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一種羅通定透皮貼劑及其制備方法.pdf

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一種 羅通定透皮貼劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310023235.8

申請日:

2013.01.22

公開號:

CN103040795B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/70申請日:20130122|||公開
IPC分類號: A61K9/70; A61K31/4375; A61P29/00 主分類號: A61K9/70
申請人: 云南中醫學院
發明人: 馬云淑; 楊芬; 崔利利; 黃金娥; 張貴華; 程欣
地址: 650500 云南省昆明市呈貢大學城雨花路1076號
優先權:
專利代理機構: 昆明協立知識產權代理事務所(普通合伙) 53108 代理人: 謝嘉
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310023235.8

授權公告號:

103040795B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.05.15|||2013.04.17

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種羅通定透皮貼劑及其制備方法。該透皮貼劑由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成,所述的含藥粘膠層由7~14份羅通定或硫酸羅通定、1~10份經皮促滲劑、40~70份壓敏膠、10~30份保濕劑、10~25份增塑劑和1~3份交聯劑制成。本發明透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度,扭體法與熱板法實驗表明有良好鎮痛作用。給藥后48小時,血藥濃度仍保持在0.433mg/L,在體內維持穩定的血藥濃度,無峰谷現象;藥理學實驗證明具有顯著且較持久的鎮痛作用。

權利要求書

權利要求書一種羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成,其特征在于:所述的含藥粘膠層由7~14份羅通定或硫酸羅通定、1~10份經皮促滲劑、40~70份壓敏膠、10~30份保濕劑、10~25份增塑劑和1~3份交聯劑制成。
根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的經皮促滲劑為中藥揮發油中的一種或幾種混合使用,或者中藥揮發油與化學促滲劑混合使用。
根據權利要求2所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的中藥揮發油與化學促滲劑混合使用優選蓽澄茄和氮酮的等量混合物。
根據權利要求2所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的中藥揮發油是指提取自中藥如辛溫解表藥、芳香化濕藥、溫里藥或芳香開竅藥中的揮發性成分。
根據權利要求4所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的辛溫解表藥優選羌活、芳香化濕藥優選白豆蔻或砂仁、溫里藥優選八角茴香或丁香、芳香開竅藥優選石菖蒲或冰片。
根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的壓敏膠為聚異丁烯類壓敏膠、硅酮類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠或纖維素類及其衍生物中的一種或兩種以上的混合物。
根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:所述的增塑劑優選枸櫞酸三乙酯;交聯劑優選丁二酸或己二酸;保濕劑優選甘油或丙二醇。
根據權利要求1所述的羅通定透皮貼劑,其特征在于:制得成品后羅通定透皮貼劑中羅通定含量優選7~14mg/cm2。
制備權利要求1所述羅通定透皮貼劑的方法,包括以下步驟:
(1)藥液的制備:按所述重量份稱取羅通定及交聯劑,加乙醇超聲使之溶解完全成無色透明溶液,再加入壓敏膠,攪拌使之溶解成無色透明粘稠液體;
(2)貼劑的制備:于步驟(1)制備得到的粘稠液體中依次加入保濕劑、增塑劑和經皮促滲劑,攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡,傾倒于鋪好背襯層的模具中,采用流涎工藝鋪展,于40℃烘箱中干燥固化1~2h,再置于25±5℃溫度條件下干燥12~14小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。

說明書

說明書一種羅通定透皮貼劑及其制備方法
技術領域
本發明屬于醫藥技術領域,具體涉及一種具有持續鎮痛作用的羅通定透皮貼劑。同時,本發明還涉及該透皮貼劑的制備方法。
背景技術
羅通定(顱痛定、左旋四氫巴馬汀、Rotundine、L?Tetrahydropalmatine)為2,3,9,10?四甲氧基?5,8,13,13a?四氫-6H-二苯并[a,g]喹嗪,是自防己科千金藤屬植物中提取的一種生物堿。羅通定具有鎮痛、鎮靜、催眠及安定作用,其鎮痛作用弱于哌替啶,強于一般解熱鎮痛藥,其最大特點是無成癮性。在治療劑量下無呼吸抑制作用,亦不引起胃腸道平滑肌痙攣。對慢性持續性疼痛及內臟鈍痛效果較好,對急性銳痛(如手術后疼痛,創傷性疼痛等)、晚期癌癥痛效果較差。羅通定分子量小(分子量355.43),口服吸收完全,15min可吸收40%~50%。10~30min起效,持效2~5h,,普通片需日服3次。目前,市場上己有其普通片劑和注射液應用于臨床,適用于因疼痛而失眠的病人以及用于胃潰瘍及十二指腸潰瘍的疼痛、月經痛、分娩后宮縮痛、緊張性失眠、痙攣性咳嗽等。
透皮給藥系統(Transdermal delivery system,TDS)是近年來國內外藥劑學研究的熱點。目前已有東莨菪堿透皮貼劑、硝酸甘油透皮貼劑、可樂定透皮貼劑等幾十種TDS產品面世并廣泛應用于臨床。TDS與傳統的給藥方式相比具有以下優勢:①產生持久恒定的血藥濃度,減輕不良反應;②避免口服藥物被胃腸道破壞和肝臟首過效應;③可自行用藥與及時停藥;④減少給藥次數和劑量,改善病人的順應性,提高用藥的安全性等特點。
對于透皮給藥系統來說,皮膚角質層的屏障作用是影響藥物透過的最大障礙,因此,為使藥物透皮吸收達治療劑量,對穿透促進劑(Penet ration enhancers,PE)的研究是透皮給藥系統研究的重要內容之一。而各種中藥揮發油因其促滲效果好、副作用小正成為近年來天然促透劑研究的熱點。當對于特定藥物促滲劑單獨使用效果不太理想時,將不同品種揮發油或揮發油與氮酮等化學促滲劑聯合應用,有可能具有比單一使用更好的促滲作用。中藥揮發油在促滲的同時還可能與處方中藥產生協同作用。
發明內容
本發明的目的在于針對現有技術的不足,提供一種鎮痛效果顯著且持久的羅通定透皮貼劑,為疼痛患者提供更為安全的治療藥物。
本發明的目的還在于提供一種制備所述羅通定透皮貼劑的方法。
本發明的目的通過以下技術方案實現。
除非另有說明,本發明所采用的百分數均為質量百分數,份數均為質量份。
一種羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層依次層疊構成,其特征在于:所述的含藥粘膠層由7~14份羅通定或硫酸羅通定、1~10份經皮促滲劑、40~70份壓敏膠、10~30份保濕劑、10~25份增塑劑和1~3份交聯劑制成。
所述的經皮促滲劑為中藥揮發油中的一種或幾種混合使用,或者中藥揮發油與化學促滲劑混合使用,其中,中藥揮發油是指提取自中藥如辛溫解表藥(如羌活)、芳香化濕藥(如白豆蔻、砂仁)、溫里藥(如八角茴香、丁香)或芳香開竅藥(如石菖蒲、冰片)中的揮發性成分。中藥揮發油與化學促滲劑混合使用如蓽澄茄和氮酮的等量混合物。
所述的壓敏膠為聚異丁烯類壓敏膠、硅酮類壓敏膠、聚丙烯酸樹脂類壓敏膠或纖維素類及其衍生物中的一種或兩種以上的混合物。
所述的增塑劑優選枸櫞酸三乙酯。
所述的交聯劑優選丁二酸或己二酸,保濕劑優選甘油或丙二醇。
所述透皮貼劑中羅通定含量7~14mg/cm2。
所述的背襯層用以支撐含藥粘膠層,并具有一定的密閉性和柔軟性;可用的背襯層材料有復合鋁箔、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚酷、聚對苯二甲酸乙二酯和無紡布。
所述保護層可用表面自由能低的材料,如經石蠟或有機硅隔離劑處理過的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、防粘紙等;或含氟材料,如聚四氟乙烯。
制備所述羅通定透皮貼劑的方法,包括以下步驟:
(1)藥液的制備:按所述重量份稱取羅通定及交聯劑,加乙醇超聲使之溶解完全成無色透明溶液,再加入壓敏膠,攪拌使之溶解成無色透明粘稠液體;
(2)貼劑的制備:于步驟(1)制備得到的粘稠液體中依次加入保濕劑、增塑劑和經皮促滲劑,攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡,傾倒于鋪好背襯層的模具中,采用流涎工藝鋪展,于40℃烘箱中干燥固化1~2h,再置于25±5℃溫度條件下干燥12~14小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。
相對于現有技術,本發明具有以下優點:
1、羅通定分子量小,具有脂溶性,油水分配系數為1.22,制備成透皮貼劑后在促滲劑的作用下能較好的經皮吸收,比口服制劑提高了作用時間與生物利用度,且比注射劑使用方便,患者順應性好。
2、羅通定經皮吸收后能維持穩定的血藥濃度,可通過改變給藥面積以控制給藥劑量。具有安全性好、使用方便、無刺激性和毒性的特點。在維持作用時間與使用方面明顯優于羅通定現有的其他劑型。且制備工藝可操作性強,利于實現工業化生產。
3、通過體外經皮滲透實驗、小鼠體內藥動學試驗證明,本發明透皮貼劑中羅通定累積滲透量較高且能較長時間維持有效血藥濃度,扭體法與熱板法實驗表明本發明的貼劑有良好鎮痛作用。
4、經藥動學實驗表明,本發明的羅通定透皮貼劑在健康新西蘭種兔中的藥物動力學參數Tmax、Cmax、AUC0?24和MRT分別為17.33h、1.0mg/L、42.51mg/L*h和45.01h。給藥后48小時,血藥濃度仍保持在0.433mg/L,在體內維持穩定的血藥濃度,無峰谷現象;藥理學實驗證明具有顯著且較持久的鎮痛作用。
附圖說明
圖1為應用實施例2羅通定貼劑對熱板法小鼠痛閾的影響;
圖2為應用實施例4羅通定貼劑家兔體內血藥濃度?時間曲線圖。
具體實施方式:
以下結合附圖和實施例對本發明作進一步的詳細說明,但是實施例和附圖并不是對本發明技術方案的限定。
實施例1:
制備羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成,其制備方法為:
(1)藥液1制備:精密稱取0.35g的羅通定,稱取0.06g丁二酸,加1ml10%H2SO4及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液;
(2)藥液2制備:加入0.9gEudragit E100于藥液1中,攪拌使之溶解成無色透明溶液,再加入0.6ml甘油和0.6ml丙烯酸酯乳液型壓敏膠,攪拌均勻后加入200μl丁香揮發油,攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡即得;
(3)貼劑制備:制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中,采用流涎工藝鋪平,40℃鼓風干燥1.5h后取出置于25℃溫度條件下干燥12小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。
實施例2~11:
制備羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成,其制備方法同實施例1所述的制備工藝,僅所加入的丁香揮發油(溫里藥,簡稱丁香油,以下同)依次改為經試驗篩優選的八角茴香油(溫里藥);羌活油(辛溫解表藥);白豆蔻油、砂仁油(芳香化濕藥)和石菖蒲油、冰片(芳香開竅藥),以及幾種混合促滲劑(混合比均為1:1)蓽澄茄油+氮酮、白豆蔻油+細辛油、丁香油+羌活油、砂仁油+白豆蔻油,分別制備成含不同揮發油促滲劑的羅通定貼劑,依次編為實施例2~11。
實施例12
制備羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成,其制備方法為:
(1)藥液1制備:精密稱取0.35g的羅通定與0.06g己二酸用2ml無水乙醇超聲溶解,加0.6g E100攪拌溶解;
(2)藥液2制備:于藥液1中依次加入0.3ml鄰苯二甲酸二乙酯、0.6g聚異丁烯6T和聚異丁烯B50、0.6ml丙二醇、100μl細辛揮發油和100μl氮酮混合均勻即得。
(3)貼劑制備:取藥液2以流涎工藝在背襯上鋪膜,于25℃溫度條件下干燥12小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。
實施例13:
制備羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成,其制備方法為:
(1)藥液1制備:精密稱取0.35g的羅通定,稱取0.035g己二酸,加1ml10%H2SO4及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液;
(2)藥液2制備:加入1.25g Eudragit E100于藥液1中,攪拌使之溶解成無色透明溶液,再加入0.6ml甘油和0.25g枸櫞酸三乙酯,攪拌均勻后加入100μl羌活揮發油和100μl白豆蔻揮發油,攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡即得;
(3)貼劑制備:制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中,采用流涎工藝鋪平,45℃鼓風干燥1h后取出置于25℃溫度條件下干燥12小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。
實施例14:
制備羅通定透皮貼劑,由背襯層、含藥粘膠層和保護層組成,其制備方法為:
(1)藥液1制備:精密稱取0.35g的羅通定,稱取0.05g丁二酸,加1ml10%H2SO4及3ml80%乙醇超聲使溶解完全成無色透明溶液;
(2)藥液2制備:加入0.9g Eudragit E100于藥液1中,攪拌使之溶解成無色透明溶液,再加入0.3ml癸二酸、0.7ml丙二醇和0.3ml硅酮壓敏膠,攪拌均勻后加入200ul八角茴香揮發油,攪拌并超聲使之混合均勻且無氣泡;
(3)貼劑制備:制得的藥液2傾倒于鋪好背襯層的50cm2模具中,采用流涎工藝鋪平,45℃鼓風干燥1h后取出置于25℃溫度條件下干燥12小時,取出覆上保護層,裁切,封口,即得。
應用實施例1~11:中藥揮發油對羅通定貼劑的體外經皮滲透作用研究
按具體實施方式項下實施例1?11所述的制備工藝,分別制備成含不同揮發油促滲劑的羅通定貼劑。另按實施例1所述方法制備羅通定貼劑,僅將丁香揮發油改為氮酮,作為促滲劑陽性對照;以同法制備的不加促滲劑的羅通定貼劑為陰性對照。
以除去脂肪層的裸鼠皮膚作為透皮屏障,采用TK?12B型透皮擴散試驗儀,擴散池面積2.92cm2,接受室容積為8.0mL,離體鼠皮固定于TK?12B型透皮擴散試驗儀的擴散池上,使角質層面向上。將上述貼劑貼于鼠皮上接受室,加滿含20%乙醇的生理鹽水作為擴散介質,以37±0.2℃水浴保溫磁力攪拌子,以250±5r·min?1的速度攪拌,分別于0.5,1,2,4,6,8,12h取出接收室中全部接收液8ml,立即補加等量的新鮮擴散介質,并排凈氣泡,接收液以0.45um的微孔濾膜過濾棄去初濾液收集續濾液,HPLC法測定透過液中羅通定含量。
不同揮發油對羅通定12h體外經皮促滲作用具體結果見表1。
表1.不同揮發油對羅通定貼劑12h體外經皮滲透作用結果(n=5)

本發明所述的羅通定透皮貼劑(實施例1?11)進行體外透皮時,以中藥辛溫解表藥(羌活)、芳香化濕藥(白豆蔻、砂仁)、溫里藥(八角茴香、丁香)和芳香開竅藥(石菖蒲、冰片)中多種揮發油單一或合用為促滲劑進行篩選,以此選出部分促滲效果高于或相當于氮酮的揮發油促滲劑,且均比未加促滲劑的羅通定的透皮貼劑,顯著提高了累積滲透量與透皮速率。如丁香揮發油作為羅通定粘膠分散型貼劑的促滲劑其增滲倍數(Er)為8.07,白豆蔻揮發油為促滲劑的Er為6.35,石菖蒲揮發油為促滲劑的Er為7.16,蓽澄茄和氮酮的混合物為促滲劑的Er為13.48。
應用實施例12:羅通定貼劑對熱板法小鼠痛閾的影響
取雌性昆明種小鼠一批,體重20±2g。調節智能熱板儀溫度在55±0.1℃,將小鼠放入熱板儀內,以舔后足為指標測定其痛域值,間隔5min測一次,共2次,其平均值作為基礎痛域值。選擇痛域平均值在5?30s內的小鼠作為合格實驗動物,隨機分為5組,每組12只。將小鼠胸腹部脫毛,脫毛區作為貼劑給藥區。適應性飼養三天,給藥前12h禁食不禁水。高、中、低劑量組分別貼面積為2cm2×3cm2、2cm2×1.5cm2、1cm2×1.5cm2的按實例1所制備的羅通定貼劑;陰性對照組貼面積為2cm2×1.5cm2的按實例1所制備除羅通定的貼劑;陽性對照組灌胃羅通定混懸液(70mg.kg?1)。連續給藥3天,每天一次,末次給藥后1、2、4、6h各測痛域值1次。在測試中,如小鼠60s內無舔后足反應,應立即取出,并按60s計。結果見表2。
以痛域值(痛反應時間)為縱坐標,給藥后不同測定時間為橫坐標作圖,以觀察痛域值隨時間的變化趨勢,見圖1。
表2羅通定貼劑對熱板法小鼠痛閾的影響(n=12)

注:經t檢驗,與陰性對照比較,﹡P<0.05;與陽性比,#P<0.05
由以上熱板法結果可知,本發明提供的羅通定貼劑能顯著地提高小鼠的痛域值,且鎮痛作用與給藥劑量呈正相關。給藥后2h、4h,與陰性比較,中、高劑量組和陽性組的有統計學意義(P<0.05);給藥后6h,與陰性比較,中、高劑量組有統計學意義(P<0.05)。由圖2可知給藥2h后,各試驗組鎮痛效力均較強并保持藥效至6h后,而陽性(灌胃)組鎮痛作用4h后作用下降。
應用實施例13:羅通定貼劑對冰醋酸致小鼠扭體反應的影響
取昆明種小鼠60只,雌雄各半,體重20±2g。隨機分為5組,每組12只,小鼠胸腹部脫毛,脫毛區作為貼劑給藥區。適應性飼養三天,給藥前12h禁食不禁水。高、中、低劑量組分別貼面積為2cm2×3cm2、2cm2×1.5cm2、1cm2×1.5cm2的按實例1所制備的羅通定貼劑;陰性對照組貼面積為2
cm2×1.5cm2的按實例1所制備的除羅通定的貼劑;陽性對照組灌胃羅通定混懸液(70mg.kg?1)。連續給藥3天,每天一次,灌胃末次給藥后2h;其余各組于末次給藥后4h,各小鼠腹腔注射0.7%冰醋酸溶液0.2ml/只,觀察注射后第一次扭體時間(潛伏期)及20min內各組小鼠由醋酸引起的扭體次數。
鎮痛百分率=(對照組扭體次數均值-用藥組扭體次數均值)/對照組扭體次數均值×100%。結果見表3。
表3羅通定貼劑對冰醋酸致小鼠扭體反應的影響(n=12)

注:經t檢驗,與陰性對照比較,﹡P<0.05。
由以上扭體法結果可知,本發明提供的羅通定貼劑具有明顯的鎮痛作
用,給藥后潛伏期均變長,扭體次數明顯減少。隨給藥劑量的增大,鎮痛率增加。高劑量組的鎮痛百分率達63.59%>50。
應用實施例14:羅通定貼劑家兔體內藥動學研究
家兔18只,體重3.0±0.2kg,隨機分為3組(A、B、C),每組6只。
A組為陰性對照組(無促滲劑)、B組為陽性對照組(含5%氮酮)、C組為
實驗組(含5%細辛油+5%氮酮),給藥前一天以電動剃毛刀除去腹部長毛,用脫毛膏脫去腹毛,以生理鹽水洗凈,飼養待用,脫毛面積約為8cm×8cm,
將按實例1方法制備的羅通定貼劑,按給藥面積25cm2/只貼于家兔脫去部位,即給藥劑量約為30mg?1.kg?1。于給藥后0.5、1、2、4、6、8、12、24、36、
48h時分別取兔耳緣靜脈血1.5mL,置試管中3000r·min?1離心15分鐘備用。
血清經溶劑提取處理后采用HPLC法進樣分析,藥動學結果用DAS3.0軟件
進行求算。結果見表4與圖2。
表4羅通定貼劑家兔體內藥動學參數(W=1/CC,n=3)

結果表明,經T檢驗,與陰性對照組AUC(0?∞)比較,實驗組AUC(0?∞)明顯增大(P<0.05),說明混合揮發油具有較好的促滲作用。達峰時間Tmax縮短,說明促滲劑能使藥物較快吸收。
本發明的透皮貼劑,經藥動學實驗(應用實施例4)表明受試制劑在健康新西蘭種兔中的藥物動力學參數Tmax、Cmax、AUC0?24和MRT分別為17.33h、1.0mg/L、42.51mg/L*h和45.01h。給藥后48小時,血藥濃度仍保持在0.433mg/L,在體內維持穩定的血藥濃度,無峰谷現象;藥理學實驗證明含羅通定的透皮貼劑具有顯著且較持久的鎮痛作用。   內容來自專利網www.wwszu.club轉載請標明出處

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