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一種阿戈美拉汀的晶型、其制備方法、用途及藥物組合物.pdf

摘要
申請專利號:

CN201010591694.2

申請日:

2010.12.16

公開號:

CN102557979B

公開日:

2014.11.26

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07C 233/18申請日:20101216|||公開
IPC分類號: C07C233/18; C07C231/24; A61K31/165; A61P25/20; A61P25/22; A61P25/24; A61P9/00; A61P39/00; A61P25/18; A61P3/04; A61P25/08; A61P3/10; A61P25/16; A61P25/28; A61P25/06; A61P15/00; A61P37/02; A61P35/00 主分類號: C07C233/18
申請人: 北大方正集團有限公司; 方正醫藥研究院有限公司; 北大國際醫院集團有限公司
發明人: 易崇勤; 王振國
地址: 100871 北京市海淀區成府路298號中關村方正大廈5層
優先權:
專利代理機構: 北京天昊聯合知識產權代理有限公司 11112 代理人: 丁業平;張天舒
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201010591694.2

授權公告號:

102557979B||||||

法律狀態公告日:

2014.11.26|||2012.09.12|||2012.07.11

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種阿戈美拉汀的晶型、其制備方法、用途及藥物組合物。本發明所涉及的阿戈美拉汀的晶型在藥品制劑方面顯示出有價值的特性。該晶型純度高并且穩定,可以長期儲存,且對溫度、光、濕度和氧氣水平無特殊要求。

權利要求書

1.一種阿戈美拉汀的晶型,其特征在于,在所述的阿戈美拉汀的晶型
的粉末X射線衍射譜圖中,布拉格2θ角、晶面間距d和相對強度
如下所示:

其中所述相對強度以最強射線的百分數表示。
2.一種根據權利要求1所述的阿戈美拉汀的晶型的制備方法,該方法
包括:
(1)將重量/體積的比值為1∶2至1∶3的阿戈美拉汀和乙酸乙酯加熱
回流至所述阿戈美拉汀溶解,過濾所得溶液,得到濾液,其中所述
重量/體積的比值的單位為g/ml;
(2)將所述濾液冷卻析晶,然后進行抽濾,得到濾餅;和
(3)將所述濾餅干燥至恒重。
3.根據權利要求2所述的制備方法,其中在步驟(1)中,所述阿戈
美拉汀和所述乙酸乙酯的重量/體積的比值為1∶2.5。
4.一種藥物組合物,其包括作為活性成分的根據權利要求1所述的阿
戈美拉汀的晶型以及一種或多種藥學上可接受的輔料或賦形劑。
5.根據權利要求4所述的藥物組合物,該藥物組合物的劑型為片劑、
糖衣丸、顆粒劑、舌下片、明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏
劑、皮膚凝膠、可注射制劑、可飲用混懸劑或可崩解糊劑。
6.根據權利要求1所述的阿戈美拉汀的晶型在制造治療褪黑素功能紊
亂的藥物中的用途。
7.根據權利要求1所述的阿戈美拉汀的晶型在制造治療下列病癥的藥
物中的用途:睡眠紊亂、緊張、焦慮、季節性情感障礙或嚴重抑郁
癥、心血管疾病、消化系統疾病、由時差導致的失眠和疲勞、精神
分裂癥、恐慌發作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、精神紊亂、
癲癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正常或病理性老化有關
的各種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病、腦循環紊亂、性
功能障礙、免疫功能障礙、以及癌癥。

說明書

一種阿戈美拉汀的晶型、其制備方法、用途及藥物組合物

技術領域

本發明涉及化學制藥領域,具體而言,涉及化學藥物阿戈美拉汀
的新晶型、其制備方法、用途及藥物組合物。

背景技術

阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1,2(MT1,MT2)受
體激動劑,同時也是5羥色胺2c(5HT2C)受體拮抗劑,可直接與
神經突觸后膜的5HT2C受體結合,從而發揮其抗抑郁療效,且不增
加突觸間的5HT濃度,因而沒有5羥色胺再攝取抑制劑類藥物和5
羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑類藥物的常見副作用。該藥的另一
獨特作用靶點在MT受體,通過對MT1和MT2受體的激動作用,可
調整患者的24小時節律、改善患者的睡眠質量,從而促進抑郁癥患
者整體臨床狀況的改善。

大量的臨床研究已經證實:阿戈美拉汀有著理想的長短期療效,
該藥起效迅速,而且顯著降低抑郁患者的復發復燃率;安全性顯著優
于SSRI、SNRI類藥物,在緩解抑郁癥核心癥狀的同時,顯著改善患
者睡眠質量,提高晨間覺醒狀態,是滿足患者和醫生這些需求的理想
選擇之一。

阿戈美拉汀不良反應較少,常見的有頭痛、惡心和乏力等。不
管是短期治療還是長期維持治療,其不良反應發生率與安慰劑相似,
并且長期治療的不良反應較短期治療更少一些,這也與安慰劑相似。
阿戈美拉汀不引起體重的改變,也很少有胃腸道不良反應。

阿戈美拉汀已作為抗抑郁藥上市。法國施維雅公司研制的阿戈
美拉汀片是薄膜衣片,其商品名為規格為
25mg。其是世界上第一個獲得歐盟上市批準的褪黑激素受體激動劑
抗抑郁藥。

在歐洲專利文獻EP0447285中描述了阿戈美拉汀Ⅰ晶型的制備
方法,中國專利文獻200510071611.6、200610108396.7、
200610108394.8、200610108395.2、200810174918.2中分別描述了阿
戈美拉汀的Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ晶型。

其中,Ⅰ晶型是通過在異丙醚中重結晶制得。Ⅱ晶型是通過在
乙醇和水中重結晶制得。Ⅲ晶型是通過在110℃加熱阿戈美拉汀直至
完全熔化,然后緩慢冷卻直至結晶制得。Ⅳ晶型是通過在110℃加熱
阿戈美拉汀直至完全熔化,然后在50-70℃之間迅速冷卻,并在70
℃維持約5小時直至結晶制得。Ⅴ晶型是通過“高能”機械研磨制得。
Ⅵ晶型是通過溶于異丙醚溶液在沸騰下加熱,快速冷卻至0℃;高壓
下溶于水/乙醇混合物(50/50),結晶24小時制得。

以上晶型一部分制備方法復雜,制備過程需要高溫或者“高能
機械研磨”,不能夠滿足工業化生產的需求。還有一部分晶型穩定性
不高,儲存中對溫度、光、濕度和氧氣水平要求高,不能夠滿足藥品
制劑的制備和運輸儲存的需要。

發明內容

為解決本領域中存在的上述技術問題,本發明的一個目的在于
提供一種阿戈美拉汀新晶型。該晶型在藥品制劑方面顯示出有價值的
特性。該晶型純度高并且穩定,可以長期儲存,且對溫度、光、濕度
和氧氣水平無特殊要求。

本發明的另一個目的在于提供一種該新晶型的制備方法,該方
法操作簡單,重現性好。

本發明的另一個目的在于提供一種藥物組合物,其包括作為活
性成分的該新晶型以及一種或多種藥學上可接受的輔料或賦形劑。

本發明的另一個目的在于提供該新晶型在制造治療褪黑素功能
紊亂的藥物中的用途。

具體而言,本發明涉及一種阿戈美拉汀的晶型,其特征在于,
在所述的阿戈美拉汀的晶型的粉末X射線衍射譜圖中,布拉格2θ角、
晶面間距d和相對強度如下所示:


其中所述相對強度以最強射線的百分數表示。

本發明還涉及一種上述阿戈美拉汀的晶型的制備方法,該方法包
括:

(1)將重量/體積的比值為1∶2至1∶3的阿戈美拉汀和乙酸乙酯加熱
回流至所述阿戈美拉汀溶解,過濾所得溶液,得到濾液,其中所述重
量/體積的比值的單位為g/ml;

(2)將所述濾液冷卻析晶,然后進行抽濾,得到濾餅;和

(3)將所述濾餅干燥至恒重。

優選的是,在步驟(1)中,所述阿戈美拉汀和所述乙酸乙酯的
重量(g)/體積(ml)的比值為1∶2.5。

優選的是,在步驟(1)中,趁熱進行所述過濾,這樣結晶效果
更好。

在步驟(3)中,減壓干燥法是優選的。

本發明還涉及一種藥物組合物,其包括作為活性成分的上述阿
戈美拉汀的晶型以及一種或多種藥學上可接受的輔料或賦形劑。在本
發明的藥物組合物中,優選的是,適于口服、胃腸道外(靜脈內或皮
下)或經鼻施用的那些劑型,例如片劑、糖衣丸、顆粒劑、舌下片、
明膠膠囊、錠劑、栓劑、乳膏劑、軟膏劑、皮膚凝膠、可注射制劑、
可飲用混懸劑或可崩解糊劑。根據紊亂的性質和嚴重性、施用途徑以
及患者的年齡及體重調節有用劑量,每日一次或多次施用。

本發明還涉及上述阿戈美拉汀的晶型在制造治療褪黑素功能紊
亂的藥物中的用途。

本發明還涉及上述的阿戈美拉汀的晶型在制造治療下列病癥的
藥物中的用途:睡眠紊亂、緊張、焦慮、季節性情感障礙或嚴重抑郁
癥、心血管疾病、消化系統疾病、由時差導致的失眠和疲勞、精神分
裂癥、恐慌發作、憂郁癥、食欲紊亂、肥胖癥、失眠、精神紊亂、癲
癇、糖尿病、帕金森病、老年性癡呆、與正常或病理性老化有關的各
種紊亂、偏頭痛、記憶喪失、阿爾茨海默病、腦循環紊亂、性功能障
礙、免疫功能障礙、以及癌癥。

由本發明得到的阿戈美拉汀的新晶型,純度高、晶型穩定,重
現性好,在藥品制劑方面具有優勢,在純度和穩定性方面更優于現有
的幾種晶型。并且在制備方法上,也比現有晶型更簡便,條件溫和,
不需要高溫高壓,也不需要所謂的“高能研磨”,更具有工業應用價
值。

附圖說明

圖1.本發明的阿戈美拉汀的晶型的粉末X射線衍射譜(儀器:
PANalytical?X’Pert?Pro粉末X射線衍射儀;條件:Cu?Kα,40kV,
35mA)。

具體實施方式

以下通過具體實施方式和附圖的描述對本發明作進一步說明,
但這并非是對本發明的限制,本領域技術人員根據本發明的基本思
想,可以做出各種修改或改進,但是只要不脫離本發明的基本思想,
均在本發明的范圍之內。

本發明所涉及的阿戈美拉汀(Agomelatine)的化學名稱為
N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺
(N-[2-(7-methoxynaphth-l-yl)ethyl]acetamide),其化學式為
C15H17NO2,分子量為243.31,并具有如式I所示的化學結構式:


式I。

在下述實施例中,

在本發明的阿戈美拉汀晶型的制備中,阿戈美拉汀粗品可為使
用各種現有技術制備得到的阿戈美拉汀粗品化合物,例如:用7-甲
氧基-1-萘滿酮與乙腈鋰反應,產物經脫氫、對甲苯磺酸脫水芳構化,
得萘乙腈,四氫鋁鋰還原后與乙酰氯反應得產品;阿戈美拉汀粗品也
可以是各種現有技術中已有的阿戈美拉汀晶型。

乙酸乙酯可購自天津富宇精細化工有限公司。

實施例1:

將30g阿戈美拉汀粗品、75ml乙酸乙酯、1g活性炭加入到250ml
反應瓶中,加熱回流至阿戈美拉汀溶解,保持回流10分鐘,趁熱過
濾。濾液冷卻析晶,抽濾,濾餅60℃減壓干燥至恒重,得到本發明
的阿戈美拉汀晶型。測定含量99.88%。

使用PANalytical?X’Pert?Pro粉末X射線衍射儀(條件Cu?Kα,
40kV,35mA)進行測定,得到圖1所示的粉末X射線衍射譜圖。
其中,2θ角、晶面間距d、和相對強度(所述相對強度以最強射線
的百分數表示)如表1所示。

表1


實施例2:

將30g阿戈美拉汀粗品、60ml乙酸乙酯加入到250ml反應瓶中,
加熱回流至阿戈美拉汀溶解,保持回流10分鐘,趁熱過濾。濾液冷
卻析晶,抽濾,濾餅60℃減壓干燥至恒重,得到本發明的阿戈美拉
汀晶型。測定含量99.85%。

實施例3:

將30g阿戈美拉汀粗品、90ml乙酸乙酯加入到250ml反應瓶中,
加熱回流至阿戈美拉汀溶解,保持回流10分鐘,趁熱過濾。濾液冷
卻析晶,抽濾,濾餅60℃減壓干燥至恒重,得到本發明的阿戈美拉
汀晶型。測定含量99.82%。

實施例4:藥物組合物

制備1000片片劑的處方,每片含有25mg劑量:

實施例1的阿戈美拉汀晶型25g

乳糖62g

硬脂酸鎂3.9g

淀粉26g

麥芽糖糊精合劑9g

微粉硅膠0.3g

淀粉羥乙酸鈉4g

試驗例1:

穩定性研究:

分別將阿戈美拉汀晶型Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、本發明阿戈美拉汀晶型放
入40℃的恒溫箱中,放置20天,通過高效液相色譜法對這些晶型的
穩定性進行研究。

1、樣品純度測定

色譜條件:十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑;10Mm/L磷酸緩沖
鹽(氫氧化鈉調節pH至7.0)和乙腈體積比為2∶7的混合溶液做為
流動相;柱溫為40℃;檢測波長為220nm。內標法測定純度。

用流動相分別將Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ、本發明阿戈美拉汀晶型配置
成1mg/ml的溶液,

各取10μL注入液相色譜儀,記錄色譜圖。

2、樣品含量測定

測定方法參考樣品純度測定方法,用外標法進行測定,結果見
表2。

表2


根據上述試驗結果,本發明的阿戈美拉汀新晶型在純度和穩定
性上比現有的晶型更有優勢,更適合制劑需要。

關 鍵 詞:
一種 阿戈美拉汀 制備 方法 用途 藥物 組合
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