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殺蟲化合物.pdf

關 鍵 詞:
殺蟲 化合物
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摘要
申請專利號:

CN200980132720.0

申請日:

2009.07.24

公開號:

CN102131804B

公開日:

2014.12.03

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止IPC(主分類):C07D 413/12申請日:20090724授權公告日:20141203終止日期:20150724|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 413/12申請日:20090724|||公開
IPC分類號: C07D413/12; C07D409/12; C07D413/14; C07D417/14; A01N43/80 主分類號: C07D413/12
申請人: 先正達參股股份有限公司; 辛根塔有限公司
發明人: J·Y·卡薩耶爾; P·勒諾德; T·皮特納; V·鮑勃斯克; M·艾爾卡瑟米; A·J·達倫肯; W·扎穆巴撤; C·R·A·戈弗雷; P·J·M·卓; J·帕巴
地址: 瑞士巴塞爾
優先權: 2008.08.22 GB 0815437.9; 2008.09.04 GB 0816133.3; 2009.01.14 GB 0900561.2; 2009.01.22 IN 127/DEL/2009; 2009.01.29 GB 0901508.2; 2009.03.20 GB 0904868.7; 2009.03.26 GB 0905239.0; 2009.04.24 GB 0907122.6; 2009.06.22 GB 0910767.3; 2009.06.22 GB 0910768.1; 2009.06.22 GB 0910769.9; 2009.06.22 GB 0910771.5
專利代理機構: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038 代理人: 李華英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN200980132720.0

授權公告號:

|||||||||

法律狀態公告日:

2016.09.07|||2014.12.03|||2011.10.05|||2011.07.20

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

式(I)化合物:其中A,B,C,G,m,n,o,p,R1,R2,R3,R4,R5,R6,X,R7,R8,R9,R10和R11如權利要求1中所定義;或其鹽或N-氧化物。另外,本發明涉及用于制備式(I)化合物的方法和中間體,涉及殺昆蟲、殺螨、殺線蟲和殺軟體動物的包含式(I)化合物的組合物并且涉及用式(I)化合物來防治昆蟲、螨、線蟲和軟體動物病蟲害的方法。

權利要求書

1: 式 (I) 化合物 其中 A 是芳基或雜芳基 ; B 是飽和的或部分不飽和的雜環基 ; C 是芳基或雜芳基 ; G 是氧或硫 ; m 是 0、 1、 2、 3、 4或5; n 是 0、 1、 2、 3、 4或5; o 是 0、 1、 2、 3、 4或5; p 是 1、 2、 3、 4或5; 1 各 R 獨立地是 C1-C8 烷基 ; R2 是氫, C1-C8 烷基, C1-C8 烷基羰基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ; 3 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代烯 基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ; 4 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, 羥基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代 烷氧基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基亞磺酰 基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -, 或 4 4 如果兩個 R 連接至同一個碳原子, 則這兩個 R 一起形成= O, = N-OR7 或= CR8R9 ; R5 是 C1-C8 鹵代烷基 ; 各 R6 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代 烷氧基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 - ; 10 10 X 是 S, SO, SO2, S(NR ) 或 SO(NR ) ; 7 R 是氫或 C1-C4 烷基 ; R8 和 R9 相互獨立地是氫或 C1-C4 烷基 ; R10 是氫, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷基羰基 -, C1-C8 鹵代烷基羰 基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 鹵代烷氧羰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -, 芳基 -C1-C4 亞烷基 - 或芳基 -C1-C4 亞烷基 -, 其中該芳基部分被一至三個 R11 取代, 或者雜 11 芳基 -C1-C4 亞烷基 - 或雜芳基 -C1-C4 亞烷基 -, 其中該雜芳基部分被一至三個 R 取代, 芳 11 11 基或被一至五個 R 取代的芳基, 或者雜芳基或被一至五個 R 取代的雜芳基 ; 和 11 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基或 C1-C8 鹵代 烷氧基, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ; 或者其鹽或 N- 氧化物 ; 2 條件是如果 A 是式 (A.I), (A.II), (A.III), (A.IV) 或 (A.V) 的基團 其中 A1, A2, A3 和 A4 相互獨立地是 C-H 或氮 ; n 是 0、 1、 2、 3、 4 或 5, 和 3 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代烯 基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 -, 那么 B 不是式 (B.VI) 基團 其中 R4a 和 R4b 都是氫。
2: 根據權利要求 1 的化合物, 其中 A 是式 (A.I), (A.VI), (A.VII) 或 (A.VIII) 基團 其中 A1, A2, A3, A4, A5 和 A6 相互獨立地是 C-H 或氮 ; n 是 0、 1、 2、 3、 4 或 5, 而 3 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代烯 基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 -。
3: 根據權利要求 1 或 2 的化合物, 其中 B 是式 (B.I), (B.II), (B.III), (B.IV), (B.V), (B.VI) 或 (B.VII) 基團 3 其中 R4a, R4b, R4c 和 R4d 相互獨立地是氫, 鹵素, 氰基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, 羥基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, 4a 4b 4c 4d 當連接至同一個碳原子時, R 與 R 和 / 或 R 與 R 一起形成= O, N = OR7 或= CR8R9。
4: 根據權利要求 1 至 3 中任一項的化合物, 其中 C 是式 (C.I) 基團 其中 p 是 1、 2、 3、 4或5; 而 6 各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代 烷氧基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 - 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -。
5: 防治昆蟲、 螨類、 線蟲或軟體動物的方法, 其包括向病蟲害、 向病蟲害處所或者向易 受病蟲害侵襲的植物施用殺昆蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體動物有效量的如權利要求 1 至 4 中 任一項所定義的式 (I) 化合物。
6: 殺昆蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體動物的組合物, 其包含殺昆蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體 動物有效量的如權利要求 1 至 4 中任一項中所定義的式 (I) 化合物。

說明書


殺蟲化合物

    本發明涉及具有連接至酰胺基團氮原子的含硫四元環的某些四環衍生物, 涉及制 備這些衍生物的方法和中間體, 涉及殺昆蟲、 殺螨、 殺線蟲和殺軟體動物的包含這些衍生物 的組合物以及用這些衍生物防治昆蟲、 螨、 線蟲和軟體動物病蟲害的方法。
     具有連接至酰胺基團氮原子的僅含碳四元環的某些四環衍生物公開于例如, EP 1,731,512 和 US 2007/066617, 其具有殺蟲特性。具有連接至酰胺基團氮原子的含 硫四元環的某些四環衍生物公開于例如, PCT/EP2008/010701, 其具有殺蟲特性。PCT/ EP2008/010701 的化合物已被排除在本發明外。
     目前發現具有連接至酰胺基團氮原子的含硫四元環的另一些四環衍生物具有殺 蟲特性。
     因此, 本發明提供式 (I) 化合物
     其中
     A 是芳基或雜芳基 ;
     B 是飽和的或部分不飽和的雜環基 ;
     C 是芳基或雜芳基 ;
     G 是氧或硫 ;
     m 是 0、 1、 2、 3、 4或5;
     n 是 0、 1、 2、 3、 4或5;
     o 是 0、 1、 2、 3、 4或5;
     p 是 1、 2、 3、 4或5; 1
     各 R 獨立地是 C1-C8 烷基 ;
     R2 是氫, C1-C8 烷基, C1-C8 烷基羰基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ; 3
     各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代 烯基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ; 4
     各 R 獨立地是鹵素, 氰基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, 羥基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基亞 磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -, 或 4
     如果兩個 R4 連接至同一個碳原子, 則這兩個 R 一起形成= O, = N-OR7 或= CR8R9 ;
     R5 是 C1-C8 鹵代烷基 ;
     各 R6 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -,
     C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 - ; 10 10
     X 是 S, SO, SO2, S(NR ) 或 SO(NR ) ; 7
     R 是氫或 C1-C4 烷基 ;
     R8 和 R9 相互獨立地是氫或 C1-C4 烷基 ;
     R10 是氫, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷基羰基 -, C1-C8 鹵代烷 基羰基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 鹵代烷氧羰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基磺酰 基 -, 芳基 -C1-C4 亞烷基 - 或芳基 -C1-C4 亞烷基 -, 其中該芳基部分被一至三個 R11 取代, 或 11 者雜芳基 -C1-C4 亞烷基 - 或雜芳基 -C1-C4 亞烷基 -, 其中該雜芳基部分被一至三個 R 取代, 11 芳基或被一至五個 R 取代的芳基, 或者雜芳基或被一至五個 R11 取代的雜芳基 ; 和 11
     各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基或 C1-C8 鹵代烷氧基, 或 C1-C8 烷氧羰基 - ;
     或者其鹽或 N- 氧化物 ;
     條件是如果 A 是式 (A.I), (A.II), (A.III), (A.IV) 或 (A.V) 的基團
     其中
     A1, A2, A3 和 A4 相互獨立地是 C-H 或氮 ;
     n 是 0、 1、 2、 3、 4 或 5, 和 3
     各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代 烯基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 -,
     那么 B 不是式 (B.VI) 基團
     其中 R4a 和 R4b 都是氫。
     所述式 (I) 化合物可以以不同的幾何或旋光異構體或者互變異構形式存在。本發 明涵蓋全部這樣的異構體和互變異構體及其所有比例的混合物以及同位素形式比如氘化 的化合物。
     本發明化合物可以含有一個或多個不對稱碳原子, 并且可以作為對映異構體 ( 或 非對映異構體對 ) 或作為其混合物存在。
     烷基 ( 單獨或作為較大基團比如烷氧基 -、 烷硫基 -、 烷基亞磺酰基 -、 烷基磺酰 基 -、 烷基羰基 - 或烷氧羰基 - 的一部分 ) 可以是直鏈或支化的鏈形式并且是例如甲基, 乙 基, 丙基, 丙 -2- 基, 丁基, 丁 -2- 基, 2- 甲基 - 丙 -1- 基或 2- 甲基 - 丙 -2- 基。除非有與之 相反的說明, 烷基優選是 C1-C6, 更優選 C1-C4, 最優選 C1-C3 烷基。
     亞烷基可以是直鏈或支化的鏈形式并且是例如 -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(CH3)-, -CH2CH2-CH2-, -CH(CH3)-CH2-, 或 -CH(CH2CH3)-。除非有與之相反的說明, 亞烷基優選是 C1-C3, 更 優選 C1-C2, 最優選 C1 亞烷基。
     烯基可以是直鏈或支化的鏈形式并且可以酌情是 (E) 或 (Z) 構型。實例是乙烯基 和烯丙基。除非有與之相反的說明, 烯基優選是 C2-C6, 更優選 C2-C4, 最優選 C2-C3 烯基。
     炔基可以是直鏈或支化的鏈形式。實例是乙炔基和炔丙基。除非有與之相反的說 明, 炔基優選是 C2-C6, 更優選 C2-C4, 最優選 C2-C3 炔基。
     鹵素是氟、 氯、 溴或碘。
     鹵代烷基 ( 單獨或作為較大基團比如鹵代烷氧基 -、 鹵代烷硫基 -、 鹵代烷基亞磺 酰基 -、 鹵代烷基磺酰基 -、 鹵代烷基羰基 - 或鹵代烷氧羰基 - 的一部分 ) 是被一個或多個 相同或不同的鹵素原子取代的烷基, 并且是例如二氟甲基, 三氟甲基, 氯二氟甲基或 2, 2, 2- 三氟 - 乙基。
     鹵代烯基是被一個或多個相同或不同的鹵素原子取代的烯基, 并且是例如 2, 2- 二氟 - 乙烯基或 1, 2- 二氯 -2- 氟 - 乙烯基。
     鹵 代 炔 基 是 被 一 個 或 多 個 相 同 或 不 同 的 鹵 素 原 子 取 代 的 炔 基, 并且是例如 1- 氯 - 丙 -2- 炔基。 環烷基或碳環可以是單環或雙環形式, 并且是例如環丙基, 環丁基, 環己基和二環 [2.2.1] 庚 -2- 基。除非有與之相反的說明, 環烷基優選是 C3-C8, 更優選 C3-C6 環烷基。
     芳基是可以為單、 雙或三環形式的芳族環系。這樣的環的實例包括苯基、 萘基、 蒽 基、 茚基或菲基。優選的芳基是苯基和萘基, 苯基是最優選的。當芳基部分被描述為經取代 時, 除非有與之相反的說明, 該芳基部分優選被一至四個取代基, 最優選一至三個取代基所 取代。
     雜芳基是含有至少一個雜原子并且由單環或者兩個或多個稠環組成的芳族環系。 優選地, 單環含有多至三個雜原子而雙環系含有多至四個雜原子, 所述雜原子優選選自氮、 氧和硫。單環基團的實例包括吡啶基, 噠嗪基, 嘧啶基, 吡嗪基, 吡咯基, 吡唑基, 咪唑基, 三 唑基, 呋喃基, 噻吩基, 噁唑基, 異噁唑基, 噁二唑基, 噻唑基, 異噻唑基和噻二唑基。雙環基 團的實例包括喹啉基, 噌啉基, 喹喔啉基, 吲哚基, 吲唑基, 苯并咪唑基, 苯并噻吩基和苯并 噻唑基。優選單環雜芳基, 最優選吡啶基。當雜芳基部分被描述為經取代時, 除非有與之相 反的說明, 該雜芳基部分優選被一至四個取代基, 最優選一至三個取代基所取代。
     雜環基或雜環被定義為包括雜芳基及其不飽和或部分不飽和的類似物。單環基 團的實例包括硫雜環丁烷基, 吡咯烷基, 四氫呋喃基, [1, 3] 二氧雜環戊基, 哌啶基, 哌嗪 基, [1, 4] 二噁烷基, 和嗎啉基或它們的氧化形式比如 1- 氧代 - 硫雜環丁烷基和 1, 1- 二氧 代 - 硫雜環丁烷基。雙環基團的實例包括 2, 3- 二氫 - 苯并呋喃基, 苯并 [1, 3] 二氧雜環戊 基, 和 2, 3- 二氫 - 苯并 [1, 4] 二氧雜環己二烯基。當雜環基部分被描述為經取代時, 除非 有與之相反的說明, 該雜環基部分優選被一至四個取代基, 最優選一至三個取代基所取代。 1 2 3 4 5 6
     任意組合的 A, A, A, A, A, A, A, B, C, G, m, n, 0, p, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X, R7, R8, R9, R10 和 R11 的優選含義描述如下。
     優選 A 是苯基或萘基, 或六元單環雜芳基, 或包含六元環的雙環雜芳基。更優選 A 是苯基或萘基。當 A 是雙環時, 優選 B 環和酰胺基團連接至同一的六元環部分。另外還優
     選 B 環和酰胺基團互為對位地連接 ( 如下式 (A.I)、 (A.VI) 和 (A.VIII) 基團所示 )。
     優選 A 是式 (A.I), (A.VI), (A.VII) 或 (A.VIII) 基團
     其中
     A1, A2, A3, A4, A5 和 A6 相互獨立地是 C-H 或氮 ;
     n 是 0、 1、 2、 3、 4 或 5, 和 3
     各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C2-C8 烯基, C2-C8 鹵代 烯基, C2-C8 炔基, C3-C10 環烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, 或 C1-C8 烷氧羰基 -。 1 2 3 4 5 6
     優選 A , A, A, A, A 和 A 中不超過兩個是氮。
     優選 A1 是 C-H。 優選 A2 是 C-H。 優選 A3 是 C-H。 優選 A4 是 C-H。 優選 A5 是 C-H。 優選 A6 是 C-H。 更優選 A 是式 (A.Ia), (A.VIa), (A.VIIa) 或 (A.VIIIa) 基團優選 B 是三至五元飽和的或部分不飽和的雜環基。更優選 B 是五元飽和的或部分 不飽和的雜環基。
     優選 B 是式 (B.I), (B.II), (B.III), (B.IV), (B.V), (B.VI) 或 (B.VII) 基團
     其中
     R4a, R4b, R4c 和 R4d 相互獨立地是氫, 鹵素, 氰基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, 羥基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰 基 -, C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 -, 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -, 或 4a 4b 4c 4d
     當連接至同一碳原子時, R 與 R 和 / 或 R 與 R 一起形成= O, N = OR7 或= CR8R9。
     更優選 B 是式 (B.Ia), (B.IIa), (B.IIIa), (B.IVa), (B.Va), (B.VIa) 或 (B.VIIa) 基團
     其中 R12 是鹵素。 優選 C 是六元芳基或雜芳基。 優選 C 是式 (C.I) 基團
     其中 p 是 1、 2、 3、 4或5; 和各 R6 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 鹵代烷氧基 -, C1-C8 烷氧羰基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 鹵代烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 -, C1-C8 鹵代烷基亞磺酰基 -, C1-C8 烷基磺酰基 - 或 C1-C8 鹵代烷基磺酰基 -。
     更優選 C 是式 (C.Ia) 基團
     優選 G 是氧。 優選 m 是 0、 1、 2、 3 或 4。 優選 n 是 0、 1 或 2。 優選 o 是 0、 1 或 2。 優選 p 是 1、 2 或 3。 1 優選各 R 獨立地是甲基。 優選 R2 是氫, 甲基, 乙基, 甲基羰基 - 或甲氧羰基 -, 更優選氫, 甲基或乙基, 最優選氫。 優選各 R3 獨立地是鹵素, 氰基, C1-C8 烷基, C2-C8 烯基或 C1-C8 烷氧基 -, 更優選各 3 R 獨立地是甲基。
     優選各 R4 獨立地是鹵素, C1-C8 烷基, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 - 或 C1-C8 烷基磺酰基 -, 或
     如果兩個 R4 連接至同一碳原子, 則這兩個 R4 一起形成= O 或= CR8R9。
     優選 R5 是氯二氟甲基或三氟甲基, 最優選三氟甲基。 6
     優選各 R 獨立地是鹵素, 氰基, 硝基, C1-C8 烷基, C1-C8 鹵代烷基, C1-C8 烷氧基 -, C1-C8 烷硫基 -, C1-C8 烷基亞磺酰基 - 或 C1-C8 烷基磺酰基 -。
     優選 X 是 S, SO 或 SO2。 7
     優選 R 是氫。
     優選 R8 和 R9 相互獨立地是氫或甲基。
     優選 R10 是氫或氰基, 更優選氫。 11
     優選各 R 獨立地是氟, 氯, 氰基, 硝基, 甲基, 三氟甲基, 甲氧基或三氟甲氧基。
     本發明化合物可以通過各種方法制得, 例如如方案 1 中所示。
     方案 1
     1) 其中 G 是氧的式 (I) 化合物可以如下制得 : 將式 (III) 化合物, 其中 A、 B、 C、 n、 4 5 6 o、 p、 R、 R、 R 和 R 如對式 (I) 化合物所定義, G 是氧, 而 R 是 OH、 C1-C8 烷氧基或者 Br、 Cl 1 2 或 F, 與式 (II) 胺反應, 其中 m、 R、 R 和 X 如對式 (I) 化合物所定義。當 R 是 OH 時, 通常在 偶聯試劑比如 N, N′ - 二環己基碳二亞胺 (“DCC” )、 1- 乙基 -3-(3- 二甲基氨基 - 丙基 ) 碳二亞胺鹽酸鹽 (“EDC” ) 或二 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 膦酰氯 (“BOP-Cl” ) 存在下, 在 堿存在下, 和任選在親核催化劑存在下進行上述反應。當 R 是 Br, Cl 或 F 時, 通常在堿存在 下, 和任選在親核催化劑存在下進行上述反應。另選地, 當 R 是 Cl 時, 有可能在包含有機溶 劑優選乙酸乙酯和含水溶劑優選碳酸氫鈉溶液的兩相系統中進行該反應。當 R 是 C1-C8 烷 氧基時, 有時可以通過在熱過程中將酯和胺一起加熱來將該酯直接轉化為酰胺。適宜的堿
     3包括吡啶, 三乙胺, 4-( 二甲基氨基 )- 吡啶 (“DMAP” ) 或二異丙基乙胺 (Hunig 堿 )。適宜 的親核催化劑包括羥基苯并三唑 (“HOBT” )。適宜的溶劑包括二甲基乙酰胺, 四氫呋喃, 二 噁烷, 1, 2- 二甲氧基乙烷, 乙酸乙酯和甲苯。當 R 是 OH 時, 優選在 -20℃至 +200℃, 更優選 50℃至 150℃, 尤其是 100℃的溫度下進行該反應。當 R 是 Br, Cl 或 F 時, 優選在 -20℃至 +50℃, 更優選 0℃至 50℃, 尤其是在環境溫度下進行該反應。式 (II) 胺已知于文獻 ( 例如 WO2007/080131) 或能夠通過本領域技術人員已知的方法制得。
     2) 其中 G 是硫的式 (I) 化合物可以這樣制得 : 將式 (III) 化合物, 其中 A、 B、 C、 n、 3 4 5 6 o、 p、 R、 R、 R 和 R 如對式 (I) 化合物所定義, G 是氧, 而 R 是 OH、 C1-C8 烷氧基或者 Br、 Cl 或 F, 與硫轉移試劑比如 Lawesson 試劑或五硫化二磷反應, 隨后如 1) 所述與式 (II) 胺進行 反應。
     式 (I) 化合物可以被用來防治昆蟲病蟲害的侵染, 所述昆蟲病蟲害是比如鱗翅目 (Lepidoptera)、 雙翅目 (Diptera)、 半翅目 (Hemiptera)、 纓翅目 (Thysanoptera)、 直翅目 (Orthoptera)、 網翅目 (Dictyoptera)、 鞘翅目 (Coleoptera)、 蚤目 (Siphonaptera)、 膜翅 目 (Hymenoptera) 和等翅目 (Isoptera), 以及其它無脊椎動物病蟲害, 例如螨類、 線蟲和軟 體動物病蟲害。 文中從此處開始, 將昆蟲、 螨類、 線蟲和軟體動物一起稱為病蟲害。 可以通過 使用本發明化合物來防治的病蟲害包括與農業 ( 該術語包括栽培食用作物和纖維產品 )、 園藝和畜牧業、 伴侶動物、 林業以及貯藏植物來源產品 ( 比如果實、 谷物和木材 ) 相關的那 些病蟲害 ; 與人造建筑物的損壞以及人類和動物的疾病傳播有關的那些病蟲害 ; 還有滋擾 病蟲害 ( 比如蠅類 )。
     可 以 用 所 述 式 (I) 化 合 物 來 防 治 的 病 蟲 害 種 類 的 實 例 包 括 : 桃 蚜 (Myzus persicae), 棉蚜 (Aphis gossypii), 豆衛矛蚜 (Aphis fabae), 草盲蝽屬 (Lygus spp.), 棉 紅 蝽 屬 (Dysdercus spp.), 褐 飛 虱 (Nilaparvatalugens), 黑 尾 葉 蟬 (Nephotettixc incticeps), 綠蝽屬 (Nezara spp.), 美洲蝽屬 (Euschistus spp.), 稻緣蝽屬 (Leptocorisaspp.), 西 花 薊 馬 (Frankliniella occidentalis), 薊 馬 屬 (Thrips spp.), 馬鈴薯葉甲 (Leptinotarsa decemlineata), 棉鈴象 (Anthonomus grandis), 腎圓盾蚧屬 (Aonidiella spp.), 粉虱屬 (Trialeurodes spp.), 甘薯粉虱 (Bemisiatabaci), 歐洲玉米螟 (Ostrinia nubilalis), 棉 貪 夜 蛾 (Spodopteralittoralis), 煙 芽 夜 蛾 (Heliothis virescens), 美 洲棉鈴蟲 (Helicoverpaarmigera), 谷實夜蛾 (Helicoverpa zea), 棉卷葉野螟 (Sylepta derogata), 歐 洲 粉 蝶 (Pieris brassicae), 小 菜 蛾 (Plutella xylostella), 地夜蛾屬 (Agrotis spp.), 二化螟 (Chilo suppressalis), 亞洲飛蝗 (Locustamigratoria), 澳洲草 棲蝗 (Chortiocetes terminifera), 葉甲屬 (Diabroticaspp.), 蘋果全爪螨 (Panonychus ulmi), 柑 橘 全 爪 螨 (Panonychus citri), 二 斑 葉 螨 (Tetranychus urticae), 朱砂葉螨 (Tetranychus cinnabarinus), 柑橘皺葉刺癭螨 (Phyllocoptruta oleivora), 側多食跗線 螨 (Polyphagotarsonemus latus), 短須螨屬 (Brevipalpus spp.), 微小牛蜱 (Boophilus microplus), 變異革蜱 (Dermacentor variabilis), 貓櫛首蚤 (Ctenocephalides felis), 斑潛蠅屬 (Liriomyza spp.), 家蠅 (Muscadomestica), 埃及伊蚊 (Aedes aegypti), 按蚊屬 (Anopheles spp.), 庫蚊屬 (Culex spp.), 綠蠅屬 (Lucillia spp.), 德國小蠊 (Blattella germanica), 美洲大蠊 (Periplaneta americana), 東方蜚蠊 (Blatta orientalis), 澳白蟻 科 (Mastotermitidae)( 例如澳白蟻屬 (Mastotermes spp.)), 木白蟻科 (Kalotermitidae) ( 例 如 新 白 蟻 屬 (Neotermes spp.))、 鼻 白 蟻 科 (Rhinotermitidae)( 例 如 臺 灣 乳 白 蟻 (Coptotermes formosanus), 歐 美 散 白 蟻 (Reticulitermes flavipes), 棲北散白蟻 (R.speratu), 美小黑散白蟻 (R.virginicus), 西美散白蟻 (R.hesperus) 和桑特散白蟻 (R.santonensis)) 和白蟻科 (Termitidae)( 例如黃球白蟻 (Globitermes sulfureus)) 的 白蟻, 火蟻 (Solenopsis geminata), 小家蟻 (Monomorium pharaonis), 畜虱屬 (Damalinia spp.) 和長顎虱屬 (Linognathus spp.), 根結線蟲屬 (Meloidogyne spp.), 球異皮線蟲 屬 (Globodera spp.) 和 異 皮 線 蟲 屬 (Heterodera spp.), 短 體 線 蟲 屬 (Pratylenchus spp.), 鉆孔線蟲屬 (Rhodopholus spp.), 小墊刃線蟲屬 (Tylenchulus spp.), 捻轉血矛 線蟲 (Haemonchus contortus), 秀麗隱桿線蟲 (Caenorhabditis elegans), 毛圓線蟲屬 (Trichostrongylus spp.) 和 Deroceras reticulatum。
     所以, 本發明提供防治昆蟲、 螨、 線蟲或軟體動物的方法, 其包括將殺昆蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體動物有效量的式 (I) 化合物, 或者含有式 (I) 化合物的組合物施用至病蟲 害, 病蟲害的處所, 優選植物, 或者施用至易受病蟲害侵襲的植物。式 (I) 化合物優選用于 對抗昆蟲或螨。
     文中所用的術語 “植物” 包括幼苗、 灌木和樹。
     作物還被理解為包括通過常規育種方法或通過基因工程使其耐受除草劑或多類 除草劑 ( 例如 ALS-、 GS-、 EPSPS-、 PPO- 和 HPPD- 抑制劑 ) 的那些作物。已通過常規育種方 法使其耐受咪唑啉酮類如甲氧咪草煙的作物的實例是 夏季油菜 (canola)。 通過基因工程方法使之耐受除草劑的作物實例包括抗草甘膦和抗草銨膦的玉米品種, 該品 種可根據商品名
     和購得。作物還被理解為通過基因工程方法使其對有害昆蟲有抗性的那些, 例如 Bt 玉米 ( 對歐洲玉米螟有抗性 )、 Bt 棉花 ( 對棉鈴象有抗性 ) 以及 Bt 馬鈴薯 ( 對馬鈴薯葉甲有抗 性 )。Bt 玉米的實例是 (Syngenta Seeds) 的 Bt 176 玉米雜交種。包含編碼殺蟲抗12102131804 A CN 102131812說( 玉米 )、明書( 棉花 )、9/61 頁性并表達一種或多種毒素的一個或多個基因的轉基因植物實例是 Yield ( 棉花 )、( 玉米 )、( 馬鈴薯 )、 和
     植物作物或其種子材料兩者都可以對除草劑有抗性, 而且同時對昆蟲取食有抗性 (“疊加的” 轉基因事件 )。例如, 種子可以具有在表達殺蟲 Cry3 蛋白的同時還耐受草甘膦 的能力。
     作物還被理解為是通過常規育種方法或基因工程方法得到并包含所謂的輸出特 性 ( 例如經改善的貯藏穩定性、 更高的營養價值和經改善的風味 ) 的那些。
     為將式 (I) 化合物作為殺昆蟲劑、 殺螨劑、 殺線蟲劑或殺軟體動物劑施用至病蟲 害、 病蟲害處所或者向易受病蟲害侵襲的植物, 式 (I) 化合物通常被制劑為組合物, 其除式 (I) 化合物外還包括適宜的惰性稀釋劑或載體以及任選的表面活性試劑 (SFA)。 SFA 是可以 通過降低界面張力并由此引起其它性質 ( 例如分散、 乳化和濕潤 ) 改變來使界面 ( 例如, 液 / 固、 液 / 氣或者液 / 液界面 ) 性質改變的化學物質。優選全部組合物 ( 固體和液體制劑兩 者 ) 包含 0.0001 到 95%重量, 更優選 1 到 85%重量, 例如 5 到 60%重量的式 (I) 化合物。 該組合物一般這樣用于防治病蟲害 : 以 0.1g 到 10kg 每公頃, 優選 1g 到 6kg 每公頃, 更優選 1g 到 1kg 每公頃的比率施用式 (I) 化合物。 在用于拌種的情況下, 以每公斤種子 0.0001g 到 10g( 例如 0.001g 或 0.05g), 優選 0.005g 到 10g, 更優選 0.005g 到 4g 的比率施用式 (I) 化合物。
     本發明的另一方面提供殺蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體動物的組合物, 其包含殺蟲、 殺螨、 殺線蟲或殺軟體動物有效量的式 (I) 化合物和對此適宜的載體或稀釋劑。該組合物 優選是殺蟲、 殺螨組合物。
     該組合物可以選自多種配制劑類型, 包括粉劑 (DP)、 可溶性粉劑 (SP)、 可溶粒劑 (SG)、 水分散粒劑 (WG)、 可濕性粉劑 (WP)、 顆粒劑 (GR)( 緩慢或快速釋放 )、 可溶液劑 (SL)、 油劑 (OL)、 超低容量液劑 (UL)、 乳油 (EC)、 可分散液劑 (DC)、 乳劑 ( 水乳劑 (EW) 和油乳劑 (EO))、 微乳劑 (ME)、 濃懸浮劑 (SC)、 氣霧劑、 發霧 / 發煙配制劑、 微囊懸浮劑 (CS) 和種子處 理配制劑。任何情況下選擇的制劑類型將取決于希望的具體目的和所述式 (I) 化合物的物 理、 化學和生物學性質。
     粉劑 (DP) 可以通過將式 (I) 化合物與一種或多種固體稀釋劑 ( 例如天然粘土、 高嶺土、 葉蠟石、 膨潤土、 礬土、 蒙脫石、 硅藻土 (kieselguhr)、 白堊、 硅藻土 (diatomaceous earths)、 磷酸鈣、 碳酸鈣和碳酸鎂、 硫、 石灰、 面粉、 滑石以及其它有機和無機固體載體 ) 混 合并將該混合物機械研磨成細粉來制備。
     可溶性粉劑 (SP) 可以這樣制備 : 將式 (I) 化合物與一種或多種水溶性無機鹽 ( 比 如碳酸氫鈉、 碳酸鈉或硫酸鎂 ) 或者一種或多種水溶性有機固體 ( 比如多糖 ), 以及任選地, 一種或多種潤濕劑、 一種或多種分散劑或者用來改善水分散性 / 溶解性的所述試劑的混合 物混合。然后將該混合物磨成細粉。也可以使類似的組合物顆粒化以形成可溶粒劑 (SG)。
     可濕性粉劑 (WP) 可以這樣制備 : 將式 (I) 化合物與一種或多種固體稀釋劑或載 體, 一種或多種潤濕劑, 以及優選地, 一種或多種分散劑, 以及任選地, 一種或多種用來促進 在液體中分散的助懸劑混合。然后將該混合物磨成細粉。也可以使類似的組合物顆粒化以 形成水分散粒劑 (WG)。
     顆粒劑 (GR) 可以通過對式 (I) 化合物與一種或多種粉狀固體稀釋劑或載體的混 合物進行顆粒化, 或者通過使式 (I) 化合物 ( 或其在適宜試劑中的溶液 ) 吸收入多孔顆 粒材料 ( 比如浮石、 凹凸棒石粘土、 漂白土、 硅藻土 (kieselguhr)、 硅藻土 (diatomaceous earths) 或玉米芯粉 ) 自預先形成的空白顆粒劑來形成, 或者通過使式 (I) 化合物 ( 或其在 適宜試劑中的溶液 ) 吸附到硬核材料上 ( 比如沙、 硅酸鹽、 礦物碳酸鹽、 硫酸鹽或磷酸鹽 ) 并視需要干燥來形成。通常用來幫助吸收或吸附的試劑包括溶劑 ( 比如脂族和芳族石油溶 劑、 醇類、 醚類、 酮類和酯類 ) 和粘著劑 ( 比如聚乙酸乙烯酯、 聚乙烯醇、 糊精、 糖類和植物 油 )。一種或多種其它添加劑也可以包括在顆粒劑 ( 例如乳化劑、 潤濕劑或分散劑 ) 中。
     可分散液劑 (DC) 可以這樣制備 : 將式 (I) 化合物溶于水或如酮、 醇或乙二醇醚的 有機溶劑中。這些溶劑可以包含表面活性試劑 ( 例如用來在噴霧槽中改善水稀釋性或防止 結晶 )。
     乳油 (EC) 或水乳劑 (EW) 可以這樣制備 : 將式 (I) 化合物溶于有機溶劑 ( 任選地含 有一種或多種潤濕劑、 一種或多種乳化劑或者所述試劑的混合物 ) 中。用于 EC 的適宜的有 機溶劑包括芳族烴 ( 比如烷基苯或烷基萘, 諸如 SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 和 SOLVESSO 200 ; SOLVESSO 是注冊商標 ), 酮 ( 比如環己酮或甲基環己酮 ) 和醇 ( 比如芐醇, 糠醇或丁 醇 ),
     N- 烷基吡咯烷酮 ( 比如 N- 甲基吡咯烷酮或 N- 辛基吡咯烷酮 ), 脂肪酸的二甲基 酰胺 ( 比如 C8-C10 脂肪酸二甲基酰胺 ) 和氯化烴。EC 產品可以在加入水中時自發乳化, 產 生具有足夠穩定性以允許通過合適設備噴霧施用的乳液。 EW 的制備牽涉以液體 ( 如果其在 室溫下不是液體, 則可以在通常低于 70℃的合理溫度下熔化 ) 形式或以溶液 ( 通過將其溶 于合適的溶劑 ) 形式得到式 (I) 化合物, 然后在高剪切下將所得液體或溶液在含有一種或 多種 SFA 的水中乳化, 產生乳劑。適宜用于 EW 的溶劑包括植物油、 氯化烴 ( 比如氯苯 )、 芳 族溶劑 ( 比如烷基苯或烷基萘 ) 以及其它在水中具有低溶解度的合適有機溶劑。
     微乳劑 (ME) 可以這樣制備 : 將水與一種或多種溶劑和一種或多種 SFA 的摻合物混 合以自發產生熱力學穩定的各向同性的液體配制劑。式 (I) 化合物一開始就存在于所述水 中或所述溶劑 /SFA 摻合物中。適宜用于 ME 的溶劑包括本文前述用于 EC 或 EW 中的那些。 ME 可以是水包油體系或油包水體系 ( 可以通過電導率測試測定該體系的存在 ), 因此可以 適用于在同一配制劑中混合水溶性的和油溶性的農藥。ME 適于在水中稀釋, 此時其仍是微 乳劑或者形成常規水包油乳液。
     濃懸浮劑 (SC) 可以包含式 (I) 化合物的細分不溶固體顆粒的水性或非水性懸浮 液。SC 可以這樣制備 : 在適宜介質中球磨或珠磨固體式 (I) 化合物, 任選地使用一種或多 種分散劑, 以產生所述化合物的細顆粒懸浮液。 組合物中可以包括一種或多種潤濕劑, 還可 以包括助懸劑以降低顆粒沉降速率。另選地, 可以干磨式 (I) 化合物并將其加入包含本文 前述試劑的水中, 產生希望的最終產品。
     氣霧配制劑包含式 (I) 化合物和適宜的推進劑 ( 例如正丁烷 )。 還可以以將式 (I) 化合物溶于或分散于適宜介質 ( 例如水或可與水混溶的液體, 如正丙醇 ) 中以提供在不加 壓的、 手動的噴霧泵中使用的組合物。
     可以將式 (I) 化合物在干燥狀態下與煙火混合物混合以形成適于在封閉空間中 產生包含所述化合物的煙霧的組合物。微囊懸浮劑 (CS) 可以按與制備 EW 配制劑類似但有一個增加的聚合階段的方式制 備, 如此得到油滴的含水分散體, 其中每個油滴被聚合物殼層包囊并且包含式 (I) 化合物 以及任選的用于其中的載體或稀釋劑。 可以通過界面縮聚反應或通過凝聚過程產生上述聚 合物殼層。該組合物可以提供式 (I) 化合物的控制釋放, 并且其可以被用于種子處理。式 (I) 化合物可以被制劑于生物可降解的聚合物基質中以提供所述化合物的緩慢的、 受控的 釋放。
     組合物可以包括一種或多種添加劑以改善該組合物的生物學性能 ( 例如通過改 善表面上的濕潤、 保持或分布 ; 在經處理表面上對雨水的抗性 ; 式 (I) 化合物的吸收和移 動 )。這樣的添加劑包括表面活性試劑, 基于油的噴霧添加劑, 例如某些礦物質油或天然植 物油 ( 比如大豆或油菜籽油 ), 以及這些試劑與其它生物 - 增強助劑 ( 可以輔助或改變式 (I) 化合物的作用的成分 ) 的摻合物。
     還可以配制式 (I) 化合物以用作種子處理劑, 例如作為粉末組合物, 其包括種子 處理干粉劑 (DS)、 種子處理可溶粉劑 (SS) 或種子處理可分散粉劑 (WS), 或作為液態組合 物, 其包括種子處理懸浮劑 (FS)、 種子處理液劑 (LS) 或微囊懸浮劑 (CS)。DS、 SS、 WS、 FS 和 LS 組合物的制備分別與上述 DP、 SP、 WP、 SC 和 DC 組合物的制備非常類似。用來處理種子的 組合物可以包括幫助所述組合物粘著于種子的試劑 ( 例如礦物質油或成膜屏障 )。
     濕潤劑, 分散劑和乳化劑可以是陽離子、 陰離子、 兩性或非離子型的表面 SFA。 適宜的陽離子型 SFA 包括季銨化合物 ( 例如十六烷基三甲基溴化銨 )、 咪唑啉類和胺的鹽。 適宜的陰離子 SFA 包括脂肪酸的堿金屬鹽、 硫酸脂族單酯的鹽 ( 例如十二烷基 硫酸鈉 )、 磺化芳族化合物的鹽 ( 例如十二烷基苯磺酸鈉、 十二烷基苯磺酸鈣、 丁基萘磺 酸鹽和二異丙基萘磺酸鈉和三異丙基萘磺酸鈉的混合物 )、 醚硫酸鹽、 醇醚硫酸鹽 ( 例如 月桂醇聚醚硫酸酯鈉 (sodiumlaureth-3-sulfate))、 醚羧酸鹽 ( 例如月桂醇聚醚羧酸酯 鈉 (sodiumlaureth-3-carboxylate))、 磷酸酯 ( 一種或多種脂肪醇和磷酸的反應產物 ( 主要是單酯 ) 或者和五氧化二磷的反應產物 ( 主要是二酯 ), 例如十二烷醇和四磷酸 (tetraphosphoric acid) 反應 ; 此外這些產物還可以被乙氧化 )、 磺基琥珀酰胺酸酯、 烷烴 或烯烴磺酸鹽、 牛磺酸鹽和木質素磺酸鹽。
     適宜的兩性型 SFA 包括甜菜堿、 丙酸類和甘氨酸類。
     適宜的非離子型 SFA 包括如環氧乙烷、 環氧丙烷、 環氧丁烷或其混合物的環氧烷 烴與脂肪醇 ( 比如油醇或辛醇 ) 或與烷基酚 ( 比如辛基苯酚、 壬基苯酚或辛基甲苯酚 ) 的縮 合產物 ; 衍生自長鏈脂肪酸或己糖醇酐混合物的偏酯 ; 所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物 ; 嵌段聚合物 ( 包含環氧乙烷和環氧丙烷 ) ; 烷醇酰胺 ; 簡單酯 ( 例如脂肪酸聚乙二醇酯 ) ; 胺氧化物 ( 例如十二烷基二甲基胺氧化物 ) ; 和卵磷脂。
     適宜的助懸劑包括親水膠體 ( 如多糖類、 聚乙烯基吡咯烷酮或羧甲基纖維素鈉 ) 和膨脹性粘土 ( 如斑脫土或凹凸棒石 )。
     式 (I) 化合物可以通過任何施用農藥化合物的已知方法來施用。例如, 其可以以 制劑或未制劑形式直接施用至病蟲害或者施用至病蟲害處所 ( 比如病蟲害的生境或易受 病蟲害侵染的栽培植物 ) 或者施用至包括葉、 莖、 枝或根的任何植物部分, 在栽培前施用至 種子或者施用至其中栽培著植物或將要栽培植物的其它介質 ( 比如根周圍的土壤、 一般意
     義上的土壤、 稻田水或無土栽培系統 ) 或者在土壤或含水環境中噴霧、 噴粉、 通過浸漬施 用、 作為霜劑或膏劑施用、 作為蒸氣施用或者通過組合物 ( 比如顆粒組合物或包裝在水溶 性袋中的組合物 ) 的分布或摻入來施用。
     式 (I) 化合物還可以注入植物中或用電動噴霧技術或其它低容量方法噴霧到植 被上或通過土地灌溉或空中灌溉系統施用。
     用作含水制劑 ( 水溶液或分散液 ) 的組合物通常以濃縮物的形式提供, 所述濃縮 物包含高比例的活性成分, 所述濃縮物在使用前加入水中。這些可包括 DC、 SC、 EC、 EW、 ME、 SG、 SP、 WP、 WG 和 CS 的濃縮物經常被要求能經受住曠日持久的儲存, 并且在這樣的儲存后 能夠加入水中以形成保持均質足夠時間的含水制劑以使得它們能夠通過傳統的噴霧設備 施用。取決于它們待使用的目的, 這樣的含水制劑可以包含變化量的式 (I) 化合物 ( 例如 0.0001-10 重量% )。
     式 (I) 化合物可以在與肥料 ( 例如含氮、 鉀或磷的肥料 ) 的混合物中使用。適宜 的配制劑類型包括肥料顆粒劑。所述混合物優選包含直至 25 重量%的所述式 (I) 化合物。
     因此本發明還提供包含肥料和式 (I) 化合物的肥料組合物。
     本發明的組合物可以包含其它具有生物活性的化合物, 例如微量營養素, 或者具 有殺真菌活性的化合物或者具有植物生長調節、 除草、 殺蟲、 殺線蟲或殺螨活性的化合物。 所述式 (I) 化合物可以是所述組合物的唯一活性成分或者適當時可以與一種或 多種額外的活性成分如殺蟲劑、 殺真菌劑、 增效劑、 除草劑或植物生長調節劑相混合。附 加活性成分可以 : 提供具有更廣譜活性或者在所在地具有增加的持久性的組合物 ; 增效式 (I) 化合物的活性或補充式 (I) 化合物的活性 ( 例如通過增加起效速度或克服驅避性來進 行); 或者幫助克服或預防發展出針對單個成分的抗性。具體的額外活性成分將取決于所 述組合物的目標用途。適宜農藥的實例包括下列 :
     a) 擬除蟲菊酯類, 比如氯菊酯, 氯氰菊酯, 氰戊菊酯, S- 氰戊菊酯, 溴氰菊酯, 氯 氟氰菊酯 ( 尤其是高效氯氟氰菊酯 ), 聯苯菊酯, 甲氰菊酯, 氟氯氰菊酯, 七氟菊酯, 對魚類 安全的擬除蟲菊酯類 ( 例如醚菊酯 ), 天然除蟲菊素, 胺菊酯, S- 生物烯丙菊酯, 五氟苯菊 酯, 炔丙菊酯或 5- 芐基 -3- 呋喃基甲基 -(E)-(1R, 3S)-2, 2- 二甲基 -3-(2- 氧代硫雜環 戊 -3- 亞基甲基 ) 環丙烷羧酸酯 ;
     b) 有機磷酸酯類, 比如丙溴磷, 硫丙磷, 乙酰甲胺磷, 甲基對硫磷, 保棉磷, 內吸 磷 -s- 甲酯, 庚烯磷, 甲基乙拌磷, 苯線磷, 久效磷, 丙溴磷, 三唑磷, 甲胺磷, 樂果, 磷胺, 馬 拉硫磷, 毒死蜱, 伏殺硫磷, 特丁硫磷, 豐索磷, 地蟲硫膦, 甲拌磷, 辛硫磷, 甲基嘧啶磷, 嘧啶 磷, 殺螟硫磷, 噻唑磷或二嗪磷 ;
     c) 氨基甲酸酯類 ( 包括芳基氨基甲酸酯類 ), 比如抗蚜威、 唑蚜威、 除線威、 克百 威、 呋線威、 乙硫苯威、 涕滅威、 thiofurox、 丁硫克百威、 噁蟲威、 仲丁威、 殘殺威、 滅多威或 殺線威 ;
     d) 苯甲酰脲類, 比如除蟲脲、 殺鈴脲、 氟鈴脲、 氟蟲脲或氟啶脲 ;
     e) 有機錫化合物, 比如三環錫、 苯丁錫或三唑錫 ;
     f) 吡唑類, 比如吡螨胺和唑螨酯 ;
     g) 大環內酯類, 比如阿維菌素類 (avermectins) 或密比霉素類 (milbemycins), 例 如阿維菌素, 甲氨基阿維菌素苯甲酸鹽, 依維菌素, 密比霉素 (milbemycin), 多殺霉素, 印楝
     素或乙基多殺菌素 ;
     h) 激素類或信息素類 ;
     i) 有機氯化合物, 比如硫丹 ( 尤其是 α- 硫丹 ), 六六六, 滴滴涕, 氯丹或狄氏劑 ;
     j) 脒類, 比如氯苯甲脒或雙甲脒 ;
     k) 熏蒸劑, 比如氯化苦、 二氯丙烷、 溴甲烷或百畝 ;
     l) 新煙堿類化合物, 比如吡蟲啉, 噻蟲啉, 啶蟲脒, 烯啶蟲胺, 呋蟲胺, 噻蟲嗪, 噻蟲 胺, nithiazine 或氟啶蟲酰胺 ;
     m) 二酰基肼類, 比如蟲酰肼、 環蟲酰肼或甲氧蟲酰肼 ;
     n) 二苯基醚類, 比如苯蟲醚或吡丙醚 ;
     o) 茚蟲威 ;
     p) 溴蟲腈 ;
     q) 吡蚜酮 ;
     r) 螺蟲乙酯, 螺螨酯或 spiromesifen ;
     s) 二 酰 胺 類,比 如 氟 苯 蟲 酰 胺,氯 蟲 苯 甲 酰 胺 或 氰 蟲 苯 甲 酰 胺 (cyantraniliprole) ;
     t)Sulfoxaflor ; 或
     u) 氰氟蟲腙。
     除上面列出的主要化學分類的農藥外, 如果對組合物的希望用途合適, 可以在該 組合物中使用具有特定目標的農藥。 例如, 可以使用用于特定作物的選擇性殺蟲劑, 如用于 稻中的蛀莖蟲 (stemborer) 特異性殺蟲劑 ( 比如殺螟丹 ) 或小蝗蟲特異性殺蟲劑 ( 比如 噻嗪酮 )。任選地, 組合物中也可以包括用于特定昆蟲種類 / 階段的特異性殺蟲劑或殺螨 劑 ( 例如殺螨的殺卵 - 幼蟲劑, 比如四螨嗪、 氟螨噻、 噻螨酮或三氯殺螨砜 ; 殺螨的殺運動劑 (motilicide), 比如三氯殺螨醇或炔螨特 ; 殺螨劑, 比如溴螨酯或乙酯殺螨醇 ; 或生長調節 劑, 比如伏蟻腙、 滅蠅胺、 烯蟲酯、 氟啶脲或除蟲脲 )。
     可以包括在本發明組合物中的殺真菌化合物的實例是 (E)-N- 甲基 -2-[2-(2, 5- 二甲基苯氧基甲基 ) 苯基 ]-2- 甲氧基 - 亞氨基乙酰胺 (SSF-129), 4- 溴 -2- 氰基 -N, N- 二 甲基 -6- 三氟甲基苯并咪唑 -1- 磺酰胺, α-[N-(3- 氯 -2, 6- 二甲苯基 )-2- 甲氧基乙酰氨 基 ]-γ- 丁內酯, 4- 氯 -2- 氰基 -N, N- 二甲基 -5- 對 - 甲苯基咪唑 -1- 磺酰胺 (IKF-916, cyamidazosulfamid), 3-5- 二氯 -N-(3- 氯 -1- 乙基 -1- 甲基 -2- 氧代丙基 )-4- 甲基苯甲 酰胺 (RH-7281, 苯酰菌胺 ), N- 烯丙基 -4, 5, - 二甲基 -2- 三甲基甲硅烷基噻吩 -3- 甲酰胺 (MON65500), N-(1- 氰基 -1, 2- 二甲基丙基 )-2-(2, 4- 二氯苯氧基 ) 丙酰胺 (AC382042), N-(2- 甲氧基 -5- 吡啶基 )- 環丙烷甲酰胺, 活化酸 (acibenzolar)(CGA245704), 棉鈴威, aldimorph, 敵菌靈, 氧環唑, 嘧菌酯, 苯霜靈, 苯菌靈, biloxazol, 聯苯三唑醇, 滅瘟素, 糠 菌唑, 乙嘧酚磺酸酯, 敵菌丹, 克菌丹, 多菌靈, 多菌靈鹽酸化物, 萎銹靈, 環丙酰菌胺, 香芹 酮, CGA41396, CGA41397, 滅螨猛, 百菌清, 乙菌利 (chlorozolinate), clozylacon, 含銅化 合物比如王銅, 羥基喹啉酸銅, 硫酸銅, 妥爾銅和波爾多液, 霜脲氰, 環丙唑醇, 嘧菌環胺, 咪菌威, 二 -2- 吡啶基二硫化物 1, 1 ′ - 二氧化物, 苯氟磺胺, 噠菌酮, 氯硝胺, 乙霉威, 苯醚甲環唑, 野燕枯, 氟嘧菌胺, O, O- 二 - 異丙基 -S- 芐基硫代磷酸酯, dimefluazole, dimetconazole, 烯酰嗎啉, 二甲嘧酚, 烯唑醇, 二硝基巴豆酸酯, 二氰蒽醌, 十二烷基二甲基氯化銨, 十二環嗎啉, 多果定 (dodine), 多果定 (doguadine), 敵瘟磷, 氟環唑, 乙嘧酚, 乙 基 -(Z)-N- 芐基 -N-([ 甲基 ( 甲基 - 硫代亞乙基氨基氧基羰基 ) 氨基 ] 硫基 )-β- 丙氨 酸酯, 土菌靈, 噁唑菌酮, 咪唑菌酮 (RPA407213), 氯苯嘧啶醇, 腈苯唑, 甲呋酰胺, 環酰菌胺 (KBR2738), 拌種咯, 苯銹啶, 丁苯嗎啉, 三苯基乙酸錫, 三苯基氫氧化錫, 福美鐵, 嘧菌腙, 氟 啶胺, 咯菌腈, 氟酰菌胺, 氟氯菌核利, 氟喹唑, 氟硅唑, 氟酰胺, 粉唑醇, 滅菌丹, 麥穗寧, 呋 霜靈, 呋吡菌胺, 雙胍辛, 己唑醇, 羥基異噁唑, 噁霉靈 (hymexazole), 抑霉唑, 亞胺唑, 雙胍 辛胺, 雙胍辛胺乙酸鹽, 種菌唑, 異稻瘟凈, 異菌脲, 纈霉威 (SZX0722), 丁基氨基甲酸異丙 基酯 (isopropanyl butyl carbamate), 稻瘟靈, 春雷霉素, 醚菌酯, LY186054, LY211795, LY248908, 代森錳鋅, 代森錳, 精甲霜靈, 嘧菌胺, 滅銹胺, 甲霜靈, 葉菌唑, 代森聯, 代森 聯 - 鋅鹽, 苯氧菌胺, 腈菌唑, neoasozin, 二甲基二硫代氨基甲酸鎳, 酞菌酯, 氟苯嘧啶醇, 呋酰胺, 有機汞化合物, 噁霜靈, 環氧嘧磺隆, 喹菌酮, 噁咪唑 (oxpoconazole), 氧化萎銹靈, 稻瘟酯, 戊菌唑, 戊菌隆, 葉枯凈 (phenazinoxide), 三乙膦酸鋁, 含磷的酸類 (phosphorus acids), 四氯苯酞, 啶氧菌酯 (ZA1963), 多抗霉素 D, polyram, 烯丙苯噻唑, 咪鮮胺, 腐霉利, 霜霉威, 丙環唑, 丙森鋅, 丙酸, 吡菌磷, 啶斑肟, 嘧霉胺, 咯喹酮, 氯吡呋醚, 硝吡咯菌素, 季 銨化合物, quinomethionate, 苯氧喹啉 (quinoxyfen), 五氯硝基苯, sipconazole(F-155), 五氯酚鈉, 螺環菌胺, 鏈霉素, 硫, 戊唑醇, 葉枯酞, 四氯硝基苯, 四氟醚唑, 噻菌靈, 噻呋酰 胺, 2-( 氰硫基甲硫基 ) 苯并噻唑, 甲基硫菌靈, 福美雙, timibenconazole, 甲基立枯磷, 甲 苯氟磺胺, 三唑酮, 三唑醇, 葉銹特, 咪唑嗪, 三環唑, 十三嗎啉, 肟菌酯 (CGA279202), 嗪氨 靈, 氟菌唑, 滅菌唑, 有效霉素 A, vapam, 乙烯菌核利, 代森鋅和福美鋅。
     可以將式 (I) 化合物與土壤、 泥炭或其它生根介質混合以保護植物對抗種子傳染 病害、 土壤傳染病害或葉真菌病害。
     用于組合物中的適宜增效劑的實例包括胡椒基丁醚, 增效散, safroxan 和十二烷 基咪唑。
     包括在組合物中的適宜除草劑和植物生長調節劑取決于希望目標和所需效果。
     可包括的稻選擇性除草劑的實例是敵稗。 用于棉花中的植物生長調節劑的實例是 TM PIX 。
     某些混合物可以包含具有顯著不同物理、 化學或生物學性質的活性成分, 以致它 們不易用在同一常規制劑類型中。在這種情況下, 可以制備其它配制劑類型。例如, 當一種 活性成分是水溶性固體而另一種活性成分是水不溶性液體時, 通過將所述固體活性成分作 為懸浮液分散 ( 使用與 SC 類似的制備方法 ) 并將所述液體活性成分作為乳液分散 ( 使用 與 EW 類似的制備方法 ) 仍然可以將每種活性成分分散在同一連續水相中。所得組合物是 懸乳劑 (SE) 配制劑。
     下述實施例舉例說明而不是限制本發明。
     制備實施例
     該部分中使用下述縮寫 : s =單峰 ; bs =寬單峰 ; d =二重峰 ; dd =雙二重峰 ; dt =雙三重峰 ; t =三重峰, tt =三三重峰, q =四重峰, sept =七重峰 ; m =多重峰 ; Me =甲 + 基; Et =乙基 ; Pr =丙基 ; Bu =丁基 ; M.p. =熔點 ; RT =保留時間, [M+H] =分子陽離子的 分子質量, [M-H] =分子陰離子的分子質量。
     用下述 LC-MS 方法來表征化合物 :方法 A
     方法 B
     方法 C
     方法 D
     方法 E
     方法 F
     實施例 1.1 : 自羧酸制備本發明化合物的方法 A向適當的羧酸 (30μmol), 例如對表 A 化合物編號 A5 為 4-[4- 溴 -5-(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 實施例 1.7), 的二甲 基乙酰胺 (0.4ml) 溶液加入適當的胺 (30μmol), 例如對表 A 化合物編號 A5 為 3- 甲基 - 硫 雜環丁烷 -3- 基胺 ( 按例如 WO2007/080131 的描述制得 ), 的二甲基乙酰胺 (0.145ml) 溶 液, 隨后加入二異丙基乙胺 (Hunig 堿 )(0.02ml, 100μmol) 和 (2- 氧代 -3- 噁唑烷基 ) 膦 酰氯 (“BOP-Cl” )(15.3mg) 的二甲基乙酰胺 (0.2ml) 溶液。反應混合物在 80℃下攪拌 16 小時。然后用乙腈 (0.6ml) 稀釋混合物并將樣品用于 LC-MS 分析。再用乙腈 / 二甲基甲酰 胺 (4 ∶ 1)(0.8ml) 稀釋剩余的混合物并通過 HPLC 純化提供所希望的化合物。
     該方法用于制備下述化合物 :
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸 ( 按例如 WO 2007/079162 的描述制備 ) 制備表 A 的化合物編號 A1, A2, A15 和 A16,
     自 4-[2-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 氮丙啶 -1- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 實 施例 2.2) 制備表 A 的化合物編號 A3 和 A4,
     自 4-[4- 溴 -5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸 ( 按例如 WO 2009/005015 的描述制備 ) 制備表 A 的化合物編號 A5-A8,
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 氧代 -5- 三氟甲基 - 噁唑烷 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯 甲酸 ( 按例如 WO 2007/123853 的描述制備 ) 制備表 A 的化合物編號 A9-A11,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-1- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 -1H- 吡 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 按例如 JP 2008/133273 的描述制備 ) 制備表 A 的化合物編 號 A12-A14,
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 -5- 三氟甲基 - 異噁唑烷 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸 ( 實施例 4.5) 制備表 A 的化合物編號 A18-A21,
     自 7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸 ( 實施例 5.8) 制備表 A 的化合物編號 A22-A25,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯并噁唑 -7- 羧酸 ( 實施例 6.11) 制備表 A 的化合物編號 A26-A29,
     自 4-[4- 氯 -5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸 ( 相應甲基酯的制備描述于例如 WO 2009/005015) 制備表 A 的化合物編號 A32-A35,
     自 5-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧 酸 ( 實施例 9.6) 制備表 A 的化合物編號 A36-A38,
     自 4-[4- 溴 -5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸 ( 相似化合物的制備描述于例如 WO 2009/005015) 制備表 A 的化 合物編號 A42-A45,
     自 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二氫 -2H- 吡咯 -2- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸 ( 實施例 10.6) 制備表 A 的化合物編號 A46-A49,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 羥 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 實施例 12.2) 制備表 A 的化合物編號 A51-A54,
     自 4-{5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 羥 基 亞 氨 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 }-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 實施例 13.3) 制備表 A 的化合物編號 A55-A58, 和
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸 ( 實施例 14.2) 制備表 A 的化合物編號 A59-A62。 自 5′ -(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5′ - 三氟甲基 -4′, 5′ - 二氫 [3, 3′ ] 二異噁唑 基 -5- 羧酸 ( 實施例 15.5) 制備表 A 的化合物編號 A63, A68, A69 和 A70。
     自 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸 ( 實施例 16.2) 制備表 A 的化合物編號 A64-A67
     實施例 1.2 : 自羧酸制備本發明化合物的方法 B
     向 適 當 的 羧 酸 例 如 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -[1, 4, 2] 二 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (105mg)( 實施例 3.2) 的二氯甲烷 (3ml) 溶液加入草酰氯 (0.025ml)。在加入 N, N- 二甲基甲酰胺 (“DMF” )(2 滴 ) 之后在環境溫度攪拌反應混 合物 2 小時。濃縮反應混合物, 提供酰氯, 是黃色固體, 將其不加進一步純化地使用。將 三乙胺 (0.175ml) 和適當的胺例如 3- 甲基 - 硫雜環丁烷 -3- 基胺 (117mg)( 按例如 WO 2007/080131 的描述制備 ) 加入酰氯殘余物的二氯甲烷 (2ml) 溶液。反應混合物在環境溫
     度下攪拌 16 小時。用水和乙酸乙酯稀釋反應混合物, 分相。有機相依次用飽和碳酸氫鹽水 溶液 (1M) 和鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙 酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供表 A 化合物編號 A17(8mg), 是無色固體。熔點 180-181℃。
     該方法用于制備下述化合物 :
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -[1, 4, 2] 二噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯 甲酸 ( 實施例 3.2) 制備表 A 化合物編號 A17,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 亞 乙 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 實施例 7.2) 制備表 A 化合物編號 A30,
     自 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸 ( 實施例 8.2) 制備表 A 化合物編號 A31,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 按例如 WO 2009/005015 的描述制備 ) 表 A 化合物編號 A39,
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 甲 硫 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 按例如 WO 2009/005015 的描述制備 ) 制備表 A 化合物編號 A40,
     自 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 甲基亞磺酰基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 ( 其通過用例如 3- 氯過氧苯甲酸氧化 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯 基 )-4- 甲硫基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸獲得 ) 制備表 A 化合物編號 A41, 和
     自 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 萘 -1- 羧酸 ( 實施例 11.1) 制備表 A 化合物編號 A50。
     實施例 2.1 : 制備 4-[2-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 氮丙啶 -1- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸甲酯
     在 130℃, 將 4- 疊氮基 -2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 ( 按照與例如 Journal ofOrganic Chemistry, 2006, 71(15), 5822-5825 中 所 描 述 的 方 法 類 似 地 制 得 )(820mg, 3.4mmol) 和 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 ( 按例如 EP 1,731,512 的描述制備 )(500mg, 2.6mmol) 在甲苯 (20ml) 中的混合物加熱 48 小時。濃縮反應混合物, 殘余物通過柱色譜法 在硅膠上 ( 洗脫液 : 3% v/v 乙酸乙酯 / 己烷 ) 純化, 提供 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三 氟甲基 -4, 5- 二氫 -[1, 2, 3] 三唑 -1- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯, 是粘性油狀物 (200mg)。
     實施例 2.2 : 制備 4-[2-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 氮丙啶 -1- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸
     向 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 -[1, 2, 3] 三唑 -1- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸甲酯 ( 實施例 2.1)(3.6g, 8.33mmol) 的甲醇 (10ml) 溶液加入氫氧化鉀水溶液 (40% w/v)(35ml) 并在 80℃加熱反應混合物 15 小時。 然后用水稀釋反應混合物, 用乙酸乙 酯萃取。 通過加入鹽酸水溶液 (1M) 酸化水相, 再次用乙酸乙酯 (3x 200ml) 萃取。 用鹽水洗 滌經合并的有機萃取物, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 15% v/v 乙酸乙酯 / 己烷 ) 在硅膠上純化, 提供 4-[2-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 三氟甲基 - 氮丙啶 -1- 基 ]-2- 甲基 - 苯 甲酸, 是白色固體 (1.2g)。1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 12.57(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.65(s, 3H), 6.99(s, 1H), 6.97(d, 1H), 3.27(s, 1H), 3.05(s, 1H), 2.45(s, 3H)。
     實施例 3.1 : 制備 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-3-(3, 4- 二甲基 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -[1, 4, 2] 二噁唑
     在環境溫度于氮氣氛下將 3, 4- 二甲基 - 苯甲醛肟 ( 可商購 )(1.56g) 和 N- 氯代 琥珀酰亞胺 (“NCS” )(1.4g) 的二甲基甲酰胺 (30ml) 溶液攪拌 3 小時。然后滴加 3, 5- 二 氯 -2, 2, 2- 三氟 - 苯乙酮 ( 可商購 )(1g) 和三乙胺 (1.46ml) 的二甲基甲酰胺 (12ml) 溶液, 在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。用水稀釋反應混合物, 用二乙基醚萃取三次。用鹽水 洗滌經合并的有機萃取物, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-3-(3, 4- 二甲基 - 苯基 )-5- 三氟 甲基 -[1, 4, 2] 二噁唑 (1.18g)。
     實 施 例 3.2 : 制 備 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -[1, 4, 2] 二 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     在氮氣氛下將高碘酸 (2.2g) 溶于二甲基甲酰胺 (35ml)。在 15 分鐘之后, 加入氧 化鉻 (VI)(55mg), 隨后是 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-3-(3, 4- 二甲基 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -[1, 4, 2] 二噁唑 ( 實施例 3.1)(1g), 在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。通過過濾除去固體, 濃縮濾液。殘余物用碳酸鈉水溶液 (1M)(100ml) 和二氯甲烷 (100ml) 稀釋, 分相。用二氯 甲烷萃取水層兩次, 然后加入鹽酸水溶液 ( 濃 ) 酸化至 pH 1。用二氯甲烷萃取水層三次。 合并的有機萃取物在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙酸乙 酯, 然后是甲醇 ) 在硅膠上純化, 提供異構體的混合物。 通過反相 HPLC 將異構體的混合物分 開, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -[1, 4, 2] 二噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (792mg), 是固體。熔點 114-134 ℃。1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 13.5(bs, 1H), 7.8-8.0(m,6H), 2.6(s, 3H)。
     實施例 4.1 : 制備 4- 溴 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     將 4- 溴 -2- 甲基 - 苯甲酸 ( 可商購 )(50g) 懸浮于二氯甲烷 (500ml)。將催化量 二甲基甲酰胺 ( “DMF” ) 和草酰氯 (23ml) 加入懸浮液。反應混合物在環境溫度下攪拌 3 小 時。濃縮反應混合物, 將殘余物溶于無水四氫呋喃 (800ml)。將溶液冷卻至 2℃并于 5-10℃ 將其滴加至叔丁醇鉀 (39.2g) 的無水四氫呋喃 (300ml) 溶液。在環境溫度攪拌反應混合物 30 分鐘然后傾倒至冰水混合物。混合物用乙酸乙酯萃取。用水洗滌有機萃取物, 在硫酸鈉 1 上干燥, 濃縮, 提供 4- 溴 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 (65.3g), 是黃色油狀物。 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.70(d, 1H), 7.40(s, 1H), 7.35(d, 1H), 2.58(s, 3H), 1.60(s, 9H)。
     實施例 4.2 : 制備 4- 甲酰基 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     將 4- 溴 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 4.1)(75g) 的無水四氫呋喃 (750ml) 溶 液冷卻至 -100℃。在 -100℃滴加丁基鋰溶液 (163ml)(1.6M 己烷溶液 )。在 -100℃加入二甲基甲酰胺 (“DMF” )(1.14ml)。在 -95℃攪拌反應混合物 75 分鐘。在 -90℃加入氯化銨 水溶液 ( 飽和 )(8ml) 將反應猝滅。在 -90℃攪拌混合物 10 分鐘, 溫熱至 0℃, 傾倒至冰水 混合物。讓混合物溫熱至環境溫度, 然后用乙酸乙酯萃取兩次。用水洗滌經合并的有機相, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 4- 甲酰基 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 (60.3g), 是黃色油狀物。 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 10.03(s, 1H), 7.93(d, 1H), 7.75(m, 2H), 2.65(s, 3H), 1.65(s, 9H)。
     實施例 4.3 : 制備 (4- 叔 - 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 亞芐基 )-N- 甲基 - 硝酮
     向 4- 甲酰基 -2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 4.2)(1.57g) 的四氫呋喃 / 水 (3 ∶ 1)(20ml) 溶液加入乙酸鈉 (0.67g) 和 N- 甲基 - 鹽酸羥胺 (0.69g)。反應混合物在 50 ℃下攪拌 15 小時。反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋。分相, 有機層用水洗滌, 在硫酸 鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 甲醇 / 乙酸乙酯 5 ∶ 5) 在硅膠上純化, 提供 (4- 叔 - 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 亞芐基 )-N- 甲基 - 硝酮 (1.43g), 是黃色油狀物。 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.10(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.85(d, 1H), 7.35(s, 1H), 3.90(s, 3H), 2.60(s, 3H)。
     實 施 例 4.4 : 制 備 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-2- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 - 異 噁 唑 烷 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     向 (4- 叔 - 丁氧基羰基 -3- 甲基 - 亞芐基 )-N- 甲基 - 硝酮 ( 實施例 4.3)(1.42g) 的甲苯 (10ml) 溶液加入 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 ( 按例如 EP1,731,512 的描述制備 )(2.17g)。在微波中于 120℃加熱反應混合物 3.5 小時。蒸發甲苯, 殘余物通 過柱色譜法 ( 洗脫液 : 乙酸乙酯 / 庚烷 5 ∶ 95 至 50 ∶ 50) 在硅膠上純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 -5- 三氟甲基 - 異噁唑烷 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯, 是非 1 對映異構體的混合物 (1.73g)。 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.80-7.10(m, 6H), 3.85-3.55(m, 1H), 3.32-2.50(m, 9H), 1.60(m, 9H)。
     實 施 例 4.5 : 制 備 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-2- 甲 基 -5- 三 氟 甲 基 - 異 噁 唑 烷 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     向 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-2- 甲基 -5- 三氟甲基 - 異噁唑烷 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 4.4)(0.67g) 的二氯甲烷 (15ml) 溶液加入三氟乙酸 (“TFA” ) (1.05ml)。反應混合物在環境溫度下攪拌 16 小時。蒸發二氯甲烷, 加入乙酸乙酯。用水洗 滌混合物, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。 殘余物通過制備型 HPLC 純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯 基 )-2- 甲基 -5- 三氟甲基 - 異噁唑烷 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸, 是非對映異構體的混 1 400MHz) : 8.05(m, 1H), 7.45-7.15(m, 5H), 3.90-3.60(m, 1H), 合 物 (0.56g)。 H-NMR(CDCl3, 3.35-2.60(m, 9H)。
     實施例 5.1 : 制備 4- 溴 -7- 溴甲基 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑
     將溴 (9.78ml) 加入 4- 甲基苯并 [c][1, 2, 5] 噻二唑 ( 可商購 )(15g) 的含水氫溴 酸 (48% w/v)(100ml) 溶液。 在回流溫度加熱反應混合物 2 小時。 讓反應混合物冷卻至環境 溫度, 用焦亞硫酸鈉水溶液 (20g/250ml 水 ) 稀釋。用二氯甲烷萃取混合物兩次。用水和鹽 水洗滌經合并的有機相, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供溴化產品的混合物。將該混合物懸浮 于 α, α, α- 三氟甲苯 (250ml), 加入 N- 溴代琥珀酰亞胺 ( “NBS” )(13.88g) 和 2, 2′ - 偶 氮二 (2- 甲基丙腈 )(“AIBN” )(0.640g)。在 90℃加熱反應混合物 3 小時。讓反應混合物 冷卻至環境溫度, 用二氯甲烷 (600ml) 和鹽酸水溶液 (1M)(300ml) 稀釋。分相, 有機層依次 用鹽酸水溶液 (1M)(2x 250ml), 水 (200ml) 和鹽水 (200ml) 洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提 1 供 4- 溴 -7- 溴甲基 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 (29.05g), 是黃色固體。 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.82(d, 1H), 7.54(d, 1H), 4.94(s, 2H)ppm。
     實施例 5.2 : 制備 (7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 基 )- 甲醇
     在 110 ℃下將 4- 溴 -7- 溴甲基 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 ( 實施例 5.1)(29.05g), 碳酸鉀 (65.2g) 和水 (400ml) 的混合物攪拌 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度, 加 入鹽酸水溶液 (2M)(400ml) 進行猝滅。將乙酸乙酯 (600ml) 加至混合物。分相, 有機層依 次用鹽酸水溶液 (2M)(400ml), 水 (250ml) 和鹽水 (250ml) 洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提 1 供 (7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 基 )- 甲醇 (20.22g), 是橙色固體。 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, 1H), 7.57(d, 1H), 5.14(s, 2H)ppm。
     實施例 5.3 : 制備 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛
     向 (7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 基 )- 甲醇 ( 實施例 5.2)(20.22g) 的二氯甲 烷 (185ml) 溶液加入氧化錳 (IV)(71.7g)。在環境溫度下將懸浮液攪拌 16 小時。將反應混 合物過濾通過 C 鹽 塞。濃縮濾液, 提供 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛 (16.65g), 1 是橙色固體。 H-NMR(400MHz, CDCl3) : 10.74(s, 1H), 8.11-8.05(m, 2H)ppm。
     實施例 5.4 : 制備 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛肟
     向 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛 ( 實施例 5.3)(16.65g) 的乙醇 (150ml) 溶液加入鹽酸羥胺 (9.52g), 碳酸氫鈉 (11.51g) 和水 (15ml)。反應混合物在環境溫度下攪 拌 16 小時。 用乙酸乙酯 (1500ml) 和水 (400ml) 稀釋反應混合物。 分相之后, 水層用乙酸乙 酯 (200ml) 萃取。經合并的有機層用水 (200ml) 和鹽水 (200ml) 洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃 1 縮, 提供 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛肟 (16.65g), 是褐色固體。 H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 11.94(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.09-9.90(m, 2H)ppm。
     實 施 例 5.5 : 制 備 7- 溴 -N- 羥 基 - 苯 并 [1, 2, 5] 噻 二 唑 -4- 亞 氨 代 碳 酰 氯 (carbimidoyl chloride)
     向 7- 溴 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 甲醛肟 ( 實施例 5.4)(16.65g) 的二甲基甲酰 胺 (150ml) 溶液加入 N- 氯代琥珀酰亞胺 (“NCS” )(10.34g)。在環境溫度下攪拌反應混合 物 16 小時。將水 (750ml) 加入反應混合物, 通過過濾分離固體, 獲得 7- 溴 -N- 羥基 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 亞氨代碳酰氯 (15.77g), 是黃色固體, 將其不加進一步純化地使用。
     實施例 5.6 : 制備 4- 溴 -7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑
     向 7- 溴 -N- 羥基 - 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 亞氨代碳酰氯 ( 實施例 5.5)(10.01g) 的 2- 丙 醇 (140ml) 溶 液 加 入 1, 3- 二 氯 -5-(1- 三 氟 甲 基 - 乙 烯 基 )- 苯 ( 按 例 如 EP 1,731,512 的描述制備 )(6.87g) 和碳酸氫鈉 (5.99g)。在 65℃下攪拌反應混合物 3 小時。 濃縮反應混合物, 殘余物通過柱色譜法 ( 庚烷 / 乙酸乙酯 9 ∶ 1) 純化, 提供 4- 溴 -7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 (7.4g)。 1 H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 8.17-7.53(m, 5H), 4.70(d, 1H), 4.49(d, 1H)ppm。
     實 施 例 5.7 : 制 備 7-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸甲酯
     在環境溫度, 將三乙胺 (7.8ml) 和甲醇 (72ml) 加入 4- 溴 -7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯 基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 ( 實施例 5.6)(7.96g) 的二甲基甲酰胺 (72ml) 溶液。加入 [1, 1 ′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀 (II) (“PdCl2(dppf)” )(654mg), 在 87℃下在一氧化碳 (3 巴 ) 氣氛中于壓力反應器中攪拌反應 混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度, 過濾通過 C 鹽 塞, 濃縮。殘余物通過柱 色譜法 ( 洗脫液 : 庚烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸甲酯 (4.01g), 是橙色油 1 狀物。H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.43-7.57(m, 5H), 4.66(d, 1H), 4.27(d, 1H), 4.09(s, 3H)ppm。
     實 施 例 5.8 : 制 備 7-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸
     向 7-[5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸甲酯 ( 實施例 5.7)(4.01g) 的四氫呋喃 (30ml) 溶液加入含水氫氧化鈉 (1M) (25.3ml)。反應混合物在環境溫度下攪拌 1.5 小時。加入鹽酸水溶液 (1M)(100ml), 混合物 用乙酸乙酯稀釋 (150ml)。分層之后, 水層用乙酸乙酯 (2x 75ml) 萃取。經合并的有機層用 水 (75ml) 和鹽水 (75ml) 洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 二氯甲烷 / 甲醇 ) 純化, 提供 7-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 苯 1 并 [1, 2, 5] 噻二唑 -4- 羧酸 (1.29g), 是黃色固體。 H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) : 13.67(bs,1H), 8.37-7.26(m, 5H), 4.76(d, 1H), 4.53(d, 1H)ppm。
     實施例 6.1 : 制備 3- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲酸甲酯
     將 3- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲酸 ( 可商購 )(31.5g) 懸浮于乙腈 (100ml)。滴加草酰 氯 (22ml) 的乙腈 (20ml) 溶液, 此時氣體劇烈產生。在 15 分鐘之后反應減慢, 因此用溫水 浴 (40℃ ) 加熱反應混合物 40 分鐘。將混合物濃縮, 將殘余物再次溶于二氯甲烷 (100ml)。 滴加甲醇 (50ml) 和三乙胺 (20ml) 在二氯甲烷 (30ml) 中的混合物, 此時該混合物用冰浴冷 卻。 反應混合物在環境溫度下攪拌 16 小時。 將混合物濃縮, 殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 10-55% v/v 乙酸乙酯 / 庚烷 ) 在硅膠上純化, 提供 3- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲酸甲酯 (15.9g)。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 10.15(bs, 1H), 7.60(t, 1H), 7.27(d, 1H), 7.08(d, 1H), 3.93(s, 3H)
     ppm。
     實施例 6.2 : 制備 4- 溴 -3- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲酸甲酯向 3- 羥基 -2- 硝基苯甲酸甲酯 ( 實施例 6.1)(11g) 的氯仿 (220ml) 溶液滴加溴 (18.7g)。在回流下加熱反應混合物 16 小時。讓反應混合物冷卻至環境溫度, 加入焦亞硫
     酸鈉水溶液 (22g/100ml 水 ) 猝滅反應, 將混合物攪拌 15 分鐘。分相, 有機相用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。自二乙基醚 / 庚烷結晶殘余物, 提供 4- 溴 -3- 羥基 -2- 硝基 - 苯 甲酸甲酯 (6.6g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 9.92(s, 1H), 7.84(d, 1H), 7.09(d, 1H), 3.93(s, 3H)ppm。
     實施例 6.3 : 制備 2- 氨基 -4- 溴 -3- 羥基 - 苯甲酸甲酯
     向 4- 溴 -3- 羥基 -2- 硝基 - 苯甲酸甲酯 ( 實施例 6.2)(3.13g) 的四氫呋喃 (40ml) 溶液加入連二亞硫酸鈉 (10.23g) 的水 (40ml) 溶液。反應混合物在 60℃下攪拌 2 小時。然 后用乙酸乙酯 (80ml) 和鹽酸水溶液 (1M)(30ml) 稀釋反應, 激烈振搖該混合物。分相, 水 相用乙酸乙酯 (60ml) 萃取。經合并的有機萃取物用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提 供 2- 氨基 -4- 溴 -3- 羥基 - 苯甲酸甲酯 (2.46g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.35(d, 1H), 6.72(d, 1H), 6.05(s, 1H), 5.47(s, 1H), 3.87(s, 3H)ppm。
     實施例 6.4 : 制備 7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 羧酸甲酯
     向 2- 氨基 -4- 溴 -3- 羥基 - 苯甲酸甲酯 ( 實施例 6.3)(2.46g) 的甲苯 (250ml) 溶 液 按 順 序 加 入 三 乙 胺 (1.53ml)、 對 甲 苯 磺 酸 吡 啶 鎓 鹽 (“PPTS” )(0.75g) 和 乙 酰 氯 (0.78ml)。在回流下加熱反應混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度, 用鹽酸水溶 液 (1M)(100ml) 和乙酸乙酯 (200ml) 稀釋。分相, 有機萃取物用鹽酸水溶液 (1M)(150ml) 和鹽水 (150ml) 洗滌, 然后在硫酸鈉上干燥。過濾除去固體, 濃縮濾液, 提供 7- 溴 -2 甲 基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 羧酸甲酯 (2.94g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.87(d, 1H), 7.52(d, 1H), 4.04(s, 3H), 2.77(s, 3H)ppm。
     實施例 6.5 : 制備 (7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 )- 甲醇
     在 0℃于氮氣氛下向 7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 羧酸甲酯 ( 實施例 6.4) (8.64g) 的 四 氫 呋 喃 (250ml) 溶 液 滴 加 二 異 丁 基 氫 化 鋁 (“DIBAL-H” )(1M 己 烷 溶 液 ) (80ml)。在 0 ℃攪拌反應混合物 20 分鐘。然后除去冰浴, 讓反應混合物溫熱至環境溫
     度。在 40 分鐘之后, 用冰浴冷卻混合物, 通過緩慢加水 (5.0ml) 猝滅反應。將混合物傾倒 至碳酸氫鈉水溶液 ( 飽和 )(300ml), 用二乙基醚 (400ml) 萃取。將水相再次用二乙基醚 (2x300ml) 萃取。經合并的有機萃取物用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。在二異丙基醚 與庚烷 (3 ∶ 1) 的混合物中研磨殘余物, 提供 (7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 )- 甲 醇 (4.45g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.41(d, 1H), 7.17(d, 1H), 4.98(s, 3H), 3.06(s, 1H), 2.67(s, 3H)ppm。
     實施例 6.6 : 制備 7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛
     向 (7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 基 ) 甲醇 ( 實施例 6.5)(5.16g) 的二氯 甲烷 (300ml) 溶液加入氧化錳 (IV)(59.9g), 將懸浮液在環境溫度攪拌 16 小時。將反應混 合物過濾通過硅膠塞, 將濾液濃縮, 提供 7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛 (3.23g)。 + LC-MS : RT = 1.83 分鐘, [M+H] = 240.0/242.0, 方法 A。
     實施例 6.7 : 制備 (E)-7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛肟向 7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛 ( 實施例 6.6)(3.23g) 在甲醇 / 水混合 物 (7 ∶ 3)(60ml) 中的懸浮液依次加入鹽酸羥胺 (1.03g) 和三乙胺 (2.06ml), 在環境溫度 攪拌反應混合物 1 小時。 用乙酸乙酯 (200ml) 和水 (200ml) 稀釋反應混合物。 分相, 水相用 乙酸乙酯 (150ml) 萃取。 經合并的有機萃取物用鹽水 (200ml) 洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 (E)-7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛肟 (3.61g), 是褐色固體。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 9.47(s, 1H)7.47(d, 1H), 7.33(d, 1H), 2.74(s, 3H)ppm。
     實施例 6.8 : 制備 (Z)-7- 溴 -N- 羥基 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 亞氨代碳酰氯
     向 (E)-7- 溴 -2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 甲醛肟 ( 實施例 6.7)(3.61g) 的二甲基 甲酰胺 (30ml) 溶液加入 N- 溴代琥珀酰亞胺 ( “NCS” )(7.54g), 將反應混合物在環境溫度攪 拌 2 小時。將水 (300ml) 加入混合物, 通過過濾分離固體, 提供 (Z)-7- 溴 -N- 羥基 -2- 甲 基 - 苯并 [d] 噁唑 -4- 亞氨代碳酰氯 (3.63g), 是橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6, 400MHz) :12.76(s, 1H)7.69(d, 1H), 7.58(d, 1H), 2.68(s, 3H)ppm。
     實施例 6.9 : 制備 7- 溴 -4-(5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁 唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑
     向 7- 溴 -N- 羥 基 -2- 甲 基 - 苯 并 [d] 噁 唑 -4- 亞 氨 代 碳 酰 氯 ( 實 施 例 6.8) (3.63g) 的 2- 丙醇 (100ml) 溶液加入 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 ( 按例如 EP 1,731,512 的描述制備 )(3.43g) 和碳酸氫鈉 (1.44g)。 于 65℃攪拌反應混合物 16 小時。 將反應混合物濃縮, 殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 2-25% v/v 乙酸乙酯 / 庚烷 ) 在硅膠上 純化, 提供 7- 溴 -4-(5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 )-2- 甲 7.71-7.42(m, 5H), 4.50(d, 1H), 4.06(d, 基 - 苯并 [d] 噁唑 (3.7g)。 1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 1H), 2.73(s, 3H)ppm。
     實 施 例 6.10 : 制 備 4-(5-(3, 5- 二 氯 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -7- 羧酸甲酯
     向 7- 溴 -4-(5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 )-2- 甲 基 - 苯 并 [d] 噁 唑 ( 實 施 例 6.9)(3.5g) 的 二 甲 基 甲 酰 胺 (40ml) 溶 液 依 次 加 入 三 乙 胺 (2.5ml)、 甲 醇 (60ml) 和 [1, 1 ′ - 二 ( 二 苯 基 膦 基 ) 二 茂 鐵 ] 二 氯 化 鈀 (II) (“PdCl2(dppf)” )(259mg)。在 80℃下在一氧化碳 (4 巴 ) 氣氛中于壓力反應器中攪拌反 應混合物 16 小時。將反應混合物冷卻至環境溫度, 在 C 鹽 塞上過濾, 濃縮。殘余物通過 柱色譜法 ( 洗脫液 : 15-55% v/v 乙酸乙酯 / 庚烷 ) 在硅膠上純化, 提供 4-(5-(3, 5- 二氯 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -7- 羧酸甲酯 (2.75g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.95-7.42(m, 5H), 4.56(d, 1H), 4.12(d, 1H), 4.02(s,3H), 2.77(s, 3H)ppm。
     實 施 例 6.11 : 制 備 4-(5-(3, 5- 二 氯 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -7- 羧酸
     向 4-(5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯 并 [d] 噁唑 -7- 羧酸甲酯 ( 實施例 6.10)(2.75g) 的四氫呋喃 (50ml) 溶液加入氫氧化鈉水 溶液 (1M)(8.7ml) 和甲醇 (5ml)。反應混合物在環境溫度下攪拌 2.5 小時。用鹽酸水溶液 (1M)(150ml) 和乙酸乙酯 (200ml) 稀釋反應混合物, 分相。有機相用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上 干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 1-6% v/v 甲醇 / 二氯甲烷 ) 在硅膠上純化, 提 供 4-(5-(3, 5- 二氯苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 )-2- 甲基 - 苯并 [d] 噁唑 -7- 羧酸 (2.12g), 是黃色固體。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 8.05-7.43(m, 5H), 4.57(d, 1H), 4.13(d, 1H), 2.79(s, 3H)ppm。
     實施例 7.1 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4-(1- 羥基 - 乙基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯
     向于 0℃在氬下攪拌的 N, N- 二異丙胺 (0.24ml) 的無水四氫呋喃 (6ml) 溶液加入 丁基鋰 (2.5M 己烷溶液 )(0.80ml)。在 0℃攪拌溶液 30 分鐘, 然后冷卻至 -85℃。向該溶液 加入 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 甲酯 ( 按例如 EP 1,731,512 的描述制備 )(404mg) 的無水四氫呋喃 (3ml) 溶液。 在 -85℃攪 拌反應混合物直至通過薄層色譜監測到完成脫質子化。 然后, 向該溶液加入乙醛 (0.14ml), 在 -85℃攪拌反應混合物 1.5 小時。通過在 -85℃加入氯化銨水溶液 ( 飽和 ) 猝滅反應。讓混合物溫熱至環境溫度, 然后用二氯甲烷萃取。 經合并的有機萃取物在硫酸鎂上干燥, 濃 縮。殘余物通過色譜法 ( 洗脫液 : 庚烷 / 二乙基醚 60 ∶ 40) 在硅膠上純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4-(1- 羥基 - 乙基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯 1 甲酸甲酯 (290mg), 是白色固體。 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.98-7.96(d, 1H), 7.60-7.45(m, 5H), 4.09-4.08(m, 1H), 3.96-3.91(m, 1H), 3.91(s, 3H), 2.63(s, 3H), 1.07 和 0.94(d, 3H)。
     實施例 7.2 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 亞乙基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     在環境溫度將 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4-(1- 羥基 - 乙基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯 ( 實施例 7.1)(0.242g, 0.51mmol)、 氫氧化 鋰一水合物 (0.06g, 1.4mmol)、 四氫呋喃 (5ml) 和水 (5ml) 的混合物攪拌 2 天。然后加入 又一部分氫氧化鋰一水合物以完成反應。一共在 5 天內加入 545mg 氫氧化鋰一水合物。將 混合物濃縮, 將殘余物溶于水。通過加入鹽酸水溶液 (1N) 酸化溶液, 用乙酸乙酯萃取。經 合并的有機萃取物在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供殘余物, 將其不加進一步純化地用于后續步 驟。LC-MS 顯示存在 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 亞乙基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁 + 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 : RT = 2.20 分鐘, m/z = 442/444/446(M-H )。
     實施例 8.1 : 制備 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸甲酯
     向經氬吹掃的密封管中加入 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸甲酯 ( 按例如 WO 2007/079162 的描述制備 )(468mg)、 乙酸鈀 (II)(23mg), N- 溴代琥珀酰亞胺 ( “NBS” )(23mg) 和乙酸 (5ml)。在 100℃于激烈攪拌 下加熱該管 24 小時。 將反應混合物冷卻至環境溫度, 用水稀釋, 然后用乙酸乙酯 (3x 25ml) 萃取。經合并的有機萃取物用水和鹽水洗滌, 用活性炭處理, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余 物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 二氯甲烷 / 環己烷 ) 在硅膠上純化, 提供 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸甲酯。MS[MH+]548。
     實施例 8.2 : 制備 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸
     向 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸甲酯 ( 實施例 8.1)(400mg) 的四氫呋喃 (3.5ml) 溶液加入氫氧化 鉀 (1.9g) 的甲醇 (3.5ml)/ 水 (3.5ml) 溶液。反應混合物在環境溫度下攪拌 2 小時。然后 通過加入鹽酸水溶液 (4N) 酸化反應混合物, 混合物用乙酸乙酯 (3x 10ml) 萃取。經合并的 有機萃取物用水 (3x 10ml) 和鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 8- 溴 -4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸 (342mg)。LC-MS : RT = 方法 A。 2.41 分鐘, [M-H] = 532/534,
     實施例 9.1 : 制備 5- 溴 -1- 萘酸
     向 1- 萘酸 ( 可商購 )(15g) 的乙酸 (37ml) 溶液滴加溴 (4.5ml)。在回流下加熱反 應混合物 4 小時。然后將反應混合物冷卻至環境溫度, 在環境溫度儲存 16 小時。通過過濾 分離固體, 用乙酸然后乙醇洗滌, 提供 5- 溴 -1- 萘酸 (10.8g), 是白色固體。1H-NMR(DMSO, 400MHz) : 8.85(d, 1H), 8.40(d, 1H), 8.21(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.76(m, 1H), 7.55(m, 1H)。
     實施例 9.2 : 制備 5- 溴 -1- 萘酸叔丁酯
     向含有 3 滴二甲基甲酰胺的 5- 溴 -1- 萘酸 ( 實施例 9.1)(10.8g) 的二氯甲烷 (93ml) 懸浮液加入草酰氯 (4ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 6 小時。濃縮溶液, 提供白 色固體, 將其再次溶于四氫呋喃。將溶液冷卻至 2 ℃, 滴加叔丁醇鉀 (7.2g) 的四氫呋喃 (148ml) 溶液, 在環境溫度攪拌反應混合物 3 小時。將溶液傾至冰上, 用乙酸乙酯萃取。經 合并的有機萃取物用水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己 烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 5- 溴 -1- 萘酸叔丁酯 (12g)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.82(d, 1H), 8.46(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.72(d, 1H), 7.60(m, 1H), 7.40(m, 1H), 1.70(s, 9H)。
     實施例 9.3 : 制備 5- 甲酰基 -1- 萘酸叔丁酯
     在 -100℃, 向冷卻至 -100℃的 5- 溴 -1- 萘酸叔丁酯 ( 實施例 9.2)(6.1g) 的無水 四氫呋喃 (54ml) 溶液滴加丁基鋰溶液 (1.6M 己烷溶液 )(12.5ml), 隨后在 -100℃加入二甲 基甲酰胺 ( “DMF” )(2.77ml)。在 -95℃攪拌反應混合物 75 分鐘。通過在 -90℃加入氯化銨 水溶液 ( 飽和 )(8ml) 猝滅反應。 在 -90℃攪拌混合物 10 分鐘, 溫熱至 0℃, 傾至冰水混合物 上。讓混合物溫熱至環境溫度, 然后用乙酸乙酯萃取兩次。經合并的有機萃取物用水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 5- 甲酰基 -1- 萘酸叔丁酯 (3g), 是黃色油狀物。 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 10.35(s, 1H), 9.50(s, 1H), 9.18(d, 1H), 8.15(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.65-7.75(m, 2H), 1.65(s, 9H)。
     實施例 9.4 : 制備 5-( 羥基亞氨基 - 甲基 )-1- 萘酸叔丁酯
     向 5- 甲酰基 -1- 萘酸叔丁酯 ( 實施例 9.3)(1.5g) 的乙醇 (7.6ml) 溶液加入羥胺 水溶液 (50% w/v)(0.48ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。濃縮反應混合物, 殘余 物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 5-( 羥基亞氨基 - 甲 基 )-1- 萘 酸 叔 丁 酯 (1.4g)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.90(d, 1H), 8.81(s, 1H), 8.62(d, 1H), 8.10(d, 1H), 7.80(d, 1H), 7.50-7.65(m, 2H), 1.70(s, 9H)。
     實 施 例 9.5 : 制 備 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸叔丁酯
     在 0℃, 向 5-( 羥基亞氨基 - 甲基 )-1- 萘酸叔丁酯 ( 實施例 9.4)(1.4g) 的二甲基 甲酰胺 (3.4ml) 溶液加入 N- 氯代琥珀酰亞胺 ( “NCS” )(759mg)。將反應混合物溫熱至環境 溫度, 在環境溫度攪拌 30 分鐘。 用水稀釋反應混合物, 用乙酸乙酯萃取。 用水和鹽水洗滌經 合并的有機萃取物, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙酸 乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 5-( 氯肟 - 甲基 )-1- 萘酸叔丁酯。將 5-( 氯肟 - 甲基 )-1- 萘酸 叔丁酯溶于二甲基甲酰胺 (2ml), 滴加 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 ( 按例如 EP 1,731,512 的描述制備 )(1.7g) 和三乙胺的二甲基甲酰胺 (2ml) 溶液。 反應混合物在環 境溫度下攪拌 16 小時。反應混合物用水稀釋, 用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取物在硫酸 鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 環己烷 / 乙酸乙酯 ) 在硅膠上純化, 提供 5-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸叔丁酯。 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.90(s, 1H), 8.62(d, 1H), 7.45-7.70(m, 5H), 7.45(s, 1H), 7.80(d, 1H), 4.30(d, 1H), 3.90(d, 1H), 1.70(s, 9H)。
     實 施 例 9.6 : 制 備 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸
     向 攪 拌 中 的 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸叔丁酯 ( 實施例 9.5)(1.0g) 的二氯甲烷 (2ml) 溶液加入三氟乙酸 (2ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 4 小時。將反應混合物濃縮, 提供固體, 將其用環己烷洗 滌, 提供 5-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸
     (0.76g)。 1H-NMR(DMSO, 400MHz) : 8.95(m, 2H), 8.20(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.65-7.80(m, 5H), 4.50(q, 2H)。
     實施例 10.1 : 制備 4- 溴 -3- 甲基 - 芐胺
     在環境溫度于氬氣氛下, 向 4- 溴 -3- 甲基 - 芐腈 ( 可商購 )(15g) 的二乙基醚 (150ml) 溶液加入氫化鋁鋰的二乙基醚 (1M)(150ml) 溶液。反應混合物在 40℃下攪拌 2 小 時。 然后, 將反應混合物冷卻至 0℃, 通過依次加入水 (10.5ml)、 氫氧化鈉水溶液 (20% w/v) (7.5ml) 和水 (37.5ml) 猝滅。分相。有機相過濾通過硅膠塞, 濃縮濾液, 提供 4- 溴 -3- 甲 基 - 芐 胺 (15.11g), 是 黃 色 油 狀 物。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.47(d, 1H), 7.19(s, 1H), 6.98(d, 1H), 3.80(s, 2H), 2.39(s, 3H)ppm。
     實施例 10.2 : 制備 N-(4- 溴 -3- 甲基 - 芐基 )- 甲酰胺
     在環境溫度, 向 4- 溴 -3- 甲基 - 芐胺 ( 實施例 10.1)(15.11g) 的甲酸乙酯 (150ml) 溶液加入三乙胺 (1.5ml)。在回流下攪拌反應混合物 16 小時。濃縮反應混合物, 殘余物 與二異丙基醚 / 庚烷 (1 ∶ 1)(100ml) 一起研磨, 提供 N-(4- 溴 -3- 甲基 - 芐基 )- 甲酰胺 (14.04g), 是 白 色 固 體。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 8.28(s, 1H), 7.49(m, 1H), 7.16(s, 1H), 6.97(m, 1H), 5.85(s, 1H), 4.42(m, 2H), 2.39(s, 3H)ppm。
     實施例 10.3 : 制備 1- 溴 -4- 異氰基甲基 -2- 甲基 - 苯
     于 0-5℃, 向 N-(4- 溴 -3- 甲基 - 芐基 )- 甲酰胺 ( 實施例 10.2)(4.3g) 的二氯甲 烷 (70ml) 溶液加入磷酰氯 (2.8g) 的二氯甲烷 (15ml) 溶液。在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。將反應混合物傾至冰水混合物 (400ml) 上, 加入碳酸氫鈉 ( 飽和 )(100ml) 和乙 酸乙酯 (250ml)。分相, 有機相用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 1- 溴 -4- 異氰基 甲基 -2- 甲基 - 苯 (4.52g), 是褐色油狀物。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.54(m, 1H), 7.22(s, 1H), 7.03(m, 1H), 4.57(s, 2H), 2.42(s, 3H)ppm。
     實施例 10.4 : 制備 2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲 基 -3, 4- 二氫 -2H- 吡咯
     在 110℃, 將 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 ( 按例如 EP 1,731,512 的描 述制備 )(8.03g)、 1- 溴 -4- 異氰基甲基 -2- 甲基 - 苯 ( 實施例 10.3)(4.16g) 和氧化銅 (I) (0.13g) 在甲苯 (50ml) 中的混合物攪拌 16 小時。 濃縮反應混合物, 殘余物通過色譜法在硅 膠 ( 洗脫液 : 乙酸乙酯 / 庚烷 ) 上純化, 提供 2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3, 5- 二氯 - 苯 基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二氫 -2H- 吡咯 (2.39g)。1H-NMR(400MHz, CDCl3) : 7.39-6.86(m, 7H), 5.39-4.98(m, 1H), 3.24-2.77(m, 1H), 2.35(m, 3H), 2.32-2.09(m, 1H)ppm。
     實 施 例 10.5 : 制 備 4-[4-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 三 氟 甲 基 -3, 4- 二 氫 -2H- 吡 咯 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸乙酯
     在環境溫度, 向 2-(4- 溴 -3- 甲基 - 苯基 )-4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二氫 -2H- 吡咯 ( 實施例 10.4)(7.0g) 在乙醇 (60ml) 和二甲基甲酰胺 (20ml) 混合物中的 溶液加入 [1, 1′ - 二 ( 二苯基膦基 ) 二茂鐵 ] 二氯化鈀 (II)(“PdCl2(dppf)” )(0.8g) 和 乙酸鈉 (1.4g)。在 85℃下, 在一氧化碳 (6 巴 ) 氣氛中于壓力反應器中攪拌反應混合物 16 小時。 將反應混合物冷卻至環境溫度, 蒸發乙醇, 加入碳酸氫鈉水溶液 ( 飽和 )(200ml) 和乙 酸乙酯 (250ml)。分相, 有機相在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過色譜法 ( 洗脫液 : 0-4% v/v 甲醇 / 二氯甲烷 ) 在硅膠上純化, 提供 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二 氫 -2H- 吡咯 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸乙酯 (2.8g)。 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.04-7.06(m, 7H), 5.46-5.06(m, 1H), 4.35(m, 2H), 3.27-3.79(m, 1H), 2.59(m, 3H), 2.38-2.10(m, 1H), 1.39(m, 3H)ppm。
     實 施 例 10.6 : 制 備 4-[4-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 三 氟 甲 基 -3, 4- 二 氫 -2H- 吡 咯 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     向 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二氫 -2H- 吡咯 -2- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸乙酯 ( 實施例 10.5)(2.8g) 的乙醇 (40ml) 溶液加入氫氧化鈉 (0.51g) 的水 (15ml) 溶液。在回流下攪拌反應混合物 1 小時。冷卻至環境溫度之后加入鹽酸水溶液 (1M)(20ml)、 水 (150ml) 和乙酸乙酯 (200ml)。分相, 有機相用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。自二異丙基醚重結晶殘余物, 提供 4-[4-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 三氟甲基 -3, 4- 二 氫 -2H- 吡咯 -2- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (2.02g), 是白色固體。1H-NMR(d6-DMSO, 400MHz) : 13.07(s, 1H), 7.91-7.58(m, 6H), 4.85(d, 1H), 4.44(d, 1H), 3.92-3.35(m, 2H), 2.58(s, 3H) ppm。
     實 施 例 11.1 : 制 備 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 萘 -1- 羧酸
     向經氬吹掃的密封管加入 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]- 萘 -1- 羧酸 ( 按例如 WO 2007/079162 的描述制備 )(454mg), 甲基取代硼 酸 (180mg), 乙酸鈀 (II)(224mg), 苯醌 (90mg), 碳酸銀 (275mg), 磷酸氫二鉀 (8265mg) 和 叔 - 丁醇 (4ml)。在 100℃于激烈攪拌下加熱該管 24 小時。濃縮反應混合物, 通過加入鹽 酸水溶液 (1N) 酸化殘余物。混合物用乙酸乙酯 (3x 25ml) 萃取。經合并的有機層用水和 鹽水洗滌, 用活性炭處理, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。殘余物通過制備型反相 HPLC 純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 萘 -1- 羧 酸 (100mg)。LC-MS : RT = 2.41 分鐘, [M-H]- = 466/468, 方法 A。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) :
     8.8(m, 1H), 8.1(m, 1H), 7.7-7.4(m, 6H), 4.3(d, 1H), 3.9(d, 1H), 2.6(s, 3H)。
     實施例 12.1 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     在氬下, 向經在 -78 ℃攪拌 5 分鐘的 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 相似化合物的制備描述于例如 EP 1,731,512)(2.83g) 的 四 氫 呋 喃 (25ml) 溶 液 緩 慢 加 入 二 ( 三 甲 基 甲 硅 烷 基 ) 氨 基 鋰 (“LiHMDS” )(1M 己烷溶液 )(6.9ml)。在 -78℃經過 3 小時之后, 快速加入冷 (-20℃ ) 的 2- 苯磺酰基 -3- 苯基 - 氧氮丙啶 ( 可商購 )(2.34g) 的四氫呋喃 (10ml) 溶液。將溫度保 持在 -65℃以下 4 小時 30 分鐘。通過在 -78℃加入氯化銨水溶液 ( 飽和 ) 猝滅反應。加入 叔 - 丁基甲基醚 (“TBME” ), 分相。有機層依次用氯化銨和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃 縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 庚烷 /TBME 9 ∶ 1) 在硅膠上純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-4- 羥基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 (738mg), 是白色固體。
     實施例 12.2 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     向 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 羥 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 12.1)(500mg) 的二氯甲烷 (20ml) 溶液加入 三氟乙酸 (“TFA” )(4ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。用水稀釋反應混合物, 分 相。有機層用水和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮。將殘余物懸浮于二異丙基醚 / 戊烷 (1 ∶ 3)。 通過過濾分離固體, 用戊烷洗滌, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基 -5- 三氟 甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (395mg), 是白色固體。 熔點 215-217℃。
     1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.98(d, 1H), 7.72(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.52(s, 2H), 7.40(s, 1H), 5.76(s, 1H), 2.61(s, 3H)。
     實 施 例 13.1 : 制 備 4-[3-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4, 4, 4- 三 氟 甲 基 -1- 羥 基 亞 氨 基 - 丁 -2- 烯基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     在環境溫度于氬氣氛下, 向 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 相似化合物的制備描述于例如 EP 1,731,512)(5g) 的無水四氫呋喃 (110ml) 溶液加入二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基鋰 (“LiHMDS” )(1M 四氫呋 喃溶液 )(11ml)。然后, 將額外的二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基鋰 (“LiHMDS” )(1M 四氫呋喃 溶液 )( 總共 6ml) 分批加入反應混合物直至觀察到反應完成。然后, 通過加入氯化銨水溶 液 ( 飽和 ) 猝滅反應混合物。混合物用二乙基醚萃取數次。經合并的有機萃取物在硫酸鎂 上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 庚烷 / 二乙基醚 9 ∶ 1) 在硅膠上純化, 提供 4-[3-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4, 4, 4- 三氟甲基 -1- 羥基亞氨基 - 丁 -2- 烯基 ]-2- 甲基 - 苯甲 酸叔丁酯 (2g)。
     實施例 13.2 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基亞氨基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     向 4-[3-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4, 4, 4- 三 氟 甲 基 -1- 羥 基 亞 氨 基 - 丁 -2- 烯 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 13.1)(1g) 在乙醇 / 水 / 四氫呋喃 (1 ∶ 2 ∶ 2)
     (25ml) 混合物中的溶液加入亞硝酸鈉 (500mg)。加入鹽酸水溶液 (2M) 將反應混合物酸化 至 pH 1.5。反應混合物在環境溫度下攪拌 24 小時。加入額外的亞硝酸鈉 (400mg), 加入 額外的鹽酸水溶液 (2M) 將反應混合物酸化至 pH 1.5, 在環境溫度攪拌反應混合物 2 小時。 加入額外的亞硝酸鈉 (100mg), 加入額外的鹽酸水溶液 (2M) 將反應混合物酸化至 pH 1.5, 在環境溫度攪拌反應混合物 24 小時。加入額外的亞硝酸鈉 (200mg), 加入額外的鹽酸水溶 液 (2M) 將反應混合物酸化至 pH 1.5, 在環境溫度將反應混合物儲存 48 小時。用二氯甲烷 和水稀釋反應混合物。分相, 有機層依次用水和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮。殘余物 通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 庚烷 / 二乙基醚 9 ∶ 1) 在硅膠上純化, 提供 4-{5-(3, 5- 二氯 - 苯 基 )-4- 羥基亞氨基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 }-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 (512mg), 是黃色固體。
     實施例 13.3 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基亞氨基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸
     向 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-4- 羥 基 亞 氨 基 -5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 13.2)(634mg) 的二氯甲烷 (4ml) 溶液加入 三氟乙酸 (“TFA” )(0.2ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 8 小時。加入額外的三氟乙酸 (0.2ml), 在環境溫度攪拌反應混合物 16 小時。反應混合物用乙酸乙酯和水稀釋, 分相。有 機層依次用水和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 羥基 亞氨基 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (554mg), 是黃色沫狀 物。1H-NMR(CDCl 3, 400MHz) : 8.94(s, 1H), 8.10(d, 1H), 7.90(m, 2H), 7.59(m, 2H), 7.44(m,
     1H), 2.69(s, 3H)。
     實施例 14.1 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯
     向 在 -78 ℃ 于 氬 下 攪 拌 15 分 鐘 的 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯 甲 酸 叔 丁 酯 ( 相 似 化 合 物 的 制 備 描 述 于 例 如 EP 1,731,512)(500mg) 的四氫呋喃 (6ml) 溶液緩慢加入二 ( 三甲基甲硅烷基 ) 氨基鋰 (“LiHMDS” )(1M 己烷溶液 )(1.1ml)。在 -78℃攪拌反應混合物 1.5 小時。然后快速加入 N- 氟苯磺酰亞胺 (“NFSI” )(433mg), 在 -78℃攪拌反應混合物 2 小時。在 -78℃加入氯化 銨水溶液 ( 飽和 ) 猝滅反應。加入叔 - 丁基甲基醚 ( “TBME” ), 分相。有機層依次用氯化銨 水溶液 ( 飽和 ) 和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : 二氯 甲烷 / 庚烷 1 ∶ 2) 在硅膠上純化, 提供 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸叔丁酯 (200mg), 是無色油狀物。
     實施例 14.2 : 制備 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸向 4-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲 基 - 苯甲酸叔丁酯 ( 實施例 14.1)(310mg) 的二氯甲烷 (3.1ml) 溶液加入三氟乙酸 ( “TFA” ) (0.62ml)。反應混合物在環境溫度下攪拌 16 小時。濃縮反應混合物, 將殘余物分散于二氯 甲烷和水。分相, 有機層依次用水和鹽水洗滌, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供 4-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-4- 氟 -5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸 (255mg) 的 400MHz) : 8.13(2x d, 1H), 7.68(m, 1 ∶ 1 非對映異構體混合物, 是白色固體。 1H-NMR(CDCl3, 2H), 7.60(2x s, 1H), 7.52(2x s, 1H), 7.48(m, 1H), 6.48 和 6.35(2x d, 1H), 2.70 和 2.68(2x s, 3H)。
     實施例 15.1 : 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 羧酸乙酯在環境溫度, 用注射器泵在 40 小時期間內將氯代肟基乙酸乙酯 (9.0g, 59.1mmol) 的乙酸乙酯 (30ml) 溶液加入 1, 3- 二氯 -5-(3, 3, 3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯 ( 根據 WO 2005/085216 制備 )(9.5g, 39.4mmol) 和碳酸氫鈉 (15.9g, 189mmol) 在乙酸乙酯 (85ml) 中 的懸浮液。反應混合物用乙酸乙酯稀釋, 用水洗滌。分開有機相, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。 殘余物通過色譜法在二氧化硅 ( 環己烷 / 乙酸乙酯 ; 4/1) 上純化, 提供 8.9g 黃色油狀物。 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.45(m, 3H), 4.49(q, 2H), 3.96(d, 1H), 3.59(d, 1H), 1.40(t, 3H)。
     實施例 15.2 : [5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 甲醇
     在環境溫度將硼氫化鋰 (0.86g, 39.7mmol) 分批加入 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三 氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 羧酸乙酯 (8.8g, 24.8mmol) 在四氫呋喃 (100ml) 和少量甲 醇 (1.5ml) 中的溶液。在 40℃攪拌 2 小時之后, 將反應混合物冷卻至 20 ℃, 用 2N 鹽酸酸 化, 攪拌 1h。 加入固體碳酸鉀直至反應混合物稍呈堿性。 在用乙酸乙酯萃取之后, 分開有機 相, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供 7.98g 的白色物質, 將其不加進一步純化地用于后續步驟。 1 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.38-7.48(m, 3H), 4.47(d, 2H), 3.82(d, 1H), 3.43(d, 1H), 1.93(t, 1H)。
     實施例 15.3 : 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 甲醛
     將 二 氧 化 錳 (17.7g, 203mmol) 加 入 [5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]- 甲醇 (7.98g, 25.4mmol) 的氯仿 (170ml) 溶液。在 60℃攪拌 4h 之后, 將反應混合物冷卻至 20 ℃, 過濾。濃縮濾液, 殘余物通過色譜法在二氧化硅 ( 環己 烷 / 乙酸乙酯 ; 3/1) 上純化, 提供 4.1g 的黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 9.93(s, 1H)7.42-7.48(m, 3H), 3.88(d, 2H), 3.50(d, 1H)。
     實施例 15.4 : 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 甲醛肟向 5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 甲 醛 (2g) 的 EtOH(4mL)/H2O(2 滴 ) 溶液加入 NH2OH 水溶液 (50%水溶液, 0.48mL)。在室溫下攪拌溶液 3 小時, 然后讓其在室溫下放置 16 小時。然后再次攪拌溶液, 加入額外的羥胺 (0.04mL)。在 3 小時之后, 通過加水猝滅反應。在用乙酸乙酯萃取之后, 分開有機相, 在硫酸鎂上干燥, 濃 縮, 提供 2.02g 的黃色固體, 將其不加進一步純化地用于后續步驟。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) 顯示非對映異構體的混合物 : 8.07 和 7.94(s, 1H), 7.43-7.38(m, 3H), 3.88(d, 1H), 3.50(d, 1H)。
     實施例 15.5 : 5′ -(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5′ - 三氟甲基 -4′, 5′ - 二氫 [3, 3′ ] 二異噁唑基 -5- 羧酸
     在室溫下, 于氬下向 5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 甲 醛肟 (500mg) 的二甲基甲酰胺 (10mL) 溶液加入 N- 氯代琥珀酰亞胺 (225mg)。在室溫下攪 拌溶液 30 分鐘, 然后將其在室溫下放置 14 小時。然后通過加水猝滅反應。在用二氯甲烷 萃取之后, 分開有機相, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供橙色殘余物, 將其不加進一步純化地用 于后續步驟。
     在室溫下, 向丙炔酸叔丁酯 (2mL) 的氯仿 (10mL) 溶液加入前述殘余物的氯仿 (10mL) 溶液。然后加入三乙胺 (0.3mL)。在室溫下攪拌溶液 30 分鐘, 然后將其在室溫下放 置 14 小時。
     然后通過加水猝滅反應。在用二氯甲烷萃取之后, 分開有機相, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供黃色油狀物。 殘余物通過色譜法在二氧化硅 ( 庚烷 / 二氯甲烷 ; 1/0 至 1/1) 上純 化, 提供 393mg 的 5′ -(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5′ - 三氟甲基 -4′, 5′ - 二氫 -[3, 3′ ] 二異 1 噁唑基 -5- 羧酸叔丁酯, 是無色油狀物。 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.46(m, 2H)7.44-7.43(m, 1H), 7.23(s, 1H), 4.15(d, 1H), 3.78(d, 1H), 1.60(s, 9H)。
     與實施例 14.2 類似, 用三氟乙酸對 5′ -(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5′ - 三氟甲基 -4′, 5′ - 二氫 -[3, 3′ ] 二異噁唑基 -5- 羧酸叔丁酯 (393mg) 進行脫保護, 提供 5′ -(3, 5- 二 氯 - 苯基 )-5′ - 三氟甲基 -4′, 5′ - 二氫 -[3, 3′ ] 二異噁唑基 -5- 羧酸 (331mg), 是白 色固體。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.65(bs, 1H)7.46(m, 2H), 7.44-7.42(m, 2H), 4.17(d, 1H),
     3.81(d, 1H)。
     實施例 16.1 : 5- 甲酰基 -2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯
     在氬下, 向 2, 5- 二甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 (2g) 的四氯化碳 (100mL) 溶液 加入 N- 溴代琥珀酰亞胺 (5g)。在氬下回流反應混合物 10 分鐘, 然后加入苯甲酰過氧化物 (75%水溶液, 300mg)。在回流下經過 1 小時之后, 加入額外的苯甲酰過氧化物 (75%水溶 液, 130mg), 再回流反應 1 小時。然后將反應混合物冷卻至室溫, 過濾溶液。濃縮濾液, 提供 黃色殘余物, 然后將其溶于水 (16mL)。在室溫下, 向該溶液加入 K2CO3(500mg), 在 90℃加熱 反應混合物一小時。
     然后用乙酸乙酯稀釋反應, 用 HCl 1M 將水相酸化至 pH = 1。在用乙酸乙酯萃取 之后, 分開有機相, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供黃色油狀物。殘余物通過色譜法在二氧化 硅 ( 庚烷 / 二乙基醚 ; 1/0 至 8/2) 上純化, 提供 5- 甲酰基 -2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲 1 酯 (210mg), 是 白 色 固 體。 H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 9.94(s, 1H)7.30(s, 1H), 4.26(s, 3H), 3.90(s, 3H)。
     實 施 例 16.2 : 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸
     向 5- 甲酰基 -2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯 (210mg) 的乙醇 (10mL) 溶液加入 NH2OH 水溶液 (50%水溶液, 0.10mL)。在室溫下攪拌溶液 4 小時, 然后濃縮, 提供白色固體, 然后將其溶于二甲基甲酰胺 (4mL)。向該溶液加入 N- 氯代琥珀酰亞胺 (180mg)。在室溫下 攪拌溶液 4 小時。將該溶液緩慢加至 1, 3- 二氯 -5-(1- 三氟甲基 - 乙烯基 )- 苯 (750mg) ( 根據 WO2005/085216 制備 ) 的二甲基甲酰胺 (6mL) 溶液。完成上述加入時, 加入三乙胺 (0.2mL)。在室溫下攪拌溶液 4 小時, 然后通過加水猝滅反應。在用二乙基醚萃取之后, 分 開有機相, 在硫酸鎂上干燥, 濃縮, 提供橙色油狀物。殘余物通過色譜法在二氧化硅 ( 庚烷 / 二乙基醚 ; 1/0 至 7/3) 上純化, 提供 300mg 的 5-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯, 是白色固體。1H-NMR(CDCl3,
     400MHz) : 7.48(m, 2H), 7.39-7.38(m, 1H), 7.23(s, 1H), 4.17(s, 3H), 4.14(d, 1H), 3.89(s, 3H), 3.75(d, 1H)。
     與 實 施 例 7.2 類 似, 5-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸得自 5-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二 1 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-2- 甲基 -2H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯。H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.49(m, 2H), 7.41(m, 1H), 7.35(s, 1H), 4.19(s, 3H), 4.15(d, 1H), 3.76(s, 3H)。
     表A:
     表 A 提供式 (I) 化合物, 其結構, 保留時間, 分子離子和 LC-MS 方法。
     實施例 17.1 : 3- 溴 -5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑向二溴甲醛肟 (6.23g, Tetrahedron Lett., 1984, 487) 的乙酸乙酯 (150ml) 溶液 加入 1, 3- 二氯 -5-(3, 3, 3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 ) 苯 (6.3g, 根據 WO2005/085216 制備 ) 和碳酸氫鈉 (9.5g)。在室溫下攪拌反應 96h。加水, 然后兩層分開。水層用乙酸乙酯萃取, 經合并的有機層在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供白色固體 (6.23g)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.47-7.43(m, 3H), 3.95(d, 1H), 3.58(d, 1H)
     實施例 17.2 : 3- 氯 -5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑
     在氯化鈉上加濃鹽酸 (2.5ml) 以產生無水 HCl 氣體。 將其用氬推進在 3- 溴 -5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 (182mg) 的四氫呋喃 (5ml) 溶液中鼓 泡。在室溫下攪拌反應過夜, 然后加入水和二乙基醚。然后分開兩層。水層用二乙基醚萃 取。 經合并的有機層用水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供殘余物, 將其分散于環己烷并過 濾; 真空濃縮濾液, 然后在高真空下干燥, 提供白色固體 (132mg)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 7.44-7.37(m, 3H), 3.84(d, 1H), 3.50(d, 1H)
     實 施 例 17.3 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯
     在氬下, 向 3- 甲基 -4- 乙酯吡唑 (616mg) 的乙腈 (15ml) 溶液加入氫化鈉 (60%, 在油中, 160mg)。 在室溫下攪拌反應混合物 1 小時, 加入 5ml 四氫呋喃促進親核試劑溶劑化。 在室溫下, 將 10ml 所得溶液緩慢加入氯異噁唑啉 ( 實施例 17.2, 630mg) 的乙腈 (10ml) 溶 液。在室溫下攪拌所得紅色溶液 30 分鐘。再次加入 5ml 吡唑鈉鹽溶液, 再攪拌混合物 1.5 小時。加入額外的 0.2ml 吡唑鈉鹽溶液, 在 30 分鐘之后通過加入水和二氯甲烷猝滅反應。 兩層分離。 水層用二氯甲烷萃取。 經合并的有機層用鹽水洗滌, 在 Na2SO4 上干燥, 濃縮。 粗 制殘余物通過柱色譜法 ( 從 c-Hex(100% ) 至 c-Hex ∶ EtOAc(80 ∶ 20)) 純化, 提供標題中 間體 (872mg), 是主要區域異構體 ( 還提供 1-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二 氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-5- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸乙酯 )。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.5(s,1H), 7.5(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.35(d, 1H), 4.30(q, 2H), 3.95(d, 1H), 2.50(s, 3H), 1.35(t, 3H)。實 施 例 17.4 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-3- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 羧酸
     向 實 施 例 17.3 的 乙 酯 (493mg) 的 10ml THF ∶ 水 (4 ∶ 1) 溶 液 加 入 氫 氧 化 鈉 (68mg)。在室溫下攪拌反應混合物 3 小時, 隨后加入 2ml 甲醇。攪拌反應過夜, 隨后在真 空中蒸發溶劑。水層用乙酸乙酯萃取, 隨后進行酸化。然后將其用乙酸乙酯萃取數次。經 合并的有機層在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供區域異構酸的混合物 (224mg, 多數為 3- 甲基, 少 數為 5- 甲基 )。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.5(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.35(d, 1H), 3.85(d, 1H), 2.50(s, 3H)。
     實 施 例 18.1 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -3- 羧酸甲酯
     在氬下, 向吡唑 -3- 羧酸甲酯 (504mg) 的乙腈 (25ml) 溶液加入氫化鈉 (160mg)。 在室溫下攪拌反應混合物 1h。將 15ml 該溶液滴加至實施例 17.2 的氯異噁唑啉 (630mg) 的乙腈 (10ml) 溶液。然后將其在室溫下攪拌 1h ; 再次加入 10ml 吡唑溶液, 將混合物攪 拌 1.5 小時。加入水和二氯甲烷猝滅反應。兩層分離。水層用二氯甲烷萃取。經合并的 有機層用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。粗制殘余物通過柱色譜法 (c-Hex(100 % ) 至 c-Hex ∶ EtOAc(80 ∶ 20)) 純 化, 提 供 標 題 中 間 體 (680mg)。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.15(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.45(d, 1H), 4.10(d, 1H), 3.95(s, 3H)。
     實 施 例 18.2 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -3- 羧酸
     向 實 施 例 18.1 的 甲 酯 (408mg) 的 5ml THF ∶ 水 (4 ∶ 1) 溶 液 加 入 氫 氧 化 鈉 (60mg)。在室溫下攪拌反應 2 小時, 隨后在真空中蒸發溶劑。水層用乙酸乙酯萃取, 隨后進 行酸化。然后將其用乙酸乙酯萃取數次。經合并的有機層在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供標題 酸 (369mg), 是淡黃色固體。 1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.20(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.05(s, 1H), 4.45(d, 1H), 4.10(d, 1H)。
     實 施 例 19.1 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 羧酸甲酯
     在氬下向吡唑 -4- 羧酸甲酯 (756mg) 的乙腈 (30ml) 溶液加入氫化鈉 (240mg)。 在室溫下攪拌反應混合物 1h。將 15ml 該溶液滴加至實施例 17.2 氯異噁唑啉 (630mg) 的 乙腈 (10ml) 溶液。然后將其在室溫下攪拌 1h ; 再次加入 15ml 吡唑溶液, 混合物攪拌經 過周末。加入水和二氯甲烷猝滅反應。兩層分離。水層用二氯甲烷萃取。經合并的有 機層用鹽水洗滌, 在硫酸鈉上干燥, 濃縮。粗制殘余物通過柱色譜法 (c-Hex(100 % ) 至 c-Hex ∶ EtOAc(80 ∶ 20)) 純化, 提供標題中間體 (810mg), 是黃色固體。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.60(s, 1H), 8.10(s, 1H), 7.5(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(d, 1H), 3.75(s, 3H)。
     實 施 例 19.2 : 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 羧酸
     向 實 施 例 19.1 甲 酯 (513mg) 的 12.5ml THF ∶ 水 (4 ∶ 1) 溶 液 加 入 氫 氧 化 鈉 (75mg)。 在室溫下攪拌反應混合物 3 小時, 隨后加入 2ml 甲醇。 攪拌反應過夜, 隨后在真空中 蒸發溶劑。 水層用乙酸乙酯萃取, 隨后進行酸化。 然后將其用乙酸乙酯萃取數次。 經合并的 有機層在硫酸鈉上干燥, 濃縮, 提供標題酸 (452mg), 是黃色固體。1H-NMR(CDCl3, 400MHz) : 8.55(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.50(m, 2H), 7.45(m, 1H), 4.35(d, 1H), 4.00(d, 1H)。
     實施例 19.3 : 自羧酸制備本發明化合物的方法 C
     向 適 當 的 羧 酸 例 如 1-[5-(3, 5- 二 氯 - 苯 基 )-5- 三 氟 甲 基 -4, 5- 二 氫 - 異 噁 唑 -3- 基 ]-1H- 吡唑 -4- 羧酸 ( 實施例 19.2, 98mg) 在二氯甲烷 (10ml) 中的溶液 / 懸浮液 加入適當的胺, 例如硫雜環丁烷 -3- 基胺 ( 三氟乙酸鹽, 118mg), O-( 苯并三唑 -1- 基 )-N, N, N′, N′ - 四甲基脲鎓四氟硼酸鹽 (TBTU)(80mg) 和三乙胺 (0.125ml)。在室溫下攪拌所 得混合物過夜。然后將其用稀鹽酸水溶液淬滅。有機層用水洗滌, 隨后在硫酸鈉上干燥, 濃 縮。殘余物通過柱色譜法 ( 洗脫液 : c-Hex ∶ EA(95 ∶ 5) 至 c-Hex ∶ EA(75 ∶ 25)) 在硅
     膠上純化, 提供表 B 化合物編號 B4(72mg), 是無色固體。熔點 85-87℃。
     該方法用來下述化合物 :
     自 1-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-3- 甲基 (5- 甲基區域異構體 )-1H- 吡唑 -4- 羧酸 ( 其制備描述于實施例 17.4) 制備表 B 的化合物 編號 B1, B2,
     自 1-[5-(3, 5- 二氯 - 苯基 )-5- 三氟甲基 -4, 5- 二氫 - 異噁唑 -3- 基 ]-1H- 吡 唑 -3- 羧酸 ( 其制備描述于實施例 18.2) 制備表 B 的化合物編號 B3,
     表B:
     表 B 提供式 (I) 化合物, 其結構, 熔點和 1H-NMR 數據。
     生物實施例
     該實施例說明式 (I) 化合物的殺蟲和殺螨特性。測試如下進行 :
     棉貪夜蛾 (Spodoptera littoralis) :
     將棉花葉碟置于 24- 孔微滴定板中的瓊脂上, 并以 200ppm 的施用率用測試溶液噴 霧。干燥后, 用 5 只 L1 幼蟲侵染所述葉碟。處理 3 天后 (DAT) 檢查樣本的死亡率、 取食行 為或生長調節。
     下述化合物提供至少 80%的棉貪夜蛾防治 : A1, A2, A5, A6, A7, A8, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A21, A22, A23, A24, A25, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A39, A40, A41A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A53, A54, A55, A59, A60, A61, A62。
     煙芽夜蛾 (Heliothis virescens) :
     將 卵 (0-24 小 時 齡 ) 置 于 24- 孔 微 滴 定 板 中 的 人 工 餌 料 上, 并通過移液以 200ppm( 孔內濃度 18ppm) 的施用率用測試溶液處理。4 天的溫育期后, 檢查樣本的卵死亡 率、 幼蟲死亡率和生長調節。
     下述化合物提供至少 80%的煙芽夜蛾防治 : A1, A2, A3, A4, A5, A6, A7, A8, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A18, A19, A21, A22, A24, A25, A30, A31, A32, A33, A34, A35,
     A37, A38, A39, A40, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A55, AA57, A58, A59, A60, A61, A62。
     小菜蛾 (Plutella xylostella) :
     通過移液以 200ppm( 孔內濃度 18ppm) 的施用率用測試溶液處理盛有人工餌料的 24- 孔微滴定板 (MTP)。干燥后, 用 L2 幼蟲 (7-12 每孔 ) 侵染所述 MTP。6 天的溫育期后, 檢查樣本的幼蟲死亡率和生長調節。
     下述化合物提供至少 80%的小菜蛾防治 : A1, A2, A5, A6, A7, A8, A9, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A24, A25, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A37, A38, A39, A40, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A52, A53, A54, A55, A57, A58, A59, A60, A61, A62, B3。
     帶斑黃瓜葉甲 (Diabrotica balteata) :
     通過移液以 200ppm( 孔內濃度 18ppm) 的施用率用測試溶液處理有人工餌料的 24- 孔微滴定板 (MTP)。干燥后, 用 L2 幼蟲 (6-10 每孔 ) 侵染所述 MTP。5 天的溫育期后, 檢查樣本的幼蟲死亡率和生長調節。
     下述化合物提供至少 80%的帶斑黃瓜葉甲防治 : A1, A2, A5, A6, A7, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A21, A22, A24, A25, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A38, A61, A62。 A39, A40, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A59, A60,
     煙薊馬 (Thrips tabaci) :
     將向日葵葉碟置于 24- 孔微滴定板中的瓊脂上, 并以 200ppm 的施用率用測試溶液 噴霧。干燥后, 用混齡蚜蟲種群侵染所述葉碟。7 天的溫育期后, 檢查樣本的死亡率。
     下述化合物提供至少 80%的煙薊馬防治 : A1, A2, A5, A6, A7, A8, A10, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A21, A24, A25, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A39, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A53, A54, A57, A58, A59, A60, A61, A62。
     二斑葉螨 (Tetranychus urticae) :
     將菜豆葉碟置于 24- 孔微滴定板中的瓊脂上, 并以 200ppm 的施用率用測試溶液噴 霧。 干燥后, 用混齡葉螨種群侵染所述葉碟。 8 天后, 檢查葉碟的卵死亡率、 幼蟲死亡率和成 蟲死亡率。
     下述化合物提供至少 80%的二斑葉螨防治 : A1, A2, A4, A5, A6, A7, A8, A10, A11, A12, A13, A14, A15, A16, A17, A18, A19, A20, A21, A22, A30, A31, A32, A33, A34, A35, A39, A40, A41, A42, A43, A44, A45, A46, A47, A48, A49, A50, A51, A53, A54, A55, A57, A59, A60, A61, A62。
     用相同方案測試表 A 的化合物編號 A26, A27, A28, A29, A36 和 A56, 其在試驗條件 下對死亡率、 攝食行為或生長調節幾乎不顯示或者不顯示效果。65

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