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一種納米顆粒藥物組合物及其制備方法.pdf

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一種 納米 顆粒 藥物 組合 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201110301292.9

申請日:

2011.09.28

公開號:

CN103006565B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/14申請日:20110928|||公開
IPC分類號: A61K45/00; A61K47/02; A61K47/32; A61K47/42; A61K9/14; A61P35/00 主分類號: A61K45/00
申請人: 國家納米科學中心
發明人: 聶廣軍; 吳雁; 蘇世帥; 孫云; 王海
地址: 100190 北京市海淀區中關村北一條11號
優先權:
專利代理機構: 北京潤平知識產權代理有限公司 11283 代理人: 王浩然;周建秋
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201110301292.9

授權公告號:

103006565B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.05.01|||2013.04.03

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供了一種納米顆粒藥物組合物的制備方法,該方法包括:在水中,將水溶性藥物、載體蛋白介導合成的金納米簇與親水性聚合物接觸,得到接觸后的產物,并且離心分離出所述接觸后的產物中的固形物;所述接觸的條件使得所述親水性聚合物能夠包封所述水溶性藥物和所述載體蛋白介導合成的金納米簇,形成粒徑為100-300nm的納米顆粒;所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N-異丙基丙烯酰胺結構單元的總含量至少為90重量%。本發明還提供了上述方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。通過本發明提供的制備方法得到的納米顆粒藥物組合物可以通過pH值和溫度控制藥物釋放并且可以通過熒光成像觀測體內定位。

權利要求書

權利要求書一種納米顆粒藥物組合物的制備方法,該方法包括:在水中,將水溶性藥物、載體蛋白介導合成的金納米簇與親水性聚合物接觸,得到接觸后的產物,并且離心分離出所述接觸后的產物中的固形物;
所述接觸的條件使得所述親水性聚合物能夠包封所述水溶性藥物和所述載體蛋白介導合成的金納米簇,形成粒徑為100?300nm的納米顆粒;
所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N?異丙基丙烯酰胺結構單元的總含量至少為90重量%。
根據權利要求1所述的制備方法,其中,相對于每毫克的所述水溶性藥物,以載體蛋白計,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的用量為0.5?2mg,所述親水性聚合物的用量為30?3000mg。
根據權利要求1或2所述的制備方法,其中,所述接觸的條件包括:溫度為1?10℃,時間為10?80小時。
根據權利要求3所述的制備方法,其中,所述接觸的條件包括:溫度為2?7℃,時間為30?60小時。
根據權利要求1、2或4所述的制備方法,其中,所述水溶性藥物為5?氟尿嘧啶、阿霉素、米托蒽醌、柔紅霉素和表柔比星中的至少一種。
根據權利要求1、2或4所述的制備方法,其中,所述載體蛋白介導合成的金納米簇中,相對于每毫克的載體蛋白,金納米簇的含量為0.00004?0.0004mmol。
根據權利要求1、2或4所述的制備方法,其中,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的制備方法包括:在堿和水存在下,將載體蛋白和氯金酸在30?40℃下混合后溫育15?30小時。
根據權利要求7所述的制備方法,其中,在所述載體蛋白介導合成的金納米簇的制備方法中,相對于每毫克的載體蛋白,氯金酸的用量為0.00004?0.0004mmol,堿的用量為0.0004?0.004mmol,水的用量為0.01?0.1ml;所述堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。
根據權利要求1、2、4、6或8所述的制備方法,其中,所述親水性聚合物的重均分子量為12000?60000Da,所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N?異丙基丙烯酰胺結構單元的重量比為1∶3?14。
根據權利要求1?9中任意一項所述的制備方法得到的納米顆粒藥物組合物。

說明書

說明書一種納米顆粒藥物組合物及其制備方法
技術領域
本發明涉及藥物化學領域,具體地,涉及一種納米顆粒藥物組合物的制備方法和該制備方法得到的納米顆粒藥物組合物。
背景技術
納米顆粒藥物組合物是指藥物與納米載體形成的粒徑介于1?1000nm的顆粒藥物組合物。納米顆粒藥物組合物與其它藥物組合物相比,具有顯著優勢:(1)超微小體積,可通過人體最小的毛細血管,不易被吞噬細胞迅速清除,延長了在循環系統中的存留時間;(2)到達網狀內皮系統分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位;(3)能穿透組織間隙并被細胞吸收,有利于透皮吸收和細胞內藥效發揮;(4)提高藥物的生物利用度和降低毒副作用等。
例如,現有的一種納米顆粒藥物組合物的制備方法是使用丙烯酰胺聚合物將藥物包封后得到的,該制備方法得到的納米顆粒藥物組合物的藥物釋放難以得到控制,并且該納米顆粒藥物組合物的體內定位難以觀測。
發明內容
本發明的目的是克服納米顆粒藥物組合物的藥物釋放難以得到控制并且體內定位難以觀測的缺陷,提供一種可以通過pH值和溫度控制藥物釋放并且可以通過熒光成像觀測體內定位的納米顆粒藥物組合物及其制備方法。
本發明提供了一種納米顆粒藥物組合物的制備方法,該方法包括:在水中,將水溶性藥物、載體蛋白介導合成的金納米簇與親水性聚合物接觸,得到接觸后的產物,并且離心分離出所述接觸后的產物中的固形物;所述接觸的條件使得所述親水性聚合物能夠包封所述水溶性藥物和所述載體蛋白介導合成的金納米簇,形成粒徑為100?300nm的納米顆粒;所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N?異丙基丙烯酰胺結構單元的總含量至少為90重量%。
本發明還提供了上述方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。
通過本發明提供的制備方法得到的納米顆粒藥物組合物可以通過pH值和溫度控制藥物釋放并且可以通過熒光成像觀測體內定位。
本發明的其他特征和優點將在隨后的具體實施方式部分予以詳細說明。
附圖說明
圖1A表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的熒光激發和發射光譜。圖1B表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物在365nm紫外光照射下的熒光圖像。圖1C表示實施例1中經過透析的聚合產物在365nm紫外光照射下的圖像。
圖2表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物透射電鏡圖。
圖3表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的粒徑分布。
圖4表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物均的平均粒徑?溫度變化圖實。
圖5表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的平均粒徑?pH值變化圖。
圖6表示實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的5?氟尿嘧啶釋放曲線。
具體實施方式
以下結合附圖對本發明的具體實施方式進行詳細說明。應當理解的是,此處所描述的具體實施方式僅用于說明和解釋本發明,并不用于限制本發明。
在本發明中,在未作相反說明的情況下,使用的術語“溶液”的范圍并不限于分散質的粒子直徑小于1nm的分散系(真溶液),而是泛指均一的液態混合物,可以包括膠狀分散體(膠體溶液)。
在本發明中,在未作相反說明的情況下,氣體和液體的體積數值均為標準狀態下的數值。
本發明提供了一種納米顆粒藥物組合物的制備方法,該方法包括:在水中,將水溶性藥物、載體蛋白介導合成的金納米簇與親水性聚合物接觸,得到接觸后的產物,并且離心分離出所述接觸后的產物中的固形物;所述接觸的條件使得所述親水性聚合物能夠包封所述水溶性藥物和所述載體蛋白介導合成的金納米簇,形成粒徑為100?300nm的納米顆粒;所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N?異丙基丙烯酰胺結構單元的總含量至少為90重量%。
根據本發明的制備方法,其中,優選情況下,相對于每毫克的所述水溶性藥物,以載體蛋白計,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的用量為0.5?2mg,以固體的量計,所述親水性聚合物的用量為30?3000mg。
根據本發明的制備方法,其中,所述接觸的條件使得所述親水性聚合物只要能夠包封所述水溶性藥物和所述載體蛋白介導合成的金納米簇即可,優選情況下,所述接觸的條件包括:溫度為1?10℃,進一步優選為2?7℃;時間為10?80小時,進一步優選為30?60小時。
本發明中,所述離心的條件可以是常規的選擇,例如,所述離心的條件包括:速度為20000?40000×g,溫度為2?10℃,時間為30?100min。離心后,下層的沉降物即為所述產物中的固形物。所述產物中的固形物即可作為所述納米顆粒藥物組合物。
根據本發明的制備方法,其中,所述水溶性藥物的選擇沒有特別的限制,例如可以選擇室溫下在水中溶解度大于5mg/ml的藥物;優選情況下,為5?氟尿嘧啶、阿霉素、米托蒽醌、柔紅霉素和表柔比星等水溶性抗腫瘤藥物中的至少一種;進一步優選情況下,所述水溶性藥物為5?氟尿嘧啶。
根據本發明的制備方法,其中,所述載體蛋白介導合成的金納米簇中,相對于每毫克的載體蛋白,金納米簇的含量可以為0.00004?0.0004mmol。
根據本發明的制備方法,其中,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的選擇及其制備方法可以為本領域公知的選擇和制備方法,例如文獻(袁媛等,牛血清載體蛋白介導合成的金納米簇用于活細胞熒光成像,高等學校化學學報,2010,31(11),2167?2172)中所述的方法,優選情況下,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的制備方法包括:在堿和水存在下,將載體蛋白和氯金酸在30?40℃下混合后溫育15?30小時。
其中,所述載體蛋白可以為人血清白蛋白、牛血清白蛋白和去鐵鐵蛋白中的至少一種。
根據本發明的制備方法,其中,為了進一步提高成像的效果和可控釋放的效果,優選情況下,在所述載體蛋白介導合成的金納米簇的制備方法中,相對于每毫克的載體蛋白,氯金酸的用量為0.00004?0.0004mmol,堿的用量為0.0004?0.004mmol,水的用量為0.01?0.1ml;所述堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀。
其中,所述載體蛋白介導合成的金納米簇可以為該制備方法得到的產品,具體地,指該方法得到的經過或未經過透析的完成所述溫育后的液體。
所述透析是指將所述完成所述溫育后的液體置于用透析膜隔離的透析囊中,并且使含有所述完成所述溫育后的液體的透析囊浸沒或部分浸沒于透析液中。所述透析膜可以為能夠截留分子量12000以上物質的透析膜,例如購自北京拜耳迪生物技術有限公司的貨號為16051?01的產品。所述透析液是指滲透壓低于所述完成所述溫育后的液體的液體,例如去離子水。其中,相對于每毫升的所述完成所述溫育后的液體,所述透析膜的用量為5?20cm2,所述透析液的用量為100?1000ml,進行透析的時間可以為1?15天。
根據本發明的制備方法,其中,為了進一步提高成像的效果和可控釋放的效果,優選情況下,所述親水性聚合物的分子量為12000?60000Da,所述親水性聚合物中,丙烯酸結構單元和N?異丙基丙烯酰胺結構單元的重量比為1∶3?14。其中,所述親水性聚合物的分子量是指重均分子量,其數值是以超速離心沉降速度法測定得到的數值。
根據本發明的制備方法,其中,所述親水性聚合物制備方法可以包括:在惰性氣體保護下,將含有丙烯酸和N?異丙基丙烯酰胺的單體與引發劑在水溶液聚合條件下接觸,得到聚合產物;所述單體中,丙烯酸和N?異丙基丙烯酰胺的總含量至少為90重量%。
其中,所述惰性氣體可以為氮氣。其中,丙烯酸和N?異丙基丙烯酰胺的重量比可以為1∶3?14。其中,丙烯酸和所述引發劑的重量比可以為1∶0.3?2。其中,所述引發劑可以為過硫酸鉀、過硫酸銨和偶氮二異丁腈中的至少一種。其中,所述水溶液聚合條件可以包括:單體總濃度為0.5?2重量%;溫度為65?75℃,時間為7?10小時。其中,所述聚合產物可以為所述水溶液聚合條件下完成接觸后的液相產物,也可以是該液相產物經離心后分離得到的下層沉降物。
其中,為了達到提高交聯的效果,優選情況下,所述單體可以進一步含有N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺。其中,丙烯酸和N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺的重量比可以為1∶0.7?2.4。
其中,所述親水性聚合物可以是由上述制備方法得到的產品,具體地,指該方法得到的經過或未經過透析的聚合產物。
所述透析是指將所述聚合產物置于用透析膜隔離的透析囊中,并且使含有所述聚合產物的透析囊浸沒或部分浸沒于透析液中。所述透析膜可以為能夠截留分子量12000以上物質的透析膜,例如購自北京拜耳迪生物技術有限公司的貨號為16051?01的產品。所述透析液是指滲透壓低于所述聚合產物的液體,例如去離子水。其中,相對于每克所述聚合產物,所述透析膜的用量為5?20cm2,所述透析液的用量為100?1000ml,進行所述透析的時間為1?15天。
本發明還提供了上述方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。
根據本發明特別優選的一種實施方式,本發明提供的納米顆粒藥物組合物的制備方法包括如下步驟:
(1)在堿和水存在下,將載體蛋白和氯金酸在30?40℃下混合后溫育15?30小時;并且任選地,透析分離得到完成所述溫育后的液體中分子量大于12000的組分;
相對于每毫克的載體蛋白,氯金酸的用量為0.00004?0.0004mmol,堿的用量為0.0004?0.004mmol,水的用量為0.01?0.1ml;所述堿為氫氧化鈉和/或氫氧化鉀;
(2)在惰性氣體保護下,將含有丙烯酸、N?異丙基丙烯酰胺和可選的N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺的單體與引發劑在水溶液聚合條件下接觸,得到聚合產物;并且任選地,透析分離得到所述聚合產物中分子量大于12000的組分;
所述單體中,丙烯酸和N?異丙基丙烯酰胺的總含量至少為90重量%;
優選地,相對于1重量份的丙烯酸,N?異丙基丙烯酰胺的用量為3?14重量份,N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺的用量為0.7?2.4重量份,所述引發劑的用量為0.3?2重量份,所述引發劑可以為過硫酸鉀、過硫酸銨和偶氮二異丁腈中的至少一種,單體總濃度為0.5?2重量%,溫度為65?75℃,時間為7?10小時;
(3)在水中,將水溶性藥物、載體蛋白介導合成的金納米簇與親水性聚合物接觸,得到接觸后的產物,并且離心分離出所述接觸后的產物中的固形物;
所述載體蛋白介導合成的金納米簇為步驟(1)得到的所述完成所述溫育后的液體和/或所述完成所述溫育后的液體中分子量大于12000的組分;所述親水性聚合物為步驟(2)得到的聚合產物和/或所述聚合產物中分子量大于12000的組分;
相對于每毫克的所述水溶性藥物,以載體蛋白計,所述載體蛋白介導合成的金納米簇的用量為0.5?2mg,以固體的量計,所述親水性聚合物的用量為30?3000mg;所述接觸的條件包括:溫度為1?10℃,進一步優選為2?7℃;時間為10?80小時,進一步優選為30?60小時;
所述離心的條件包括:速度為20000?40000×g,溫度為2?10℃,時間為30?100min。
以下,通過實施例進一步詳細說明本發明。
實施例1
本實施例用于說明本發明提供的制備方法以及通過本發明提供的納米顆粒藥物組合物。
(1)將1mL氯金酸水溶液(10mmol/L,37℃)、5mL牛血清白蛋白(BSA)溶液(50mg/mL,37℃)和0.1mL濃度為1mol/L的NaOH溶液混合均勻后置于37℃搖床溫育24h后,得到完成所述溫育后的液體。
(2)稱取0.1833g的N?異丙基丙烯酰胺、0.02703g過硫酸鉀、0.0308g的N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺和0.0129g的丙烯酸于100ml三口燒瓶中,在氮氣保護下用25ml三次蒸餾水攪拌溶解后升溫至70℃,保持9小時,得到液相產物。將所得液相產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離得到的下層沉降物。將所述下層沉降物置于用透析膜(能夠截留分子量12000以上物質的透析膜,購自北京拜耳迪生物技術有限公司的貨號為16051?01的產品)隔離的透析囊中,并且使含有所述下層沉降物的透析囊浸沒于去離子水中。相對于每克所述聚合產物,所述透析膜的用量為5cm2,去離子水的用量為100ml,進行所述透析的時間為7天,得到經過透析的聚合產物。經過超速離心沉降速度法測得該聚合產物中親水性聚合物的重均分子量為52000Da。
(3)取20mg的步驟(1)得到的完成所述溫育后的液體(以牛血清白蛋白的量計)、10mg的5?氟尿嘧啶與300mg的步驟(2)得到的經過透析的聚合產物(以固體的量計)加入到10ml三次蒸餾水中,混合均勻后放入4℃冰箱中孵育48小時,得到接觸后的產物,將接觸后的產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離出所述接觸后的產物中的固形物。
該固形物即為通過本發明提供的制備方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。
實施例2
本實施例用于說明本發明提供的制備方法以及通過本發明提供的納米顆粒藥物組合物,并且通過以下步驟完成:
(1)將5mL氯金酸水溶液(10mmol/L,37℃)、5mL BSA溶液(50mg/mL,37℃)和0.5mL 1mol/L NaOH溶液混合均勻后置于37℃搖床溫育24h后,得到完成所述溫育后的液體。
(2)稱取0.1611g的N?異丙基丙烯酰胺、0.02703g過硫酸鉀、0.0308g的N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺和0.0257g的丙烯酸于100ml三口燒瓶中,在氮氣保護下用25ml三次蒸餾水攪拌溶解后升溫至70℃,保持9小時,得到液相產物。將所得液相產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離得到的下層沉降物。將所述下層沉降物置于用透析膜(能夠截留分子量12000以上物質的透析膜,例如購自北京拜耳迪生物技術有限公司的貨號為16051?01的產品)隔離的透析囊中,并且使含有所述下層沉降物的透析囊浸沒于去離子水中。相對于每克所述聚合產物,所述透析膜的用量為20cm2,去離子水的用量為1000ml,進行所述透析的時間為7天,得到經過透析的聚合產物。經過超速離心沉降速度法測得該聚合產物中親水性聚合物的重均分子量為52000Da。
(3)取2mg的步驟(1)得到的完成所述溫育后的液體(以牛血清白蛋白的量計)、2mg的5?氟尿嘧啶與300mg的步驟(2)得到的經過透析的聚合產物(以固體的量計)加入到10ml三次蒸餾水中,混合均勻后放入4℃冰箱中孵育48小時,得到接觸后的產物,將接觸后的產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離出所述接觸后的產物中的固形物。
該固形物即為通過本發明提供的制備方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。
實施例3
本實施例用于說明本發明提供的制備方法以及通過本發明提供的納米顆粒藥物組合物,并且通過以下步驟完成:
(1)將10mL氯金酸水溶液(10mmol/L,37℃)、5mL BSA溶液(50mg/mL,37℃)和1mL 1mol/L NaOH溶液混合均勻后置于37℃搖床溫育24h后,得到完成所述溫育后的液體。
(2)稱取0.1358g的N?異丙基丙烯酰胺、0.01352g過硫酸鉀、0.0308g的N,N′?亞甲基雙丙烯酰胺和0.0432g的丙烯酸于100ml三口燒瓶中,在氮氣保護下用25ml三次蒸餾水攪拌溶解后升溫至70℃,保持9小時,得到液相產物。將所得液相產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離得到的下層沉降物。將所述下層沉降物置于用透析膜(能夠截留分子量12000以上物質的透析膜,例如購自北京拜耳迪生物技術有限公司的貨號為16051?01的產品)隔離的透析囊中,并且使含有所述下層沉降物的透析囊浸沒于去離子水中。相對于每克所述聚合產物,所述透析膜的用量為10cm2,去離子水的用量為500ml,進行所述透析的時間為7天,得到經過透析的聚合產物。
經過超速離心沉降速度法測得該聚合產物中親水性聚合物的重均分子量為52000Da。
(3)取0.05mg的步驟(1)得到的完成所述溫育后的液體(以牛血清白蛋白的量計)、0.1mg的5?氟尿嘧啶與300mg的步驟(2)得到的經過透析的聚合產物(以固體的量計)加入到10ml三次蒸餾水中,混合均勻后放入4℃冰箱中孵育48小時,得到接觸后的產物,將接觸后的產物在40000×g、7℃條件下離心1小時后分離出所述接觸后的產物中的固形物。
該固形物即為通過本發明提供的制備方法制備得到的納米顆粒藥物組合物。
測試實施例1
將實施例1?3得到的納米顆粒藥物組合物分別按如下方法進行熒光激發和發射光譜測試、顯微形態觀察、粒徑分布測試和藥物可控釋放的測試:
通過Pekin Elmer Instruments(Shanghai)Co.Ltd公司LS?55型的熒光/磷光/發光分光光度計,測得實施例1得到的納米顆粒藥物組合物如圖1A所示的熒光激發和發射光譜。并且實施例1得到的納米顆粒藥物組合物在365nm紫外光照射下具有如圖1B所示的熒光圖像。
通過透射電鏡(美國FEI,Tecnai G220S?TWIN,200kV)觀察實施例1得到的納米顆粒藥物組合物,可見實施例1得到的納米顆粒藥物組合物如圖2所示的顯微形態,其粒徑為200nm左右。
通過激光粒度儀對實施例1得到的納米顆粒藥物組合物進行動態光散射(Zetasizer NanoZS)測定,測得實施例1得到的納米顆粒藥物組合物具有如圖3所示的粒徑分布,其平均粒徑為221nm,分散系數為0.102。
分別在20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃和50℃下(分別通過從20℃加熱至50℃以及從50℃冷卻至20℃實現所述溫度梯度),通過激光粒度儀測定實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的平均粒徑,可見實施例1得到的納米顆粒藥物組合物具有如圖4所示的平均粒徑?溫度變化圖。實施例1得到的納米顆粒藥物組合物具有隨溫度升高,粒徑變小的溫度敏感特性。
分別在pH值為3、5、7和9的條件下,通過激光粒度儀測定實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的平均粒徑,可見實施例1得到的納米顆粒藥物組合物具有如圖5所示的平均粒徑?pH值變化圖。從該可以看出實施例1得到的納米顆粒藥物組合物顯示了pH敏感特性。在pH從3變化到7.6的過程中,粒徑逐漸變大;在pH從7.6變化到9的過程中,粒徑逐漸變小。
分別在(1)25℃,pH值為7.4的情況下,(2)37℃,pH值為7.4的情況下,(3)37℃,pH值為5.3的情況下,按照文獻(陳瓊等,5?氟尿嘧啶脂質體的制備與評價,中華醫藥雜志,2006年第6卷第9期976?978頁)中的方法,測定實施例1得到的納米顆粒藥物組合物的5?氟尿嘧啶的釋放曲線,可見實施例1得到的納米顆粒藥物組合物具有如圖6所示的5?氟尿嘧啶的釋放曲線。
對實施例2和3得到的納米顆粒藥物組合物進行如上相同的測試,得到與如上基本相同的檢測結果,本發明在此不再贅述。
以上結合附圖詳細描述了本發明的優選實施方式,但是,本發明并不限于上述實施方式中的具體細節,在本發明的技術構思范圍內,可以對本發明的技術方案進行多種簡單變型,這些簡單變型均屬于本發明的保護范圍。
另外需要說明的是,在上述具體實施方式中所描述的各個具體技術特征,在不矛盾的情況下,可以通過任何合適的方式進行組合,為了避免不必要的重復,本發明對各種可能的組合方式不再另行說明。
此外,本發明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合,只要其不違背本發明的思想,其同樣應當視為本發明所公開的內容。

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本文標題:一種納米顆粒藥物組合物及其制備方法.pdf
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