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一種吲唑衍生物的晶型及其制備和用途.pdf

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一種 衍生物 及其 制備 用途
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摘要
申請專利號:

CN201310040737.1

申請日:

2013.02.01

公開號:

CN103232443B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 403/12申請日:20130201|||公開
IPC分類號: C07D403/12; A61K31/506; A61P35/00 主分類號: C07D403/12
申請人: 天津藥物研究院
發明人: 劉冰妮; 劉默; 劉登科; 劉穎; 徐為人
地址: 300193 天津市南開區鞍山西道308號
優先權:
專利代理機構: 代理人:
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310040737.1

授權公告號:

103232443B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.09.04|||2013.08.07

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及鹽酸帕唑帕尼晶型L及其制備方法,包括鹽酸帕唑帕尼晶型L的藥物組合物的制備及其用途。制備的鹽酸帕唑帕尼晶型L通過X-粉末衍射圖及紅外光譜圖表征。

權利要求書

權利要求書
1.   一種鹽酸帕唑帕尼晶型L,其X?射線衍射圖具有如下特征衍射角(2θ)、晶面間距(d)和相對強度(%),2θ誤差為0.2:

                                                                。

2.   如權利要求1所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L,其特征在于,紅外光譜顯示的特征吸收峰如下:
3313cm?1、3077cm?1、2937cm?1、1792cm?1、1627cm?1、1526cm?1、1322cm?1、1158cm?1、937cm?1、869cm?1、834cm?1、599cm?1。

3.   一種如權利要求1?2任一項所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L的制備方法,其特征在于,將鹽酸帕唑帕尼溶解于異丙醇?水的混合液中,水的體積占混合液總體積的50%~90%,溶解溫度在40~90℃范圍內,溶解后自然冷卻降至室溫,放置10?24h,析出晶體即得。

4.   如權利要求3所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L的制備方法,所述異丙醇?水的混合液總體積為鹽酸帕唑帕尼質量的50~200倍,該倍數為體積?質量比,其單位為mL/g。

5.   如權利要求3所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L的制備方法,所述溶解溫度優選為60~90℃。

6.   一種藥物組合物,其特征在于:含活性成分如權利要求1~2任一項所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L。

7.   如權利要求6所述的一種藥物組合物還包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑。

8.   如權利要求1~2任一項所述的鹽酸帕唑帕尼晶型L在制備抗腫瘤藥物中的用途。

說明書

說明書一種吲唑衍生物的晶型及其制備和用途
技術領域
本發明屬于抗腫瘤相關的藥物領域,更具體地講是涉及5?[[4?[(2,3?二甲基?2H?吲唑?6?基)(甲基)氨基]?2嘧啶?基]氨基]?2?甲基苯磺酰胺鹽酸鹽(帕唑帕尼鹽酸鹽、pazopanib hydrochlorid)的晶型L及其制備方法、含有它的藥物組合物及其在制備抗腫瘤藥物方面的用途。
背景技術
鹽酸帕唑帕尼,化學名為5?[[4?[(2,3?二甲基?2H?吲唑?6?基)甲氨基]嘧啶?2?基]氨基]?2?甲基苯磺酰胺鹽酸鹽,由英國葛蘭素史克公司研發,FDA批準2009年10月在美國上市,適應癥為晚期腎細胞癌,商品名:Votrient。化學結構式:

分子式:C21H24N7O2SCl,分子量:473.98。
帕唑帕尼是一類新的高活性的內皮生長因子受體抑制劑,它對于VEGFR1、2、3的IC50值分別是10、30、47nM;另外,它也是一個多靶點酪氨酸激酶抑制劑,對于其它酪氨酸受體激酶也有抑制作用,如對PDGFRβ、c?KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分別是84、74nM。該化合物制備方法的相關文獻有:J.Med.Chem2008,51,4632?4640;CN1688553A。帕唑帕尼是一種多晶型化合物,相關的晶型專利WO2011069053A1公開的帕唑帕尼鹽酸鹽晶型多達17種,帕唑帕尼的水溶性差,其鹽的形態使水溶性略有改善。由于它具有良好的藥學價值,尋找純度高、該化合物穩定的晶型是很有必要的。
發明內容
本發明的一個目的是提供鹽酸帕唑帕尼晶型L。
本發明的另一個目的是提供鹽酸帕唑帕尼晶型L的制備方法。
本發明的再一個目的是提供鹽酸帕唑帕尼晶型L作為有效成分,以及含有一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物,及其在抗腫瘤藥物方面的應用。
現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。
本發明的鹽酸帕唑帕尼晶型L具有下述分子結構式:

用于制備鹽酸帕唑帕尼晶型L的鹽酸帕唑帕尼的合成方法參考文獻CN1549813A,通過以下步驟合成:

合成的鹽酸帕唑帕尼的游離堿經核磁共振氫譜(1H?NMR)、質譜(ESI?MS,M/z)確證其結構,見附圖4及5。本發明人重復了文獻公開的鹽酸帕唑帕尼的幾種精制方法,如采用甲醇、乙醇、乙酸、丙酮、DMF、DMSO等溶媒進行純化,得到的鹽酸帕唑帕尼經HPLC方法檢測,結果都含有大于3‰含量的單一雜質。
本申請中制備的鹽酸帕唑帕尼晶型L具有以下特征:采用D/Max?2500型X?射線衍射儀,在CKua、40KV、100mA測定條件下測得的X?射線衍射圖具有如下特征衍射角(2θ)、晶面間距(d)和相對強度(%),2θ誤差為0.2。


鹽酸帕唑帕尼晶型L經溴化鉀壓片,測定紅外光譜譜圖特征吸收峰如下:
3313cm?1、3077cm?1、2937cm?1、1792cm?1、1627cm?1、1526cm?1、1322cm?1、1158cm?1、937cm?1、869cm?1、834cm?1、599cm?1。
鹽酸帕唑帕尼晶型L是在異丙醇?水的混合液中結晶得到。混合液用量與鹽酸帕唑帕尼質量比約50~200(體積?質量比,單位為mL/g),其中水的體積量占混合液總體積的50%~90%。溶解溫度為40~90℃,優選60~90℃;自然冷卻降至室溫,放置10?24h,得到鹽酸帕唑帕尼新晶型L型。經X?粉末衍射方法及紅外吸收光譜法測定其特征(附圖1、2),經高效液相色譜方法(HPLC)測定純度為99.81%,最大單一雜質小于2‰(見附圖3),表明該方法制備的晶型L純度高,有利于高純度藥品的制備。
具體操作方法如下:將鹽酸帕唑帕尼加入異丙醇與水的混合液中,加熱攪拌,溶解后,自然放置冷卻至室溫,靜置一段時間后析出固體,過濾,得鹽酸帕唑帕尼晶型L。對其進行X?粉末衍射及紅外吸收光譜測定特征。
本發明鹽酸帕唑帕尼晶型L的藥物組合物制備方法如下:使用標準和常規的技術,使本發明化合物與制劑學上可接受的固體或液體載體結合,以及使之任意地與制劑學上可接受的輔助劑和賦形劑結合制備成微粒或微球。固體劑型包括片劑、分散顆粒、膠囊、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質,其可以充當稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質例如甲基纖維素、微晶纖維素、低熔點石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液,例如注射劑、粉劑等等。
藥物組合物以及單元劑型中含有的活性成份(本發明的新晶型)的量可以根據患者的病情、醫生診斷情況特定的加以應用,所用化合物的量或濃度在較寬的一個范圍內調節,通常,活性化合物的量范圍為組合物的0.5%~99%(重量)。
附圖說明
圖1為鹽酸帕唑帕尼晶型L的X?粉末衍射圖。
圖2為鹽酸帕唑帕尼晶型L的紅外吸收光譜圖。
圖3為鹽酸帕唑帕尼晶型L的高效液相色譜圖。
圖4為鹽酸帕唑帕尼脫酸后測定的核磁共振氫譜圖。
圖5為鹽酸帕唑帕尼脫酸后測定的質譜圖。
具體實施方式:
以下內容是結合實施例對本發明做進一步的說明,實施例僅用來解釋本發明,而不是以任何方式限制本發明的范圍,文中涉及的專業與科學用語的含義是本領域技術熟練人員所熟知的。
參考實施例1
按照文獻CN1688553A中描述的方法制備鹽酸帕唑帕尼。
實施例1
稱取1g鹽酸帕唑帕尼于室溫下加入50ml異丙醇及水的混合液(體積比1:1),加熱至40℃,攪拌溶解后過濾,濾液自然冷卻至室溫,放置24h。析出固體,過濾,真空干燥24h,得到白色結晶粉末。
實施例2
稱取1g鹽酸帕唑帕尼于室溫下加入100ml異丙醇及水的混合液(體積比1:3),加熱至60℃,攪拌溶解后過濾,濾液自然冷卻至室溫,放置18h。析出固體,過濾,真空干燥24h,得到白色結晶粉末。
實施例3
稱取1g鹽酸帕唑帕尼于室溫下加入200ml異丙醇及水的混合液(體積比1:9),加熱至90℃,攪拌溶解后過濾,濾液自然冷卻至室溫,放置10h。析出固體,過濾,真空干燥24h,得到白色結晶粉末。
實施例4
片劑的制備(每片含100mg活性成分)

制備工藝:將活性成分和輔料預先粉碎過篩100目,稱取處方量的主藥加輔料(乳糖、預膠化淀粉、微晶纖維素和一半的羧甲淀粉鈉)充分混合,過60目篩三次,加入羥丙甲纖維素水溶液混合,制軟材,過20目篩,制濕顆粒,于50?60℃干燥后,將剩余羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂預先過篩,然后加入到上述的顆粒中充分混合后,整粒、測定中間體含量,壓片。
實施例5
膠囊的制備(每粒含100mg活性成分)

制備工藝:將活性成分和輔料預先粉碎過篩100目,稱取處方量的主藥加輔料充分混合,加入羥丙甲纖維素水溶液混合,制軟材,過20目篩,制濕顆粒,于50?60℃干燥后,將硬脂酸鎂、滑石粉預先過篩,加入到上述的顆粒中充分混合后,整粒、測定中間體含量,2號膠囊灌裝。   內容來自專利網www.wwszu.club轉載請標明出處

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