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擬人參皂苷F11磷脂復合物及制備方法和用途.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310027916.1

申請日:

2013.01.24

公開號:

CN103110589B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/16申請日:20130124|||公開
IPC分類號: A61K9/16; A61K31/7048; A61K47/24; A61K47/48; A61P25/36; A61P9/10; A61P25/28 主分類號: A61K9/16
申請人: 沈陽藥科大學
發明人: 吳春福; 楊靜玉; 唐星; 王芳; 王立輝
地址: 110016 遼寧省沈陽市沈河區文化路103號
優先權:
專利代理機構: 沈陽智龍專利事務所(普通合伙) 21115 代理人: 宋鐵軍;周楠
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310027916.1

授權公告號:

103110589B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.06.19|||2013.05.22

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種擬人參皂苷F11磷脂復合物及制備方法和用途,屬于藥物制劑領域。本發明的擬人參皂苷F11磷脂復合物是將磷脂分散在一定濃度的親水性載體溶液中,然后加入擬人參皂苷F11,研磨成粒徑小于1000nm的懸浮液,其中藥物與磷脂相互作用成磷脂復合物。制成磷脂復合物后藥物脂溶性增加,對細胞膜的通透性增加,從而使擬人參皂苷F11的生物利用度大大提高,可制成速釋微丸,制備的擬人參皂苷F11速釋微丸益智活性顯著提高。制備過程中沒有使用有機溶劑,避免了環境污染,增加了生產安全性。

權利要求書

權利要求書一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:是將擬人參皂苷F11加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,并在研磨機中進行研磨得到的;擬人參皂苷F11與磷脂的質量比為1:1?10,擬人參皂苷F11與親水性輔料水溶液的質量比為1:1?10。
根據權利要求1所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:所述磷脂選自天然磷脂或合成磷脂。
根據權利要求2所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:所述的天然磷脂是氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或氫化大豆磷脂與蛋黃磷脂兩者的混合物;所述的合成磷脂是二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二棕櫚酰磷脂酰膽堿二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺兩者的混合物。
根據權利要求1所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:所述的磷脂為氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
根據權利要求1所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種;所述的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素。
根據權利要求1或5所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為1?10%。
根據權利要求1中所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:擬人參皂苷F11的磷脂復合物粒徑小于1000nm。
一種如權利要求1所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物的制備方法,其特征在于:步驟如下:
(1)將磷脂通過磁力攪拌均勻分散在親水性載體水溶液中;
(2)按上述比例將擬人參皂苷F11分2?6次加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,通過在1500 r·min?1高速運轉的研磨機中研磨1h?6h,制得擬人參皂苷F11的磷脂復合物研磨懸浮液。
根據權利要求8中所述的一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物的制備方法,其特征在于:磷脂復合物的研磨懸浮液,應加入輔料,輔料為十二烷基硫酸鈉(SDS)、普朗尼克(F68、F127)、滑石粉的一種或多種。
根據權利要求9所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物在制備藥物中的應用,其特征在于:磷脂復合物的研磨懸浮液,通過均勻的噴于素丸作為制備速釋微丸藥物的應用。

說明書

說明書擬人參皂苷F11磷脂復合物及制備方法和用途
技術領域
本發明屬于藥物制劑領域,具體說是涉及一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物及其制備方法,以及其在藥物制劑中的應用。
背景技術
擬人參皂苷F11屬于奧克梯隆型人參皂苷,奧克梯隆型人參皂苷是一種側鏈為吠喃環的四環三菇類糖普化合物,是從西洋參中提取出的一種成分,近些年也發現在竹節參、珠子參、羽葉三七和越南人參等五加科人參屬植物中存在。分子式為C42H72O14,分子量為801.03,結構式如下:

目前對擬人參皂苷F11的藥理研究主要有以下幾個方面:(l)奧克梯隆型皂營有拮抗嗎啡身體依賴、精神依賴的形成及拮抗甲基苯丙胺神經毒性的作用;(2)對心腦血管系統的保護作用;(3)保護神經系統、促智及預防老年癡呆的作用。
1、在戒毒方面的作用
李竹等在研究中發現奧克梯隆型皂普有拮抗嗎啡依賴的作用,并對其可能的作用機制進行研究。結果表明擬人參皂普F11明顯的降低減低嗎啡抑制cAMP的作用,并且可以降低嗎啡與受體的結合能力。吳春福等在專利中報道擬人參皂普F11能顯著的抵抗由嗎啡引起的記憶障礙、自主活動增加并能鎮痛作用。
2、對心腦血管系統的作用
楊世杰等研究了擬人參皂營F11對心肌細胞動作電位的影響,結果表明擬人參皂苷F11可能有激活c擴+通道的作用。傅風華等研究了擬人參皂營元再抗血小板聚集的作用。將小鼠隨機分為空白、阿司匹林、氯毗格雷、擬人參皂營元組,給藥后采血測定血小板的聚集率,發現擬人參皂營元可以顯著的抑制血小板的聚集。李平亞等經實驗發現擬人參皂普F11,有很好的治療中風和心腦缺血的作用。將擬人參皂普F11單體或含有擬人參皂普F11的有效成分開發成藥物,在治療心腦缺血中有毒副作用小、療效快等優點。
3、對神經系統的作用
孟祥穎等究研究了從西洋參莖葉中共同提取分離F11,和Rg1的制備方法,并對兩者的集合組分的藥理作用進行了探討,發現F11和Rg1集合組分能使小鼠一記憶獲得記憶再現和改善及鞏固記憶的作用,并且具有改善膽堿能神經系統及兒茶酚胺類神經系統的作用,同時還可以促進神經細胞增殖和保護腦細胞的功能。董迎旭研究了F11對多種條件引起的神經元損傷具有保護作用,運用體外培養多種大鼠神經元的缺血損傷模型。
擬人參皂苷F11療效明確,但由于極性較大且相對分子質量較大,口服吸收不完全,造成生物利用度低。為了提高口服吸收度,降低用藥劑量,有必要采取有效途徑對擬人參皂苷F11進行前處理,制備合適的劑型,改善其生物利用度。將擬人參皂苷F11制備其磷脂復合物,脂溶性變大,可顯著改善其對細胞膜的親和性。關于人參總皂苷的磷脂復合物的專利有歐洲專利EP0283713,皂苷的磷脂復合物以及藥學和化妝品應用,專利公開了多種皂苷包括人參皂苷磷脂復合物及其制備方法,但未涉及擬人參皂苷F11磷脂復合物及其制備方法。中國專利(申請號200810010601.5),人參皂苷Rg3磷脂復合物及制備方法,制備方法采用介電常數小的有機溶劑溶解人參皂苷Rg3與磷脂復合物,經蒸發溶劑等工藝過程制成人參皂苷Rg3磷脂復合物。已發表文獻有中國藥學雜志2003年第6期438頁,人參總皂苷磷脂復合物包衣微丸的制備,未涉及擬人參皂苷F11磷脂復合物及其制備方法。關于擬人參總皂苷F11磷脂復合物的制備及應用尚未見相關專利報道。
發明內容
發明目的
本發明提供了一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物及制備方法,以及其在藥物制劑中的應用,目的是為了進一步提高擬人參皂苷F11的口服生物利用度。
技術方案
一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:是將擬人參皂苷F11加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,并在研磨機中進行研磨得到的;擬人參皂苷F11與磷脂的質量比為1:1?10,擬人參皂苷F11與親水性輔料水溶液的質量比為1:1?10。
所述磷脂選自天然磷脂或合成磷脂。
所述的天然磷脂是氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或氫化大豆磷脂與蛋黃磷脂兩者的混合物;所述的合成磷脂是二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二棕櫚酰磷脂酰膽堿二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺兩者的混合物。
所述的磷脂為氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種;所述的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素。
所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為1?10%。
擬人參皂苷F11的磷脂復合物粒徑小于1000nm。
一種如上所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物的制備方法,其特征在于:步驟如下:
(1)將磷脂通過磁力攪拌均勻分散在親水性載體水溶液中;
(2)按上述比例將擬人參皂苷F11分2?6次加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,通過在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨1h?6h,制得擬人參皂苷F11的磷脂復合物研磨懸浮液。
磷脂復合物的研磨懸浮液,應加入輔料,輔料為十二烷基硫酸鈉(SDS)、普朗尼克(F68、F127)、滑石粉的一種或多種。
擬人參皂苷F11的磷脂復合物在制備藥物中的應用,磷脂復合物的研磨懸浮液,通過均勻的噴于素丸作為制備速釋微丸藥物的應用。
優點及效果
本發明的優點與積極效果如下:
本發明即采用懸浮研磨技術制備擬人參皂苷F11磷脂復合物,它將擬人參皂苷F11同分散有磷脂且具有一定粘度的親水性輔料懸浮液加入研磨裝置。藥物及磷脂在研磨機內由研磨球進行極細的研磨,在分散盤高速旋轉產生分散、混合、循環效應,由此形成吸料、研磨、出料的高效率循環,在此過程中研磨懸浮液同時受到高速旋轉時產生的離心力、研磨球的研磨力和剪切力的作用,磷脂的粒徑減小、表面積增大,使磷脂與擬人參皂苷F11充分相互作用形成磷脂復合物。較其他方法制備的磷脂復合物具有更好的穩定性和更高的細胞膜通透性,能夠有效提高口服生物利用度。尤其是本發明在制備磷脂復合物的過程中,沒有使用有機溶劑,提高了制備過程中的安全性,減少環境污染,生產工藝方便簡單,利于工業化生產。尤其是優化了微丸的輔料及制備方法,利用液相層積方法制備速釋微丸,進一步提高了生物利用度,增強了療效。
附圖說明
圖1為beagle犬口服磷脂復合物?速釋膠囊和原料藥粉末?膠囊后擬人參皂苷F11的血藥濃度-時間曲線(n=6)。
具體實施方式
下面結合實施例對本發明進行進一步描述。以下實施例僅為本發明的幾個具體實施例,但本發明的設計構思并不局限于實施例。
一種擬人參皂苷F11的磷脂復合物,其特征在于:是將擬人參皂苷F11加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,并在研磨機中進行研磨得到的;擬人參皂苷F11與磷脂的質量比為1:1?10,擬人參皂苷F11與親水性輔料水溶液的質量比為1:1?10。
所述擬人參皂苷F11與磷脂的質量比為1:1?2。
所述磷脂選自天然磷脂或合成磷脂。
所述的天然磷脂是氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或氫化大豆磷脂與蛋黃磷脂兩者的混合物;所述的合成磷脂是二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺或二棕櫚酰磷脂酰膽堿二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺兩者的混合物。
所述的磷脂為氫化大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黃磷脂或二棕櫚酰磷脂酰膽堿。
所述的親水性輔料選自纖維素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、明膠和黃原膠中的一種或多種。
所述的纖維素衍生物為羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素或羥甲基纖維素。
所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為1%?10%。
所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為1?3%。
所述的親水性輔料在親水性輔料水溶液中的質量百分比為2%。
擬人參皂苷F11的磷脂復合物粒徑小于1000nm。
一種如上所述的擬人參皂苷F11的磷脂復合物的制備方法,其特征在于:步驟如下:
(1)將磷脂通過磁力攪拌均勻分散在親水性載體水溶液中;
(2)按上述比例將擬人參皂苷F11分2?6次加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,通過在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨1h?6h,制得擬人參皂苷F11的磷脂復合物的研磨懸浮液。
上述研磨的懸浮液制備過程中,將擬人參皂苷F11分4次加入到分散有磷脂的親水性輔料水溶液中,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3小時。
磷脂復合物的研磨懸浮液中,應加入藥學上可接受的輔料,輔料為十二烷基硫酸鈉(SDS)、普朗尼克(F68、F127)、滑石粉的一種或多種。加入表面活性劑,這樣能夠有效減小粒子的粒徑。
擬人參皂苷F11磷脂復合物研磨懸浮液中,擬人參皂苷F11的質量百分比為20%?70%。
擬人參皂苷F11磷脂復合物研磨懸浮液中,擬人參皂苷F11的質量百分比為40%?60%。
擬人參皂苷F11的磷脂復合物在制備藥物中的應用,其特征在于:磷脂復合物的研磨懸浮液,通過均勻的噴于素丸作為制備速釋微丸藥物的應用。
將磷脂復合物的研磨懸浮液采用液相層積的方法層積在空白微丸表面。
上述空白微丸可以為空白微晶纖維素微丸和蔗糖丸。
下述實施例中的方法,如無特別說明,均為常規方法。
下述的實施例中的百分含量如無特別說明,均為質量百分含量。
(一)擬人參皂苷F11研磨懸浮液的制備方法:稱取擬人參皂苷F11原料藥,將每份擬人參皂苷F11分別與上述不同濃度的親水性輔料水溶液一起放置于研磨杯內,分別分為2?6次投料,再與磷脂進行研磨,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨1?6h,最佳為3h。
(二)擬人參皂苷F11速釋微丸的制備方法:使用上述方法制備的擬人參皂苷F11研磨懸浮液,加入適宜表面活性劑等混合均勻,液相層積到空白微丸表面,制備成速釋微丸。控制液相層積的運行參數,然后烘干,制得微丸。所制微丸口服生物利用度顯著提高,與單純溶液相比,能夠更加有效的改善相關癥狀。
下面結合具體的實施例對本發明做進一步說明。
擬人參皂苷F11的磷脂復合物(研磨懸浮液)制備:
實施例1:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1130g、氫化大豆磷脂300g、羥丙基纖維素(HPC)30g、蒸餾水270g;將30g的羥丙基纖維素(HPC)于270g蒸餾水中,制備成羥丙基纖維素水溶液;取氫化大豆磷脂300g均勻分散在羥丙基纖維素水溶液中;稱取30g擬人參皂苷F11原料藥,分為2次投料,與上述羥丙基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11磷脂復合物研磨懸浮液(以下簡稱:擬人參皂苷F11研磨懸浮液)。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例2:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥丙基纖維素(HPC)5g、蒸餾水45g;將5g的羥丙基纖維素(HPC)于45g蒸餾水中,制備成羥丙基纖維素水溶液;取大豆卵磷脂75g均勻分散在羥丙基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為2次投料,與上述羥丙基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨1h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例3:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、蛋黃磷脂50g、羥丙基纖維素(HPC)50g、蒸餾水450g;將50g的羥丙基纖維素(HPC)于450g蒸餾水中,制備成羥丙基纖維素水溶液;取蛋黃磷脂50g均勻分散在羥丙基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為6次投料,與上述羥丙基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例4:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1130g、氫化大豆磷脂300g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;將5g的羥丙基甲基纖維素于245g蒸餾水中,制備成羥丙基甲基纖維素水溶液;取氫化大豆磷脂300g均勻分散在羥丙基甲基纖維素水溶液中;稱取30g擬人參皂苷F11原料藥,分為3次投料,與羥丙基甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例5:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;將5g的羥丙基甲基纖維素于245g蒸餾水中,制備成羥丙基甲基纖維素水溶液;取大豆卵磷脂75g均勻分散在羥丙基甲基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為4次投料,與羥丙基甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例6:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、蛋黃磷脂50g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;將5g的羥丙基甲基纖維素于245g蒸餾水中,制備成羥丙基甲基纖維素水溶液;取蛋黃磷脂50g均勻分散在羥丙基甲基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為3次投料,與羥丙基甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例7:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1130g、氫化大豆磷脂300g、羥甲基纖維素(HMC)2.5g、蒸餾水247.5g;將2.5g的羥甲基纖維素于247.5g蒸餾水中,制備成羥甲基纖維素水溶液;取氫化大豆磷脂300g均勻分散在羥甲基纖維素水溶液中;稱取30g擬人參皂苷F11原料藥,分為4次投料,與羥甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例8:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥甲基纖維素(HMC)2.5g、蒸餾水247.5g;將2.5g的羥甲基纖維素于247.5g蒸餾水中,制備成羥甲基纖維素水溶液;取大豆卵磷脂75g均勻分散在羥甲基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為4次投料,與羥甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例9:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、蛋黃磷脂50g、羥甲基纖維素(HMC)2.5g、蒸餾水247.5g;將2.5g的羥甲基纖維素于247.5g蒸餾水中,制備成羥甲基纖維素水溶液;取蛋黃磷脂50g均勻分散在羥甲基纖維素水溶液中;稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,分為4次投料,與羥甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨3h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下。
實施例10:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、二棕櫚酰磷脂酰膽堿100g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)2.5g、蒸餾水247.5g;將2.5g的羥丙基甲基纖維素于247.5g蒸餾水中,制備成羥丙基甲基纖維素水溶液;取二棕櫚酰磷脂酰膽堿100g均勻分散在羥丙基甲基纖維素水溶液中;分為4次投料,稱取50g擬人參皂苷F11原料藥,與羥丙基甲基纖維素水溶液一起放置于研磨杯內,在1500r·min?1高速運轉的研磨機中研磨6h,得擬人參皂苷F11研磨懸浮液。擬人參皂苷F11原料藥研磨后在顯微鏡下平均粒徑減小至1μm以下·。
實施例11:
磷脂為氫化大豆磷脂與蛋黃磷脂的混合物,親水性輔料為聚乙烯吡咯烷酮,其它條件同實施例1。
實施例12:
磷脂為二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺,親水性輔料為聚乙二醇,其它條件同實施例2。
實施例13:
磷脂為二棕櫚酰磷脂酰膽堿與二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺兩者的混合物,親水性輔料為明膠,其它條件同實施例3。
實施例14:
磷脂為二棕櫚酰磷脂酰膽堿,親水性輔料為黃原膠,其它條件同實施例4。
實施例15:
磷脂為二棕櫚酰磷脂酰膽堿,親水性輔料為聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇,其它條件同實施例5。
上述實施例中最優投料次數4次,研磨時間3小時。
擬人參皂苷F11速釋膠囊的制備方法:
實施例16:
擬人參皂苷F11研磨懸浮液70g(研磨懸浮液重量)、空白微丸100g;
擬人參皂苷F11速釋微丸制備方法:分別取實施例中制備的擬人參皂苷F11研磨懸浮液70g,空白微丸100g,采用液相層積方法層積到空白微丸表面。40℃干燥12h。
制備過程分析:
按照上述方法依次將實施例1、2、4、5、7、8和10制備的擬人參皂苷F11研磨懸浮液層積在空白微丸表面,在層積的過程中,實施例1、4、7的研磨懸浮液經常出現噴槍堵塞的情況,導致層積過程的中止,影響制備速度和效率。實施例2、8和10制備的研磨懸浮液長期放置出現聚集分層現象,因此篩選實施例5為最優處方,但是該優選不能被作為本發明的限制,其它親水性輔料和磷脂也能夠實現本發明目的。
實施例17:
制備擬人參皂苷F11研磨懸浮液:擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;制備方法與實施例5相同,得到擬人參皂苷F11研磨懸浮液。選取微晶纖維素空白微丸,按照實施例16制備載藥微丸。
觀察結果及分析
制備的微丸表面凹凸不平,有微小顆粒,不夠圓整光滑。因此考慮在研磨懸浮液中加入適量表面活性劑和潤滑劑。
實施例18:
制備擬人參皂苷F11研磨懸浮液:
取擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;制備方法與實施例5相同,得到擬人參皂苷F11研磨懸浮液。
擬人參皂苷F11速釋微丸制備:
在研磨懸浮液中加入十二烷基硫酸鈉1g,滑石粉0.5g,充分溶解,混合均勻。選取微晶纖維素空白微丸,再按照實施例16制備載藥微丸。
觀察結果及分析:
制備過程順利進行,沒有發生噴槍堵塞中止試驗的情況,制備的微丸表面光滑,圓整。
實施例19:
制備擬人參皂苷F11研磨懸浮液:
取擬人參皂苷F1150g、大豆卵磷脂75g、羥丙基甲基纖維素(HPMC)5g、蒸餾水245g;制備方法與實施例5相同,得到擬人參皂苷F11研磨懸浮液。
擬人參皂苷F11速釋微丸制備:
在研磨懸浮液中加入普朗尼克(F68)和普朗尼克(F127)各1g,滑石粉0.5g,充分溶解,混合均勻。選取蔗糖空白微丸,再按照實施例16制備載藥微丸。
觀察結果及分析:
制備過程順利進行,沒有發生噴槍堵塞中止試驗的情況,制備的微丸表面光滑,圓整。
擬人參皂苷F11速釋微丸生物利用度試驗結果:
實施例20、擬人參皂苷F11速釋微丸Beagle犬體內藥物動力學研究
20.1材料和儀器
擬人參皂苷F11速釋微丸:自制(實施例13)
擬人參皂苷F11原料藥:沈陽藥科大學
Waters UPLC/MS/MS:Waters公司
20.2色譜質譜條件
色譜柱:BEH C18,1.7μm柱[2.1mm I.D.×50mm]
流動相:

流速:0.2ml/min    柱溫:35℃    進樣量:5μl。
20.3給藥方案
磷脂復合物?速釋微丸:按照本發明實施例13制備的擬人參皂苷F11速釋微丸。
原料藥粉末?微丸:將擬人參皂苷F11原料藥直接灌入微丸。
選擇健康Beagle犬6只,雌雄各半,分為A,B兩組,每組3只,實驗前禁食一夜。
給藥方案:A組分別口服給自制擬人參皂苷F11磷脂復合物?速釋微丸兩粒(每粒含擬人參皂苷F11100mg),B組分別口服給擬人參皂苷F11原料藥粉末?膠囊微丸(每粒含擬人參皂苷F11100mg),然后于給藥后0.5h,1h,1.5h,2h,3h,4h,5h,6h,8h,12h,24h,48h取血,測定血漿中各個時間點的藥物濃度。
20.4實驗結果
實驗動物口服磷脂復合物?速釋微丸后各時間點的血藥濃度測定結果見表1,實驗動物口服原料藥粉末?微丸后各時間點的血藥濃度測定結果見表2,實驗動物各時間點血藥濃度的平均值與時間的關系見圖1。
表1口服磷脂復合物?速釋微丸后各時間點擬人參皂苷F11的血藥濃度


表2口服原料藥粉末?微丸后各時間點擬人參皂苷F11的血藥濃度

圖1beagle犬口服磷脂復合物?速釋微丸和原料藥粉末?微丸后擬人參皂苷F11的血藥濃度-時間曲線(n=6)。
用DAS2.0軟件,用統計矩估算藥物動力學參數結果見表3。
表3統計矩估算磷脂復合物?速釋微丸和原料藥粉末?微丸后擬人參皂苷F11的各項藥動學參數


以上實驗結果證明加液研磨技術制備擬人參皂苷F11磷脂復合物,再將復合物懸浮液層積到微丸上,對于生物利用度的提高具有明顯作用。
擬人參皂苷F11速釋微丸作為藥物的應用藥效學研究
選取實施例18制備的擬人參皂苷F11速釋微丸制備進行藥效學研究。
實施例21、對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆小鼠學習記憶障礙的保護作用
21.1材料
擬人參皂苷F11:沈陽藥科大學天然藥物化學實驗室制備。
擬人參皂苷F11速釋微丸:按照本發明實施例18自制的微丸。
Aβ1?42:Sigma美國,批號:079K872。
鹽酸多奈哌齊:衛材(中國)藥業有限公司,批號:090922A。
昆明種小鼠,雄性,18?22g,由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。許可證號:SCXK?(京)2009?0004。
Y迷宮:自制。
新物體辨別箱:上海移數信息科技有限公司。
Morris水迷宮:上海移數信息科技有限公司。
小鼠避暗實驗箱:上海移數信息科技有限公司。
21.2方法與結果
21.2.1擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42小鼠Y迷宮實驗的影響
將60只小鼠隨機分為5組:空白對照組、模型對照組、擬人參皂苷F11水溶液組、擬人參皂苷F11速釋微丸組及鹽酸多奈哌齊0.65mg/kg組,每組10只。擬人參皂苷F11速釋微丸組將微丸研碎之后分散在水中,灌胃。除空白對照組外,其余各組小鼠側腦室注射Aβ1?42溶液3μL(含Aβ1?42410pmol),空白對照組小鼠側腦室注射等體積溶劑。術后第1天起,各組小鼠連續灌胃給藥,給藥體積為20ml/kg,空白對照組及模型對照組給予等體積蒸餾水,直至實驗結束。術后第8天進行小鼠Y迷宮實驗。
Y迷宮由三個相同規格的成120度角的臂構成,分別命名為A、B和C。Y迷宮底部鋪一層新鮮墊料并且每只動物檢測結束后及時更換,并用75%乙醇消毒以消除上一只動物留下的氣味對下一只動物的干擾。實驗時小鼠隨機背對迷宮的某一壁放到迷宮的中央三角形區域,然后讓其在迷宮中自由探索8min,記錄每只小鼠的進臂總次數和進臂順序,計算自發交替反應率(實際自發交替反應數/可能的最大自發交替反應數*100%)。
實驗結果表明:各組小鼠進入Y迷宮三個臂的總次數未見顯著性差異。與空白對照組相比,模型對照組小鼠在Y迷宮中自發交替反應率顯著下降;與模型對照組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組及鹽酸多奈哌齊0.65mg/kg組小鼠在Y迷宮中自發交替反應率顯著增加,且擬人參皂苷F11速釋微丸組增加的較擬人參皂苷F11水溶液組多,結果見表4。
表4.擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠Y迷宮進壁總次數及自發交替反應率的影響

##P<0.01與空白對照組相比;**P<0.01,***P<0.001與模型對照組相比。
21.2.2擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42小鼠新物體辨別實驗的影響
分組、造模和給藥方法同21.2.1。術后第8?11天進行新物體辨別實驗。新物體辨別箱規格為50cm×50cm×45cm。測試前兩日,將小鼠面向箱壁放入箱中適應3min,每日兩次。測試當天,先將小鼠放入空箱中并允許自由探索3min,以適應環境,取出。將2個完全相同的物體(A1、A2)于距同側箱壁8cm處呈直線排開,再將這只小鼠面向箱壁放入箱中,如果小鼠用它的鼻子在1cm之內指向物體或觸及鼻子則被視為探索行為。記錄5min內探索兩物體的時間(tA1、tA2),1h后,將其中一物體換成一個新物體(B),B物體為將上述兩物體中之一翻轉,改變視覺形狀。將小鼠再次放入,記錄探索兩物體所用時間(tA3、tB),計算優先指數,公式如下:Preferential index=tB/(tA3+tB)。
實驗結果表明:與空白對照組相比,模型對照組小鼠1h測試階段的優先指數顯著降低。與模型對照組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組及鹽酸多奈哌齊能夠顯著升高小鼠1h測試階段的優先指數,且擬人參皂苷F11速釋微丸組高于擬人參皂苷F11水溶液組,結果見表5。
表5.擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠優先指數的影響


###P<0.001與空白對照組相比;*P<0.05,**P<0.01與模型對照組相比。
21.2.3擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42小鼠Morris水迷宮實驗的影響
分組、造模和給藥方法同21.2.1。術后第12?17天進行Morris水迷宮實驗。Morris水迷宮由直徑為120cm、高為40cm的黑色圓形水池和一個直徑為12cm,高度為30cm的圓柱形透明平臺組成,水池上方有一攝像系統。實驗前向水池中注水(水溫24±1℃),使水面高于平臺頂端平面1cm。在水池上緣等距離的設置東、西、南、北四個標記點,以這四個標記點和水池底部的投影點,將水池分成均等的四個象限。實驗共為六天,前五天為定位航行實驗,第六天為空間探索實驗。(1)定位航行實驗:每天上下午各進行一次學習訓練。學習訓練階段將平臺置于位于水池西南的第四象限中點,訓練時,分別選取水池東西兩側一點作為小鼠入水點,將小鼠面向池壁放入水中,采集60s,記錄小鼠從入水至找到平臺的時間(逃避潛伏期),如果小鼠60s內未找到平臺,潛伏期記為60s,并用手放在小鼠前將小鼠誘導致平臺上休息10s。每天在2個入水點各進行1次,對每天游泳潛伏期和游泳路程進行統計分析。(2)空間探索實驗:實驗第六天,撤除平臺,將小鼠貼壁放入原平臺對側象限的水中,自由游泳60s。記錄小鼠在原平臺象限停留的時間和穿臺次數。
實驗結果表明:在前五天的定向航行實驗中,與空白對照組相比,模型對照組小鼠在水迷宮實驗中到達平臺的游泳時間及路程顯著延長;與模型對照組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組可顯著縮短小鼠到達平臺的游泳時間及路程,且擬人參皂苷F11速釋微丸組小鼠到達平臺的游泳時間及路程比擬人參皂苷F11水溶液組更短。空間探索實驗中,與空白對照組相比,模型對照組小鼠在撤掉平臺后60s內在平臺所在象限第四象限的游泳時間顯著下降;與模型對照組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組顯著提高了小鼠在平臺所在象限第四象限的游泳時間,且擬人參皂苷F11速釋微丸組較擬人參皂苷F11水溶液組更長,結果見表6?8。
表6.擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠游泳潛伏期的影響


##P<0.01,###P<0.001與空白對照組相比;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001與模型對照組相比。
表7.擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠游泳總路程的影響

##P<0.01與空白對照組相比;*P<0.05與模型對照組相比。
表8.擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠在空間探索實驗中第四象限游泳時間和穿越平臺次數的影響

#P<0.05與空白對照組相比;*P<0.05,**P<0.01與模型對照組相比。
21.2.4擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42小鼠避暗實驗的影響
分組、造模和給藥方法同21.2.1,術后第14?15天進行避暗實驗。避暗實驗箱規格為30×l0×l1cm,分明暗兩間,暗間底部的銅柵可通36V電流,明暗兩室之間有一直徑為3cm的洞口。實驗時將小鼠頭背著洞口放入明間,適應3min,然后通以36V電流,小鼠一進入暗間立即受到電擊,如此訓練5min。24h后測驗,記錄小鼠進入暗間的潛伏期。
實驗結果表明:與空白對照組相比,模型對照組小鼠避暗潛伏期顯著縮短;與模型對照組比較,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組可顯著延長側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠避暗潛伏期,且擬人參皂苷F11速釋微丸組比擬人參皂苷F11水溶液組更長,結果見表9。
表9.化合物擬人參皂苷F11對側腦室注射Aβ1?42所致癡呆模型小鼠避暗實驗潛伏期的影響


#p<0.05與空白對照組相比;*p<0.05與模型對照組相比。
實驗例22、對APP/PS1轉基因鼠的學習記憶改善作用
22.1材料
擬人參皂苷F11:沈陽藥科大學天然藥物化學實驗室制備。
擬人參皂苷F11速釋微丸:自制。
維生素E:T3634,1000IU/g,Sigma。
兔抗Aβ1?40抗體,兔抗鼠APP抗體,鼠抗β?Actin抗體,SABC免疫組化染色試劑盒,DAB顯色試劑盒,均購自武漢博士德生物工程有限公司。
兔抗JNK2(FL)抗體,鼠抗p53(DO?1)抗體,購自Santa Cruz Biotechnology,Inc.。
兔抗cleaved?caspase3抗體,購自Cell signaling。
SOD、AchE、GSH?Px、MDA測定試劑盒,以及蛋白定量測定試劑盒,均購自南京建成生物工程研究所。
APP/PS1雙轉基因小鼠,雌雄各半,12月齡,由中國醫科大學實驗動物中心提供。C57BL/6J小鼠,雌雄各半,12月齡,上海斯萊克動物實驗動物有限責任公司提供。
Morris水迷宮:上海移數信息科技有限公司。
小鼠避暗實驗箱:上海移數信息科技有限公司。
22.2方法與結果
22.2.1擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠在Morris水迷宮實驗的影響
將APP/PS1小鼠隨機分為模型對照組(APP/PS1組)、陽性對照組(VE組)、擬人參皂苷F11水溶液組、擬人參皂苷F11速釋微丸組,每組6只,雌雄各半。空白對照組(WT組):APP/PS1轉基因小鼠的母系小鼠C57BL/6J小鼠,6只,雌雄各半。擬人參皂苷F11組和擬人參皂苷F11速釋微丸組每天灌胃給予相當于8mg/kg擬人參皂苷F11;VE組每天灌胃給予VE280IU/kg。擬人參皂苷F11速釋微丸組將微丸研碎之后分散在水中,灌胃。APP/PS1組WT組分別灌胃等量的雙蒸水。給藥時間為4周,給藥最后1周進行Morris水迷宮實驗。Morris水迷宮實驗方法同21.2.3。
實驗結果表明:定位航行試驗第2天至第5天,與WT組相比,APP/PS1組小鼠的尋找平臺潛伏期和尋找平臺所經過的路徑長度顯著延長;而擬人參皂苷F11給藥后,與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11組小鼠尋找平臺潛伏期和尋找平臺所經過的路徑顯著縮短,并與WT組和VE組無顯著統計學差異;VE組與APP/PS1組相比這兩項參數也存在顯著差異,這意味著擬人參皂苷F11在定位航行試驗中具有改善學習記憶的作用。空間探索試驗中,與WT組相比,APP/PS1組小鼠在目的象限停留時間百分比明顯縮短;穿越原平臺的次數也明顯降低。在擬人參皂苷F11給藥后,與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11組小鼠在目的象限停留時間明顯增加,穿越原平臺的次數明顯增多,并與VE組和WT組無顯著統計學差異。VE組與APP/PS1組相比也存在顯著差異,證明了擬人參皂苷F11在空間探索試驗中具有改善記憶再現力的作用。并且擬人參皂苷F11速釋微丸組效果都優于擬人參皂苷F11水溶液組,結果見表10?12。
表10.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因小鼠水迷宮游泳潛伏期的影響

##P<0.01與WT組相比;*P<0.05,**P<0.01與APP/PS1組相比。
表11.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因小鼠水迷宮游泳總路程的影響

#P<0.05,##P<0.01與WT組相比;*P<0.05,**P<0.01與APP/PS1組相比。
表12.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因小鼠水迷宮空間探索各相關參數的影響


##P<0.01與WT組相比;*P<0.05,**P<0.01與APP/PS1組相比。
22.2.2擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠在避暗實驗的影響
分組和給藥方法同22.2.1,給藥最后2天進行避暗實驗。避暗實驗方法同21.2.4。
實驗結果表明:與WT組相比,APP/PS1組小鼠的第一次進入暗室的時間(避暗潛伏期)明顯縮短;與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組小鼠的避暗,且擬人參皂苷F11速釋微丸組比擬人參皂苷F11水溶液組潛伏期更長,并與VE組無顯著統計學差異,結果見表13。
表13.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因小鼠避暗潛伏期的影響

##P<0.01與WT組相比;**P<0.01與APP/PS1組相比。
22.2.3擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠腦內APP和Aβ1?40表達的影響
分組和給藥方法同22.2.1,行為學實驗結束后,將各組小鼠斷頭處死,快速冰上取小鼠右半腦放入4%的甲醛溶液中固定24h,石蠟包埋切片。按下列程序進行免疫組化染色,組織切片脫蠟至水化;微波修復抗原;蒸餾水洗2min×3;3%的H2O2于37℃孵育箱中孵育20min;PBS洗5min×3;滴加1:10稀釋的正常山羊血清封閉液37℃封閉30min;甩去多余血清,滴加一抗抗體Aβ1?40抗體(1:200),APP抗體(1:200),4℃,孵育過夜;陰性對照組以0.01M PBS緩沖液代替一抗;PBS洗5min×3;SP試劑盒A液(1:200),37℃,30min;PBS洗5min×3;加入B液(1:200),37℃,30min;PBS洗5min×3;DAB顯色3?5min,顯微鏡下觀察染色強度,以控制反應時間,通常為3~5min;蘇木素復染2~4min;鹽酸酒精分化數秒,自來水充分沖洗;梯度酒精脫水,透明,中性樹膠封片。用光學顯微鏡(400×)觀察每個視野中陽性蛋白表達,每張切片隨機選擇3個視野,用計算機圖像分析系統分別測定各組小鼠每張切片內表達陽性蛋白神經元的整合光密度值,以反映神經元內陽性蛋白的相對含量。
實驗結果表明:與WT組相比,APP/PS1組大腦皮質及海馬均可見大量棕黃色Aβ1?40陽性細胞表達,胞漿著色較深,其海馬及皮質區的整合光密度值與WT相比顯著增高。而與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組的陽性細胞數明顯減少,且胞漿著色變淺,在海馬及皮質區整合光密度值顯著降低,并與VE組無顯著差別,結果見表14。APP蛋白免疫組化結果顯示,與WT組相比,APP/PS1組大腦皮質及海馬均可見顯著增多的APP陽性細胞表達,胞膜和胞漿棕黃色著色深;其海馬及皮質區的整合光密度值與WT相比顯著增高。與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11水溶液組和擬人參皂苷F11速釋微丸組的陽性細胞數明顯減少,并與VE組和WT組無顯著差別,結果見表15。擬人參皂苷F11速釋微丸組效果優于擬人參皂苷F11水溶液組。
表14.擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠腦內Aβ1?40表達的影響

#P<0.05,##P<0.01與WT組相比;*P<0.05與APP/PS1組相比。
表15.擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠腦內APP表達的影響

##P<0.01,###P<0.001與WT組相比;**P<0.01與APP/PS1組相比。
22.2.4擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠腦組織的抗氧化作用
分組和給藥方法同22.2.1,行為學實驗結束后,快速取小鼠左半腦的皮層組織進行SOD、GSH?Px活性及MDA含量的測定。取皮層組織,加入預冷的生理鹽水制成10%的腦勻漿,2000rpm/min離心10min,取上清。蛋白定量后,采用黃嘌呤氧化酶法按試劑盒說明測定腦組織超氧化物歧化酶(SOD)活性;采用TAB法按試劑盒說明測定谷胱甘肽過氧化物酶(GSH?Px)活性和腦組織丙二醛(MDA)含量。
實驗結果表明:與WT組相比,APP/PS1組小鼠腦組織SOD、GSH?Px活性明顯降低,MDA含量明顯升高;與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11能顯著提高小鼠腦組織SOD和GSH?Px的活性,并能顯著降低MDA含量,與VE組無顯著差別,并且擬人參皂苷F11速釋微丸組效果優于擬人參皂苷F11水溶液組,結果見表16。
表16.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因鼠的抗氧化作用

#P<0.05,###P<0.001與WT組相比;*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001與APP/PS1組相比。
22.2.5擬人參皂苷F11對APP/PS1小鼠腦組織的抗凋亡作用
分組和給藥方法同22.2.1,行為學實驗結束后,快速取小鼠左半腦的海馬組織用Western Blot法分析JNK2、p53、cleaved?caspase3蛋白表達水平。將小鼠左半腦的海馬組織,放入預冷的RIPABuffer裂解緩沖液中,冰上超聲勻漿后,4℃12000g×30min,取上清,蛋白定量。12%的SDS?PAGE分離蛋白,然后將凝膠中的蛋白質電轉移至硝酸纖維素膜上,將膜放入含有5%BSA的PBST中,搖床上室溫封閉120min,然后將膜放入一抗[兔抗JNK2(1:600),鼠抗p53(1:500),兔抗cleaved?caspase3抗體(1:2000)]中4℃過夜。PBST沖洗10min×3,將膜放入辣根過氧化物酶標記的山羊抗兔或鼠IgG(1:2000)中,室溫中搖床振蕩60min,用PBST洗膜10min×3;暗室中ECL顯影;用PBST洗膜10min×3;stripping buffer55℃下剝脫膜10min;PBST沖洗10min×3;重新封閉,鼠抗β?actin(1:2000)一抗、二抗孵育,顯影。將蛋白印記顯影圖掃描,利用凝膠自動分析成像軟件對蛋白進行灰度值(分別以目的蛋白的整合密度值比內參β?actin的整合密度值)分析。
實驗結果表明:與WT組相比,APP/PS1組小鼠的海馬區JNK2、p53和cleaved?caspase3的蛋白表達水平增加;與APP/PS1組相比,擬人參皂苷F11可顯著降低JNK2、p53和cleaved?caspase3的蛋白表達水平,與VE組無顯著差別,并且擬人參皂苷F11速釋微丸組效果優于擬人參皂苷F11水溶液組,結果見表17。
表17.擬人參皂苷F11對APP/PS1轉基因鼠的抗凋亡作用


###P<0.001與WT組相比;**P<0.01,***P<0.001與APP/PS1組相比。
綜上所述,本發明的實質內容在于將擬人參皂苷F11通過與含有磷脂的親水性載體研磨,其中藥物與磷脂相互作用成磷脂復合物。制成磷脂復合物后藥物脂溶性增加,對細胞膜的通透性增加,從而使擬人參皂苷F11的生物利用度大大提高,可制成速釋微丸。以上藥效學研究數據表明,擬人參皂苷F11通過與磷脂研磨制備成磷脂復合物,再液相層積到空白微丸上,制備成的速釋微丸,能夠有效地提高擬人參皂苷F11的口服生物利用度,從而更好的發揮藥效。

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擬人 皂苷 F11 磷脂 復合物 制備 方法 用途
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