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一種抗炎鎮痛組合物及其應用.pdf

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一種 鎮痛 組合 及其 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310014561.2

申請日:

2013.01.15

公開號:

CN103070860B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 31/405申請日:20130115|||公開
IPC分類號: A61K31/405; A61K31/192; A61P29/00 主分類號: A61K31/405
申請人: 姜素云
發明人: 姜素云
地址: 116023 遼寧省大連市黃河路888號
優先權:
專利代理機構: 大連智慧專利事務所 21215 代理人: 周志艦
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310014561.2

授權公告號:

103070860B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.06.05|||2013.05.01

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一種抗炎鎮痛藥物及其應用,屬于抗炎鎮痛藥物領域,本發明為抗炎鎮痛組合物,該組合物含有吲哚美辛和布洛芬,本發明能降低吲哚美辛的胃腸道毒副作用,而其抗炎鎮痛作用的效果不變。本發明利用大量的動物實驗模型進行篩選,從有效性和安全性等不同角度同時證明了組方后的吲哚美辛在藥效學和安全性方面的強大優勢,為抗炎鎮痛藥物臨床應用提供一種新的組合物。本發明生產的劑型通常可在生理允許的擔體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合,制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等,口服或非口服給藥。

權利要求書

權利要求書一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:組合物含有吲哚美辛和布洛芬。
根據權利要求1所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:吲哚美辛與布洛芬的重量比為1:1?3。
根據權利要求1所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:組合物用0.2%吐溫?80制成乳劑。
根據權利要求1所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:組合物用1%羧甲基纖維素鈉制成混懸液。
根據權利要求2所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:組合物用0.2%吐溫?80制成乳劑。
根據權利要求2所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:組合物用1%羧甲基纖維素鈉制成混懸液。
如權利要求1或2所述的一種抗炎鎮痛組合物,其特征在于:用于制備抗炎鎮痛的藥物的應用。

說明書

說明書一種抗炎鎮痛組合物及其應用
技術領域
本發明屬于抗炎鎮痛藥物及其應用領域,特別涉及一種抗炎鎮痛組合物及其應用。
背景技術
關節炎是一種常見病。據估計我國僅患類風濕性關節炎實物患者可達百萬左右。吲哚美辛(Indomathacin,消炎痛)是臨床常用的非甾體抗炎藥物(NSAIDs)。具有強大的抗炎鎮痛作用。臨床上主要用于風濕性疾病,包括強直性脊椎炎、骨關節炎和類風濕關節炎;急性痛風性關節炎發作期的治療;滑囊炎、肌腱炎和創傷性滑膜炎;膽絞痛、輸尿管結石引起的絞痛;偏頭痛痛經等輕中度疼痛。其副作用主要表現為可引起胃腸道出血,形成潰瘍,甚至可以穿孔,因此成為臨床應用的障礙之一。布洛芬(Ibuprofen)也是臨床常用的非甾體抗炎藥物(NSAIDs)之一。主要用于風濕性及類風濕性關節炎、骨關節炎、鎮痛和解熱作用,由于副作用小,成為全球最暢銷的非處方藥物之一,與阿司匹林及對乙酰氨基酚并列成為解熱鎮痛的三大支柱藥物。
發明內容
本發明的目的是提供一種胃腸道副作用小,效果明顯的抗炎鎮痛組合物,該組合物含有吲哚美辛和布洛芬,本發明能降低吲哚美辛的胃腸道毒副作用,而其抗炎鎮痛作用的效果不變,為抗炎鎮痛藥物臨床應用提供一種新的組合物。
本發明的抗炎鎮痛組合物含有吲哚美辛(Indomathacin)和布洛芬(Ibuprofen),其中吲哚美辛與布洛芬的重量比為1:1?3;
藥物的配制方法為用0.2%吐溫?80將組合物制成乳劑或用1%羧甲基纖維素鈉將組合物制成混懸液;
本發明生產的劑型通常可在生理允許的擔體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合,制成顆粒劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、栓劑、注射劑等,口服或非口服給藥。
本發明將具有良好抗炎作用的非甾體藥物?吲哚美辛與布洛芬按照一定的比列組成復方,并用大量的動物實驗模型進行篩選,從有效性和安全性等不同角度同時證明了組方后的吲哚美辛在藥效學和安全性方面的強大優勢。本發明提供的抗炎鎮痛組合物具有顯著的抗炎、鎮痛、解熱的作用,解決了由于大量使用非甾體抗炎藥物所引起的胃腸道出血,形成潰瘍,甚至可以穿孔等問題,為臨床的應用提供了可能性,有望成為關節炎疾病患者的一線用藥。
本發明中的吲哚美辛(純度:99.54%)為沈陽第五制藥廠產,布洛芬(純度:99.71%)為東北第六制藥廠產。
具體實施方式
以下實施例子進一步解釋本發明的內容,但并不用以限制本發明。
實施例1
抗炎作用
1、對角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹的抑制作用
雄性大鼠,體重200-240克,實驗前停食15-16小時,但不停水,隨機分組后,實驗組大叔分別灌胃給予用0.2%吐溫-80配制的吲哚美辛和組合物乳劑。對照組給予等容量0.2%吐溫-80蒸餾水溶液。灌胃一小時后,于大鼠一側后足跖部皮下注入1%角叉菜膠生理鹽水溶液0.05%毫升/只。用軟尺測量注射角叉菜膠前大鼠正常足跖部周長及注射后1?6小時的足跖部周長。給藥組分別與對照組比較,求得腫脹的抑制率。結果見表1。
表1對角叉菜膠引起大鼠足跖腫脹的抑制作用


*P<0.001
以上結果表明,吲哚美辛3mg/kg、吲哚美辛+布洛芬(1:1.0)的組合物6.0mg/kg與吲哚美辛+布洛芬(1:3.0)的組合物12mg/kg及吲哚美辛+布洛芬(1:5.0)的組合物18mg/kg對角叉菜膠引起的大鼠足跖腫脹均有明顯的抑制作用。組合物與單獨使用吲哚美辛的抗炎作用比較,無顯著性差異。
2、大鼠佐劑關節炎的抑制作用
雄性大鼠,體重120?150克。于大鼠右后肢足跖皮內注射0.1ml/只Freund’s完全佐劑(內含死結核菌卡介苗0.5mg)。稱重和用軟尺測量注射前和注射后第13天右后肢足跖周長,隨機分組。自注射佐劑后第14天開始,實驗組分別管胃給予用1%羧甲基纖維素鈉配制的吲哚美辛和1:1.0的組合物混懸液,對照組給與等容量1%羧甲基纖維素鈉蒸餾水溶液,每天給藥一次,連續七天,每次給藥后第3小時測量大鼠右后足跖部周長。并測量停藥后第1,3,6天右后足跖部周長和稱體重,求得腫脹抑制率。結果見表2。
表2對佐劑關節炎的抑制作用



*P<0.05;**P<0.01
以上結果表明,吲哚美辛1mg/kg與1:1.5的組合物1.25mg/kg與2.5mg/kg,對大鼠佐劑關節炎均有一定的抑制作用。組合物與單獨使用吲哚美辛的抗炎作用比較,無顯著性差異。
實施例2
鎮痛作用
1、對小鼠醋酸扭體的抑制作用
小鼠體重26?34克,雌雄兼有。隨機分組,每組10只。實驗組分別灌胃給予吲哚美辛3mg/kg、1:1.5的組合物吲哚美辛7.5mg/kg。對照組給與等容量1%羧甲基纖維素鈉溶液。給藥1小時后,腹腔注入0.7%醋酸溶液0.1ml/10g觀察20分鐘內小鼠的扭體次數。結果見表3。
表3對醋酸引起扭體反應的抑制作用

以上實驗結果表明,1:1.5的組合物與吲哚美辛對醋酸引起的小鼠扭體反射,均有顯著的抑制作用,但二者比較無顯著性差異。
2、對硝酸銀引起的大鼠關節炎疼痛的抑制作用
雌性大鼠,體重220?320克,于大鼠右后肢跗?脛骨關節處(tarso?tibial joint)注入1%硝酸銀0.1ml/只。24小時后,用手指輕輕連續彎曲右后肢跗?脛關節(tarso?tibial joint)5次,選用5次都鳴叫的大鼠,隨機分組,實驗組大鼠分別灌胃給予吲哚美辛5mg/kg和1:1.5的組合物吲哚美辛12.5mg/kg,對照組給與等容量1%羧甲基纖維素鈉溶液。給藥后1?5小時,每小時各彎曲刺激5次,記錄每小時鳴叫次數,以鳴叫為疼痛指標,與對照組比較,求得疼痛抑制百分率。結果見表4。
表4對硝酸銀引起關節疼痛的抑制作用


*P<0.05;**P<0.01
以上結果表明,1:1.5的組合物與吲哚美辛,對硝酸銀引起鳴叫,亦有明顯的抑制作用,但二者比較無顯著性差異。
實施例3
對大鼠潰瘍形成的影響
1、對大鼠胃潰瘍形成的抑制作用
雌性大鼠,體重210?340克。實驗前停食24小時,但不停水,隨機分組。分別灌胃給予用0.5%吐溫?80與0.5%羧甲基纖維素鈉配制的吲哚美辛和不同配伍比例的組合物混懸液。給藥后繼續停食,同時停水。至給藥后第4小時,由股靜脈注入1%伊文思蘭生理鹽水溶液0.25ml/100g,20分鐘后,拉頸處死大鼠,摘出胃,給胃內注入5%甲醛溶液,至胃膨脹為度,固定5分鐘,沿胃大彎剪開胃,用肉眼觀察胃黏膜有無潰瘍形成,并測量長徑在1mm以上潰瘍面的長徑與短徑,算出每只大鼠胃潰瘍的總面積,以mm2表示,作為潰瘍指數。所有組合物,分別與吲哚美辛比較,求得對胃潰瘍形成的抑制百分率。結果見表5。
表5對大鼠胃潰瘍形成的影響


以上結果表明,組合物1:1.0和1:1.5兩個配伍比例與單獨使用吲哚美辛比較,對大鼠胃潰瘍的形成均有顯著的抑制作用,使大鼠胃潰瘍的發生率分別降低67.72%(P<0.001)和68.12%(P<0.001)。
2、對大鼠腸潰瘍形成的抑制作用
大鼠體重170?260克,雌雄兼有。實驗前大鼠停食24小時,但不停水。隨機分組,分別灌胃給予用1%羧甲基纖維素鈉配制的吲哚美辛和不同配伍比例的組合物混懸液。給藥后第6小時,與大鼠股靜脈注入1%伊文思蘭生理鹽水溶液0.25ml/100g。20分鐘后,拉頸處死大鼠。摘出由胃幽門到結腸一段消化管,給腸管內注入5%甲醛溶液使腸管膨脹,固定5分鐘后,沿腸系膜剪開腸管,用與胃潰瘍相同的方法觀測并求得對腸潰瘍抑制的百分率。結果見表6。
表6對大鼠腸潰瘍形成的影響

以上結果表明,組合物1:1.5和1:3.0兩個配伍比例與吲哚美辛比較,對大鼠腸潰瘍的形成均有明顯的抑制作用,可使大鼠腸潰瘍的發生率分別降低97.8%(P<0.05)和93.7%(P<0.05)。
實施例4
小鼠急性毒性(LD50)
1、小鼠體重21?25克,雌雄兼有,隨機分組。分別灌胃給予用1羧甲基纖維素鈉配制的吲哚美辛和1:1.5的組合物吲哚美辛,觀察7天內小鼠的死亡情況,按幾率單位法計算LD50。結果:
(1)單方吲哚美辛LD50=13.12mg/kg
(2)1:1.5的組合物吲哚美辛LD50=81.28mg/kg
2、取SD大鼠8只(體重180?200g)給予本發明的配伍藥,(1)吲哚美辛20mg/kg和布洛芬50mg/kg,給藥兩周,沒有發現死亡和其他異常現象。
實施例5
1、栓劑
吲哚美辛  50mg
布洛芬    125mg
飽和脂肪酸甘油三酯1325mg
將上述成分混合,按常法制成栓劑。
2、膠囊劑

將上述各成分按常規混合,充填于明膠囊中制成膠囊劑。
3、片劑


將上述成分混合,按常法制成片劑。   內容來自專利網www.wwszu.club轉載請標明出處

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