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一種氯雷他定片的制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310169684.3

申請日:

2013.05.10

公開號:

CN103230378B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/20申請日:20130510|||公開
IPC分類號: A61K9/20; A61K47/12; A61K47/32; A61K31/4545; A61P37/08 主分類號: A61K9/20
申請人: 青島雙鯨藥業有限公司
發明人: 耿仕霞; 李存福; 倪志偉; 楊洵斐; 胡艷芬
地址: 266108 山東省青島市城陽區流亭工業園雙鯨路2號
優先權:
專利代理機構: 青島高曉專利事務所 37104 代理人: 隋臻瑋
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310169684.3

授權公告號:

103230378B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.09.04|||2013.08.07

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及一種氯雷他定片的制備方法,片劑中各組分占片劑重量百分比如下:氯雷他定1~15%;枸櫞酸1~15%;乳糖56~90%;共聚維酮1.5~3%;交聯聚維酮3.75~10.5%;硬脂酸鎂0.5~1.0%;制備方法按照如下步驟操作:將枸櫞酸加入到95%的乙醇溶液中,攪拌溶解,配制成包合液;將氯雷他定過篩,置入沸騰干燥床中,在沸騰的狀態下噴入包合液,在45~55℃下干燥,制備成包合物;將氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻后壓片。本發明藥物配方及其制備方法能顯著提高片劑在弱酸環境或中性環境下的溶出度,降低雜質的含量,提高片劑的硬度和成型性,特別適合胃液分泌過少的患者或者醫源性導致的胃液分泌過少的過敏性疾病患者服用。

權利要求書

權利要求書
1.   一種氯雷他定片的制備方法,其特征在于:以氯雷他定作為主藥,枸櫞酸作為包合劑,以乳糖、交聯聚維酮、共聚維酮、硬脂酸鎂作為粉末壓片的輔料,片劑中各組分占片劑重量百分比如下:活性成分氯雷他定1~15%;包合劑枸櫞酸1~15%;填充劑乳糖56~90%;粘合劑共聚維酮1.5~3%;崩解劑交聯聚維酮3.75~10.5%;潤滑劑硬脂酸鎂0.5~1.0%;其中,共聚維酮與交聯聚維酮的比例為1:2.5~1:3.5;按照如下步驟操作:將枸櫞酸加入到95%的乙醇溶液中,攪拌溶解,配制成包合液,枸櫞酸與95%的乙醇的質量體積比為0.5~1:100;將氯雷他定過100?120目篩,置入沸騰干燥床中,在沸騰的狀態下噴入包合液,在45~55℃下干燥,制備成氯雷他定酸性包合物;將氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻,加入壓片機加料斗中,采用粉末壓片的方式進行壓片,即制得氯雷他定片。 
 

說明書

說明書一種氯雷他定片的制備方法 
技術領域:
本發明涉及一種氯雷他定片的制備方法,屬于藥物制備技術領域。 
背景技術:
變態反應又稱過敏反應,近代醫學將此反應稱為抗原?抗體反應。組胺是I型過敏反應的重要介質之一。全球普通人群中約10%?45%有過敏性疾病,且發病率正在不斷增加。我國約有2億人患有過敏性疾病,世衛組織已把過敏性疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。隨著人類生存環境的改變,致敏原的增加,變態反應性疾病的發病率有增長的趨勢,我國過敏人群也在不斷增加,尤其季節過敏人數上升曲線變化十分明顯,對過敏性疾病的防治已成為刻不容緩的任務,抗過敏藥市場的發展潛力巨大。 
抗組胺藥物從1937年第一個抗組胺藥開發至今,已有50余種H1受體拮抗劑供臨床應用。如氯苯那敏(撲爾敏)、特非那定、阿司咪唑(息斯敏)、西替利嗪、氯雷他定等。由于心臟毒性的問題,特非那定、阿司咪唑(息斯敏)等產品陸續退出市場,而氯雷他定因為起效快、效果好、心臟毒性低,目前已經成為抗過敏藥物的主要臨床品種。 
氯雷他定是水不溶性物質,其溶解特性為:在強酸溶液中溶解,而在弱酸溶液或水中幾乎不溶。目前氯雷他定片中其質量標準僅對其在較強的鹽酸溶液(pH=2)中的溶出度進行測定,實際上市售氯雷他定片在該環境下溶出度較高,但在弱酸環境和中性環境下其溶出度較低,而胃液分泌過少的患者或者醫源性導致的胃液分泌過少的患者,其胃內pH升高,比如若患者胃液處于低酸狀態,胃內的pH變化為3.5?7。這些患者一旦服用普通氯雷他定片,首先在胃內其制劑的釋放行為可能會因為pH的升高而受到影響,而藥物一旦進入腸道內,氯雷他定片釋放度會更低,其臨床效果也因此而受到影響。 
本發明通過實驗研究,發明了一種將氯雷他定與枸櫞酸共同包合的方法,使氯雷他定包合成為酸性包合物,能夠保證氯雷他定片在弱酸環境和中性環境下其溶出度較高,能夠提高氯雷他定片在胃液分泌過少的患者或者醫源性導致的胃液分泌過少的患者中的體內釋放度,進而提高臨床效果。 
同時,由于氯雷他定在酸性環境下穩定,而在堿性環境下容易出現水解而產生雜質,在濕法制粒過程中如環境控制不好,容易出現雜質升高的問題。而本發明方法中氯雷他定在酸性包合以后采用粉末壓片工藝進行壓片,能夠避免濕法制粒過程中濕熱環境對氯雷他定穩定性的不利影響,降低雜質含量。 
發明內容:
本發明的目的在于克服現有技術的缺點,提供一種新的氯雷他定片的制備方法。首先通 過對氯雷他定進行酸性包合,制備成含枸櫞酸的氯雷他定酸性包合物,并對輔料進行優選,以交聯聚維酮作為崩解劑,以共聚維酮作為粘合劑及促溶出劑,采用粉末壓片的方法,制備成片劑。該制備方法能有效地提高制劑的穩定性,宜于工業化生產。 
為了實現上述發明目的,本發明的一種氯雷他定片的制備方法,以氯雷他定作為主藥,枸櫞酸作為包合劑,以乳糖、交聯聚維酮、共聚維酮、硬脂酸鎂作為粉末壓片的輔料,片劑中各組分占片劑重量百分比如下: 

其中,共聚維酮與交聯聚維酮的比例為1:2.5~1:3.5; 
按照如下步驟操作: 
1、按照上述藥物配方,將枸櫞酸加入到95%的乙醇溶液中,攪拌溶解,配制成包合液,枸櫞酸與95%的乙醇的質量體積比為0.5~1:100; 
2、將氯雷他定過100?120目篩,置入沸騰干燥床中,在沸騰的狀態下噴入包合液,在45~55℃下干燥,制備成氯雷他定酸性包合物; 
3、將氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻,加入壓片機加料斗中,采用粉末壓片的方式進行壓片,即制得氯雷他定片。 
本發明方法對氯雷他定原料進行酸性包合,通過對不同的酸進行包合研究,最終優選了在水、乙醇中溶解度都較大的枸櫞酸作為包合劑,可使制劑在弱酸環境和中性環境下溶出度顯著提高,能夠顯著提高氯雷他定片在胃液分泌過少的患者或者醫源性導致的胃液分泌過少的患者體內的溶出度。 
本發明方法也對粉末壓片的配方進行了篩選,除選擇了在壓片中具有優良填充性能的乳糖作為填充劑以及選擇硬脂酸鎂作為潤滑劑外,并優選交聯聚維酮與共聚維酮配對使用作為提高氯雷他定釋放度的輔料。其中,交聯聚維酮作為崩解劑使用。交聯聚維酮作為片劑崩解劑可迅速表現出高的毛細管活性和優異的水化能力,幾乎無凝膠的傾向。交聯聚維酮作崩解劑壓制成片后,片劑硬度大、崩解時限短、溶出率高;穩定性強,不會經時而變,被稱為超級崩解劑。共聚維酮分子兼具了PVP和PVAC的性質。共聚維酮保留PVP良好的水溶性、粘結性和成膜性,又比PVP具有相對低得多的吸水性和更為寬廣的溶解性能、更好的塑性和更強的表 面活性。因此共聚維酮是一種優良的片劑粘合劑,應用其制得的片劑具有高硬度和低脆碎度的特性,在潮濕條件下制片可以較少的粘結,尤其適用于高劑量、水溶性差和對水敏感藥物的制片和造粒。對交聯聚維酮、共聚維酮配對使用作為崩解劑和粘合劑,經試驗研究發現,當共聚維酮與交聯聚維酮比例為1:2.5~1:3.5可以顯著提高氯雷他定的釋放度,并提高片劑的硬度和成型性。 
具體實施方式:
下面通過具體實施例對本發明方法做進一步闡述。 
實施例1、 
藥物規格:10mg 
配方如下: 
素片配方 比例(重量百分比) 1000片配方量(g) 氯雷他定 9.52% 10.0 枸櫞酸 11.43% 12.0 乳糖 70.95% 74.5 共聚維酮 1.91% 2.0 交聯聚維酮 5.24% 5.5 硬脂酸鎂 0.95% 1.0 總計 100% 105
一種氯雷他定片的制備方法,按照如下步驟操作: 
1、按照上述藥物配方,將枸櫞酸加入到95%的乙醇溶液中,攪拌溶解,配制成包合液,枸櫞酸與95%的乙醇的質量體積比為1:100; 
2、將氯雷他定過100?120目篩,置入沸騰干燥床中,在沸騰的狀態下噴入包合液,在45~55℃下干燥,制備成氯雷他定酸性包合物; 
3、將氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻,加入壓片機加料斗中,采用粉末壓片的方式進行壓片,壓制成0.105g的氯雷他定片劑。 
實施例2、 
藥物規格:5mg 
配方如下: 
素片配方 比例(重量百分比) 1000片配方量(g) 氯雷他定 4.76% 5.0
[0030] 枸櫞酸 5.24% 5.5 乳糖 81.71% 85.8 共聚維酮 2.10% 2.2 交聯聚維酮 5.52% 5.8 硬脂酸鎂 0.67% 0.7 總計 100% 105
一種氯雷他定片的制備方法,按照如下步驟操作: 
1、按照上述藥物配方,將枸櫞酸加入到95%的乙醇溶液中,攪拌溶解,配制成包合液,枸櫞酸與95%的乙醇的質量體積比為0.5:100; 
2、將氯雷他定過100?120目篩,置入沸騰干燥床中,在沸騰的狀態下噴入包合液,在45~55℃下干燥,制備成氯雷他定酸性包合物; 
3、將氯雷他定酸性包合物、乳糖、共聚維酮、交聯聚維酮、硬脂酸鎂混合均勻,加入壓片機加料斗中,采用粉末壓片的方式進行壓片,壓制成0.105g的氯雷他定片劑。 
本發明實施例樣品模擬上市包裝并與原研藥、市售氯雷他定片(濕法制粒工藝)一起進行長期留樣考察實驗研究,并于放置后的0、3、6、9、12、24、36、48個月取樣分析,考察項目特殊環境下的溶出度(pH=6.0的磷酸鹽緩沖溶液)、有關物質、含量,長期留樣考察試驗結果見下表: 


試驗結論:本發明產品經長期留樣考察48個月,經檢測各項指標均正常,有關物質、含量及溶出度指標均優于原研藥品及經濕法制粒工藝的上市氯雷他定片劑。 

關 鍵 詞:
一種 制備 方法
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