍生物中的任意一種(特別是那些包含二脂肪酸鏈、三脂
肪酸鏈或多脂肪酸鏈的衍生物)表現出類似的功效和皮膚耐受性。例如,預
期艾地苯醌二肉豆蔻酰基甘油酸酯、艾地苯醌二油醇基甘油酸酯、艾地苯
醌二亞油醇基甘油酸酯、艾地苯醌二(二十碳五烯基)甘油酸酯、艾地苯醌二
瓢兒菜基甘油酸酯、艾地苯醌三肉豆蔻酰基三羥基丙酸酯、艾地苯醌三油
醇基三羥基丙酸酯、艾地苯醌三亞油醇基三羥基丙酸酯、艾地苯醌三(二十
碳五烯基)三羥基丙酸酯和艾地苯醌三瓢兒菜基三羥基丙酸酯均在治療皮
膚改變中高度有效,并且提供降低的皮膚刺激性、降低的炎性、增加的皮
膚滲透性、增加的細胞滲透性以及緩釋療法的額外益處。式I的所有羧酸
取代的艾地苯醌衍生物所共有的關鍵結構特征是存在兩個或更多個羧酸
(特別是二脂肪酸、三脂肪酸或多脂肪酸),所述羧酸使得該化合物更可溶以
穿過皮膚的角質層脂雙層,通過增強細胞膜的滲透性來增強活性成分的遞
送,并由于化合物在皮膚中水解而提供緩釋療法。

實施例4-艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的臨床評價

進行六周的雙盲臨床評價,比較對照載體和艾地苯醌二棕櫚酰基甘油
酸酯對紅褐色素沉著皮膚(red?and?brown?pigmented?skin)的治療。選擇約36
名年齡為40-70歲的患有中度色素沉著過度和皮膚紅化的女性參與此項研
究。將個體任意分配到三組之一。組I接受不含艾地苯醌活性成分的產品(載
體),組II接受添加有0.5%艾地苯醌(羥癸基泛醌)的相同載體,并且組III
接受添加有0.5%艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯的相同載體。指示個體每天
向面部區域施用產品兩次(早上和傍晚),持續六周。使用六周后,在基線做
出Canfield?VISIA-CR?RBX圖像,并加以分析。也在產品施用之前和之后
拍出數碼照片和UV照片,標準化個體的距離和定位。

根據Canfield?VISIA-CR?RBX圖像的專家評級和審核,在組I、組II
和組III中分別有27%、58%和58%的個體具有更低的發紅的應答。類似地,
在組I、組II和組III中分別有18%、67%和75%的個體具有褐色色素沉著
降低的應答。因此,與未衍生化艾地苯醌或單羧酸取代的未衍生化艾地苯
醌相比,艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯實現了整體改進的效果。

在實施例3和4中測試的艾地苯醌二棕櫚酰基甘油酸酯是通式I所涵
蓋的羧酸取代的艾地苯醌衍生物的全部范圍的代表。如果利用與實施例3
和4所述相同的形式(即乳霜)或不同的形式(例如洗劑或軟膏)測試式I的其
它化合物,則可以預期類似的結果,特別是關于功效和皮膚耐受性(例如在
皮膚中不引起接觸性過敏)方面的結果。

實施例5-比較臨床致敏測試

對兩種具有較低分子量(與本發明的化合物相比)的艾地苯醌酯,即艾地
苯醌亞油酸酯和艾地苯醌磷酸酯進行臨床致敏測試,艾地苯醌亞油酸酯和
艾地苯醌磷酸酯的結構如下所示:

(艾地苯醌亞油酸酯)

(艾地苯醌磷酸酯)

在本實施例的比較臨床致敏測試中使用與實施例3所述相同的測試方
案,但針對不同的個體組。

在艾地苯醌亞油酸酯測試(載體+1%艾地苯醌亞油酸酯)中,25名滿足
選擇標準的健康成年志愿者(兩種性別都有)參與此項研究。所有的個體完成
了此項研究。結果:一名個體表現出陽性反應,即可記錄的皮膚致敏水平。
在甚至一名個體中的致敏導致失敗。因此包含艾地苯醌亞油酸酯的組合物
不具有如在本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物中發現的降低的皮膚刺激
性和降低的炎性的額外益處。

在艾地苯醌磷酸酯測試(載體+1%艾地苯醌磷酸酯)中,29名滿足選擇
標準的健康成年志愿者(兩種性別都有)參與此項研究。有23名女性和6名
男性,年齡范圍在19歲至65歲。所有的個體完成了此項研究。結果:四
名個體表現出陽性反應,即可記錄的皮膚致敏水平。因為在甚至一名個體
中的致敏導致失敗,因此包含艾地苯醌磷酸酯的組合物不具有如在本發明
的羧酸取代的艾地苯醌衍生物中發現的降低的皮膚刺激性和降低的炎性的
額外益處。

結論:以上實施例表明,本發明的羧酸取代的艾地苯醌衍生物是驚人
有效的治療皮膚改變并具有增加的皮膚耐受性的化合物。具體而言,這些
實施例和數據表明,這些羧酸取代的艾地苯醌衍生物具有有益的抗氧化性
質,并表現出特別有利的增加的皮膚耐受性的性質。

在本說明書中引用和/或討論的所有公布、專利、文章和其它參考文獻
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包含 羧酸 取代 苯醌 衍生物 皮膚 治療 及其 制備 方法 用途
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