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前列 注射
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摘要
申請專利號:

CN201310054314.5

申請日:

2013.02.20

公開號:

CN103110579B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/107申請日:20130220|||公開
IPC分類號: A61K9/107; A61K31/5575; A61K47/44; A61K47/24; A61K47/34; A61P7/02 主分類號: A61K9/107
申請人: 北京德立福瑞醫藥科技有限公司
發明人: 吳翠栓; 馬風中; 曹晴
地址: 102101 北京市延慶縣八達嶺經濟開發區康西路1456號
優先權:
專利代理機構: 北京超凡志成知識產權代理事務所(普通合伙) 11371 代理人: 李世喆
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310054314.5

授權公告號:

103110579B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.06.19|||2013.05.22

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及前列地爾注射劑。該注射劑包括:前列地爾0.001-0.05mg/mL;油相0.01-100mg/mL;磷脂10-500mg/mL;其余為有機溶劑。本發明的注射劑貯存過程中始終為無水體系,使用時現用現配即可,所以能防止磷脂的氧化反應和藥物的降解反應,提高了前列地爾注射劑的穩定性。本發明提供的一種前列地爾組合物可得到穩定性好的前列地爾注射劑,并且制備工藝非常簡單。

權利要求書

權利要求書前列地爾注射劑,其特征在于,包括:
前列地爾0.001?0.05mg/mL;
油相0.01?100mg/mL;
磷脂10?500mg/mL;
其余為有機溶劑;
所述磷脂至少包括以下中的一種:天然磷脂、合成磷脂;
所述油相至少包括以下中的一種:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、椰子油、花生油、魚油、棉籽油、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、芝麻油、紅花油、C6?C8脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯;
所述有機溶劑至少包括以下中的一種:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。
如權利要求1所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述天然磷脂包括以下中一種或多種:蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂。
如權利要求1所述的前列地爾注射劑,其特征在于,
所述合成磷脂包括以下中一種或多種:氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1?肉豆蔻酰?2?棕櫚酰卵磷脂,以及它們的聚乙二醇化衍生物。
如權利要求1所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述聚乙二醇選自分子量范圍為200?2000的聚乙二醇。
如權利要求1所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述油相為飽和辛酸甘油三酯,和/或飽和癸酸甘油三酯。
如權利要求1?5任一項所述的前列地爾注射劑,其特征在于,還包括以下一種或多種:穩定劑、pH值調節劑、抗氧劑和助乳化劑。
如權利要求6所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述穩定劑包括以下一種或多種:膽固醇、聚乙二醇類及其衍生物,甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水楊酸鈉、磷脂酸、油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明膠及其衍生物、海藻酸及其鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基?β?環糊精。
如權利要求6所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述pH值調節劑包括以下一種或多種:馬來酸、鹽酸、酒石酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。
如權利要求6所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述抗氧化劑包括以下一種或多種:α?生育酚、α?生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚或沒食子酸丙酯。
如權利要求6所述的前列地爾注射劑,其特征在于,所述助乳化劑為醇,和/或聚甘油酯。

說明書

說明書前列地爾注射劑
技術領域
本發明屬于藥物制劑領域,具體涉及前列地爾注射劑。
背景技術
前列地爾又名前列腺素E1(Alprostadil),英文縮寫為PGE1,其是一種活性極強的內源性生理活性物質,有明顯的擴張血管、抑制血小板聚集等活性。最早上市的是其凍干粉針劑,由于在體內代謝很快,在肺部氧化酶作用下,每通過一次肺循環,即有60%~90%失活,用藥劑量大,產生的血管疼痛使患者難以忍受。
1988年在日本上市了前列地爾脂肪乳劑,將PGE1封入直徑為0.2μm的脂微球中,脂微球是理想的藥物載體,對病變血管有特殊親和性,可將PGE1運送到特定的病變部位,同時在脂微球的屏障保護下,PGE1在肺部的失活率明顯降低,將原有凍干粉針劑用藥劑量降低到十分之一,極大地降低了副作用。1998年國內首次上市了前列地爾注射液(源于日本的脂肪乳劑),商品名:凱時。由于凱時采用傳統的脂肪乳制備工藝,如高溫滅菌工藝,使前列地爾的含量降低明顯,而其降解產物PGA1的含量顯著長高。在凱時的國家質量標準WS1?(X?041)2002Z?2008中,前列腺素A1的雜質限度定為3.0μg/ml,高達60%(凱時藥物規格5μg/ml)。為了避免高溫滅菌對前列地爾穩定性的影響,同時降低產品對貯存和運輸的苛刻要求,前列地爾干乳劑于2010年在國內首次上市,商品名:優帝爾。優帝爾制備方法是先利用傳統脂肪乳工藝制備脂肪乳,然后通過無菌過濾,再加入凍干保護劑凍干制得。與凱時相比,優帝爾在貯存運輸方面具有不少優勢,其降解產物PGA1的限度也僅為凱時的1/6。
由于脂肪乳劑是前列地爾相對理想的藥物載體,近些年人本領域研究人員主要工作仍然集中在對已有脂肪乳和凍干乳進行改進。中國專利CN102178650公開了一種穩定的前列地爾注射乳劑及其制備方法,該方法是以一定量的泊洛沙姆188和大豆磷脂組成混合乳化劑,制備脂肪乳劑,可耐受過度殺滅法,可以顯著提高前列地爾的化學穩定性。然而,泊洛沙姆屬于高分子合成輔料,用量過大會導致降壓和溶血等副作用。中國專利CN101716147公開了一種包含穩定劑的前列地爾脂微球制劑,是在凱時的基礎上加入油酸和維生素E等穩定劑,防止藥物降解并穩固脂微球的磷脂雙分子層。專利CN102228446公開了一種前列地爾脂質毫微球凍干注射劑及其制備方法,通過乳化劑磷脂、助乳化劑聚乙二醇十二羥基硬脂酸酯、中鏈油和凍干保護劑等制備成粒徑小于100nm的毫微球凍干劑,雜質PGA1小于5%。
前列地爾的化學穩定性極差,無論是在生產過程還是在貯存過程中,前列地爾對水和熱都不穩定,均易降解產生PGA1。現有許多技術中,雖然可通過凍干解決其貯藏穩定性,同時也可避免高壓滅菌帶來的藥物降解,然而,凍干前的脂肪乳仍然采用常規的脂肪乳制備工藝(初乳、高壓均質)制備。脂肪乳制備過程相對復雜,需要有水相的參與,形成油包水或水包油的體系,而且高壓均質過程中會產生局部高溫,這些過程不可避免地導致前列地爾的降解和磷脂氧化,從而影響了藥物的穩定性。
發明內容
本發明提供的一種前列地爾注射劑,可得到穩定性好的前列地爾注射劑。
本發明的技術方案是這樣實現的:
前列地爾注射劑,包括:
前列地爾0.001?0.05mg/mL;
油相0.01?100mg/mL;
磷脂10?500mg/mL;
其余為有機溶劑;
所述磷脂至少包括以下中的一種:天然磷脂、合成磷脂;
所述油相至少包括以下中的一種:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、椰子油、花生油、魚油、棉籽油、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、芝麻油、紅花油、C6?C8脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯;
所述有機溶劑至少包括以下中的一種:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。
進一步地,所述天然磷脂包括以下中一種或多種:蛋黃卵磷脂、大豆卵磷脂。
進一步地,所述合成磷脂包括以下中一種或多種:氫化豆磷脂、二油酰基卵磷脂、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、二月桂酰卵磷脂、二肉豆蔻酰卵磷脂、二棕櫚酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、二硬脂酰卵磷脂、1?肉豆蔻酰?2?棕櫚酰卵磷脂,以及它們的聚乙二醇化衍生物。
進一步地,所述聚乙二醇選自分子量范圍為200?2000的聚乙二醇。
進一步地,所述油相為飽和辛酸甘油三酯,和/或飽和癸酸甘油三酯。
進一步地,還包括以下一種或多種:穩定劑、pH值調節劑、抗氧劑和助乳化劑。
進一步地,所述穩定劑包括以下一種或多種:膽固醇、聚乙二醇類及其衍生物,甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水楊酸鈉、磷脂酸、油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明膠及其衍生物、海藻酸及其鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基?β?環糊精。
進一步地,所述pH值調節劑包括以下一種或多種:馬來酸、鹽酸、酒石酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺。
進一步地,所述抗氧化劑包括以下一種或多種:α?生育酚、α?生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚或沒食子酸丙酯。
進一步地,所述助乳化劑為醇,和/或聚甘油酯。
與現有技術相比,本發明提供的前列地爾注射劑是以藥物為有效成分,以油相、磷脂和有機溶劑為載體而形成的油性溶液,使用時現用現配即可,即給藥時用稀釋液稀釋自乳化后注射即可,稀釋液可用5%(W/V)葡萄糖溶液、生理鹽水或注射用水等;
可見,由于本發明的注射劑貯存過程中始終為無水體系,所以能防止磷脂的氧化反應和藥物的降解反應,提高了前列地爾注射劑的穩定性。
此外,本發明提供的技術方案還可以達到下列技術效果:
(1)由于本發明的制劑在貯存過程中始終為油性溶液,因此避免了脂肪乳長期儲存中存在的乳滴聚集、局部破乳飄油等問題,進一步提高了制劑的穩定性。
(2)本發明提供的制劑的制備工藝簡單,更易工業化,由于不需要高強度、高壓力的均質設備,比如高速剪切裝置,所以產品不會出現設備脫落的雜質(不銹鋼粒等)及外界引入的雜質,同時溫和的制備條件可以避免制備過程中前列地爾的降解,進一步提高了產品的安全性。
附圖說明
為了更清楚地說明本發明的具體實施方式,下面將對具體實施方式中所需要使用的附圖作簡單介紹,顯而易見地,下面描述中的附圖是本發明的一些實施方式,對于本領域普通技術人員來講,在不付出創造性勞動的前提下,還可以根據這些附圖獲得其他的附圖。
圖1為本發明的實施例十二前列地爾注射劑的粒徑分布圖;
圖2為本發明的實施例十四前列地爾注射劑與現有技術產品的藥效學研究中大鼠血流量變化曲線對比圖。
具體實施方式
為使本發明的目的、技術方案和優點更加清楚,下面將對本發明的技術方案進行清楚、完整的描述,基于本發明中的具體實施例,本領域普通技術人員在沒有做出創造性勞動的前提下所得到的所有其它實施例,都屬于本發明所保護的范圍。
通過以下實施例進一步說明和解釋本發明,但不作為本發明進行的任何限制。
實施例一
本實施例提供的前列地爾非水性注射劑,包括:
前列地爾0.001?0.05mg/mL、油相0.01?100mg/mL、磷脂10?500mg/mL,其余為有機溶劑。
上述處方中,所述磷脂至少包括以下中的一種:天然磷脂、合成磷脂。
所述油相至少包括以下中的一種:大豆油、玉米油、蓖麻油、橄欖油、椰子油、花生油、魚油、棉籽油、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、芝麻油、紅花油、中鏈甘油三酯、油酸乙酯。
所述有機溶劑至少包括以下中的一種:乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇。
本實施例提到的中鏈甘油三酯(Medium chain triglycerides,MCT)是指含有6?12個碳原子的脂肪酸被甘油酯化生成的。其中優選的MCT是指飽和辛酸甘油三酯,和/或飽和癸酸甘油三酯。
所述的天然磷脂是蛋黃卵磷脂或大豆卵磷脂,或它們以任何比例組成的混合物。所述合成磷脂至少包括以下中的一種:氫化豆磷脂(HSPC)、二油酰基卵磷脂(DOPC)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰磷脂酰絲氨酸(DMPS)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(DSPE)二月桂酰卵磷脂(DLPC)、二肉豆蔻酰卵磷脂(DMPC)、二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DPPC)、二硬脂酰卵磷脂(DSPC)、1?肉豆蔻酰?2?棕櫚酰卵磷脂(MPPC)、以及它們的聚乙二醇化衍生物。
所述聚乙二醇選自分子量為200?2000的聚乙二醇,優選的聚乙二醇的分子量為200?400。
本實施例還提供了上述注射劑的制備方法,包括下列步驟:
將前列地爾溶解在有機溶劑或油相或兩者的混合液中,再加入其它組分,混合均勻,得到前列地爾注射劑。
其中,處方配比中,可以根據各組分的濃度,確定各組分需要的質量,最后用有機溶劑來定容。
上述制備方法簡單,由常溫攪拌即可完成。此外,可根據實際處方情況改變各組分的加入順序,但需保證處方量的各組分均能完全溶解,最終得到澄清透明的溶液。
本實施例提供的前列地爾注射劑在臨床上的應用方法:
將所述前列地爾注射劑注入濃度為5%(W/V)的葡萄糖溶液、生理鹽水或注射用水中,搖勻,自乳化后形成可注射乳劑,其平均粒徑大小在20nm?5000nm。
通過注射給患者給藥。
該乳劑主要用于擴張血管、抑制血小板聚集等。
此外,本實施例提供的乳劑中,還可以根據需要進一步加入其他醫藥學上可接受的輔料,例如穩定劑、pH值調節劑、抗氧劑和助乳化劑等。
穩定劑包括膽固醇、聚乙二醇類及其衍生物,甘油、木糖醇、山梨醇、甘露醇、尿素、水楊酸鈉、磷脂酸、油酸、油酸鈉、膽酸、膽酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、淀粉及其衍生物、泊洛沙姆、明膠及其衍生物、海藻酸及其鈉鹽、聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基?β?環糊精中的或幾種的組合。例如,注射劑中穩定劑的濃度可以為0.1?50mg/mL。
所述pH值調節劑是馬來酸、鹽酸、酒石酸、氫氧化鈉、醋酸、醋酸鹽、磷酸、磷酸鹽、檸檬酸、檸檬酸鹽、乙醇胺、三乙醇胺、二乙醇胺中的或幾種,調節pH至4?8。抗氧化劑為α?生育酚、α?生育酸琥珀酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、叔丁基對羥基茴香醚(BHA)、二丁基苯酚(BHT)或沒食子酸丙酯中的或多種。
其中本實施例所用的有機溶劑本身也可以作為助乳化劑,同時還可以根據需要進一步加入其它助乳化劑,包括各種小分子醇類及聚甘油酯的衍生物中的或它們的混合物。同時根據實際需要,還可以對本實施例處方中的各組分的濃度在其范圍內進行改變。
與現有的前列地爾制劑相比,本實施例提供的乳劑具有下列特點:
(1)本實施例提供的前列地爾注射劑是以藥物為有效成分,以油相、磷脂和有機溶劑為載體而形成的油性溶液,使用時現用現配即可,即給藥時用稀釋液稀釋自乳化后注射即可,稀釋液可用5%(W/V)葡萄糖溶液、生理鹽水或注射用水等。即以油性體系貯存,以乳化狀態注射。
(2)由于本注射劑貯存過程中始終為無水體系,所以能防止磷脂的氧化反應和藥物的降解反應,提高了前列地爾注射劑的穩定性。
(3)脂肪乳劑由于為多相組分形成的非均勻體系,因而儲存中存在乳滴聚集、局部破乳飄油等問題,而本注射劑儲存過程中為油相的均勻體系,因此避免了這些問題,從而進一步提高了制劑的穩定性。
(4)此注射用組合物制備工藝簡單,更易工業化,由于不需要高強度、高壓力的均質設備,比如高速剪切裝置,所以產品不會出現設備脫落的雜質(不銹鋼粒等)及外界引入的雜質,同時溫和的制備條件可以避免制備過程中前列地爾的降解,進一步提高了產品的安全性。
總之,本實施例提供了一種穩定的、制備簡單的前列地爾非水注射劑,避免了現有脂肪乳制劑在貯存過程中藥物的化學穩定性和制劑的物理穩定性問題。
實施例二至實施例十
以下表1為實施例二至十提供的前列地爾注射劑的處方。
上述九個實施例的制備方法基本類似,例如將前列地爾加入到適量無水乙醇或其他有機溶劑中,待完全溶解后,再加入卵磷脂、大豆油、油酸和剩余處方量無水乙醇,常溫攪拌使它們混合均勻后形成透明澄清的液體組合物,可根據實際處方情況改變各組分的加入或溶解順序。
表1實施例二至十的前列地爾注射劑處方


上述實施例二在臨床應用中,將注射劑稀釋1~100倍后使用,效果較佳,,更優選的為稀釋10倍。
為了更進一步說明本發明的優點,以下還提供了具體試驗例。
實施例十一
前列地爾注射劑粒徑的測定
試驗方法:
取實施例二中制備的注射劑0.1mL,加純化水(預先用孔徑為0.22μm的膜過濾)稀釋5000倍,混勻,作為待測液,用馬爾文激光粒度儀(Zetasizer 3000HS,Malvem,UK)測定25℃時的上述待測液的粒徑及分布。
結果:
粒度分布見圖1,平均粒徑為146.0nm,PDI為0.177。可見,本發明提供的注射劑適合用于靜脈注射。
實施例十二
前列地爾注射劑的穩定性研究
試驗方法:
高溫實驗:分別將實施例二中注射劑與市售乳劑?凱時在溫度為40℃±2℃恒溫箱中放置10天,于5天、10天時分別取樣測定。
強光實驗:分別將實施例三中注射劑與凱時置于照度4500lx±500lx的光照箱中10天,于5天、10天時分別取樣測定。
評價指標:
考察雜質前列腺素A1(前列地爾的降解產物)的含量(參照國家質量標準WS1?(X?041)2002Z?2008)。
測量方法:
再用質譜測定法,質譜條件:質譜儀裝配電噴霧離子化源,采用負離子化掃描方式,在選擇反應監測(MRM)模式下,定量分析的離子反應分別為m/z335.0→m/z 317.1(前列腺素A1)和m/z 391.0→m/z361.2(地塞米松,內標)。
結果:
穩定性測量結果如表2所示,由表可知,本發明在高溫條件下在5天后和10天后的降解產物(前列腺素A1),都比現有的凱時低約88%,并且在強光條件下5天后和10天后的降解產物比現有的市售乳劑?凱時分別低94%和90%,說明與現有技術相比,本發明提供的注射劑具有更好的穩定性。
表2前列地爾的穩定性研究結果

實施例十三
前列地爾注射劑的藥效學研究
試驗方法:
試驗對象為Wistar系雄性大鼠。通過尾靜脈分別施用實施例二的前列地爾注射劑和凱時,樣品的給藥量為5μg/kg,五組平行。在麻醉下利用激光多普勒法測定足墊皮膚血流量,施用樣品后立即測定血流量變化。
結果:
大鼠中血流量的變化結果見圖2。由該結果可知,本發明與市售乳劑?凱時的大鼠血流增加最大倍數分別為2.15倍和1.73倍,說明本發明具有較好的藥效,并且可持續性的維持血流量,進而說明本發明提供的制劑體內利用率高。
由實施例十一至十三的試驗結果,更進一步說明,本發明提供的前列地爾注射劑穩定性好,體內利用率高。
最后應說明的是:以上具體實施例僅用以說明本發明的技術方案,而非對其限制;盡管參照前述具體實施例對本發明進行了詳細的說明,本領域的普通技術人員應當理解:其依然可以對前述實施方式所記載的技術方案進行修改,或者對其中部分技術特征進行等同替換;而這些修改或者替換,并不使相應技術方案的本質脫離本發明各實施方式和具體實施例技術方案的精神和范圍。

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