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通過具有組氨酸的水性制劑在弱酸性至中性PH穩定的免疫球蛋白.pdf

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通過 具有 組氨酸 水性 制劑 弱酸 中性 PH 穩定 免疫球蛋白
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摘要
申請專利號:

CN201180044452.4

申請日:

2011.09.16

公開號:

CN103282042B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利權人的姓名或者名稱、地址的變更IPC(主分類):A61K 38/00變更事項:專利權人變更前:百深有限責任公司變更后:百深有限責任公司變更事項:地址變更前:瑞士奧普菲孔市變更后:瑞士楚格市變更事項:共同專利權人變更前:百深公司變更后:百深公司|||專利權的轉移IPC(主分類):A61K 38/00登記生效日:20160810變更事項:專利權人變更前權利人:巴克斯特國際公司變更后權利人:百深有限責任公司變更事項:地址變更前權利人:美國伊利諾伊州變更后權利人:瑞士奧普菲孔市變更事項:專利權人變更前權利人:巴克斯特保健股份有限公司變更后權利人:百深公司|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 38/00申請日:20110916|||公開
IPC分類號: A61K38/00; A61K38/48; A61K39/395; A61K47/02; A61K47/18; A61K9/00; A61K47/12 主分類號: A61K38/00
申請人: 巴克斯特國際公司; 巴克斯特保健股份有限公司
發明人: H·A·巴特韋克; B·克爾布爾; L·霍夫鮑爾; W·特施納; H-P·施瓦茨
地址: 美國伊利諾伊州
優先權: 2010.09.17 US 61/384,209
專利代理機構: 上海市華誠律師事務所 31210 代理人: 傅強國;賈師英
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180044452.4

授權公告號:

||||||103282042B||||||

法律狀態公告日:

2018.06.08|||2016.08.31|||2014.12.10|||2013.10.30|||2013.09.04

法律狀態類型:

專利權人的姓名或者名稱、地址的變更|||專利申請權、專利權的轉移|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

在其它方面,本發明提供了,具有組氨酸的、且在弱酸性至中性pH下儲存穩定的、免疫球蛋白水性制劑。本發明也提供了通過與組氨酸配制,在弱酸性至中性pH使免疫球蛋白組合物穩定的方法。有利的是,本文提供的所述方法和制劑允許免疫球蛋白的水性組合物在弱酸性至中性pH下穩定,從而有利于腸胃外給藥。

權利要求書

權利要求書
1.   一種儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,包括:
(a)免疫球蛋白;
(b)從50mM至500mM的組氨酸;
(c)從0mM至10mM的堿金屬陽離子;以及
(d)從5.5至7.0的pH。

2.   根據權利要求1所述的組合物,含有從150mM至350mM的組氨酸。

3.   根據權利要求2所述的組合物,含有從225mM至275mM的組氨酸。

4.   根據權利要求1至3任意一項所述的組合物,含有從0mM至1mM的堿金屬陽離子。

5.   根據權利要求1至4任意一項所述的組合物,其中所述組合物含有從10mM至400mM的氯離子。

6.   根據權利要求5所述的組合物,含有從100mM至200mM的氯離子。

7.   根據權利要求1至6任意一項所述的組合物,其中所述組合物的pH為從5.5至6.5。

8.   根據權利要求7所述的組合物,其中所述組合物的pH為6.1±0.2。

9.   根據權利要求1至8任意一項所述的組合物,其中所述組合物進一步包含抗氧化劑。

10.   根據權利要求1至9任意一項所述的組合物,其中所述組合物不含有表面活性劑或者糖。

11.   根據權利要求1至10任意一項所述的組合物,其中所述組合物在惰性氣體中儲存。

12.   根據權利要求11所述的組合物,其中所述惰性氣體選自:氮氣、氬氣、二氧化碳、氦氣、氪氣和氙氣。

13.   根據權利要求11所述的組合物,其中所述惰性氣體為氮氣。

14.   根據權利要求11所述的組合物,其中所述惰性氣體為氬氣。

15.   根據權利要求1至14任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。

16.   根據權利要求1至14任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。

17.   根據權利要求1至16任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白為IgG免疫球蛋白。

18.   根據權利要求1至17任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。

19.   根據權利要求1至17任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。

20.   根據權利要求1至19任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為50±5g/L。

21.   根據權利要求1至19任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度小于50g/L。

22.   根據權利要求1至19任意一項所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度至少50g/L。

23.   根據權利要求22所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為從50g/L至150g/L。

24.   根據權利要求23所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為100±10g/L。

25.   根據權利要求22所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度至少為100g/L。

26.   根據權利要求25所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為150±15g/L。

27.   根據權利要求25所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為從150g/L至250g/L。

28.   根據權利要求27所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度為200±20g/L。

29.   根據權利要求22所述的組合物,其中所述免疫球蛋白的濃度至少為200g/L。

30.   根據權利要求1至29任意一項所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少一個月。

31.   根據權利要求30所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少三個月。

32.   根據權利要求31所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少6個月。

33.   根據權利要求1至32任意一項所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少6個月。

34.   根據權利要求33所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少1年。

35.   根據權利要求34所述的組合物,其中當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少2年。

36.   根據權利要求1至35任意一項所述的組合物,其中只要所述免疫球蛋白在聚集態中的百分比保持低于2|%,所述組合物被認為是穩定的。

37.   根據權利要求1至35任意一項所述的組合物,其中只要所述免疫球蛋白在所述聚集態中的百分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀態中的百分比為從85%至100%,那么所述組合物被認為是穩定的。

38.   根據權利要求1至37任意一項所述的組合物,其中具有所述相同成分的組合物,但其配制為pH4.8,當其儲存在從38°C至42°C下,其是穩定的為期小于1個月。

39.   根據權利要求1至38任意一項所述的組合物,其中具有所述相同成分的組合物,但其配制為pH4.8,當其儲存在從28°C至32°C下,其是穩定的為期小于6個月。

40.   一種穩定免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制pH為在5.5和7.0之間的所述組合物,
其中所述配制的組合物包含:
(a)免疫球蛋白
(b)從50mM至500mM的組氨酸;和
(c)從0mM至10mM的堿金屬陽離子。

41.   根據權利要求40所述的方法,其中所述配制的組合物含有從150mM至350mM的組氨酸。

42.   根據權利要求41所述的方法,其中所述配制的組合物含有從225mM至275mM的組氨酸。

43.   根據權利要求40至42任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物含有從0mM至1mM的堿金屬陽離子。

44.   根據權利要求40至43任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物含有從10mM至400mM的氯離子。

45.   根據權利要求44所述的方法,其中所述配制的組合物含有從100mM至200mM的氯離子。

46.   根據權利要求40至45任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物的pH為從5.5至6.5。

47.   根據權利要求46所述的方法,其中所述配制的組合物的pH為6.1±0.2。

48.   根據權利要求40至47任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物進一步包含抗氧化劑。

49.   根據權利要求40至48任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物不含有表面活性劑或者糖。

50.   根據權利要求40至49任意一項所述的方法,其中所述配制的組合物儲存在惰性氣體中。

51.   根據權利要求50所述的方法,其中所述惰性氣體選自:氮氣、氬氣、二氧化碳、氦氣、氪氣和氙氣。

52.   根據權利要求50所述的方法,其中所述惰性氣體為氮氣。

53.   根據權利要求50所述的方法,其中所述惰性氣體為氬氣。

54.   根據權利要求40至53任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。

55.   根據權利要求40至53任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。

56.   根據權利要求40至55任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白為IgG免疫球蛋白。

57.   根據權利要求40至56任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。

58.   根據權利要求40至56任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。

59.   根據權利要求40至58任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為50±5g/L。

60.   根據權利要求40至58任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為小于50g/L。

61.   根據權利要求40至58任意一項所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少50g/L。

62.   根據權利要求61所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為從50g/L至150g/L。

63.   根據權利要求62所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為100±10g/L。

64.   根據權利要求61所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少100g/L。

65.   根據權利要求64所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為150±15g/L。

66.   根據權利要求64所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為從150g/L至250g/L。

67.   根據權利要求64所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為200±20g/L。

68.   根據權利要求64所述的方法,其中所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少200g/L。

69.   根據權利要求40至68任意一項所述的方法,其中當儲存在從38°C至42°C下,所述配制的組合物穩定至少一個月。

70.   根據權利要求69所述的方法,其中當儲存在從38°C至42°C下,所述配制的組合物穩定至少3個月。

71.   根據權利要求69所述的方法,其中當儲存在從38°C至42°C下,所述配制的組合物穩定至少6個月。

72.   根據權利要求40至71任意一項所述的方法,其中當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少6個月。

73.   根據權利要求72所述的方法,其中當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少1年。

74.   根據權利要求72所述的方法,其中當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少2年。

75.   根據權利要求40至74任意一項所述的方法,其中只要所述免疫球蛋白在聚集態中的百分比保持低于2%,那么所述配制的組合物被認為是穩定的。

76.   根據權利要求40至74任意一項所述的方法,其中只要所述免疫球蛋白在所述聚集態中的百分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為從85%至100%,所述配制的組合物被認為是穩定的。

77.   根據權利要求40至76任意一項所述的方法,其中具有與所述配制的組合物相同成分的免疫球蛋白組合物,但所述免疫球蛋白組合物配制為pH4.8,當所述免疫球蛋白組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定小于1個月。

78.   根據權利要求40至77任意一項所述的方法,其中具有與所述配制的組合物相同成分的免疫球蛋白組合物,但所述免疫球蛋白組合物配制為pH4.8,當所述免疫球蛋白組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定小于6個月。

說明書

說明書通過具有組氨酸的水性制劑在弱酸性至中性pH穩定的免疫球蛋白 
相關申請的交叉引用 
本申請要求美國臨時申請號61/384,209(其于2010年9月17日提交,并為所有目的將其申請的內容以其整體通過引用的方式明確地納入本文)的權益。 
背景技術
生物學通過生物過程創造醫藥產品,包括從天然來源(例如人類血漿)分離配制品和重組DNA技術。在醫療保健和制藥行業內,對患者的治療和整體收入增長,生物學產品正變得越來越重要(Goodman M.Nat Rev Drug Discov.(2009)Nov;8(11):837)。一類重要的生物藥物是治療性蛋白質,無論是從天然來源分離的,還是重組產生的。例如,通過從匯集的人類血漿中分離,制備血漿蛋白質,用于治療性地給藥,(例如GAMMAGARD  [IVIG,Immune Globulin Intravenous(Human)10%];Baxter International,Deerfield,IL)和重組的方式(例如[Antihemophilic Factor(Recombinant),Plasma/Albumin?Free Method];Baxter International,Deerfield,IL)。 
治療性蛋白質的給藥主要通過靜脈(IV)、皮下(SQ)和肌肉內給藥,但是也可以根據所述治療性蛋白質和待治療的病情,使用其它給藥途徑。大多數免疫球蛋白按照較大體積靜脈給藥,可以通過所述靜脈途徑迅速遞送,以提供需要的IgG生理水平,以便有效地治療各種疾病,如原發性免疫缺陷(PID)、免疫(先天的)血小板減少性紫癜(ITP)和川崎綜合征。由于IV給藥的性質,通過這條路線的治療過程是緩慢的、及時的過程,導致患者依從性的問題。 
治療性蛋白質的皮下(SQ)給藥是靜脈給藥的替代途徑。與靜脈注射相比,SQ給藥有以下幾個優點。例如,它可以降低全身性反應的發生率, 不要求有時困難的IV途徑,并給出了患者更大的獨立性。 
為了提高患者依從性,提供在液體中蛋白質(準備用于制劑),是方便的。然而,當在中性或接近中性的pH值時配制,許多人或人源化治療性蛋白質是不穩定的。蛋白質存在的各種降解途徑,尤其是在液體制劑中,意味著化學和物理性質的不穩定。化學不穩定性,包括脫氨、聚集、剪切的肽骨架和蛋氨酸殘基的抗氧化。物理性質的不穩定現象,包括,例如,聚合。蛋白質不穩定性,特別是在弱酸性至中性pH值不穩定蛋白質的問題尤其嚴重。為了解決這些問題,靜脈給藥的免疫球蛋白都已經被配制成酸性pH,有效地提高他們在所述制劑中的穩定性(配制成酸性pH值的產品,例如,Gamunex(Talecris),Gammagard Liquid(Baxter)或Privigen(CSL)。 
為了解決這些問題,治療性蛋白質通常配制成在酸性pH,這有效地增加了它們在所述制劑中的穩定性。不幸的,科學類出版物已經報道,例如,酸性水性配制物的肌肉內給藥能導致疼痛感,并且潛在地導致組織損傷(Steen et al.,2001;Sluka et al.,2000,為所有目的,其公開以其整體通過參考的方式并入本文)。在其他情況下,其中水性制劑已被發現不能充分地穩定所述治療性蛋白質,使用凍干制劑(其在在給藥前必須再生)。在這兩種情況下,這些因素給患者可以導致不太滿意的藥物給藥經驗和/或不便,導致患者的依從性降低。 
美國專利號6,267,958描述了凍干單克隆抗體的制劑,所述單克隆抗體制劑具有低濃度的、pH6.0或7.0的組氨酸緩沖劑(例如5?10mM),和二糖(即蔗糖或者海藻糖);所述二糖摩爾濃度為所述單克隆抗體摩爾濃度100至1500的倍。然而,所述單克隆抗體制劑在缺乏所述二糖時是不穩定的,如被在再生期間高水平的聚集(當與單獨的組氨酸配制時,)證明的。 
美國專利申請出版號2010/0015157描述了具有pH5.5或6.5、低濃度組氨酸乙酸鹽緩沖劑(即10?20mM),以及非離子表面活性劑和/或二糖(蔗糖或海藻糖)的單克隆抗體制劑。然而,所述單克隆抗體制劑在缺乏非離子表面活性劑和/或二糖類時是不穩定的,如通過高濁度和水平的抗體聚集(在與組氨酸單獨配制時的組合物中觀察到)所證明的。 
因此,有需要一種技術,開發制劑和配制方法,以使這些易變的治療性蛋白質在水性組合物(在弱酸性至中性pH)中穩定。本發明滿足這些和 其他需要,在其他方面,提供免疫球蛋白組合物,與組氨酸在弱酸性至中性pH配制時使所述易變的治療性蛋白質穩定。 
發明概述 
本發明部分地是基于以下意外發現:在免疫球蛋白組合物中包括組氨酸,并配制成弱酸性至中性,使所述制劑顯著地穩定。 
有利的是,本文提供的所述儲存穩定的水性免疫球蛋白組合物,在不同溫度下長期保持穩定(例如一年或更久),而沒有將額外的賦形劑和糖類納入作為包含物。 
與先前描述的單克隆抗體組合物相反,所述單克隆抗體組合物使用低濃度的組氨酸(即,從5mM至20mM)在弱酸性到中性pH配制,本發明所提供的所述水性免疫球蛋白組合物用中度到高濃度的組氨酸(即從50mM到500mM)配制;本發明所述的水性免疫球蛋白組合物在弱酸性到中性pH值、缺乏表面活性劑(例如,非離子表面活性劑等,例如聚山梨酯80)和糖類(例如,二糖類,如蔗糖和海藻糖)的情況下是穩定的。使用更少的成分配制所述免疫球蛋白制劑可能是有益的,因為急性腎功能衰竭或不足已經與使用IVIG與蔗糖、麥芽糖和葡萄糖一起配制相聯系(MMWR Morb Mortal Wkly Rep.1999Jun25;48(24):518?21;Kwan et al.Hong Kong Med J.2005Feb;11(1):45?9)。相似地,嚴重的過敏性反應可能會在患者中發生,所述患者給藥與聚山梨酯80配制的IVIG。事實上, (Immune Globulin Subcutaneous(Human),20%液體;CSL Behring AG,Bern,Switzerland)在這種患者中是禁忌的,所述患者對給藥人免疫球蛋白或者Hizentra(例如聚山梨酯80(Hizentra Prescribing Information)的成分是過敏的。進一步地,穩定地配制在弱酸性至中性的免疫球蛋白的能力,允許制備藥物組合物,所述藥物組合物可以皮下地或肌肉內給藥,而沒有疼痛和潛在的組織損傷(其與在酸性pH配制的組合物的SQ和IM給藥相關)。 
在一個方面中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,其包含:(a)免疫球蛋白;(b)從50mM至500mM的組氨酸;(c)從0mM至 10mM的堿金屬陽離子;以及(d)從5.5至7.0的pH。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物含有從150mM至350mM的組氨酸。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物含有從225mM至275mM的組氨酸。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物含有從0mM至1mM的堿金屬陽離子。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物含有從10mM至400mM的氯離子。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物含有從100mM至200mM的氯離子。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物的pH為從5.5至6.5。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物的pH為6.1±0.2。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物進一步包含抗氧化劑。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物在惰性氣體中儲存。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物在惰性氣體中儲存,所述惰性氣體選自:氮氣、氬氣、二氧化碳、氦氣、氪氣和氙氣。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為IgG免疫球蛋白。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為50±5g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度小于50g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度至少50g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為從50g/L至150g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為100±10g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度至少為100g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為150±15g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為從150g/L至250g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為200±20g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度至少為200g/L。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,其中當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少一個 月。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少三個月。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,當所述組合物儲存在從38°C至42°C下,其穩定為期至少6個月。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少6個月。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少1年。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,當所述組合物儲存在從28°C至32°C下,其穩定為期至少2年。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,只要所述免疫球蛋白在聚集態中的百分比保持低于2|%,所述組合物被認為是穩定的。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,只要所述免疫球蛋白在所述聚集態中的百分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀態中的百分比為從85%至100%,那么所述組合物被認為是穩定的。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,具有所述相同成分的組合物,但其配制為pH4.8,當其儲存在從38°C至42°C下,其是穩定的為期小于1個月。 
在上文提供的所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物的具體實施方案中,具有所述相同成分的組合物,但其配制為pH4.8,當其儲存在從28°C至32°C下,其是穩定的為期小于6個月。 
在一個方面中,本發明提供穩定免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制pH為在5.5和7.0之間的所述組合物,其中所述配制的組合物包含:(a)免疫球蛋白;(b)從50mM至500mM的組氨酸;以及(c)從0mM至10mM的堿金屬陽離子。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物含有從150mM至350mM的組氨酸。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物含有從225mM至275mM的組氨酸。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物含有從0mM至1mM的堿金屬陽離子。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物含有從10mM至400mM的氯離子。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物含有從100mM至200mM的氯離子。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物的pH為從5.5至6.5。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物的pH為6.1±0.2。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物進一步包含抗氧化劑。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物儲存在惰性氣體中。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物儲存在惰性氣體中,所述惰性氣體選自:氮氣、氬氣、二氧化碳、氦氣、氪氣和氙氣。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物儲存在氮氣中。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述配制的組合物儲存在氬氣中。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為多克隆免疫球蛋白。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為單克隆免疫球蛋白。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為IgG免 疫球蛋白。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白從匯集的人類血漿富集。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白為重組免疫球蛋白。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為50±5g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為小于50g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少50g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為從50g/L至150g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為100±10g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少100g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為150±15g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為從150g/L至250g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為200±20g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,所述免疫球蛋白在所述配制的組合物中的濃度為至少200g/L。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從38°C至42°C下,所述配制的組合物穩定至少一個月。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從38°C至42°C下,所述配制的組合物穩定至少3個月。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從38°C至42°C 下,所述配制的組合物穩定至少6個月。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少6個月。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少1年。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,當儲存在從28°C至32°C下,所述配制的組合物穩定至少2年。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,只要所述免疫球蛋白在聚集態中的百分比保持低于2%,那么所述配制的組合物被認為是穩定的。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,只要所述免疫球蛋白在所述聚集態中的百分比為從0%至2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為從85%至100%,所述配制的組合物被認為是穩定的。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,具有與所述配制的組合物相同成分的免疫球蛋白組合物,但所述免疫球蛋白組合物配制為pH4.8,當所述免疫球蛋白組合物儲存在從38°C至42°下,其穩定小于1個月。 
在上文提供的所述方法的具體實施方案中,具有與所述配制的組合物相同成分的免疫球蛋白組合物,但所述免疫球蛋白組合物配制為pH4.8,當所述免疫球蛋白組合物儲存在從28°C至32°下,其穩定小于6個月。 
附圖簡述 
圖1.20%的IgG制劑在38°C至42°C儲存6個月后的聚集。 
圖2.免疫球蛋白組合物的變色,來自此項研究:IGSC73與脯氨酸、組氨酸(pH值6.1)或甘氨酸配制,并在28℃至32℃,在(2A)常壓、(2B)氮氣、或(2C)氬氣下,儲存長達12個月。 
圖3.免疫球蛋白組合物的變色,來自此項研究:IGSC73與脯氨酸、組氨酸(pH值4.8)或甘氨酸配制,并在28°C至32°C,在(3A)常壓、(3B)氮氣、或(3C)氬氣下,儲存長達12個月。 
發明詳述 
介紹 
治療性免疫球蛋白配制物通常配制為酸性pH或者作為凍干組合物,因為它們在中性或者接近中性pH的水性溶液中性質不穩定。如上文所論述的,這些制劑是較不方便的,給藥后可能會產生疼痛和/或組織損傷,并可能會減少患者依從性。有利的是,本發明提供了在中性或接近中性pH的水性溶液中穩定地配制免疫球蛋白的方法。在一個方面中,本發明提供了免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白通過向弱酸性至中性pH(例如5.5至7.0)的制劑添加適量的組氨酸(例如50mM至500mM的組氨酸,優選150mM至350mM的組氨酸)來穩定。 
本發明部分地是基于下述發現,即免疫球蛋白組合物可以穩定,通過,向弱酸性至中性pH的制劑(在缺乏堿金屬陽離子(例如,Na+或K+)的情況下)加入適度水平的組氨酸。值得注意的是,本文所提供的所述組氨酸制劑在弱酸性至中性pH時,比在酸性pH配制的相似組合物、以及在酸性pH下與脯氨酸或甘氨酸配制的免疫球蛋白組合物顯著更穩定。有利的是,所述穩定地配制在弱酸性到中性pH的免疫球蛋白的能力,使得制劑在給藥時不疼痛并且不具有組織損傷的相同風險。 
本文提供的我們的新研究,證明了:純化的來自血漿的免疫球蛋白配制物(在0.25M甘氨酸中配制)可以通過添加氯化鈉,以pH依賴的方式穩定。實施例1和2表明,這些免疫球蛋白配制物(具有在約90g/L和約220g/L之間的最終濃度),當儲存在28°C至32°C的溫度時,能穩定至少24個月;并且當儲存在38°C至42°C的溫度時,能穩定至少6個月。添加150mM氯化鈉觀察到最大的穩定性。 
在這些條件下,pH在7.0或者高于7.0時,向制劑添加氯化鈉,免疫球蛋白被認為具有較高的聚集和破碎率(與配制成在pH5.5和7.0之間的樣品相比)(表3)。相似地,先前觀察到,氯化鈉使具有酸性pH值(在5.5下)的免疫球蛋白制劑顯著地不穩定。 
有利的是,本文表明(例如在實施例3至17中),組氨酸的使用使在弱酸性至中性pH的免疫球蛋白制劑在缺乏氯化鈉時穩定。應該指出,所述制劑可以含有鹽酸提供的氯離子,用作pH組氨酸緩沖劑和最終制劑本身。 
定義 
如本文所使用的,“儲存穩定的”水性組合物是指蛋白質溶液(例如免疫球蛋白溶液),所述蛋白質溶液與組氨酸配制以增加所述蛋白質在溶液中的穩定性,例如超過給定的儲存時間至少20%。在本發明的上下文中,不穩定的蛋白質溶液(例如免疫球蛋白溶液),其配制為在弱酸性至中性pH,通過添加組氨酸作為穩定劑,而變成“儲存穩定的”。所述免疫球蛋白制劑的穩定性可以測量,例如通過監測在一段時間內聚集體的形成,批量酶活性的損失,抗原效價的損失或者降解產品的形成。 
如本文所使用的,所述術語“穩定時間”是指組合物被認為穩定的時間長度。例如,組合物的穩定時間可以是指在所述組合物中共蛋白質聚集和/或降解的水平保持低于某個界限(例如1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)的時間長度,組合物保持酶活性高于某個界限(例如在儲存開始階段在所述組合物中存在的活性量的100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%等)的時間長度,或者組合物保持抗原效價(如在儲存開始階段在所述組合物中存在的抗原效價的100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%等)的時間長度。 
在本發明的上下文中,治療性蛋白質(例如免疫球蛋白組合物)的儲存穩定的水性組合物(與組氨酸在弱酸性至中性pH配制),比所述相同治療性蛋白質的組合物(與組氨酸在酸性pH,或者沒有組氨酸在弱酸性至中性pH配制)具有更長的穩定時間。治療性蛋白質(例如免疫球蛋白組合物)的儲存穩定的水性組合物,如本文提供的,具有的穩定時間,例如比所述相同組合物(在缺乏組氨酸時配制,或者酸性pH時與組氨酸在配制,或者在酸性pH值與甘氨酸或脯氨酸時配制)的穩定時間大至少20%,或者大至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、100%、110%、120%、130%、140%、150%、160%、170%、180%、190%;或者比所述相同組合物(在缺乏組氨酸時配制,或者在酸性pH時與組氨酸配制,或者在酸性pH值時與甘氨酸或脯氨酸配制)的穩定時間大至少2倍,或者大至少2.5倍、3.0倍、3.5倍、4.0倍、4.5倍、5.0倍、5.5倍、6.0倍、6.5倍、7.0倍、7.5倍、8.0倍、8.5倍、 9.0倍、9.5倍、10倍、或者更多倍。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物在儲存條件下是穩定的,當與組氨酸在弱酸性至中性pH下配制時的穩定時間為從25%至1000%,與(在缺乏組氨酸時配制、或者在酸性pH時與組氨酸配制、或者在酸性pH值時與甘氨酸或脯氨酸配制的)所述相同免疫球蛋白的穩定性相比。在其它實施方案中,所述組合物可以是穩定的,當根據本發明配制,為期從50%至1000%、100%至1000%、200%至1000%、300%至1000%、400%至1000%、500%至1000%、600%至1000%、或700%至1000%。 
如本文所使用的,所述術語“穩定的”是指蛋白質組合物(例如免疫球蛋白溶液)適合于制藥學給藥的狀態。在本發明的上下文中,免疫球蛋白溶液通常被認為是穩定的,當免疫球蛋白在所述組合物中聚集和/或降解的水平保持低于某個界限(例如低于1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%等)或者當所述抗原效價保持高于某個界限(例如高于在儲存開始階段在所述組合物中存在的抗原效價的100%、95%、90%、85%、80%、75%、70%、65%、60%、55%、50%等)。 
對于正常的人類免疫球蛋白,歐洲藥典(Ph.Eur.)標準是,所述組合物具有:(i)單體和二聚體含量等于或大于標準色譜圖總面積的85%;以及(ⅱ)多聚體和聚集總含量不超過色譜圖總面積的10%。對于IGIV,單體和二聚物的峰面積的總和不小于95%,并且最大的多聚體和聚集的量不超過2%。因此,在一個實施方案中,此處提供的組合物,被認為是穩定的,當至少85%的所述免疫球蛋白含量是單體并且不超過聚集的免疫球蛋白含量不超過2%。 
如本文所使用的,“儲存”意思是在制備后沒有立即給藥于受試者,而是在使用前在特定條件(例如在特定的溫度下,在特定的氣壓下,避光等)下保持一段時間。例如,在給藥于受試者之前,液體制劑可以在不同的溫度下,例如冷凍的(0°至10°C)或者室溫(例如在20和25°C之間的溫度)保持數天、數周、數月或者數年。 
對于本發明的目的,當提及組合物的單個成分的濃度時,所述短語”不超過X”和“從0至X”是等價的,并且其是指在0和X之間(包括0和X) 的任意濃度。例如,所述短語”不超過2%的濃度”和“從0%至2%的濃度”是等價的,并且包括0%、1%和2%。 
對于本發明的目的,當提及組合物的單個成分的濃度時,所述短語”不少于X”是指任意的或者更高的濃度。例如,所述短語“不少于98%的濃度”包括98%、99%和100%。 
對于本發明的目的,當提及組合物的單個成分的濃度時,所述短語“在X和Y之間”和“從X至Y”是等價的,并且是指在X和Y之間的任意濃度(包括X和Y)。例如,所述短語“在49%和51%之間的濃度”和“從49%至51%的濃度”是等價的,并且包括49%、50%和51%。 
如本文所使用的,“堿金屬氯化物鹽”是指堿金屬和氯的無機鹽。對于本發明的目的,所述堿金屬氯化物鹽可以是藥學上可接受的鹽,最常見的是氯化鈉或者氯化鉀。在優選的實施方案中,所述鹽氯化鈉。 
同樣,“堿金屬陽離子”最通常地是指鈉陽離子(Na+)或者鉀陽離子(K+),并且可以是由堿金屬氯化物或者其它來源提供的。在本發明的上下文中,氫離子被認為不是堿金屬陽離子,因此,含有鹽酸不能為所述制劑提供堿金屬陽離子。 
如本文所使用的,“抗體“是指多肽,所述多肽基本上由某免疫球蛋白基因、或者多個免疫球蛋白基因或者其片段編碼,其特異性地結合和識別分析物(抗原)。所述識別的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、Δ、ε和μ恒定區基因,以及無數的免疫球蛋白可變區基因。輕鏈分為κ或λ輕鏈。重鏈分為γ、μ、α、Δ、或ε,這反過來又分別定義了所述免疫球蛋白的分類,IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。 
示例性的免疫球蛋白(抗體)的結構單元由兩對多肽鏈組成,每對具有一個“輕”(約25kD)和一個“重”鏈(約50?70kD的)。每一條鏈的所述N?末端定義了可變區約100至110或更多氨基酸的可變區,主要負責抗原識別。所述術語可變輕鏈(VL)和可變重鏈(VH)分別是指這些輕鏈和重鏈。在特定的示例性實施方案中,所述免疫球蛋白將由從混合血漿(優選人類血漿)分離的免疫球蛋白配制物組成,其包括“IgG免疫球蛋白。 
本文所使用的,所述術語“約”表示從指定值加上或減去10%的大致范圍。例如,“約20%”的語言包括18?22%的范圍。如本文所使用的,大約 也包括所述確切值。因此,“約20%”是指“約20%”,并包括“20%”。 
由“治療有效量或劑量”或“足夠/有效量或劑量,”是指,由于給藥而產生效果的劑量。所述確切的劑量將取決于治療目的,并且將由本領域技術人員使用已知的技術在現有技術中確定(參見例如Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(vols.1?3,1992);Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999);Pickar,Dosage Calculations(1999);和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,20th Edition,2003,Gennaro,Ed.,Lippincott,Williams&Wilkins)。 
如本文所使用的,“穩定劑”是指除了堿金屬氯化物鹽的化學品,其有助于在弱酸到中性pH值下的水性制劑中治療試劑的穩定。本文提供的,對于所述制劑和方法的合適的穩定劑包括但不限于,緩沖劑(例如,TRIS,HEPES,磷酸鉀或鈉,氨基酸等)、滲透劑(例如,糖,糖醇等)、填充劑(例如,氨基酸等)、二價鹽、表面活性劑等等。 
如本文所使用的,“氨基酸”是指任何天然的或者非天然的藥學上可接受的氨基酸。氨基酸的非限定性的實施例包括:異亮氨酸、丙氨酸、亮氨酸、天冬酰胺、賴氨酸、天門冬氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、纈氨酸、脯氨酸、硒代半胱氨酸、絲氨酸、酪氨酸、精氨酸、組氨酸、鳥氨酸、牛磺酸、和類似物。 
也可使用任何糖,例如單糖、二糖或聚糖類,或水溶性葡聚糖(包括例如果糖、葡萄糖、甘露糖、山梨糖、木糖、麥芽糖、乳糖、蔗糖、葡聚糖、海藻糖、支鏈淀粉、糊精、環糊精、可溶性淀粉、羥乙基淀粉和羧甲基纖維素)。 
如本文所使用的,糖醇”,是指具有約4至約8個之間碳原子和至少一個羥基基團之間的烴。糖醇的非限制性實施例,其可以在本文提供的制劑中使用,包括甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、半乳糖、半乳糖醇、木糖醇、和阿拉伯糖醇。 
如本文所使用的,所述術語“活性”是指多肽或與其全長(完整的)蛋白相關的部分的功能活性或活性。功能活性,包括但不限于,生物活性、催化或酶活性、抗原性(即,結合或與多肽競爭,以結合抗多肽抗體的能力),免疫原性,形成多聚體的能力,和特異性結合多肽的受體或配體的 能力。 
制劑 
在其它方面,本發明提供了用于治療給藥的免疫球蛋白的穩定制劑。下面的實施方案的部分地基于該意外的發現:免疫球蛋白(具有組氨酸在弱酸性至中性pH)的所述制劑,使免疫球蛋白穩定;否則所述免疫球蛋白在這些pH值時不穩定,和/或與組氨酸在酸性pH值時不穩定,和/或當存在堿金屬陽離子時配制不穩定。 
如本領域技術人員在現有技術可以意識到的,在特定pH配制的免疫球蛋白組合物可能含有由以一種或多種pH調節劑貢獻的殘留抗衡離子。例如,本發明提供的所述儲存穩定的組合物可能含有從鹽酸提供的氯離子、從冰醋酸提供的乙酸根陰離子、從氫氧化鈉提供的鈉陽離子等。在本發明的上下文中,儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下或基本上由以下組成:免疫球蛋白和組氨酸,可能進一步包括一種或多種抗衡離子,如果需要,(如需要,在特定的pH值的配制過程中)可進一步包括一種或多種抗衡離子。 
任意的免疫球蛋白可以通過本文提供的所述制劑穩定。可以被穩定化的免疫球蛋白配制物的非限定性實施例包括,源自血漿的免疫球蛋白配制物,重組的多克隆或單克隆配制物,小體,二體,三體,抗體片段(Fv、Fab和F(ab)2)或者破碎的抗體(如一價或多價的單鏈Fvs(scFv,sc(Fv)2),小體,二體和三體,如scFv二聚體),其中抗體的所述可變區通過肽接頭等連接在一起。重組抗體包括鼠抗體、嚙齒動物抗體、人抗體、嵌合抗體(例如,人/鼠嵌合體)、人源化抗體(例如,人源化小鼠抗體),等等。在優選的實施方案中,所述重組抗體是適合給藥于人類的人的、嵌合人的,或人源化抗體。在優選的實施方案中,所述免疫球蛋白是全長的或接近全長的免疫球蛋白,其一般是比其設計的工程片段更不穩定。 
通常地,本文提供的儲存穩定的免疫球蛋白制劑在室溫(例如在20°C和25°C之間)下,穩定一段較長的時間。例如,在一個實施方案中,當儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物儲存在室溫下,穩定至少約2個月。在另一個實施方案中,所述組合物將是穩定的,至少約3個月。在又另一 實施方案中,所述組合物將是穩定的,至少約一個月,或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或更多個月。在優選的實施方案中,所述組合物將是穩定的,至少約6個月。在較優選的實施方案中,所述組合物將是穩定的,至少約1年。在較優選的實施方案中,所述組合物將是穩定的至少約2年。 
在一個實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約28℃和32℃之間的溫度下,將保持穩定至少6個月。在具體的實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約28℃和32℃之間的溫度下,將穩定至少一年。在更具體的實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約28℃和32℃之間的溫度下,將保持穩定至少兩年。在另一個實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約38℃和42℃之間的溫度下,將保持穩定至少1個月。在具體的實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約38℃和42℃之間的溫度下,將保持穩定至少3個月。在更具體的實施方案中,所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物在約38℃和42℃之間的溫度下,將穩定至少一年。 
在一個實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過10%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過9%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過8%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過7%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過6%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過5%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過4%,所述組合物被認為是穩定的。在較優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過3%,所述組合物被認為是穩定的。在最優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過 2%,所述組合物被認為是穩定的。 
在一個實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過10%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過9%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過8%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過7%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過6%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過5%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過4%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過3%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。在最優選的實施方案中,只要免疫球蛋白在所述聚集態的的百分比不超過2%并且所述免疫球蛋白在所述單體狀體中的百分比為不少于85%,所述組合物被認為是穩定的。 
配制后,本文提供的所述儲存穩定的,水性免疫球蛋白組合物通常無菌過濾并分配到無菌的儲存容器,其具有被密封的氣密性,例如,使用的橡膠塞。在氣密容器中的免疫球蛋白組合物優選通過被貯存在黑暗的地方利用有色容器材料(通常為玻璃或塑料)、和/或容器表面覆蓋的不透明物質、從而避開環境光。 
在某些實施方案中,在所述密閉容器中的頂部空間氣體被惰性氣體替代。所述惰性氣體有助于在所述液體組合物上維持惰性氛圍。在一個實施方案中,所述液體被惰性氣體覆蓋。在另一個實施方案中,所述液體在覆 蓋惰性氣體前進行脫氣體,意思是在大氣中的殘余氧可能會不同。在本發明的上下文中,當免疫球蛋白組合物儲存在容器中,所述容器的頂部空間氣體已經被惰性氣體替代,所述組合物已經被惰性氣體覆蓋,或者所述組合物在覆蓋所述惰性氣體前已近進行脫氣體時,所述組合物就是所謂的“儲存在惰性氣體中”。惰性氣體的非限定性實施例(其可能與本發明結合使用),包括:氮氣、氬氣、二氧化碳、氦氣、氪氣、氙氣。在一個特定的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一特定的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。 
普通免疫球蛋白制劑 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
有利的是,已經發現:具有適度濃度組氨酸(例如50mM至500mM)、在弱酸性至中性pH的免疫球蛋白制劑使所述免疫球蛋白組合物在缺乏傳統穩定劑和填充劑(例如表面活性劑(例如非離子表面活性劑)、糖和糖醇)的情況下保持穩定。 
因此,在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋 白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在又一具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
本發明提供的所述組氨酸制劑可以用來使任意的免疫球蛋白組合物穩定,包括但不限于:從混合血漿(例如人類混合血漿)分離的免疫球蛋白組合物;從乳房分泌物分離的免疫球蛋白組合物;從禽類來源分離的免 疫球蛋白組合物(例如含IgY的組合物,從所述雞蛋蛋黃分離)以及重組免疫球蛋白(例如單克隆或者多克隆抗體)。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在優選的實施方案中,本發明提供免疫球蛋白的儲存穩定的組合物,所述免疫球蛋白從混合的血漿(例如匯集的人類血漿)分離。在特定的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含至少90%的IgG免疫球蛋白。在具體的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含至少95%的IgG免疫球蛋白。在更具體的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含至少98%的IgG免疫球蛋白。在某些實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含IgA和/或IgM免疫球蛋白。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
組氨酸 
在一個實施方案中,在本文提供的儲存穩定的免疫球蛋白組合物中所述組氨酸的濃度在50mM和500mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃度在100mM和400mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃度將在200mM和300mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃將在225mM和275mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃度將在240mM和260mM之間。在特定的實施方案中,所述組氨酸的濃度將為250mM。在某些其他實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃度將為5±0.5mM、10±1mM、15±1.5mM、20±2mM、25±2.5mM、50±5mM、75±7.5mM、100±10mM、125±12.5mM、150±15mM、175±17.5mM、200±20mM、225±22.5mM、250±25mM、275±27.5mM、300±30mM、325±32.5mM、350±35mM、375±37.5mM、400±40mM、425±42.5mM、450±45mM、475±47.5mM、500±50mM或更高。在又一些其他實施方案中,在所述制劑中所述組氨酸的濃度將為5mM、10mM、15mM、20mM、25mM、50mM、75mM、100mM、125mM、150mM、175mM、200mM、225mM、250mM、275mM、300mM、325mM、350mM、375mM、400mM、425mM、450mM、475mM、500mM或更高。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM 和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿 金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在 氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有 表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;250mM組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
pH 
本發明提供的所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物在弱酸性至中性pH下配制。通常地,這包括在5.5和7.0之間的pH值。在優選的實施方案中,所述pH值為在5.5和6.5之間。然而,在所述pH的范圍下,任意單個的免疫球蛋白組合物通過將所述組氨酸納入所述制劑而變得穩定,該所述pH的范圍可以根據所述特定的免疫球蛋白的性質而變化。 
例如,在一個實施方案中,儲存穩定的制劑將具有在5.5和7.0之間的pH。在另一個實施方案中,儲存穩定的制劑將具有在5.5和6.5之間的pH。在其它實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值將在6.0和7.0之間。在另 一個實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值將在5.5和6.0之間。在一個實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值將在6.0和6.5之間。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值將在6.5和7.0之間。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.0±0.4。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.0±0.3。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.0±0.2。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.0±0.1。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.1±0.5。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.1±0.4。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.1±0.3。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.1±0.2。在另一個實施方案中,所述穩定化的制劑將具有pH值6.1±0.1。在其它實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值可以是5.5±0.2或者5.6±0.2,5.7±0.2,5.8±0.2,5.9±0.2,6.0±0.2,6.1±0.2,6.2±0.2,6.3±0.2,6.4±0.2,6.5±0.2,6.6±0.2,6.7±0.2,6.8±0.2,6.9±0.2,或者7.0±0.2。在其它實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值可以是5.5±0.1,或者5.6±0.1,5.7±0.1,5.8±0.1,5.9±0.1,6.0±0.1,6.1±0.1,6.2±0.1,6.3±0.1,6.4±0.1,6.5±0.1,6.6±0.1,6.7±0.1,6.8±0.1,6.9±0.1,或者7.0±0.1。在又一些其他實施方案中,所述穩定化的制劑的pH值可以是5.5,或者5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9或者7.0。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在 特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。 在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.4的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的 實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.3的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有 表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.2的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組 合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.1的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以 及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣 體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在某些實施方案中,所述制劑的組氨酸濃度和pH的所述組合將選自變體(Var.)1至952中的任意一個,如在表1和表2中提供。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白,以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1和表2中提供的。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述 免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
表1.特定的組氨酸濃度和pH組合,用于所述免疫球蛋白制劑 
組氨酸(mM) 



表2.特定的組氨酸濃度和pH組合,用于所述免疫球蛋白制劑。 
組氨酸[mM] 




抗衡離子 
通常地,本文提供的所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物也含有抗衡離子,包括陰離子和陽離子,其由pH調節劑(例如鹽酸、冰醋酸和氫氧化鈉)提供。因此,在某些實施方案中,本文提供的所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物將進一步地含有氯離子或醋酸陰離子,其由它們相應的(用于調節所述溶液pH的)酸提供。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物將包含在10mM和400mM之間的氯離子。 
在本文提供的儲存穩定的免疫球蛋白組合物中存在的抗衡離子的量,將取決于用于配制在所需pH下的所述免疫球蛋白組合物而使用的pH調節劑(例如鹽酸(HCl)、乙酸、氫氧化鈉等等)的量。可能有助用于此目的的于pH調節劑量的變化性因素,包括待配制的免疫球蛋白的特征和濃度、 所需的pH值(即,所需的pH值越低,對于配制將需要越多的酸)、以及在所述制劑中的組氨酸濃度。例如,將發現:配制20%IgG抗體免疫球蛋白組合物(在下面的實施例中描述的)與250mM的組氨酸在pH6.1所需要的HCl的量導致在最終的免疫球蛋白組合物含有約155mM的氯離子。在某些實例中,所述組合物的pH值用酸調節,如果pH值低于所需的pH值(即,用氫氧化鈉進行pH的回滴定),氫氧化鈉的使用可能是必要的。 
因此,在一個實施方案中,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物將含有不超過500mM的氯離子。在另一個實施方案中,所述組合物將含有不超過400mM的氯離子。在另一個實施方案中,所述組合物將含有不超過300mM的氯離子。在另一個實施方案中,所述組合物將含有不超過200mM的氯離子。在又一個實施方案中,所述組合物將含有不超過100mM的氯離子。在一個實施方案中,在本文提供的儲存穩定的水性免疫球蛋白中的氯離子濃度在1mM和400mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在10mM和400mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在10mM和300mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在10mM和200mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在10mM和100mM之間。在一個實施方案中,所述氯離子濃度在50mM和400mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在50mM和300mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在50mM和200mM之間。在一個實施方案中,所述氯離子濃度在100mM和400mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在100mM和300mM之間。在另一個實施方案中,所述氯離子濃度在100mM和200mM之間。在又一些其他實施方案中,所述氯離子濃度為10±1mM,20±2mM,30±3mM,40±4mM,50±5mM,60±6mM,70±7mM,80±8mM,90±9mM,100±10mM,125±12.5mM,150±15mM,175±17.5mM,200±20mM,225±22.5mM,250±25mM,300±30mM,350±35mM,400±40mM,450±45mM或者500±50mM。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM 的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納 在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所 述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。 在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
免疫球蛋白濃度 
一般地,本發明提供的所述組氨酸制劑可用于穩定具有廣泛蛋白質濃度的免疫球蛋白組合物。例如,本文提供的所述組氨酸制劑非常適合于穩定:低免疫球蛋白濃度,其用于單克隆抗體的所述藥物制劑(例如10?40g/L或更低);中度免疫球蛋白濃度,其用于靜脈免疫球蛋白的所述藥物制劑(例如40?150g/L);和高免疫球蛋白濃度,其用于皮下或肌肉內施用的所述免疫球蛋白藥物制劑(例如150?250g/L或更高)。一般地,可以通過本文所 提供的方法和制劑來穩定的所述免疫球蛋白濃度上限,僅受待配制的所述免疫球蛋白的溶解度限制或者通過采用的特定配制方法可以達到的最大濃度所限制。因此,在一個實施方案中,本文所提供的貯存穩定的水性溶液的所述免疫球蛋白的濃度在1g/L和250g/L之間。 
低免疫球蛋白濃度 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物包含:小于40g/L的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物包含:小于40g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以 下組成:小于40g/L的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物由以下組成:小于40g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,在所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物中的所述免疫球蛋白的濃度在10g/L和40g/L之間。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度在20g/L和30g/L之間。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為小于40g/L。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過40g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過30g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過20g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過10g/L。在具體的實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為10±1g/L,15±1.5g/L,20±2g/L,25±2.5g/L,30±3g/L,35±3.5g/L,或者40±4g/L。在其它實施方案 中,所述免疫球蛋白的濃度為1g/L,2g/L,3g/L,4g/L,5g/L,6g/L,7g/L,8g/L,9g/L,10g/L,11g/L,12g/L,13g/L,14g/L,15g/L,16g/L,17g/L,18g/L,19g/L,20g/L,21g/L,22g/L,23g/L,24g/L,25g/L,26g/L,27g/L,28g/L,29g/L,30g/L,31g/L,32g/L,33g/L,34g/L,35g/L,36g/L,37g/L,38g/L,39g/L或者40g/L。 
中等的免疫球蛋白濃度 
在另一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合 物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物基本由以下組成:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物由以下組成:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,在儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物中,所述免疫球蛋白的所述濃度在40g/L和60g/L之間。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度在90g/L和110g/L之間。在某些實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為45±4.5g/L,50±5g/L,55±5.5g/L,60±6g/L,65±6.5g/L,70±7g/L,75±7.5g/L,80±8g/L,85±8.5g/L,90±9g/L,95±9.5g/L,100±10g/L,110±11g/L,120±12g/L,130±13g/L,140±14g/L,或者150±15g/L。在其它實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為40g/L,45g/L,50g/L,55g/L,60g/L,65g/L,70g/L,75g/L,80g/L,85g/L,90g/L,95g/L, 100g/L,105g/L,110g/L,115g/L,120g/L,125g/L,130g/L,135g/L,140g/L,145g/L,或150g/L。 
高免疫球蛋白濃度 
在一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物包含:超過150g/L的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物包含:超過150g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;.在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的、高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、高濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以下組成:超過150g/L的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有 不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物由以下組成::超過150g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,在儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物中的所述免疫球蛋白濃度為至少150g/L。在具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少175g/L。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少200g/L。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少225g/L。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為在150g/L和250g/L之間。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為在175g/L和225g/L之間。在某些實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為150±15g/L,160±16g/L,170±17g/L,180±18g/L,190±19g/L,200±20g/L,210±21g/L,220±22g/L,230±23g/L,240±24g/L,或者250±25g/L。又在其它實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為150g/L,160g/L,170g/L,180g/L,190g/L,200g/L,210g/L,220g/L,230g/L,240g/L,250g/L,或者更高。 
給藥 
在某些實施方案中,本文提供的所述儲存穩定的組合物將被配制用于腸胃外給藥,包括但不限于,皮內、皮下、經皮植入、海綿體內、玻璃體內、鞏膜、腦內、鞘內、硬膜外、靜脈、心臟內、肌肉內、骨內、腹膜內和納米細胞注射給藥。在一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物將被配制用于靜脈給藥。在另一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物將被配制用于皮下給藥。在又一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物的提將被配制用于肌肉內給藥。在又一個實施方案中,所述制劑適合用于靜脈給藥,以及皮下和肌肉內單獨或兩者同時給藥。 
賦形劑 
在某些實施方案中,本文提供的儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物進一步包含一種或多種賦形劑.在本文提供的所述制劑中包括的賦形劑的非限制性的實施例,包括非離子表面活性劑、填充劑(例如糖和糖醇)、抗氧化劑、多糖類、和藥學上可接受的水溶性聚合物(例如聚(丙烯酸)、聚(環氧乙烷)、聚(乙二醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、和淀粉)。 
在一個實施方案中,所述賦形劑為用于調節組合物滲透壓的試劑。滲透壓試劑的非限制性實例包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、左旋糖、果糖、乳糖、聚乙二醇、磷酸、氯化鈣、calcium gluconoglucoheptonate、二甲基砜、等等。 
在一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。 在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所 述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇,以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以下組成:免疫球蛋白;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案 中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。 
血漿來源的免疫球蛋白 
分離自匯集的人類血漿的濃縮的免疫球蛋白(尤其是IgG抗體)的配制物被用于治療各種醫療病癥,包括免疫缺陷、炎癥和自身免疫性疾病、和急性感染。一個IgG產物,靜脈免疫球蛋白或IVIG,配制用于靜脈給藥,例如在10%或約10%的IgG濃度。濃縮的免疫球蛋白也可以配制用于皮下或肌肉內給藥,例如,在20%或約20%的IgG。 
一般地,根據本發明配制的血漿來源的免疫球蛋白配制物可以從從任何合適的起始原料制備,例如,回收的血漿或原料血漿。在一個典型的例子中,從健康獻血者收集血液或血漿。通過適當的程序,從血液或血漿中分離免疫球蛋白,如,例如,沉淀(醇分餾或聚乙二醇分餾),色譜法(離子交換層析,親和層析,免疫親和色譜法等)超速離心法,和電泳配制物,等等。(見例如Cohn et al.,J.Am.Chem.Soc.68:459?75(1946);Oncley et al.,J.Am.Chem.Soc.71:541?50(1949);Barandun et al.,Vox Sang.7:157?74(1962);Koblet et al.,Vox Sang.13:93?102(1967);U.S.Patent Nos.5,122,373和5,177,194;PCT/US10/36470;和WO2010/138736為所有目的,其公開的全部內容通過引用納入本文)。 
在許多情況下,免疫球蛋白從含γ球蛋白的組合物中制備,通過酒精 分餾和/或離子交換和親和層析方法(這些方法對本領域技術人員是已知的)。例如,純化的Cohn部分II常用作為進一步純化免疫球蛋白的起點。所述起始Cohn部分II膏體通常為約95%的IgG抗體,并包含4個IgG亞型。所述不同的亞型以與(其來源的)匯集的人類血漿中接近相同的比率存在于部分II中。在配制進入所述給藥產品以前,制劑進一步純化所述部分II。例如,將所述部分II膏體溶解在冷的純化水性酒精溶液中,并通過沉淀和過濾除去雜質。在末次過濾后,所述免疫球蛋白懸浮液通過透析或者滲濾(例如,使用具有標準分子質量小于或者等于100,000道爾頓的超濾膜)除去所述酒精。所述溶液可以濃縮或者稀釋,以獲得所需的蛋白質濃度,并且可以進一步通過本領域技術人員已知的技術純化。 
此外,可以使用額外的制備步驟來富集免疫球蛋白特定的同種型或亞型。例如,蛋白A,蛋白G或蛋白H瓊脂糖凝膠層析可被用于富集IgG,或特異型IgG亞型的免疫球蛋白混合物。主要參見,Harlow and Lane,Using Antibodies,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1999);Harlow and Lane,Antibodies,A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory Press(1988);以及美國專利號5,180,810,為所有目的,其公開的全部內容通過引用在此納入。 
如將被在本技術領域的技術人員認識到,從混合血漿中分離的免疫球蛋白組合物含有從起始血漿攜帶的雜質。通常情況下,藥學上可接受的血漿來源的免疫球蛋白組合物將含有至少90%的免疫球蛋白,優選地至少95%的免疫球蛋白,更優選地至少98%的免疫球蛋白;最優選地至少99%的免疫球蛋白,表示為總蛋白含量的函數。例如,LIQUID(Baxter International;Deerfield,IL)為血漿來源的免疫球蛋白組合物配制為100g/L的蛋白質。根據所述說明,至少98%的所述蛋白質為免疫球蛋白,所述平均免疫球蛋白A(IgA)濃度為37μg/mL,以及免疫球蛋白M是微量存在的(LIQUID Prescribing Information)。因此,除非另有說明,本文提供的免疫球蛋白組合物包含;基本上由;或由“血漿來源的免疫球蛋白”組成,可能含有在所述制造過程中攜帶的多達10%的血漿蛋白雜質。 
在特定的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含 至少90%的IgG免疫球蛋白。在具體的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含至少95%的IgG免疫球蛋白。在更具體的實施方案中,所述分離自混合血漿的免疫球蛋白組合物包含至少98%的IgG免疫球蛋白。又在更具體的實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少99%的IgG免疫球蛋白。在某些實施方案中,從混合的血漿分離的所述IgG免疫球蛋白組合物進一步包含IgA和/或IgM免疫球蛋白。 
在另一個實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少10%IgA。在具體的實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少25%IgA。在更具體的實施方案中,從混合的血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少50%IgA。在又一些其他實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、或更多IgA。在某些實施方案中,從混合的血漿分離的所述IgA免疫球蛋白組合物進一步包含IgG和/或IgM免疫球蛋白。 
在另一個實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少10%IgM。在具體的實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少25%IgM。在更具體的實施方案中,從混合的血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少50%IgM。在又一些其他實施方案中,從匯集的人類血漿分離的所述免疫球蛋白組合物包含至少5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多IgM。在某些實施方案中,從混合的血漿分離的所述IgM免疫球蛋白組合物進一步包含IgG和/或IgA免疫球蛋白。 
在另一個實施方案中,所述儲存穩定、血漿來源的免疫球蛋白組合物為超?免疫免疫球蛋白配制物。例如,在某些實施方案中,所述超?免疫配制物可能為抗?破傷風、抗?D、抗?水痘、抗?狂犬病、抗?CMV、抗?A型肝炎、或抗?B型肝炎免疫球蛋白配制物。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白 組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG?的免疫球蛋白組合物。 
在特定的實施方案中,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
有利的是,已經發現,血漿來源的免疫球蛋白制劑(其具有中等濃度組氨酸的(例如50mM至500mM)在弱酸性至中性pH)使所述免疫球蛋白組合物在缺乏傳統穩定劑和填充劑(例如表面活性劑(例如非離子表面活性劑)、糖、和糖醇)的情況下穩定。 
因此,在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合 物不含有表面活性劑或者糖。 
在又一具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
本文提供的所述儲存穩定的、血漿來源的IgG水性組合物,在室溫下(即,20℃至25°C)是穩定的,穩定一段較長的時間。例如,在一個實施方案中,所述儲存穩定的、水性IgG組合物穩定至少約2個月。在另一個實施方案中,所述組合物穩定至少約3個月。在又一實施方案中,所述組合物穩定至少約1個月,或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或更多個月。在優選的實施方案中,所述組合物穩定至少約6個月。在較優選的實施方案中,所述組合物晚上至少約1年。在較優選的實施方案中,所述組合物穩定至少約2年。 
組氨酸 
在一個實施方案中,本文提供的在儲存穩定的、血漿來源的免疫球蛋白組合物中的組氨酸的所述濃度在50mM和500mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所述濃度在100mM和400mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所述濃度在200mM和300mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所述濃度在225mM和275mM之間。在另一個實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所 述濃度在240mM和260mM之間。在特定的實施方案中,組氨酸的所述濃度將為250mM。在某些其他實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所述濃度將為50±5mM,75±7.5mM,100±10mM,125±12.5mM,150±15mM,175±17.5mM,200±20mM,225±22.5mM,250±25mM,275±27.5mM,300±30mM,325±32.5mM,350±35mM,375±37.5mM,400±40mM,425±42.5mM,450±45mM,475±47.5mM,500±50mM或更高。在又一些其他實施方案中,在所述制劑中的組氨酸的所述濃度將為50mM,75mM,100mM,125mM,150mM,175mM,200mM,225mM,250mM,275mM,300mM,325mM,350mM,375mM,400mM,425mM,450mM,475mM,500mM或更高。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實 施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具 體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性 氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金 屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來 源的免疫球蛋白;250mM組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
pH 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體 的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中, 所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.4的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具 體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.3的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在 氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.2的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性 氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.1的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬 陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952, 如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
抗衡陰離子 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施 方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實 施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物, 所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述免疫球蛋白組合物包含:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特 定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物由以下組成:血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
免疫球蛋白濃度 
一般地,本文所提供的所述組氨酸制劑用于穩定化血漿來源的免疫球蛋白組合物,該免疫球蛋白組合物具有廣泛的蛋白質濃度。例如,本文中所提供的所述組氨酸制劑非常適合于穩定:低免疫球蛋白濃度(例如10?40g/L或更低);中度免疫球蛋白濃度,其用于靜脈免疫球蛋白的所述藥物制劑(例如40?150g/L);和高免疫球蛋白濃度,其用于皮下或肌肉內給藥的所述免疫球蛋白藥物制劑(例如150?250g/L或更高)。通常地,可以通過本文所提供的方法和制劑來穩定的所述免疫球蛋白濃度上限,僅受待配制的所述免疫球蛋白的溶解度限制或者通過采用的特定配制方法可以達到的最大濃度所限制。因此,在一個實施方案中,本文所提供的儲存穩定的水性溶液的所述免疫球蛋白的濃度在1g/L和250g/L之間。免疫球蛋白的濃度可能是指為g/L或百分比,10g/L的免疫球蛋白的濃度相應的蛋白質濃度為1%。 
低免疫球蛋白濃度 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性 組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物包含:小于40g/L的血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物包含:小于40g/L的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的,低濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以下組成:小于40g/L的血漿來源的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一 個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、低濃度免疫球蛋白水性組合物由以下組成:小于40g/L的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
中度的免疫球蛋白濃度 
在另一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:在40g/L和150g/L之間的血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫 球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:在40g/L和150g/L之間的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物基本由以下組成:在40g/L和150g/L之間的血漿來源的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物由以下組成:在40g/L和150g/L之間的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組 氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
高濃度免疫球蛋白 
在一個實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物包含:超過150g/L的血漿來源的免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物包含:超過150g/L的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密 性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的、高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的、高濃度免疫球蛋白水性組合物基本上由以下組成:超過150g/L的血漿來源的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合;所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的高濃度免疫球蛋白水性組合物由以下組成:超過150g/L的血漿來源的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述血漿來源的免疫球蛋白為含有IgG的免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
重組免疫球蛋白 
在一個方面中,本發明提供了儲存穩定的重組免疫球蛋白配制物。用于獲得重組抗體的方法,如在本領域中公知的重組人抗體。例如,具有所需抗原結合活性的所期望的人抗體,可以通過在體外用所需抗原或表達所需抗原的細胞免疫人類淋巴細胞和融合免疫淋巴細胞到人骨髓瘤細胞來獲得。期望的人抗體也可以通過用抗原免疫具有所有人類抗體基因全部功能的轉基因動物來獲得(見,International Publications Nos.WO93/12227,WO92/03918,WO94/02602,WO94/25585,WO96/34096,WO96/33735)。使用人抗體文庫,通過篩選獲得人抗體的方法也是已知的。例如,可以通過噬菌體展示法在噬菌體表面表達人抗體的可變區作為單鏈抗體片段(scFv)來選擇與抗原結合的噬菌體。可以通過分析所述選擇的噬菌體的基因來確定編碼人抗體結合到抗原的可變區的所述DNA序列。可以通過制備合適的表達載體(含有所確定的所述scFv片段的DNA序列結合到抗原),來獲得完整的人抗體。這些方法已被WO92/01047,WO92/20791,WO93/06213,WO93/11236,WO93/19172,WO95/01438,和WO95/15388公認。 
在本領域中表達重組免疫球蛋白的方法也是眾所周知的。例如,轉化重組基因的構建體到合適的宿主后,重組抗體可以在組織或細胞培養中表達。用于作為宿主的合適的真核細胞包括動物、植物和真菌細胞。已知的動物細胞包括(1)哺乳動物細胞,如CHO、COS、骨髓瘤、BHK(幼倉鼠腎)、HeLa和Vero細胞;(2)兩棲類動物細胞,如Xenopus oocytes;或(3)昆蟲細胞,如sf9,sf21和Tn5。已知的植物細胞包括煙草細胞,例如煙草(Nicotiana tabacum)的,可被用作愈傷組織培養物。已知的真菌包括酵母菌,如Saccharomyces spp.,例如Saccharomyces serevisiae和絲狀真菌如Aspergillus spp.,例如Aspergillus niger。原核細胞可以使用細菌細胞作為生產系統。已知的細菌細胞包括E.coli和Bacillus subtilis。可以通過將感興趣的抗體基因轉化到這些細胞并在體外培養所述轉化的細胞,來獲得抗體。 
在本發明的一個實施方案中,用于表達重組蛋白質的培養基可以是不含動物蛋白質并且化學成分確定。制備無動物蛋白和化學上確定的培養基 中的方法在本領域中是已知的,例如,在US2008/0009040和US2007/0212770中,二者就所有目的而言納入本文。“不含蛋白質”和相關的術語是指蛋白質,其來自外源或培養中的所述細胞以外,其為生長過程中天然分泌的蛋白質。在另一個實施方案中,所述培養基不含多肽。在另一個實施方案中,所述培養基不含血清。在另一個實施方案中所述培養基不含動物蛋白。在另一個實施方案中所述培養基不含動物成分。在另一個實施方案中,所述培養基中含有蛋白質,例如來自血清如胎牛血清的動物蛋白。在另一個實施方案中,所述培養基具有外源添加的重組蛋白。在另一個實施方案中,所述蛋白質來自經過認證的無病原體的動物。本文所用的所述術語“化學上定義的”意思是,所述培養基不包含任何未定義的補充劑,如,例如,動物組分、器官、腺體、植物、或酵母提取物。因此,在化學上確定的培養基中的每個組分是精確定義的。在優選的實施方案中,所述培養基不含動物組分和蛋白質。 
通常地,如本文提供的,配制的重組抗體對于與疾病或病癥相關的多肽是特異性的。這種多肽的非限制性實施例包括巨噬細胞遷移抑制因子(MIF),組織因子途徑抑制物(TFPI);α?1?抗胰蛋白酶;胰島素A?鏈;胰島素B?鏈;胰島素;卵泡刺激素;降鈣素;促黃體激素;胰高血糖素;凝血因子,如因子II(凝血酶原)、因子III(血小板組織因子)、因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XIII,和von Willebrand因子;抗?凝血因子,如抗凝血酶III(ATIII),蛋白C;心鈉素;肺表面活性劑;纖維蛋白溶酶原活化劑,如尿激酶或人的尿液或組織型纖溶酶原激活劑(t?PA);蛙皮素;凝血酶;造血生長因子;腫瘤壞死因子?α和?β;腦啡肽;RANTES(調節激活正常T細胞表達和分泌);人巨噬細胞炎性蛋白(MIP?1?α);血清白蛋白,如人血清白蛋白;muellerian?抑制物質;松弛素A?鏈;松弛素B?鏈;prorelaxin;小鼠促性腺激素相關肽;微生物蛋白質,如β?內酰胺酶;DNase;IgE;細胞毒性T淋巴細胞相關抗原(CTLA),如CTLA?4;抑制素;激活素;血管內皮生長因子(VEGF);激素或生長因子的受體;蛋白A或者D;類風濕因子;神經營養因子,如骨源性神經營養因子(BDNF),神經營養因子?3,?4,?5,或者?6(NT?3,NT?4,NT?5,或者NT?6),或神經生長因子,如NGF?b;血小板衍生生長因子(PDGF);成纖維細胞生長因子,如aFGF 和bFGF;表皮生長因子(EGF);轉化生長因子(TGF),如TGF?α和TGF?β,包括TGF?b1,TGF?b2,TGF?b3,TGF?b4,或者TGF?b5;腫瘤壞死因子(TNF),如TNF?α或TNF?β;胰島素樣生長因子?I和?II(IGF?I和IGF?II);des(1?3)?IGF?I(腦IGF?I),胰島素樣生長因子結合蛋白;CD蛋白,如CD3,CD4,CD8,CD19,CD20,CD22和CD40;促紅細胞生成素;骨誘導因子;免疫毒素;骨形態發生蛋白(BMP);干擾素,如干擾素?α,?β,以及?γ;菌落刺激因子(CSF),例如,M?CSF,GM?CSF,和G?CSF;白細胞介素(IL),例如,IL?1,IL?2,IL?3,IL?4,IL?5,IL?6,IL?7,IL?8,IL?9和IL?10;超氧化物歧化酶;T?細胞受體;表面膜蛋白;衰變加速因子;病毒抗原,如,例如,部分AIDS包膜;轉運蛋白;歸巢受體;地址素;調節蛋白;整聯蛋白,如CD11a,CD11b,CD11c,CD18,ICAM,VLA?4和VCAM;腫瘤相關抗原,如HER2,HER3或HER4受體;以及上面所列的任何多肽的片段。 
在一個實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:重組免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物包含:重組免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合 物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物重組包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在又一具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物基本上由以下組成:重組免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物,所述儲存穩定的、水性免疫球蛋白組合物由以下組成:重組免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物包含:重組免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,所述組氨酸/pH組合選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物基本由以下組成:重組免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物,所述儲存穩定的免疫球蛋白水性組合物由以下組成:重組免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述組合物含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述組合物進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白組合物容納在(在惰性氣體下的)氣密性密封容器中。在具體的實 施方案中,所述組合物儲存在氮氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在氬氣中。在又一具體的實施方案中,所述組合物儲存在二氧化碳中。在特定的實施方案中,所述抗體為重組的抗?MIF抗體。在具體的實施方案中,所述最終組合物不含有表面活性劑或者糖。 
穩定免疫球蛋白組合物的方法 
在其它方面,本發明提供了穩定免疫球蛋白組合物的方法,用于治療給藥。以下的實施方案部分上基于意外的發現:具組氨酸的免疫球蛋白,其在弱酸性至中性的pH上穩定的免疫球蛋白,(否則免疫球蛋白在在這些pH值上不穩定,和/或在酸性pH值上用組氨酸配制時不穩定,和/或在存在用堿金屬陽離子配制時不穩定。 
任意的免疫球蛋白可以通過本文提供的所述制劑穩定。可以被穩定化的免疫球蛋白配制物的非限定性實施例包括,源自血漿的免疫球蛋白配制物,重組的多克隆或單克隆配制物,小體,二體,三體,抗體片段(Fv、Fab和F(ab)2)或者破碎的抗體(如一價或多價的單鏈Fv(scFv,sc(Fv)2),小體,二體,和三體,如scFv二聚體),其中抗體的所述可變區通過肽接頭等連接在一起。重組抗體包括鼠抗體、嚙齒動物抗體、人抗體、嵌合抗體(例如,人/鼠嵌合體)、人源化抗體(例如,人源化小鼠抗體),等等。在優選的實施方案中,所述重組抗體是適合給藥于人類的人的、嵌合人的,或人源化抗體。在優選的實施方案中,所述免疫球蛋白是全長的或接近全長的免疫球蛋白,其一般是比其設計的工程片段更不穩定。 
一般地,本文提供的方法,在室溫下(即,在20℃和25°C之間)穩定免疫球蛋白制劑,穩定一段較長的時間。例如,在一個實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約2個月。在另一個實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約3個月。在又一實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約1個月,或至少約2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48或更多個月。在優選的實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫 球蛋白組合物至少約6個月。在較優選的實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約1年。在較優選的實施方案中,儲存在室溫下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約2年。 
在一個實施方案中,當儲存在約28°C和約32°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約6個月。在具體的實施方案中,當儲存在約28°C和約32°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約1年。在更具體的實施方案中,當儲存在約28°C和約32°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約2年。在另一個實施方案中,當儲存在約38°C和約42°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約6個月。在具體的實施方案中,在另一個實施方案中,當儲存在約38°C和約42°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約1年。在更具體的實施方案中,在另一個實施方案中,當儲存在約38°C和約42°C之間的溫度下,所述方法穩定免疫球蛋白組合物至少約2年。 
在某些實施方案中,本文所提供的所述方法進一步包括將所述組合物分配到無菌的儲存容器中并氣密性地密封容器,例如,使用橡膠塞。在氣密容器中的免疫球蛋白組合物優選通過被儲存在黑暗的地方利用有色容器材料(通常為玻璃或塑料)、和/或容器表面覆蓋的不透明物質、從而避開環境光。 
在某些實施方案中,所述方法進一步包括用惰性氣體充滿所述密閉容器的頂部空間(例如用惰性氣體替換所述密閉容器中頂部的空氣)。所述惰性氣體可以保持上述液體組合物的惰性大氣。當免疫球蛋白組合物儲存在容器中時,該容器頂部的空氣已被替換為惰性氣體,所述組合物被認為是“儲存在惰性氣體下。”因此,在一個實施方案中,本文所提供的方法包括在惰性氣體下所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物的儲存步驟。惰性氣體的非限制性實施例可以與本發明的方法一起使用,包括,氮氣、氬氣、和二氧化碳。在一個特定的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一特定的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一特定的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。 
普通免疫球蛋白制劑s 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物(具50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及pH值在5.5和7.0之間)。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或糖。 
在特定的實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物具有:50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH值。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在又一具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過1mM的堿金屬陽離子;不超過0.01%的表面活性劑;不超過1mM的糖;不超過1mM的糖醇;以及在5.5和7.0之間的pH。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣 體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
由本發明提供的所述方法可用于穩定任何免疫球蛋白組合物,包括但不限于:從混合血漿(例如人類混合血漿)分離的免疫球蛋白組合物;從乳房分泌物分離的免疫球蛋白組合物;從禽類來源分離的免疫球蛋白組合物(例如含IgY的組合物,從所述雞蛋蛋黃分離)以及重組免疫球蛋白(例如單克隆或者多克隆抗體)。 
組氨酸 
因此,在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在100mM和400mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在225mM和275mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0 之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在240mM和260mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;250mM組氨酸;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;250mM組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
pH 
本發明提供的所述儲存穩定的免疫球蛋白組合物在弱酸性至中性pH下配制。通常地,這包括在5.5和7.0之間的pH值。在優選的實施方案中,所述pH值為在5.5和6.5之間。然而,在所述pH的范圍下,任意單個的 免疫球蛋白組合物通過將所述組氨酸納入所述制劑而變得穩定,該所述pH的范圍可以根據所述特定的免疫球蛋白的性質而變化。 
例如,在一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在5.5和7.0之間。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在5.5和6.5之間。在其它實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在6.0和7.0之間。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在5.5和6.0之間。在一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在6.0和6.5之間。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值在6.5和7.0之間。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.0±4。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.0±3。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.0±2。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.0±1。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.1±5。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.1±4。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.1±3。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.1±2。在另一個實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為6.1±1。在其它實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為5.5±0.2,5.6±0.2,5.7±0.2,5.8±0.2,5.9±0.2,6.0±0.2,6.1±0.2,6.2±0.2,6.3±0.2,6.4±0.2,6.5±0.2,6.6±0.2,6.7±0.2,6.8±0.2,6.9±0.2,或者7.0±0.2。在其它實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為5.5±0.1,或者5.6±0.1,5.7±0.1,5.8±0.1,5.9±0.1,6.0±0.1,6.1±0.1,6.2±0.1,6.3±0.1,6.4±0.1,6.5±0.1,6.6±0.1,6.7±0.1,6.8±0.1,6.9±0.1,或者7.0±0.1。在又一些其他實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白的pH值為5.5,或者5.6,5.7,5.8,5.9,6.0,6.1,6.2,6.3,6.4,6.5,6.6,6.7,6.8,6.9,或7.0。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿 金屬陽離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及在5.5和6.5之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和6.5之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和 300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.4的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.4的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.3的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.3的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離 子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.2的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.2的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1±0.1的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1±0.1的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本由以下組成:免疫球蛋白;在 200mM和300mM之間的組氨酸;以及6.1的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在200mM和300mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及6.1的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在某些實施方案中,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,具組氨酸濃度和pH值的組合,所述組氨酸濃度和pH值的組合選自變體(Var.)1至952的任一項,如在表1和表2中提供的。 
因此,在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在又一特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
抗衡陰離子 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述組合物含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在10mM和400mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不 超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;在100mM和200mM之間的氯離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白; 組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在特定的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的;以及在100mM和200mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
免疫球蛋白濃度 
通常地,本文中所提供的所述方法對于穩定免疫球蛋白組合物(其具有廣泛的蛋白質濃度)是有用的。例如,本文所提供的所述方法非常適合于穩定:低免疫球蛋白濃度,其用于單克隆抗體的所述藥物制劑(例如10?40g/L或更低);中度免疫球蛋白濃度,其用于靜脈免疫球蛋白的所述藥物制劑(例如40?150g/L);和高免疫球蛋白濃度,其用于皮下或肌肉內給藥的所述免疫球蛋白藥物制劑(例如150?250g/L或更高)。通常地,可以通過本文所提供的方法和制劑來穩定的所述免疫球蛋白濃度上限,僅受待配制的所述免疫球蛋白的溶解度限制或者通過采用的特定配制方法可以達到的最大濃度所限制。因此,在一個實施方案中,本文所提供的儲存穩定的水性溶液的所述免疫球蛋白的濃度在1g/L和250g/L之間。 
低濃度免疫球蛋白 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制組合物,所述組合物包含小于40g/L的免疫球蛋白,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中, 方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述最終制劑包含:小于40g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:小于40g/L的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:小于40g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述方法包括配制所述免疫球蛋白的濃度在10g/L和40g/L之間。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度在20g/L和30g/L之間。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為小于40g/L。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過40g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過30g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過20g/L。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為不超過10g/L。在具體的實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為10±1g/L,15±1.5g/L,20±2g/L,25±2.5g/L,30±3g/L,35±3.5g/L, 或者40±4g/L。在其它實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為1g/L,2g/L,3g/L,4g/L,5g/L,6g/L,7g/L,8g/L,9g/L,10g/L,11g/L,12g/L,13g/L,14g/L,15g/L,16g/L,17g/L,18g/L,19g/L,20g/L,21g/L,22g/L,23g/L,24g/L,25g/L,26g/L,27g/L,28g/L,29g/L,30g/L,31g/L,32g/L,33g/L,34g/L,35g/L,36g/L,37g/L,38g/L,39g/L,或者40g/L。 
中等濃度的免疫球蛋白 
在另一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制組合物,所述組合物包含在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述最終制劑包含:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在 10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:在40g/L和150g/L之間的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述方法包括配制所述免疫球蛋白的濃度為在40g/L和60g/L之間。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度在90g/L和110g/L之間。在某些實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為45±4.5g/L,50±5g/L,55±5.5g/L,60±6g/L,65±6.5g/L,70±7g/L,75±7.5g/L,80±8g/L,85±8.5g/L,90±9g/L,95±9.5g/L,100±10g/L,110±11g/L,120±12g/L,130±13g/L,140±14g/L,或150±15g/L。在其它實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為40g/L,45g/L,50g/L,55g/L,60g/L,65g/L,70g/L,75g/L,80g/L,85g/L,90g/L,95g/L,100g/L,105g/L,110g/L,115g/L,120g/L,125g/L,130g/L,135g/L,140g/L,145g/L,或150g/L。 
高濃度免疫球蛋白 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制組合物,所述組合物包含超過150g/L的免疫球蛋白并具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述最終制劑包含:超過150g/L的免疫球蛋 白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:超過150g/L的免疫球蛋白以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在一個實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:超過150g/L的免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述方法包括配制所述免疫球蛋白的濃度為至少150g/L。在具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少175g/L。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少200g/L。在又一具體的實施方案中,所述免疫球蛋白濃度為至少225g/L。在一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為在150g/L和250g/L之間。在另一個實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為在175g/L和225g/L之間。在某些實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為150±15g/L,160±16g/L,170±17g/L,180±18g/L,190±19g/L,200±20g/L,210±21g/L,220±22g/L,230±23g/L,240±24g/L,或者250±25g/L。又在其它實施方案中,所述免疫球蛋白的濃度為150g/L,160g/L,170g/L,180g/L,190g/L,200g/L,210g/L,220g/L,230g/L,240g/L,250g/L,或者更高。 
給藥 
在某些實施方案中,本文提供的所述儲存穩定的組合物將被配制用于腸胃外給藥,包括但不限于,皮內、皮下、經皮植入、海綿體內、玻璃體內、鞏膜、腦內、鞘內、硬膜外、靜脈、心臟內、肌肉內、骨內、腹膜內和nanocell注射給藥。在一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物將被配制用于靜脈給藥。在另一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物將被配制用于皮下給藥。在又一個優選的實施方案中,本文提供的所述組合物的提將被配制用于肌肉內給藥。在又一個實施方案中,所述制劑適合用于靜脈給藥,以及一個或兩個皮下和肌肉內給藥。 
賦形劑 
在某些實施方案中,本文所提供的所述方法進一步包含向所述免疫球蛋白組合物中添加一種或多種賦形劑的配制步驟。本文提供的所述制劑中包括的賦形劑的非限制性的實施例,包括非離子表面活性劑,填充劑(例如糖和糖醇),抗氧化劑,多糖類,和藥學上可接受的水溶性聚合物(例如聚(丙烯酸),聚(環氧乙烷),聚(乙二醇),聚(乙烯基吡咯烷酮),羥乙基纖維素,羥丙基纖維素,和淀粉)。 
在一個實施方案中,所述賦形劑為用于調節組合物滲透壓的試劑。滲透壓試劑的非限制性實例包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、左旋糖、果糖、乳糖、聚乙二醇、磷酸、氯化鈣、calcium gluconoglucoheptonate、二甲基砜、等等。 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。在具體的 實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在特定的實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;抗氧化劑;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑不含有表面活性劑或者糖。 
在一個實施方案中,本發明提供了用于穩定水性免疫球蛋白組合物的方法,所述方法包括配制免疫球蛋白組合物,其具有:在50mM和500mM之間的組氨酸;不超過10mM的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇,以及在5.5和7.0之間的pH。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。在一個實施方案中,方法進一步包含在氣密的儲存容器中,惰性氣體下儲存所述免疫球蛋白組合物。在具體的實施方案中,所述惰性氣體為氮氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為氬氣。在又一具體的實施方案中,所述惰性氣體為二氧化碳。 
在特定的實施方案中,所述最終制劑包含:免疫球蛋白;不超過10mM 的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。 
在具體的實施方案中,所述最終制劑基本上由以下組成:免疫球蛋白;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過10mM的堿金屬陽離子。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。 
在更具體的實施方案中,所述最終制劑由以下組成:免疫球蛋白;不超過10mM的堿金屬陽離子;糖和/或糖醇;以及組氨酸/pH組合,選自變體1至952,如在表1至表2中提供的。在具體的實施方案中,所述最終制劑含有不超過1mM的堿金屬陽離子。在又一具體的實施方案中,所述最終制劑進一步包含在10mM和400mM之間的氯離子。 
實施例
實施例1 
要確定pH和鹽濃度對血漿源的20%IgG抗體組合物的作用,進行為期兩年的穩定性研究。這項研究表明,包含氯化鈉和/或使所述制劑處于中性至弱酸性pH賦予了20%IgG抗體組合物的穩定效果。 
簡言之,根據到Gammagard液體過程概述,Teschner等。(Vox Sang.2007Jan;92(1):42?55)從混合的血漿制備兩種IgG組合物,濃縮到最終的蛋白質濃度為20%。然后將這些配制物分成幾個樣品,其為不同的配制,pH為6.5、7.0、或7.5,帶和不帶約50mM氯化鈉。然后將所述水性制劑儲存在28°C和32°C之間,為期24個月。2年孵育期后,通過高性能體積排阻色譜法(HP?SEC)對各種制劑中IgG分子的大小分布進行了研究,其結果在表3中所提供。 
表3.在28°C至32°C下2年儲存后,20%的IgG(IGSC61和IGSC63) 制劑的分子大小分布。 

表3所示的結果表明,在pH值的范圍6.5至7.5內,pH的增加導致IgG配制物聚集的增加,如圖所示通過在pH為7.0和7.5時所述制劑中IgG多聚物增加的百分比與制劑在pH6.5時相比。每個制劑中包含50mM的氯化鈉穩定較低分子量的IgG種類,導致樣品中IgG多聚物的水平減少了近14%。與IgG抗體組合物配制為低pH值(4.4至4.9)相反,其通過添加氯化鈉是不穩定的。 
實施例2 
為了進一步描述氯化鈉對在弱酸性到中性pH值下配制的IgG組合物的穩定作用,進行了加速的穩定性研究。對于加速研究,升高的溫度(38℃至42℃)用于模仿在室溫下(20℃至25℃)更長的時間段。簡單地說,20%的IgG組合物,如實施例1中制備的,被分成配制的樣品,在弱酸至中性pH值(pH值5.5,6.0,6.5,7.0,和7.5)下,其鹽濃度(0mM,50mM,100mM,和150mM)增加。然后將水性制劑儲存在38℃和42℃之間,6個月。6個月的孵育期后,通過高性能的體積排阻色譜法(HP?SEC)對各種制劑中IgG的分子大小分布進行了研究。存在于各種制劑中的所述IgG聚集體的百分比在圖1中所示。 
如在圖1中看到的,免疫球蛋白配制物的穩定性取決于所述制劑的pH和鹽濃度兩者。此外在制劑中,100mM或150mM的氯化鈉提供了額外的穩定性,相比在實施例1中看到的,在6.0和7.5之間的pH下,50mM氯 化鈉的保護作用。顯著地,在pH值6.0和7.5之間配制的IgG組合物中包含150mM氯化鈉,以平均超過50%地減少了IgG的聚集。在制劑中可見優化的穩定,在pH6.5下含有150mM氯化鈉,其中與具有50mM氯化鈉的制劑相比,聚集體的形成減少50%以上,以及與沒有氯化鈉的相比減少約60%。與以前的觀察相一致,在低的pH值(5.5)下,IgG制劑加入氯化鈉導致失穩定的影響。 
實施例3–制備樣品用于研究IGSC73 
(20%免疫球蛋白皮下(人),CSLBehring)為20%的免疫球蛋白配制物用于皮下給藥。在低pH值(pH值4.8)下配制此產品,采用脯氨酸作為穩定劑。一些報告指出,使用脯氨酸作為用于免疫球蛋白溶液的穩定劑優于使用甘氨酸或組氨酸(Maeder et al.,Biologicals.2011Jan;39(1):43?9;Bolli et al.,Biologicals.2010Jan;38(1):150?7)。 
本研究的目的是比較20%免疫球蛋白制劑,在使用0.25M甘氨酸、0.25M脯氨酸、或0.25M組氨酸時的穩定性。液體制劑在28℃至32℃和38℃至42℃下孵育,在空氣、氮氣或氬氣大氣下長達一年。 
在第一個實驗(IGSC73)中,將3個Gammagard液體最終容器(根據在Teschner等.(Vox Sang.2007Jan;92(1):42?55)中概述的Gammagard Liquid process,從混合的血漿制備,具有批號P00809NG、P00909NG、和P01009NG)混合,并調節pH至4.5到4.8。起始材料組合物的批號在表4中提供。此表中示出的批號P00409NG參數在所述表格中示出,如該批用于在下面描述的其它實驗。 
表4.起始IgG免疫球蛋白批的組合物 

然后集合分成500mL的三部分,每個被配制為配制物,以甘氨酸、組氨酸、或脯氨酸計20%的蛋白質。對于含甘氨酸的制劑,免疫球蛋白集合只是使用配備了0.2m2聚醚砜膜(Pellicon迷你30KB?30V)超濾/滲濾的設備濃縮至20%。為了制備脯氨酸和組氨酸制劑,在使用配備了0.2m2聚醚砜膜(PelliconMini30KB?30V)超濾/滲濾的設備濃縮樣品至20%的蛋白質之前,在蛋白質濃度為5%下,相對任何0.25M脯氨酸(pH值4.8)或0.25M組氨酸(pH值6.0),所述集合等分樣品滲濾10次。超濾/滲濾后,20%制劑的分子大小分布(MSD)在表5中提供。這些數據表明,超濾/滲濾步驟不會大大改變免疫球蛋白配制物的分子大小分布。使用脯氨酸作為穩定劑似乎具有聚集增強作用。再使用Millipak20(Millipore)無菌過濾所有的制劑,在空氣大氣下分裝到小瓶中,并用適合冷凍干燥的塞子閉合。制備共18個小瓶,如表6和表7中描述。 
表5.緩沖液交換及濃縮為20%后,3種氨基酸制劑(IGSC73)的分子大小分布。 

表6.在每個制劑中的氨基酸和pH的變化。 
樣品特征 1F 2F 3F 氨基酸 脯氨酸 組氨酸 甘氨酸 pH 4.8 6.1 4.8 吐溫80濃度(mg/L)0 0 0 大氣壓 空氣 空氣 空氣
表7.用于儲存的大氣變化。 
樣品特征 4F 5F 6F 7F 8F 9F 氨基酸 脯氨酸 組氨酸 甘氨酸 脯氨酸 組氨酸 甘氨酸 pH 4.8 6.1 4.8 4.8 6.1 4.8 吐溫80濃度(mg/L)0 0 0 0 0 0 大氣壓 N2 N2 N2 氬氣 氬氣 氬氣
[0476] *具有10F至18F特征號碼的樣品對應于1F至9F的制劑,但被儲存在暴露于光下,在38℃至42℃。 
實施例4–研究IGSC73–標準大氣;28°C至32°C 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品1F、2F、3F,配制以不含聚山梨醇酯80,并儲存在空氣中,存放在28°C至32°C之間,避光長達一年。1、3、6和12個月后測定樣品的分子大小分布。如在表8中可以看出,與脯氨酸和甘氨酸制劑相比較,配制以組氨酸在pH=6.1下,樣品中免疫球蛋白的聚集水平顯著被抑制。與其它兩個樣品相比,在組氨酸制劑中觀察到稍低的免疫球蛋白片段水平。 
表8.儲存在標準大氣中,在28°C至32°C下,制劑(IGSC73)的質量大小分布。 

實施例5–研究IGSC73–氮氣氣壓;28°C至32°C 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品4F、5F、和6F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氮氣中,存放在28°C至32°C之間,避光長達一年。1、3、6和12個月后測定樣品的分子大小分布。如在表9中可以看出,與儲存在標準大氣中12個月的樣品1F和3F相比,在氮氣中儲存樣品降低 免疫球蛋白的聚集水平,脯氨酸和甘氨酸配制的樣品分別以14%和28%地降低。值得一提的是,與儲存在標準大氣中12個月的樣品2F相比,氮氣中儲存的組氨酸制劑減少免疫球蛋白聚集水平的近50%。值得注意的是,儲存下氮氣中的組氨酸?配制的樣品中免疫球蛋白聚集的水平,(5F)不到同樣儲存的脯氨酸和甘氨酸制劑(分別為4F和6F)聚集水平的一半。更有趣的是,與在空氣中儲存的組氨酸配制的樣品相比,儲存在氮氣中的組氨酸制劑中的免疫球蛋白片段的水平下降。脯氨酸和甘氨酸制劑的片段化水平不受氮氣下儲存的影響。 
表9.儲存在氮氣中28℃至32℃下,制劑(IGSC73)的質量大小分布. 

實施例6–研究IGSC73–氬氣大氣;28℃至32℃ 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品7F、8F、和9F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氬氣中,存放在28℃至32℃之間,避光長達一年。1、3、6和12個月后測定樣品的分子大小分布。正如制劑貯存在氮氣下看到的,與儲存在標準大氣下12個月(表10)的1F和3F樣品相比,氬氣下導致儲存的脯氨酸和甘氨酸制劑免疫球蛋白聚集水平小于30%的減少。同樣地,與儲存標準大氣下為12個月的樣品2F相比,氬氣下儲存的組氨酸制劑的免疫球蛋白聚集水平降低了50%。同樣,組氨酸?配制的 樣品中免疫球蛋白聚集的水平不到同樣儲存在氬氣(8F)中的脯氨酸和甘氨酸制劑(分別為7F和9F)聚集水平一半。同樣地,與空氣下儲存的組氨酸配制的樣品相比,儲存下氬氣組氨酸制劑中的免疫球蛋白片段的水平再次被降低。脯氨酸和甘氨酸制劑的片段化水平同樣不受儲存氮氣下影響。 
表10.儲存在氬氣中,在28℃到32℃下,制劑(IGSC73)的質量大小分布 

實施例7–研究IGSC73–標準大氣;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品10F、11F、和12F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在空氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達5周。1、2和5周后測定樣品的分子大小分布。從表11中可以看出,與脯氨酸、甘氨酸制劑相比,樣品中配制以組氨酸在pH6.1下,免疫球蛋白的聚集水平顯著被抑制。與其它的兩個樣品相比,在組氨酸制劑中觀察到稍低的免疫球蛋白片段水平。 
表11.儲存在標準大氣中,在38℃至42℃下,制劑(IGSC73)的質量大小分布。對這些樣品孵育5周后,測量*MSD。 

實施例8–研究IGSC73–氮氣氣壓;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品13F、14F和15F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氮氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達4周。1、2和4周后測定樣品的分子大小分布。如在表12中看出,與儲存在標準大氣下的樣品(在第2周,比較表11中和表12)相比,儲存在氮氣中的樣品減少了在脯氨酸、組氨酸中的免疫球蛋白水平的聚集,但不減少甘氨酸配制的樣品。值得注意的是,儲存在氮氣(14F)中的在組氨酸?配制的樣品中的免疫球蛋白聚集小于同樣儲存的脯氨酸和甘氨酸制劑(分別為13F和15F)三分之一水平的聚集。脯氨酸和組氨酸制劑片段的水平并沒有受到氮氣儲存下的影響,而在甘氨酸制劑中,免疫球蛋白片段的量被視為略有增加。 
表12.儲存在氮氣中,38℃至42℃,制劑(IGSC73)的質量大小分布 

實施例9–研究IGSC73–氬氣大氣;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品16F、17F、和18F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氬氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達4周。1、2和4周后測定樣品的分子大小分布。如在表13中看出,與儲存在標準大氣下進行12周相比,儲存在氬氣中的所有3個制劑導致免疫球蛋白聚集的水平輕微減少。如儲存在氮氣下的樣品所見,儲存在氬氣(17F)中的在組氨酸?配制的樣品中的免疫球蛋白聚集水平小于同樣儲存的脯氨酸和甘氨酸制劑(16F和18F)三分之一水平的聚集。與儲存在空氣中的組氨酸配制的樣品相比,儲存下氬氣大氣下的組氨酸制劑中免疫球蛋白片段的水平再次降低。與儲存在標準大氣下的相比,脯氨酸和甘氨酸制劑的片段水平略有增加。 
表13.儲存在氬氣中,在38℃至42℃下,制劑(IGSC73)的質量大小分布. 

實施例10–研究IGSC73–光密度;38℃至42℃ 
為確定每個氨基酸制劑對免疫球蛋白組合物變色的影響,監測儲存在標準大氣、氮氣、和氬氣中,在28℃至32℃下長達12個月,在350nm處每個樣本的光密度(OD)。正如在文獻中公開的,對于所有讀數的OD值,除了在時間0時所采取的,已通過在500nm處的OD值校正,以解釋高度濃縮溶液中的存氣。 
如在圖2A,2B和2C中顯示的,標準大氣下3個月后,在pH6.1(■)下的組氨酸制劑開始建立強有力的變色。然而,使用惰性氣體顯著地保護所述組氨酸制劑而防止變色。 
實施例11–樣品配制物用于研究IGSC74 
進行用于研究IGSC74的樣品制劑,如用于研究IGSC73(實施例3中所述),除了以下變化:i.)4個Gammagard液體的最終容器(根據在Teschner等。(VoxSang.2007Jan;92(1):42?55)中概述的GammagardLiquid process,從混合的血漿制備),具有分組號P00409NG,P00809NG P00909NG,和P01009NG,將pH調整到4.5到4.8;及ii.)配制組氨酸穩定的樣品,pH值為4.8而不是6.1。如同用于研究實施例3中的IGSC73一樣,分別編號樣品(1F到18F)。 
超濾/滲濾后的20%制劑的分子大小分布(MSD)在表14中提供,數據再次證明,超濾/滲濾步驟,并沒有顯著改變免疫球蛋白配制物的分子大小分布。同樣地,使用脯氨酸作為穩定劑再次出現增強聚集的作用。 
表14.置換緩沖液后并且濃度為20%,3種氨基酸制劑(IGSC74)的分子大小分布 

實施例12–研究IGSC74–標準大氣;28℃至32℃ 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品1F、2F、和3F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在空氣中,存放在28℃至32℃之間,避光長達一年。1,3,6和12個月后測定樣品的分子大小分布。正如在表15中看到的,與脯氨酸和甘氨酸制劑相比,在pH=4.8下的組氨酸制劑在儲存12個月后具有顯著較高的免疫球蛋白的聚集和片段水平。這與在pH值6.1下,免疫球蛋白組合物配制以組氨酸形成鮮明對比,與脯氨酸和甘氨酸制劑相比,其顯示隨著時間的推移穩定性增加。值得注意的是,脯氨酸和甘氨酸 制劑的免疫球蛋白的聚集和片段水平與研究IGSC73和IGSC74的幾乎完全相同。 
表15.儲存在標準大氣中,在28℃至32℃下,制劑(IGSC74)的質量大小分布. 

實施例13–研究IGSC74–氮氣氣壓;28℃至32℃ 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品4F、5F、和6F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在空氣中,存放在28℃至32℃之間,避光長達一年。1、3、6和12個月后測定樣品的分子大小分布。對于儲存在標準大氣中的制劑而言,與脯氨酸和甘氨酸制劑(表16.)相比,在pH=4.8下的組氨酸制劑在儲存12個月后具有顯著較高的免疫球蛋白的聚集和片段水平。儲存在氮氣中、脯氨酸和甘氨酸制劑的免疫球蛋白的聚集和片段水平與研究IGSC73和IGSC74的類似。 
表16.儲存在氮氣中,28℃至32℃下,制劑(IGSC74)的質量大小分布. 

實施例14–研究IGSC74–氬氣大氣;28℃至32℃ 
為了確定每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品7F、8F,、和9F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氬氣中,存放在28℃至32℃之間,避光長達一年。1、3、6和12個月后測定樣品的分子大小分布。對于儲存在標準大氣和氮氣中的制劑而言,與所述脯氨酸和甘氨酸制劑相比,在pH=4.8下的組氨酸制劑在儲存12個月后具有顯著較高的免疫球蛋白的聚集和片段水平(表16.)。儲存在氬氣中、脯氨酸和甘氨酸制劑的免疫球蛋白的聚集和片段水平與研究IGSC73和IGSC74的類似。 
表17.儲存在氬氣中,28℃至32℃下,制劑(IGSC74)的質量大小分布. 

實施例15–研究IGSC74–標準大氣;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品10F、11F、和12F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氬氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達4周。1、2和4周后測定樣品的分子大小分布。如在表18中看出,在pH值4.8下組氨酸制劑并不穩定,并且2周后停止分析。與研究IGSC73比較,具甘氨酸和脯氨酸穩定的配制物顯示更少的聚集。特別是在研究結束時具脯氨酸的制劑只有3.8%聚集,而在IGSC73中,聚集總含量上升至4.8%。盡管如此,脯氨酸穩定的免疫球蛋白比甘氨酸穩定的IgG傾向更多的聚集。脯氨酸制劑中的寡聚?/二聚體含量略低。 
表18.儲存在空氣中,38℃至42℃下,制劑(IGSC73)的質量大小分布. 

實施例16–研究IGSC74–氮氣氣壓;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品13F、14F、和15F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氮氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達4周。1、2和4周后測定樣品的分子大小分布。如在表19中看出,組氨酸制劑在pH值4.8下顯示不穩定,即使在惰性氣體下。當氮氣用作為惰性氣體,甘氨酸配制的抗體同樣是最穩定的。與脯氨酸穩定的IgG相比,聚集較少。寡聚/二聚體含量幾乎在同一水平。 
表19.儲存在氮氣中,38℃至42℃下,制劑(IGSC74)的質量大小分布. 

實施例17–研究IGSC74–氬氣大氣;38℃至42℃ 
為了確定在更緊張的條件下每個氨基酸制劑的穩定效應,樣品16F、17F、和18F,配制以無聚山梨酯80,并儲存在氬氣中,存放在38℃至42℃之間,避光長達4周。1、2和4周后測定樣品的分子大小分布。如在表20中看出,組氨酸制劑在pH值4.8下顯示不穩定,即使在惰性氣體中。覆蓋氬氣,具甘氨酸和脯氨酸的制劑具有與在標準大氣下同樣的分子大小分布結果。 
表20.儲存在氬氣中,38℃至42℃下,制劑(IGSC74)的質量大小分布. 

實施例18–研究IGSC73–光密度;38℃至42℃ 
為確定每個氨基酸制劑對免疫球蛋白組合物變色的影響,監測儲存在標準大氣、氮氣、和氬氣中,在28℃至32℃下長達12個月,在350nm處每個樣本的光密度(OD)。正如在文獻中公開的,對于所有讀書的OD值,除了在時間0時所采取的,已通過在500nm處的OD值校正,以解釋高度濃縮溶液中的存氣。 
如在圖3A、3B和3C中顯示的,標準大氣下3個月后,在pH4.8(■)下的組氨酸制劑開始建立強有力的變色;但在惰性氣體下,顏色只有一半加強。比較在pH6.1下的組氨酸制劑,標準大氣下的變色是不太明顯的,而且在惰性氣體下大致相同。這證實了觀察到的變色與聚集水平是不相關的。在本研究中,與在標準大氣下相同的制劑相比,在惰性氣體(特別是在氮氣)中,脯氨酸和甘氨酸配制溶液的變色較不顯著。 
應當理解,這里所描述的實施例和實施方案僅用于說明的目的,并且關于其的各種修改或變化將被建議給本領域技術人員,因此被包括在本申請的精神和權限及權利要求書的范圍內。本文中引用的所有出版物、專利和專利申請,為所有目的,在此處其全部內容通過引用的方式并入本文。 

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