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連續芳環化合物.pdf

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連續 環化
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摘要
申請專利號:

CN201180060856.2

申請日:

2011.12.16

公開號:

CN103261185B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利實施許可合同備案的生效IPC(主分類):C07D 401/04合同備案號:2015990000340讓與人:田邊三菱制藥株式會社受讓人:上海醫藥集團股份有限公司發明名稱:連續芳環化合物申請日:20111216申請公布日:20130821授權公告日:20141210許可種類:獨占許可備案日期:20150519|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 401/04申請日:20111216|||公開
IPC分類號: C07D401/04; A61K31/4164; A61K31/44; A61K31/497; A61K31/506; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P9/10; A61P9/12; A61P43/00; C07D233/64; C07D401/10; C07D401/14; C07D403/04; C07D403/10 主分類號: C07D401/04
申請人: 田邊三菱制藥株式會社
發明人: 櫻井修; 猿田邦夫; 林則充; 五井敬志; 諸熊賢治; 辻島秀一; 澤本浩昭; 舌間裕晃; 今城律雄
地址: 日本大阪府
優先權: 2010.12.17 US 61/424,365
專利代理機構: 北京林達劉知識產權代理事務所(普通合伙) 11277 代理人: 劉新宇;李茂家
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201180060856.2

授權公告號:

|||103261185B||||||

法律狀態公告日:

2015.07.15|||2014.12.10|||2013.09.18|||2013.08.21

法律狀態類型:

專利實施許可合同備案的生效、變更及注銷|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

提供具有DGAT1抑制活性的連續芳環化合物,其用于預防和/或治療由肥胖癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝、高血壓、動脈硬化、糖尿病等引起的肥胖或高脂血癥,還提供包含連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的DGAT1抑制劑。公開由下式表示的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽:其中式中的取代基與說明書中定義的相同。

權利要求書

權利要求書
1.   一種連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,所述連續芳環化合物由下式表示:

其中,Alk表示線性C1?6亞烷基、支化C1?6亞烷基或具有環狀結構的C1?6亞烷基;其中構成所述環狀結構的一部分碳原子可任選地被氧原子、氮原子或硫原子取代,
環X中,
X1表示N或CRX1,
X2表示N或CRX2,
X3表示N或CRX3,
X4表示N或CRX4,
其中RX1、RX2、RX3和RX4各自獨立地表示氫原子;可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基;可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基;線性或支化C1?6烷氧基;鹵原子或氰基,
環Y中,
Y1表示N或CRY1,
Y2表示N或CRY2,
Y3表示N或CRY3,
Y4表示N或CRY4,
RY1、RY2、RY3和RY4各自獨立地表示氫原子;可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基;可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基;線性或支化C1?6烷氧基;鹵原子或氰基,
環Z中,
RZ表示可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基,或可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基。

2.   根據權利要求1所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環X具有由下式的任一種表示的結構:

其中RX1至RX4具有與上述定義相同的含義,
環Y具有由下式的任一種表示的結構:

其中RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。

3.   根據權利要求2所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環X具有由下式的任一種表示的結構:

其中RX1至RX4具有與上述定義相同的含義,
環Y具有由下式的任一種表示的結構:

其中RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。

4.   根據權利要求3所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中RZ為被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基,或可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基。

5.   根據權利要求4所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Alk為支化C2?4亞烷基。

6.   一種連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,所述連續芳環化合物為以下化合物中的任一種:
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}?苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)?丙酸;
1?[(3?甲基?4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?甲基]環丁烷羧酸;
3?(4?{5?[5?(3,3?二氟環丁基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?({4?甲基?6’?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3’?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?({4’?甲基?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2,3’?聯吡啶?6’?基}氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
2,2?二甲基?3?[(6?甲基?5?{4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡嗪?2?基)?氧基]丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{3?甲基?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
3?{[5?(3?氟?4?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;和
3?[(5?{4?[5?(環丙基甲基)?1H?咪唑?2?基]?3?氟苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
1?[({4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸;
1?{[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸;
1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸;
1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸;
1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸。

7.   一種酰基輔酶A:二酰甘油酰基轉移酶(DGAT)1抑制劑,其包含根據權利要求1至6任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。

8.   根據權利要求7所述的DGAT1抑制劑,其為肥胖癥的預防或治療劑。

9.   根據權利要求8所述的DGAT1抑制劑,其為高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂或脂肪肝的預防或治療劑。

10.   根據權利要求7所述的DGAT1抑制劑,其為如下疾病的預防或治療劑:2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。

11.   根據權利要求10所述的DGAT1抑制劑,其為2型糖尿病或糖尿病并發癥的預防或治療劑。

12.   根據權利要求1至6任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防或治療如下疾病的用途:高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝;2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。

13.   一種如下疾病的預防或治療方法:高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝;2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎,所述方法包括向患者給藥治療有效量的根據權利要求1至6任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽。

說明書

說明書連續芳環化合物
技術領域
本發明涉及具有酰基輔酶A:二酰甘油酰基轉移酶(DGAT)1抑制活性的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽。
背景技術
肥胖癥為體內過度累積脂肪的狀態(非專利文獻1),高脂血癥、高甘油三酯血癥(TG),并且引起生活方式疾病如脂質代謝紊亂、脂肪肝、糖尿病、高血壓、動脈硬化等;腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛、膝骨關節炎等,肥胖癥中,將涉及這些疾病或具有將來引起這些疾病可能性的那些定義為肥胖癥并且作為一類疾病來治療。
DGAT為催化作為TG合成最后階段的從二酰基甘油至TG的反應的酶,已知在DGAT中存在兩種亞型DGAT1和DGAT2。這些中,已知DGAT1存在于肝臟、骨骼肌、脂肪細胞等中,并且參與各組織中的TG合成(非專利文獻2)。
此外,TG在小腸的吸收時,TG在小腸腔內通過胰脂肪酶分解為脂肪酸和單酰甘油,然后,被吸入小腸上皮細胞,并在上皮細胞內再合成為TG后被吸收。還已知DGAT1參與小腸上皮細胞內最后階段的TG再合成(非專利文獻3)。
因此,抑制DGAT1作用的藥物可以抑制TG合成的最后階段,從而其可以不僅抑制脂肪細胞、肝臟等內的TG合成,而且還抑制小腸內的TG再合成,由此期望抑制小腸內的TG吸收和可以改進肥胖癥的疾病狀態(非專利文獻4)。
此外,已廣泛接受肝臟、骨骼肌等內的TG累積(異位肥胖(ectopic adiposity))是導致伴隨肥胖癥的2型糖尿病的胰島素抗性的原因的論題,從而已有人提出期望抑制DGAT1作用的藥物改進胰島素敏感性并且通過減少異位肥胖而對2型糖尿病具有治療效果(非專利文獻4)。此外,已報道,與野生型小鼠的胰島素敏感性相比,胰島素敏感性的改進可在通過基因操作敲除DGAT1的小鼠(DGAT1敲除小鼠)中得到確認(非專利文獻5)。近來,還已報道,抑制DGAT1作用的化合物刺激胰高血糖素樣肽?1(GLP?1)和引起食欲不振(食欲缺乏)的蛋白質的作用(非專利文獻6)。
作為具有連續芳環結構的化合物,已知如下。例如,專利文獻1公開了(2S)?2?[4’?(1?芐基?1H?苯并咪唑?2?基)?聯苯?4?基氧基]?3?苯基?丙酸(實施例70)等作為抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPases)的化合物,且用于治療肥胖癥、葡萄糖不耐受癥、糖尿病、高血壓和伴隨缺血性疾病的胰島素抵抗。
專利文獻2公開了作為用于治療2型糖尿病的具有蛋白?酪氨酸磷酸酶?1B(PTP?1B)抑制活性的化合物:2?芐基?4?[4’?(2?芐基?苯并呋喃?3?基)?聯苯?4?基]?4?氧基?丁酸(實施例1)、({4’?(3?芐基氨基)咪唑并[1,2?a]吡啶?2?基)聯苯?4?基}氧基)(苯基)乙酸、{[4’?(5?甲基?1H?吲哚?1?基)聯苯?4?基]氧基}(苯基)乙酸(實施例3)等。
專利文獻3、專利文獻4和專利文獻5公開了具有其中對于因子VIIa、因子IXa、因子Xa和因子XIa具有抑制活性的聯苯與含氮稠雜環相鍵合的結構的化合物。然而,其化學結構限于含氮稠雜環鍵合至聯苯的3位的結構。
專利文獻6公開了2?[[2’?(5?苯基?1H?咪唑?2?基)[1,1’?聯苯]?3?基]氧基]乙酸(實施例46)等,作為通過抑制脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(aP2)對肥胖癥和糖尿病具有治療效果的化合物。
非專利文獻7報道了2?[[2’?(1?乙基?4,5?聯苯?1H?咪唑?2?基)[1,1’?聯苯]?3?基]氧基]乙酸、2?[[2’?(4,5?聯苯?1H?咪唑?2?基)[1,1’?聯苯]?3?基]氧基]乙酸等,作為結合至脂肪細胞型脂肪酸結合蛋白(aFABP)的化合物。
現有技術文獻
[專利文獻]
[專利文獻1]WO99/58518A
[專利文獻2]WO2004/99168A
[專利文獻3]WO2003/6670A
[專利文獻4]WO2003/6011A
[專利文獻5]US2003/0114457A
[專利文獻6]WO00/59506A
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Nanzando Co.,Ltd.,Medical Dictionary(第19版)p.2113,2006
[非專利文獻2]Proc.Natl.Acad.Sci.USA vol.95,p.13018,1998
[非專利文獻3]J.Biol.Chem.Vol.278,p.18532,2003
[非專利文獻4]Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.Vol.25,p.482,2005
[非專利文獻5]The Journal of Clinical Investigation,109(8)1049?1055,2002
[非專利文獻6]American Chemical Society National Meeting Abst.MEDI315,2010
[非專利文獻7]Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters17(12)3511?3515,2007
發明內容
發明要解決的問題
本發明的目的是提供具有DGAT1抑制活性的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,和用于預防和/或治療由肥胖癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝、高血壓、動脈硬化、糖尿病等引起的肥胖或高脂血癥的DGAT1抑制劑。此外,其另一目的是提供包含連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分的DGAT1抑制劑。
用于解決問題的方案
本發明人為解決上述問題進行了銳意研究,結果發現,本發明的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽具有優異的DGAT1抑制活性,由此完成了本發明。即,本發明如下。
1.一種連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,所述連續芳環化合物由下式表示:
[式1]

{其中Alk表示線性C1?6亞烷基、支化C1?6亞烷基或具有環狀結構的C1?6亞烷基(構成環狀結構的一部分碳原子可任選地被氧原子、氮原子或硫原子取代),
環X中,
X1表示N或CRX1,
X2表示N或CRX2,
X3表示N或CRX3,
X4表示N或CRX4,
RX1、RX2、RX3和RX4各自獨立地表示氫原子;可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基;可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基;線性或支化C1?6烷氧基;鹵原子或氰基,
環Y中,
Y1表示N或CRY1,
Y2表示N或CRY2,
Y3表示N或CRY3,
Y4表示N或CRY4,
RY1、RY2、RY3和RY4各自獨立地表示氫原子;可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基;可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基;線性或支化C1?6烷氧基;鹵原子或氰基,
環Z中,
RZ表示可被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基,或可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基}。
2.上述第1項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環X具有由下式的任一種表示的結構:
[式2]

其中RX1至RX4具有與上述定義相同的含義,
環Y具有由下式的任一種表示的結構:
[式3]

其中RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。
3.上述第2項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中環X具有由下式的任一種表示的結構:
[式4]

其中RX1至RX4具有與上述定義相同的含義,
環Y具有由下式的任一種表示的結構:
[式5]

其中RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。
優選環X具有由下式的任一種表示的結構:
[式6]

其中RX1至RX4具有與上述定義相同的含義,
環Y具有由下式的任一種表示的結構:
[式7]

其中RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。
更優選環X和環Y具有由下式的任一種表示的結構:
[式8]

其中RX1至RX4和RY1至RY4具有與上述定義相同的含義。
4.上述第3項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中RZ為被鹵原子取代的線性或支化C1?6烷基,或可被鹵原子取代的具有環狀結構的C3?7烷基。
5.上述第4項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,其中Alk為支化C2?4亞烷基。
6.一種連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽,所述連續芳環化合物為以下化合物中的任一種:
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸;
1?[(3?甲基?4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)甲基]環丁烷羧酸;
3?(4?{5?[5?(3,3?二氟環丁基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?({4?甲基?6’?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3’?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?({4’?甲基?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2,3’?聯吡啶?6’?基}氧基)丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
2,2?二甲基?3?[(6?甲基?5?{4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡嗪?2?基)氧基]丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{3?甲基?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸;
3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
3?{[5?(3?氟?4?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸;
2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸;
3?[(5?{4?[5?(環丙基甲基)?1H?咪唑?2?基]?3?氟苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸;
1?[({4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸;
1?{[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸;
1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸;
1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸;
1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸。
7.一種酰基輔酶A:二酰甘油酰基轉移酶(DGAT)1抑制劑,其包含上述第1至6項的任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽作為有效成分。
8.上述第7項所述的DGAT1抑制劑,其為肥胖癥的預防或治療劑。
9.上述第8項所述的DGAT1抑制劑,其為高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂或脂肪肝的預防或治療劑。
10.上述第7項所述的DGAT1抑制劑,其為如下疾病的預防或治療劑:2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。
11.上述第10項所述的DGAT1抑制劑,其為2型糖尿病或糖尿病并發癥的預防或治療劑。
12.上述第1至6項的任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽用于預防或治療如下疾病的用途:高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝;2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎。
13.一種如下疾病的預防或治療方法:高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝;2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病)、動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病、呼吸困難、腰痛或膝骨關節炎,所述方法包括向患者給藥治療有效量的上述第1至6項的任一項所述的連續芳環化合物或其藥學上可接受的鹽。
上述描述中,線性或支化C1?6亞烷基包括線性C1?6亞烷基和支化C2?6亞烷基,具體地提及以下亞烷基。
1)?CH2?;
2)?CH2CH2?、?CH(CH3)?;
3)?CH2CH2CH2?、?CH(CH3)CH2?、?CH2CH(CH3)?、?C(CH3)2?、
?CH(C2H5)?;
4)?CH2CH2CH2CH2?、?CH(CH3)CH2CH2?、?CH2CH(CH3)CH2?、
?CH2CH2CH(CH3)?、?C(CH3)2CH2?、?CH2C(CH3)2?、?CH(C2H5)CH2?、
?CH2CH(C2H5)?、?CH(正?C3H7)?、?CH(異?C3H7)?;
5)?CH2CH2CH2CH2CH2?、?CH(CH3)CH2CH2CH2?、
?CH2CH(CH3)CH2CH2?、?CH2CH2CH(CH3)CH2?、
?CH2CH2CH2CH(CH3)?、?C(CH3)2CH2CH2?、?CH2C(CH3)2CH2?、
?CH2CH2C(CH3)2?、?CH(CH3)CH(CH3)CH2?、?CH(CH3)CH2CH(CH3)?、
?CH2CH(CH3)CH(CH3)?、?CH(C2H5)CH2CH2?、?CH2CH(C2H5)CH2?、
?CH2CH2CH(C2H5)?、?C(CH3)2CH(CH3)?、?CH(CH3)C(CH3)2?、
?CH(C2H5)CH(CH3)?、?CH(CH3)CH(C2H5)?、?CH(正?C3H7)CH2?、
?CH(異?C3H7)CH2?、?CH2CH(正?C3H7)?、?CH2CH(異?C3H7)?、
?CH(正?C4H9)?、?CH(異?C4H9)?、?CH(仲?C4H9)?或?CH(叔?C4H9)?;
6)?CH2CH2CH2CH2CH2CH2?、?CH(CH3)CH2CH2CH2CH2?、
?CH2CH(CH3)CH2CH2CH2?、?CH2CH2CH(CH3)CH2CH2?、
?CH2CH2CH2CH(CH3)CH2?、?CH2CH2CH2CH2CH(CH3)?、
?C(CH3)2CH2CH2CH2?、?CH2C(CH3)2CH2CH2?、
?CH2CH2C(CH3)2CH2?、?CH2CH2CH2C(CH3)2?、
?CH(CH3)CH(CH3)CH2CH2?、?CH(CH3)CH2CH(CH3)CH2?、
?CH(CH3)CH2CH2CH(CH3)?、?CH2CH(CH3)CH(CH3)CH2?、
?CH2CH(CH3)CH2CH(CH3)?、?CH2CH2CH(CH3)CH(CH3)?、
?CH(C2H5)CH2CH2CH2?、?CH2CH(C2H5)CH2CH2?、
?CH2CH2CH(C2H5)CH2?、?CH2CH2CH2CH(C2H5)?、
?CH(CH3)CH(CH3)CH(CH3)?、?CH(C2H5)CH(CH3)CH2?、
?CH(C2H5)CH2CH(CH3)?、?CH(CH3)CH(C2H5)CH2?、
?CH2CH(C2H5)CH(CH3)?、?CH(CH3)CH2CH(C2H5)?、
?CH2CH(CH3)CH(C2H5)?。
這些亞烷基中,優選支化C2?6亞烷基,更優選支化C2?4亞烷基,特別優選?C(CH3)2?。
上述描述中,“具有環狀結構的C1?6亞烷基”包括由下式表示的結構:
[式9]

(其中D表示CH2、NH、O或S,p為1至2的整數,q為0至2的整數。)更具體地,提及以下結構。
[式10]

線性和支化C1?6烷基及線性和支化C1?6烷氧基可提及對應于上述線性和支化亞烷基的烷基和烷氧基。烷基優選為線性C1?6烷基,更優選線性C1?4烷基,特別優選甲基和乙基。此外,烷氧基優選為線性C1?6烷氧基,更優選線性C1?4烷氧基,特別優選甲氧基和乙氧基。
具有環狀結構的C3?7烷基包括僅包含環烷基環的那些,和包含環烷基環和線性烷基組合的那些,具體提及以下。
3)
[式11]

4)
[式12]

5)
[式13]

6)
[式14]

7)
[式15]

具有RX1、RX2、RX3、RX4、RY1、RY2、RY3和RY4環狀結構的C3?6烷基中,更優選具有環狀結構的C3?5烷基,特別優選以下環丙基甲基。
[式16]

RZ的具有環狀結構的C3?6烷基中,優選具有環狀結構的C3?5烷基,特別優選以下:
[式17]

可對線性或支化C1?6烷基或具有環狀結構的C3?7烷基取代的鹵原子可提及氟原子、氯原子、溴原子或碘原子,優選氟原子。
線性或支化C1?6烷基或者具有環狀結構的C3?7烷基可被1至5個鹵原子取代,更優選可被2或3個鹵原子取代。
本發明的連續芳環化合物(I)具有如下結構:其中環X和環Y均為6元芳香環,并且它們在1,4?位處鍵合,從而其作為整個分子具有線性結構,并且本發明的連續芳環化合物(I)還具有在分子一端具有酸性羧基,及在其另一端具有堿性咪唑環的新型結構。
本發明的連續芳環化合物(I)中,由下式所示的互變異構由氫離子在環Z上的轉移引起,即使當本發明的連續芳環化合物(I)由所述化學結構中任一種所示時,其也包括互變異構體的任一種及其混合物。
[式18]

本發明的連續芳環化合物(I)在分子中具有堿性基和酸性基,以及其藥學上可接受的鹽可提及酸加成鹽(例如,無機酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽等,有機酸鹽如乙酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等)和含堿的鹽(例如,堿金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽等,堿土金屬鹽如鈣鹽等,有機堿鹽如三乙胺鹽等,氨基酸鹽如賴氨酸鹽等)。
發明的效果
本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽具有優異的DGAT1抑制活性,并且作為用于預防和/或治療溫血動物(優選包括人的哺乳動物)的下述疾病的藥物是有用的。
(1)與脂肪累積(肥胖癥)有關的疾病:高脂血癥、高甘油三酯血癥、脂質代謝紊亂、脂肪肝等。
(2)認為由脂肪累積(肥胖癥)引起的疾病:2型糖尿病、糖尿病并發癥(包括糖尿病性周圍神經病變、糖尿病腎病、糖尿病性視網膜病和糖尿病大血管病);動脈硬化、高血壓、腦血管疾病、冠心病;呼吸困難、腰痛、膝骨關節炎等。
此外,本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽基于DGAT1抑制活性具有GLP?1促分泌素作用,從而可以期望其具有胰島素促分泌作用(insulin secretomotory action)和胰腺保護作用。
具體實施方式
本發明的連續芳環化合物(I)可以根據下述方法制備。
(方法A)
[式19]

(上述式中,HAL1、HAL2和HAL3各自表示鹵原子,PROT1表示極性官能團的保護基,PROT2表示羥基的保護基,PROT3表示羧基的保護基,其它符號具有與上述定義相同的含義。)
(方法B)
[式20]


(上述反應式中,HAL4和HAL5各自表示鹵原子,其它符號具有與上述定義相同的含義。)
(方法C)
[式21]


(上述反應式中,符號具有與上述定義相同的含義。)
(方法D)
[式22]

(上述反應式中,HAL6表示鹵原子,PROT4表示羧基的保護基,其它符號具有與上述定義相同的含義。)
(方法A)
步驟1A
作為化合物(II)和化合物(III),可以使用HAL1、HAL2和HAL3為氯原子、溴原子或碘原子的那些。
化合物(II)或其鹽和化合物(III)或其鹽與氨的成環反應可以例如根據J.J.Baldwin等人,Journal of Medicinal Chemistry,29(6),1065?1080,1986等的描述,在適當溶劑中在堿存在下進行。作為溶劑,可以單獨或以混合物使用水和醇溶劑如甲醇、乙醇等。堿可以任選使用有機堿如堿金屬乙酸鹽(例如,乙酸鈉)等。反應可以首先將化合物(III)或其鹽在90至100℃下在堿存在下加熱,冷卻后,在冰冷卻(under ice?cooling)至50℃下、優選在室溫至40℃下將化合物(II)或其鹽以及氨添加至混合物而進行。
步驟2A
化合物(V)可提及如下化合物:其中PROT1例如為“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.Greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的極性官能團的保護基,此類保護基可提及例如,2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芐基、9?芴基甲氧基羰基、2,2,2?三氯乙氧基羰基等。
步驟1A中形成的化合物(IV)與化合物(V)的反應可以取決于保護基的種類,根據將保護基引入至極性官能團的常規方法進行。例如,當PROT1為2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或芐基時,其可以在強堿存在下在非質子極性溶劑中進行。非質子極性溶劑可適當使用例如,N,N?二甲基甲酰胺、N,N?二甲基乙酰胺、N?甲基吡咯烷酮等,強堿可適當使用例如,堿金屬氫化物(氫化鈉、氫化鋰)或堿金屬碳酸鹽(碳酸鉀)。反應可以在?20至50℃下、優選在冰冷卻至室溫下進行。
步驟3A
化合物(VII)可提及如下化合物:其中PROT2例如為“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的羥基的保護基,此類保護基可提及例如,芐基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等。
步驟2A中形成的化合物(VI)或其鹽與化合物(VII)或其鹽的偶聯反應可以例如根據Advanced Organic Chemistry Part B(F.A.Carey&R.J.Sundberg,Springer)等中述及的方法,在鈀催化劑和堿存在下在適當溶劑中進行。如果需要,可保護化合物(VII)的?B(OH)2部分,例如,?B(OH)2部分可與保護基形成4,4,5,5?四甲基?1,3?二氧雜硼烷(dioxaboran)?2?基基團。可將水,酰胺溶劑如N,N?二甲基甲酰胺等,醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷、二甲氧基乙烷等,和甲苯等,單獨使用或以其混合物的組合用作溶劑。鈀催化劑可使用氯化鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀等,堿可使用堿金屬堿如碳酸鈉、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉等,和碳酸銫等。如果需要,可使用配體如1,1’?雙(二苯基膦基)二茂鐵和2?雙環己基膦?2’,6’?二甲氧基聯苯等。反應可以在室溫下至150℃下、優選在60至120℃下進行。
步驟4A
從步驟3A中形成的化合物(VIII)中除去保護基(PROT2)的反應可以通過“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的羥基的保護基脫保護方法進行,最適宜方法可以取決于保護基的種類而任選地選擇。例如,當PROT2為芐基時,保護基的除去可以在鈀催化劑如氫氧化鈀、鈀炭(palladium carbon)等存在下,在醇溶劑如甲醇、乙醇等,或醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等中,在氫氣氛下進行。
步驟5A
化合物(Xa)和(Xb)可提及如下的那些:其中PROT3例如為“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的羧基的保護基,此類保護基可提及例如,烷基如甲基、乙基等,芐基,叔丁基,烯丙基等。
步驟4A中形成的化合物(IX)或其鹽與化合物(Xa)或其鹽的脫水反應可以例如,根據Advanced Organic Chemistry Part B(F.A.Carey &R.J.Sundberg,Springer),Okuda,M.;Tomioka,K.;Tetrahedron Lett[TELEAY]1994,35(26),4585?4586等中述及的方法,在脫水劑存在下在適當溶劑中進行。可將醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等,鹵代脂族烴溶劑如二氯甲烷等,和甲苯,單獨或以其混合物的組合用作溶劑。脫水劑可使用偶氮二羧酸衍生物如四甲基偶氮二甲酰胺、偶氮二羧酸二乙酯等,三烷基膦如三正丁基膦等;和三芳基膦如三苯基膦等。反應可以在0至80℃下進行。反應還可以通過使用來自化合物(Xa)的相應的對甲苯磺酸鹽(Xb),將其與化合物(IX)在與步驟2A中類似的反應條件下反應而進行。
步驟6A
從步驟5A中形成的化合物(XI)中除去保護基(PROT1)的反應可以例如通過“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的保護基脫保護方法進行,最適宜方法可以取決于保護基種類而任選地選擇。例如,當PROT1為2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基時,其可以通過用酸如鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸等,在水,水溶性醚溶劑如1,4?二噁烷、四氫呋喃等,或醇溶劑如甲醇、乙醇等中,或在不存在溶劑下處理來進行。反應可以適當地在室溫下進行。此外,當PROT1為芐基時,其可以通過用鈀催化劑如氫氧化鈀?炭等,在氫氣氛下,在水溶性醚溶劑如四氫呋喃等中,或醇溶劑如甲醇、乙醇等中處理而進行。
步驟7A
從步驟6A中形成的化合物(XII)中除去保護基(PROT3)的反應可以例如通過“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的羧基的保護基脫保護方法進行,最適宜方法可以取決于保護基種類而任選地選擇。例如,當PROT3為烷基如甲基、乙基等時,其可以根據酯水解中的常規方式進行,例如,其可以通過用堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等,在水,醇溶劑如甲醇、乙醇等,或醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等中處理來進行。此外,當PROT3為芐基時,保護基的除去可以在鈀催化劑如氫氧化鈀、鈀炭等存在下,在氫氣氛下,在醇溶劑如甲醇、乙醇等,或醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等中進行。此外,當PROT3為叔丁基時,其可以通過用酸如鹽酸、三氟乙酸、甲磺酸等,在水,水溶性醚溶劑如1,4?二噁烷、四氫呋喃等,或醇溶劑如甲醇、乙醇等中,或在不存在溶劑下處理而進行。反應可以在室溫下適當地進行。
(方法B)
步驟1B
可使用其中HAL4為氯原子、溴原子或碘原子,優選HAL4為溴原子的化合物(XIII)。化合物(X)或其鹽與化合物(XIII)或其鹽的脫水反應可以與上述步驟5A的脫水反應中相同的方式進行。
步驟2B
步驟1B中形成的化合物(XIV)或其鹽與雙(頻那醇合)二硼(bis(pinacolato)diboron)的反應可以在鈀催化劑和堿存在下在適當溶劑中進行。可將酰胺溶劑如N,N?二甲基甲酰胺等,醚溶劑如二甲亞砜、四氫呋喃、1,4?二噁烷、二甲氧基乙烷等,和甲苯等單獨或以其混合物用作溶劑。鈀催化劑可使用氯化鈀、乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀等,如果需要,可使用配體如1,1’?雙(二苯基膦基)二茂鐵等。堿可使用堿金屬堿(alkali metal base)如碳酸鈉、碳酸鉀、乙酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉等,和碳酸銫等。反應可以在室溫至150℃下、優選在80至120℃下進行。
步驟3B
可使用其中HAL5為氯原子、溴原子或碘原子的化合物(XVI)。步驟2B中形成的化合物(XV)或其鹽與化合物(XVI)或其鹽的偶聯反應可以與上述步驟3A中的偶聯反應相同的方式進行。
步驟4B
步驟3B中形成的化合物(XVII)或其鹽與羥胺的反應可以例如根據美國專利5,576,447等中述及的氰基和羥胺反應的常規方式,在適當溶劑中進行。可將水,醇溶劑如甲醇、乙醇等,醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等單獨或以其混合物用作溶劑。反應可以在室溫至100℃下、優選在50至80℃下進行。
將產物用乙酸?乙酸酐根據常規方法處理,然后,在溶劑如包括甲醇、乙醇等的醇溶劑,或醚溶劑如四氫呋喃等中,在鈀催化劑如鈀炭等存在下,在氫氣氛下攪拌,從而獲得化合物(XVIII)。反應可以在冰冷卻至50℃下、優選在室溫下進行。
步驟5B
從化合物(XIXa)至化合物(XX)的轉化可以通過草酰氯與化合物(XIXa)或其鹽在適當溶劑中反應,從反應混合物蒸餾掉溶劑,將(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷與產物在適當溶劑中反應,并將氫溴酸作用于產物。
用于化合物(XIXa)和草酰氯的反應的溶劑可提及二氯甲烷和四氫呋喃等,反應可以通過在?20至40℃下、優選在冰冷卻至室溫下添加催化量的N,N?二甲基甲酰胺進行。
作為在隨后具有三甲基甲硅烷基重氮甲烷的反應中使用的溶劑,可提及乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷等。反應可以在?20至40℃下、優選在冰冷卻至室溫下進行。
氫溴酸處理可以通過將氫溴酸逐漸添加至先前反應的產物來進行。反應可以在?20至40℃下優選在冰冷卻至室溫下進行。
此外,從化合物(XIXb)至化合物(XX)的轉化可以通過化合物(XIXb)或其鹽與溴化劑如二溴化二噁烷等,在適當溶劑如甲醇等中反應而進行。
步驟6B
步驟4B中形成的化合物(XVIII)與步驟5B中形成的化合物(XX)或其鹽的反應可以例如根據I.M.Mallick等,Journal of the American Chemical Society,106(23),7252?7254,1984等中述及的方法,在堿存在下在適當溶劑中進行。可將水,醇溶劑如甲醇、乙醇等,非質子極性溶劑如N,N?二甲基甲酰胺、N?甲基吡咯烷酮等,鹵代烴溶劑如二氯甲烷等,和四氫呋喃、乙腈等,單獨或以其混合物用作溶劑,堿可使用堿金屬堿如碳酸氫鉀、碳酸鉀、乙醇鈉等。反應可以在室溫至100℃下、優選在50至80℃下進行。
隨后的步驟7B與對應于上述方法A的反應(步驟7A)相同,可以與上述相同的方式進行。
步驟8B
步驟1B中形成的化合物(XIV)或其鹽與化合物(XXVI)或其鹽的偶聯反應可以與上述步驟3A的偶聯反應中相同的方式進行。
(方法C)
步驟1C、步驟2C、步驟3C和步驟4C各自分別與步驟1A、步驟2A、步驟1B和步驟2B相同,可以與上述相同的方式進行。
步驟5C
步驟2C中形成的化合物(VI)或其鹽與步驟4C中形成的化合物(XV)或其鹽的反應可以與上述步驟3A的偶聯反應中相同的方式進行。
步驟6C
從步驟5C中形成的化合物(XI)除去保護基(PROT3)的反應可以與上述步驟7A的保護基除去反應中相同的方式進行。
步驟7C
從步驟6C中形成的化合物(XXI)除去保護基(PROT1)的反應可以與上述步驟6A的保護基除去反應中相同的方式進行。
步驟8C
由步驟2C中形成的化合物(VI)形成化合物(XXVII)的反應與步驟2B中相同,可以與其相同的方式進行。
步驟9C
步驟3C中形成的化合物(XIV)或其鹽與步驟8C中形成的化合物(XXVII)或其鹽的反應可以與上述步驟3A的偶聯反應中相同的方式進行。
(方法D)
步驟1D
化合物(XXII)可提及如下化合物:其中HAL6為氯原子、溴原子或碘原子,PROT4例如為通過“Protective Groups in Organic Synthesis”T.W.greene,P.M.G.Wuts,John Wiley and Sons1991中述及的通常用于有機合成化學的羧基的保護基脫保護方法,此類保護基可提及酯殘基,例如,烷基如甲基、乙基等,芐基等。
化合物(XXII)的還原可以根據通過用還原劑在適當溶劑中處理、使羧酸酯還原為醇的常規方式進行。溶劑可使用醚溶劑如四氫呋喃、乙醚等,還原劑可使用異丁基氫化鋁、氫化鋁鋰、硼氫化鋰等。反應可以在?30℃至室溫下進行。
步驟2D、步驟3D
步驟2D和步驟3D的反應與上述步驟3C和上述步驟4C相同,可以與上述相同的方式進行。
步驟4D
步驟4D的反應可以與上述步驟3B的反應相同的方式進行。
步驟5D
步驟4D中形成的化合物(XXIV)或其鹽的氧化可以根據醇氧化的常規方式進行,例如可以通過斯文(Swern)氧化進行。其可以通過使用氧化劑如二甲亞砜在適當溶劑中進行。溶劑可使用鹵代烴溶劑如二氯甲烷等,活化劑可優選使用草酰氯等。反應可以在?78℃至室溫下進行。
步驟6D
使步驟5D中形成的化合物(XXV)進行與上述步驟1A中相同的反應,從而制備化合物(XII)。
步驟7D
步驟6D中形成的化合物(XII)和化合物(V)的反應可以與上述步驟2A中相同的方式進行。
步驟8D
從步驟7D中形成的化合物(XI)除去保護基(PROT3)的反應可以與上述步驟7A的保護基除去反應中相同的方式進行。
步驟9D
從步驟8D中形成的化合物(XXI)除去保護基(PROT1)的反應可以與上述步驟7C的保護基除去反應中相同的方式進行。
上述(方法A)、(方法B)、(方法C)和(方法D)中,進行產物的分離和/或純化,這些可以通過通常的分離和/或純化方法如提取、分級結晶、各種色譜法等進行。
根據必要性,通過用對應于藥學上可接受的鹽的酸或堿在適當溶劑中處理,可以使由此獲得的化合物(I)轉化成藥學上可接受的鹽。此外,本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽包括其溶劑和水合物兩者等。例如,化合物(I)的堿金屬鹽可以通過將化合物(I)用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀等,或堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等,在水,水溶性醚溶劑如四氫呋喃、1,4?二噁烷等,腈溶劑如乙腈等,醇溶劑如甲醇、乙醇等,或其混合溶劑中處理,從而制備對應的金屬鹽而獲得。此外,其水合物或溶劑合物可以通過將其用水、含水溶劑或水合溶劑或其它溶劑根據常規方式處理而獲得。
當本發明的化合物(I)或其藥學上可接受的鹽為外消旋混合物或包含旋光異構體時,可以根據通常的旋光拆開手段(optically resolving meas)分離各旋光異構體。例如,可以通過由光學活性酸或堿的鹽引起的分級結晶方法,或借助穿過填充有光學活性載體的柱來將其旋光拆開為期望的旋光異構體。否則,可通過使用光學純的起始物質或已知的化合物構型合成式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽的光學活性異構體。
由此獲得的本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽可以配制為包含藥學有效量的化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物。藥學上可接受的載體可提及粘合劑(例如羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇)、賦形劑(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、結晶纖維素、碳酸鈣)、潤滑劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石)、崩解劑(例如低取代度羥丙基纖維素、交聯羧甲基纖維素)和潤濕劑(例如月桂基磺酸鈉)等。
本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽可以口服或腸胃外給藥,可以作為合適的藥物制劑使用。作為合適的口服給藥用藥物制劑,可提及例如,固體制劑如片劑、顆粒劑、膠囊劑、粉劑等,或溶液劑、懸浮劑或乳液劑等。作為合適的腸胃外給藥用藥物制劑,可提及栓劑,使用注射用蒸餾水、生理鹽水或葡萄糖水溶液等的注射劑,或者浸出劑(infusion preparation)或吸入劑等。
本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的給藥劑量可取決于給藥方法,患者的年齡、體重和病況而變化,在口服給藥的情況下,通常給藥0.001至100mg/kg/日,優選0.1至30mg/kg/日,更優選0.1至10mg/kg/日,一日一次或分成2至4次。在腸胃外給藥的情況下,優選給藥0.0001至10mg/kg/日,一日一次或分成數次。此外,當其跨粘膜給藥(transmucosally administered)時,優選為給藥0.001至100mg/kg/日,一日一次或分成數次。
以下中,將通過參考實施例和實驗例詳細說明本發明,但是本發明不受這些限制。此外,實施例的化學式中,有時省略飽和環上的氫原子、烷基鏈上的氫原子和氮原子上的氫原子。
實施例
實施例1
[式23]

1)在冰冷卻下將40%的偶氮二羧酸二乙酯?甲苯溶液(313.1μL)逐滴添加至包含4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯酚(150mg)、甲基羥基新戊酸酯(65.9μL)和三苯基膦(180.7mg)的四氫呋喃(3mL)溶液后,將混合物在室溫下攪拌一小時,并且在70℃下過夜。向混合物進一步添加甲基羥基新戊酸酯(22μL)、三苯基膦(63mg)和40%的偶氮二羧酸二乙酯?甲苯溶液(109μL),并且在70℃下將混合物攪拌一小時。反應混合物溫度冷卻至室溫后,混合物在減壓下濃縮,將所得殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至76:24)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(144.2mg)。
MS(m/z):550[M+H]+
[式24]

2)在三氟乙酸(2.9mL)和水(0.3mL)中,在冰冷卻下溶解甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(144mg),在室溫下將混合物攪拌過夜。向通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物,添加氯仿和飽和碳酸氫鈉水溶液。將形成的不溶性物質溶解于甲醇中并且與有機層合并。將有機層用水洗滌,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過冷卻的乙醚粉碎,通過過濾收集和干燥,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(85.9mg)。
MS(m/z):420[M+H]+
[式25]

3)在四氫呋喃(0.85mL)和甲醇(0.85mL)中,溶解甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(85mg),將2N氫氧化鈉水溶液(1013.35μL)添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜。將乙酸添加至反應混合物,將混合物在減壓下濃縮。向殘余物添加乙酸、水和磷酸鹽緩沖液(pH6.8),攪拌混合物后,分離有機層,并且在減壓下濃縮。將殘余物通過LC?MS純化后,將其溶解于水和乙酸乙酯中,通過添加0.1Na磷酸鹽緩沖液(pH7.0)使液體分離。分離有機層并在減壓下濃縮,將獲得的殘余物通過冷卻的乙酸乙酯粉碎并通過過濾收集,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(29.3mg)。
MS(m/z):406[M+H]+
[式26]

4)在四氫呋喃(2.5mL)中,溶解2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(250mg),10M氫氧化鈉水溶液(65μL)分成數次添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜。通過過濾收集沉淀物,用四氫呋喃(1mL)洗滌,在40℃下減壓干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸鈉(216mg)。
MS(m/z):404[M?Na]?
實施例2
[式27]

1)在二氯甲烷(5mL)中,溶解3,3,3?三氟?2,2?二甲基丙酸(250mg),并將草酰氯(279μL)逐滴添加至混合物。添加N,N?二甲基甲酰胺(一滴)后,將混合物在室溫下攪拌一小時。將反應混合物在減壓下濃縮后,將乙腈(2mL)添加至殘余物。在冰冷卻下將2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷?正己烷溶液(1682μL)逐滴添加至混合物,將所得混合物在室溫下攪拌一小時。將反應混合物冰冷卻,逐滴添加48%氫溴酸(272μL),并將混合物攪拌15分鐘。向反應混合物添加乙醚和水,使液體分離。分離有機層,用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的油性物質溶解于二氯甲烷(5mL)中,將甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(methyl 3?(4?{5?[amino(imino)methyl]pyridin?2?yl}?phenoxy)?2,2?dimethylpr opanoate acetate)(558mg)、碳酸鉀(885mg)和飽和鹽水(5mL)添加至所述溶液,將混合物在45℃下攪拌過夜。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(178mg)。
MS(m/z):462[M+H]+
[式28]

2)在甲醇(2mL)和四氫呋喃(2mL)中,溶解甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(176mg),將2N氫氧化鈉水溶液(900μL)添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜。
將乙酸(3mL)添加至混合物,在減壓下濃縮所得混合物。將水添加至殘余物,形成的固體通過過濾收集和干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(167mg)。
MS(m/z):448[M+H]+
[式29]

3)在乙腈(4mL)中,懸浮2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(175mg),將2N氫氧化鈉水溶液(391μL)逐滴添加至懸浮液。添加乙腈(1mL)后,在室溫下將反應混合物攪拌過夜。添加甲醇直至反應混合物變為均勻溶液,通過過濾分離焦油狀態不溶性物質。將濾液在減壓下濃縮,將獲得的固體殘余物通過乙醚粉碎,通過過濾收集,用乙醚洗滌,在室溫下真空干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(2,2,2?三氟?1,1?二甲基乙基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸鈉(174mg)。
MS(m/z):446[M?Na]?
實施例3
[式30]

1)通過使用2?(4?溴苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(400mg)和甲基2,2?二甲基?3?{[5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(537mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯(490mg)。
MS(m/z):550[M+H]+
[式31]

2)在乙醇(10mL)中,溶解甲基2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯(490mg),將2N氫氧化鈉水溶液(2.2mL)添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜。將反應混合物冰冷卻和用2N鹽酸(2.2mL)中和,然后,將乙酸乙酯和飽和鹽水添加至混合物,使液體分離。分離有機層,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0至97:3)純化,從而獲得2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸(287mg)。
MS(m/z):536[M+H]+
[式32]

3)在三氟乙酸(10mL)和水(1mL)中,溶解2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸(287mg),在室溫下將混合物攪拌過夜。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物溶解于乙酸中,并在減壓下濃縮混合物。將獲得的固體殘余物通過添加乙醚粉碎,通過過濾收集,用乙醚洗滌和干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?[(5?{4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡啶?2?基)氧基]丙酸(175mg)。
MS(m/z):406[M+H]+
實施例4
[式33]

1)通過使用甲基3?[2?氟?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(375mg)和2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(300mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?(2?氟?4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯。
MS(m/z):568[M+H]+
[式34]

2)在甲醇(6mL)和四氫呋喃(3mL)中,溶解上述1)中獲得的甲基3?(2?氟?4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯,將10N氫氧化鈉水溶液(0.3mL)添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜,然后回流4小時。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物溶解于三氟乙酸(10mL)和水(1mL)中,在室溫下將混合物攪拌過夜。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物溶解于乙酸(2mL)中,在減壓下濃縮所述溶液。向獲得的殘余物添加乙酸乙酯(0.5mL)和水(10mL),將混合物室溫攪拌2小時。將粉末狀固體通過過濾收集,用水洗滌,干燥,用乙醚洗滌和干燥,從而獲得3?(2?氟?4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸(281mg)。
MS(m/z):424[M+H]+
實施例5
[式35]

1)在四氫呋喃(5.0mL)中,混合2?氯?4?甲基?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(400mg)、甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(409.4mg)、乙酸鈀(22.9mg)、磷酸鉀(433.3mg)、2?雙環己基膦?2’,6’?二甲氧基聯苯(83.8mg),在70℃下在氮氣氛中將混合物攪拌過夜。將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物和攪拌混合物后,向其添加乙酸乙酯并且使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮有機層所獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至65:35)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(152mg)。
MS(m/z):564[M+H]+
[式36]

2)通過使用甲基2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸酯(150mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(141mg)。
MS(m/z):550[M+H]+
[式37]

3)通過使用2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)丙酸(140mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{4?甲基?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}?苯氧基)丙酸(35.9mg)。
MS(m/z):420[M+H]+
實施例6
[式38]

1)通過使用1?(三氟甲基)?1?環丙烷羧酸(300mg),甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(453mg),以與實施例2?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸酯(439mg)。
MS(m/z):460[M+H]+
[式39]

2)通過使用甲基2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸酯(369mg),以與實施例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸(320mg)。
MS(m/z):446[M+H]+
[式40]

3)通過使用2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸(320mg),以與實施例2?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸鈉(313mg)。
MS(m/z):444[M?Na]?
實施例7
[式41]

1)在四氫呋喃(75mL)中,溶解甲基5?氯吡嗪?2?羧酸酯(2.589g),在0℃下將1M二異丁基氫化鋁?四氫呋喃溶液(30mL)逐滴添加至所述溶液,在相同溫度下將混合物攪拌15分鐘。向混合物添加水和1N鹽酸,然后,向其添加飽和碳酸氫鈉水溶液以使锝pH至7。將混合物通過C鹽過濾,然后,用氯仿提取3次。分離有機層,經無水硫酸鈉干燥,將其通過在減壓下濃縮獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至65:35至50:50)純化,從而獲得(5?氯吡嗪?2?基)甲醇(465mg)。
MS(m/z):147/145[M+H]+
[式42]

2)在N,N?二甲基乙酰胺(6.4mL)和2M碳酸鈉水溶液(6.4mL)中,懸浮(5?氯吡嗪?2?基)甲醇(460mg)和甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(1.600g),氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(261mg)添加至所述懸浮液,在80℃下將混合物攪拌過夜。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,將混合物通過C鹽過濾。分離有機層,用乙酸乙酯提取水層兩次。合并有機層,用水洗滌兩次,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=70:30至40:60至0:100)純化,從而獲得甲基3?{4?[5?(羥甲基)吡嗪?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(660mg)。
MS(m/z):317[M+H]+
[式43]

3)在?78℃下,向草酰氯(355μL)的二氯甲烷(11mL)溶液逐滴添加二甲亞砜(450μL)的二氯甲烷(2mL)溶液,將混合物攪拌15分鐘。在?78℃下,向混合物逐滴添加甲基3?{4?[5?(羥甲基)吡嗪?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(655mg)的二氯甲烷(6mL)溶液,將混合物攪拌10分鐘,將混合物攪拌1小時和30分鐘。添加三乙胺(2.05mL)至混合物,混合物溫度升至0℃,將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯,分離有機層。用乙酸乙酯提取水層兩次。合并有機層,用水和飽和鹽水洗滌兩次,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至75:25)純化,從而獲得甲基3?{4?[5?甲酰吡嗪?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(585mg)。
MS(m/z):315[M+H]+
[式44]

4)通過使用甲基3?{4?[5?甲酰吡嗪?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(580mg),以與參考例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸酯(640mg)。
MS(m/z):421[M+H]+
[式45]

5)通過使用甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸酯(640mg),以與參考例1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸酯(759mg)。
MS(m/z):551[M+H]+
[式46]

6)通過使用甲基2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸酯(755mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸(545mg)。
MS(m/z):537[M+H]+
[式47]

7)通過使用2,2?二甲基?3?(4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸(540mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}苯氧基)丙酸(335mg)。
MS(m/z):407[M+H]+
實施例8
[式48]

1)通過使用2?甲基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯酚(224mg)和叔丁基3?羥基?2,2?二甲基丙酸酯(284mg),以與實施例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得叔丁基2,2?二甲基?3?[2?甲基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸酯(104mg)。
MS(m/z):606[M+H]+
[式49]

2)在三氟乙酸(5mL)和水(0.5mL)中,溶解叔丁基2,2?二甲基?3?[2?甲基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸酯(103mg),在室溫下將混合物攪拌過夜。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物溶解于四氫呋喃中,添加1N氫氧化鈉水溶液至混合物,從而調節其pH至7。向混合物添加0.1N磷酸鹽緩沖液、乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,經無水硫酸鈉干燥,將乙醚添加至通過在減壓下濃縮溶液獲得的殘余物以使沉淀物粉碎,從而獲得2,2?二甲基?3?[2?甲基?4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸(59.1mg)。
MS(m/z):420[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例8中相同的方式合成下述化合物。
[表1]

實施例13
[式50]

1)通過使用5?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶]吡啶?2?醇(200mg),以與實施例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[[5?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]?2?吡啶基]氧基]丙酸酯(156mg)。
MS(m/z):551[M+H]+
[式51]

2)通過使用甲基2,2?二甲基?3?[[5?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]?2?吡啶基]氧基]丙酸酯(148mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[[5?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]?2?吡啶基]氧基]丙酸(135mg)。
MS(m/z):537[M+H]+
[式52]

3)通過使用2,2?二甲基?3?[[5?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]?2?吡啶基]氧基]丙酸(135mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[[5?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]?2?吡啶基]氧基]丙酸。
MS(m/z):407[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例13中相同的方式合成下述化合物。
[表2]

實施例18
[式53]

1)通過使用4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯酚(400mg)和芐基4?羥基?2,2?二甲基丁酸酯(306mg),以與實施例1?1)和1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得芐基2,2?二甲基?4?[4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶]苯氧基]丁酸酯(366mg)。
MS(m/z):510[M+H]+
[式54]

2)在四氫呋喃(20mL)中,溶解芐基2,2?二甲基?4?[4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶]苯氧基]丁酸酯(365mg),添加10%鈀炭(400mg)至所述溶液,在室溫下在氫氣氛下將混合物攪拌6小時。將鈀炭過濾掉,用四氫呋喃和氯仿洗滌。將濾液在減壓下濃縮,將異丙醇和異丙醚添加至獲得的固體殘余物以使其懸浮于其中,通過過濾收集固體,從而獲得2,2?二甲基?4?[4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶]苯氧基]丁酸(200mg)。
MS(m/z):420[M+H]+
實施例19
[式55]

1)在N,N?二甲基甲酰胺(1.4mL)中,溶解4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯酚(305mg),在室溫下將60%氫化鈉(34mg)添加至所述溶液,將混合物攪拌一小時。在冰冷卻下,向反應混合物添加包含甲基2?乙基?2?(對甲苯磺酰氧基甲基)丁酸酯(264mg)的N,N?二甲基甲酰胺(1mL)溶液。在100℃下將反應混合物攪拌過夜。在冰冷卻下,向反應混合物添加60%氫化鈉(9mg),在100℃下將混合物攪拌過夜。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯,使液體分離。分離水層,用乙酸乙酯提取。合并有機層,用水和飽和鹽水依次洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至50:50)純化,從而獲得甲基2?乙基?2?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸酯(248mg)。
MS(m/z):578[M+H]+
[式56]

2)通過使用甲基2?乙基?2?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸酯(474mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?乙基?2?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(414mg)。
MS(m/z):564[M+H]+
[式57]

3)通過使用2?乙基?2?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(465mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?乙基?2?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]丁酸(249mg)。
MS(m/z):434[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例19中相同的方式合成下述化合物。
[表3]

通過使用對應的羧酸,以與實施例2中相同的方式合成以下化合物。
[表4]


實施例35
[式58]

1)向二氯甲烷(10mL)添加3,3,3?三氟?2,2?二甲基丙酸(1000mg),并將草酰氯(1132μL)逐滴添加至混合物。添加N,N?二甲基甲酰胺(5滴)至混合物,在室溫下攪拌所得混合物一小時。在減壓下將反應混合物濃縮后,添加乙腈(7mL)至殘余物。在0℃下,將2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷?正己烷溶液(6814μL)逐滴添加至混合物,在室溫下將混合物攪拌1.5小時。冷卻混合物至0℃后,將48%氫溴酸(1.1mL)逐滴添加至混合物,將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,從而獲得2?溴?1?[1?(三氟甲基)環丙基]乙酮(1413mg)。
NMR(400MHz,CDCl3)σ:1.47?1.75(m,4H),4.38(s,3H)
[式59]

2)向二氯甲烷(10mL)和飽和鹽水(10mL),添加甲基3?[4?(5?甲脒基?4?甲基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(methyl 3?[4?(5?carbamimidoyl?4?methylpyridin?2?yl)phenoxy]?2,2?dimethylp ropanoate)(500mg)和碳酸鉀(430.3mg),然后,將2?溴?1?[1?(三氟甲基)環丙基]乙酮(431.6mg)添加至混合物,在50℃下將所得混合物攪拌過夜。分離有機層,將通過在減壓下濃縮所獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=75:25至25:75)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[4?(4?甲基?5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基]丙酸酯(423mg)。
MS(m/z):474[M+H]+
[式60]

3)通過使用甲基2,2?二甲基?3?[4?(4?甲基?5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基]丙酸酯(422mg),以與實施例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?(4?甲基?5?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基]?丙酸(378mg)。
MS(m/z):460[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例35中相同的方式合成以下化合物。
[表5]



實施例54
[式61]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(30mL)添加至4?溴?2?氟芐腈(2000mg)、
甲基2,2?二甲基?3?{[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(4191mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(408mg),添加2N碳酸鈉水溶液(15mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在60℃下攪拌所得混合物7小時。添加乙酸乙酯和水至反應混合物,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至80:20)純化,從而獲得甲基3?{[5?(4?氰基?3?氟苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(3587mg)。
MS(m/z):343[M+H]+
[式62]

2)在80℃下將其中甲醇(20mL)和四氫呋喃(20mL)添加至甲基3?{[5?(4?氰基?3?氟苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(3.55g)和羥胺(50%水溶液,13.7g)的混合物攪拌5小時。在減壓下濃縮混合物后,添加氯仿和水至殘余物,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,在減壓下濃縮和干燥,從而獲得甲基3?({5?[3?氟?4?(N?羥基甲脒基)苯基]?4?甲基吡啶?2?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.66g)。
MS(m/z):376[M+H]+
[式63]

3)將乙酸酐(1.62mL)添加至包含甲基3?({5?[3?氟?4?(N?羥基甲脒基)苯基]?4?甲基吡啶?2?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.65g)的乙酸(10mL)溶液,在室溫下將混合物攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮。將殘余物溶解于甲醇(30mL)中,添加10%鈀炭(50%,365mg)至所得溶液,在氫氣氛下在室溫下將混合物攪拌13小時。通過使用膜濾器過濾掉催化劑,將濾液在減壓下濃縮。添加乙醚至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集,用乙醚洗滌和干燥,從而獲得甲基3?{[5?(4?甲脒基?3?氟苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯乙酸鹽(2.45g)。
MS(m/z):360[M+H]+
[式64]

4)將其中二氯甲烷(8mL)和飽和鹽水(8mL)添加至甲基3?{[5?(4?甲脒基?3?氟苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯乙酸鹽(400mg)的混合物、2?溴?1?[1?(三氟甲基)環丙基]乙酮(289mg)和碳酸鉀(404mg)在50℃下攪拌8小時。分離有機層,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物溶解于四氫呋喃(2.0mL)和甲醇(2.0mL)中,添加2N氫氧化鈉水溶液(3.0mL)至所述溶液后,在50℃下攪拌所得混合物3小時。將混合物通過乙酸乙酯稀釋,然后,通過添加1N鹽酸中和。分離有機層,添加乙醚至通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物,攪拌所得混合物。將沉淀的固體通過過濾收集和干燥,從而獲得3?{[5?(3?氟?4?{5?[1?(三氟甲基)環丙基]?1H?咪唑?2?基}苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸(339mg)。
MS(m/z):478[M+H]+
實施例55
[式65]

1)在甲醇(30mL)中溶解1?環丁基乙酮(1.05g),添加二溴化二噁烷(2.68g)至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌1小時40分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水溶液,然后,向其添加水,用乙醚提取混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥。將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物溶解于二氯甲烷(20mL)中,然后,將甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(700mg)、碳酸鉀(1.25g)和飽和鹽水(20mL)添加至所述溶液,在50℃下將所得混合物攪拌過夜。將反應混合物分離,用二氯甲烷提取水層。合并有機層,經無水硫酸鈉干燥。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物通過NH?硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=65:35至15:85)、然后通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=65:35至20:80)純化,從而獲得甲基3?[4?[5?(5?環丁基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(266mg)。
MS(m/z):406[M+H]+
[式66]

2)通過使用甲基3?[4?[5?(5?環丁基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(260mg),以與實施例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得3?[4?[5?(5?環丁基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸(230mg)。
MS(m/z):392[M+H]+
通過使用對應的酮,以與實施例55中相同的方式合成以下化合物。
[表6]

實施例58
[式67]

1)通過使用甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(400mg)、1?溴丁?2?酮(234mg),以與實施例28中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[4?[5?(5?乙基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(397mg)。
MS(m/z):380[M+H]+
[式68]

2)通過使用甲基3?[4?[5?(5?乙基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(270mg),以與實施例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得3?[4?[5?(5?乙基?1H?咪唑?2?基)?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸(218mg)。
MS(m/z):366[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例58中相同的方式合成以下化合物。
[表7]

實施例60
[式69]

1)向二甲氧基乙烷(12mL)添加2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(489mg)、甲基1?[[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]甲基]環丙烷羧酸酯(500mg)、四(三苯基膦)鈀(134mg)和2M碳酸鈉水溶液(2.32mL),在80℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應混合物通過NH?硅膠短柱并用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮,將獲得的殘余物通過NH?硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至71:29)純化,從而獲得甲基1?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸酯(491mg)。
MS(m/z):548[M+H]+
[式70]

2)通過使用甲基1?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸酯(484mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得1?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(439mg)。
MS(m/z):534[M+H]+
[式71]

3)通過使用1?[[4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(431mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得1?[[4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]甲基]環丙烷羧酸(235.7mg)。MS(m/z):404[M+H]+
實施例61
[式72]

1)在50℃下在氮氣氛下,將其中四氫呋喃(6mL)添加至5?溴?2?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(542mg)、甲基2,2?二甲基?3?{[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(372mg)、磷酸鉀(302mg)、乙酸鈀(8mg)和2?雙環己基膦?2',6'?二甲氧基聯苯(29mg)的混合物攪拌6小時。冷卻混合物至室溫后,添加飽和碳酸氫鈉水溶液、水和乙酸乙酯至混合物,攪拌所得混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至60:40)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸酯(100mg)。
MS(m/z):565[M+H]+
[式73]

2)將甲醇(0.7mL)和四氫呋喃(0.7mL)添加至甲基2,2?二甲基?3?({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸酯(99mg),添加2N氫氧化鈉水溶液(0.7mL)至混合物后,在50℃下將所得混合物攪拌2小時。向反應混合物添加乙酸乙酯,通過2N鹽酸中和混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=76:24至0:100)純化,從而獲得2,2?二甲基?3?({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸(81mg)。
MS(m/z):551[M+H]+
[式74]

3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.1mL)中,溶解2,2?二甲基?3?({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸(80mg),在室溫下攪拌所述溶液7小時。向所述溶液添加2N氫氧化鈉水溶液以使其pH為2至3,用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用飽和鹽水洗滌,分離有機層,并且在減壓下濃縮。添加異丙醚至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?({4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)丙酸(30mg)。
MS(m/z):421[M+H]+
實施例62
[式75]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(4mL)添加至2?(4?溴?2?氟苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(500mg)、甲基2,2?二甲基?3?{[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(477mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(46mg),添加2N碳酸鈉水溶液(1.71mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在60℃下將所得混合物攪拌5小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至82:18)純化,從而獲得甲基3?[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(677mg)。
MS(m/z):582[M+H]+
[式76]

2)將甲醇(3.0mL)和四氫呋喃(3.0mL)添加至甲基3?[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(660mg),添加2N氫氧化鈉水溶液(4.0mL)至混合物后,在50℃下將所得混合物攪拌2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物,通過2N鹽酸中和混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,在減壓下濃縮,從而獲得3?[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(721mg)。
MS(m/z):568[M+H]+
[式77]

3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.1mL)中,溶解3?[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(640mg),在室溫下將所述溶液攪拌10小時。通過添加2N氫氧化鈉水溶液中和所述溶液,用乙酸乙酯提取所得混合物。將提取物用飽和鹽水洗滌,分離有機層并在減壓下濃縮。將乙醚添加至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得3?[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(432mg)。
MS(m/z):438[M+H]+
實施例63
[式78]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(2mL)添加至2?(4?溴?2?氯苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(297mg)、甲基2,2?二甲基?3?{[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(228mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(27mg),添加2N碳酸鈉水溶液(0.98mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在60℃下攪拌所得混合物5小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=94:6至82:18)純化,從而獲得甲基3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(278mg)。
MS(m/z):598/600[M+H]+
[式79]

2)將甲醇(1.5mL)和四氫呋喃(1.5mL)添加至甲基3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(274mg),添加2N氫氧化鈉水溶液(1.5mL)至混合物后,在50℃下攪拌所得混合物2小時。添加乙酸乙酯至反應混合物,通過1N鹽酸中和所得混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,在減壓下濃縮,從而獲得3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(279mg)。
MS(m/z):584/586[M+H]+
[式80]

3)在三氟乙酸(1.0mL)和水(0.05mL)中,溶解3?[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(268mg),在室溫下攪拌所述溶液10小時。通過添加2N氫氧化鈉水溶液中和所述溶液,用乙酸乙酯提取。將提取物用飽和鹽水洗滌,分離有機層并在減壓下濃縮。將乙醚添加至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得3?[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(133mg)。
MS(m/z):454/456[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例60中相同的方式合成以下化合物。
[表8]




實施例85
[式81]

1)通過使用4?氯?3?乙基苯酚(2000mg)和甲基羥基新戊酸酯(2025mg),以與實施例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?(4?氯?3?乙基苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(2951mg)。
MS(m/z):288/290[M+NH4]+
[式82]

2)通過使用甲基3?(4?氯?3?乙基苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(2000mg),以與參考例6?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[3?乙基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二乙基丙酸酯(2311mg)。
MS(m/z):380[M+NH4]+
[式83]

3)通過使用甲基3?[3?乙基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二乙基丙酸酯(200mg)和2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(233.2mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?(3?乙基?4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(94mg)。
MS(m/z):578[M+H]+
[式84]

4)通過使用甲基3?(3?乙基?4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(80mg),以與實施例4?1)和4?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得3?(3?乙基?4?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸(434mg)。
MS(m/z):434[M+H]+
實施例86
[式85]

1)通過使用芐基3?[3?甲氧基?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(1.03g)和2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(494mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得芐基3?[3?甲氧基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(639mg)。
MS(m/z):656[M+H]+
[式86]

2)通過使用芐基3?[3?甲氧基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(638mg),以與實施例1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得芐基3?[3?甲氧基?4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯。
MS(m/z):526[M+H]+
[式87]

3)通過使用上述2)中獲得的芐基3?[3?甲氧基?4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯,以與實施例18?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得3?[3?甲氧基?4?[5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]?2,2?二甲基丙酸(246mg)。
MS(m/z):436[M+H]+
實施例87
[式88]

1)在四氫呋喃(100mL)中溶解甲基6?氯噠嗪?3?羧酸酯(1.726g),冷卻所述溶液至0℃,將1M二異丁基氫化鋁–四氫呋喃溶液(20mL)逐滴添加至所述溶液,在相同溫度下將混合物攪拌20分鐘。在0℃下,向反應混合物先后添加水(10mL)和1N鹽酸(20mL)。在室溫下添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物后,用氯仿提取混合物。將提取物經無水硫酸鈉干燥,將通過在減壓下濃縮提取物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至25:75)純化,從而獲得(6?氯噠嗪?3?基)甲醇(177mg)。
MS(m/z):147/145[M+H]+
[式89]

2)通過使用(6?氯噠嗪?3?基)甲醇(170mg)、甲基3?[3?氟?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(606mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?{4?[6?(羥甲基)噠嗪?3?基]苯氧基}?2,2’?二甲基丙酸酯(188mg)。MS(m/z):317[M+H]+
[式90]

3)在?78℃下,向包含草酰氯(278μL)的二氯甲烷(8mL)溶液逐滴添加包含二甲亞砜(350μL)的二氯甲烷溶液(2mL),在相同溫度下將混合物攪拌10分鐘。將包含甲基3?{4?[6?(羥甲基)噠嗪?3?基]苯氧基}?2,2’?二甲基丙酸酯(519mg)的二氯甲烷(5mL)經10分鐘逐滴添加至混合物,在相同溫度下將混合物攪拌1小時。在0℃下,將三乙胺(1.6mL)逐滴添加至混合物,將混合物攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液和乙酸乙酯,使液體分離。用乙酸乙酯提取水層兩次。合并有機層,先后用水(兩次)和飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至50:50)純化,從而獲得甲基3?[4?(6?甲酰噠嗪?3?基)苯氧基]?2,2’?二甲基丙酸酯(443mg)。
MS(m/z):315[M+H]+
[式91]

4)通過使用甲基3?[4?(6?甲酰噠嗪?3?基)苯氧基]?2,2’?二甲基丙酸酯(443mg),以與參考例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{6?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸酯(360mg)。
MS(m/z):421[M+H]+
[式92]

5)通過使用甲基2,2?二甲基?3?(4?{6?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸酯(359mg),以與參考例1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?(4?{6?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸酯(309mg)。
MS(m/z):551[M+H]+
[式93]

6)通過使用甲基2,2?二甲基?3?(4?{6?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸酯(309mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{6?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸(259mg)。
MS(m/z):537[M+H]+
[式94]

7)通過使用2,2?二甲基?3?(4?{6?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸(257mg),以與實施例3?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?(4?{6?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]噠嗪?3?基}苯氧基)丙酸(194mg)。
MS(m/z):407[M+H]+
實施例88
[式95]

1)通過使用1?(三氟甲基)?1?環丁烷羧酸(300mg)和甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(415mg),以與實施例2?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丁基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸酯(369mg)。
MS(m/z):474[M+H]+
[式96]

2)通過使用甲基2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丁基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸酯(367mg),以與實施例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丁基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸(350mg)。
MS(m/z):460[M+H]+
[式97]

3)通過使用2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丁基]?lH?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸(350mg),以與實施例2?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?(5?{5?[1?(三氟甲基)環丁基]?1H?咪唑?2?基}吡啶?2?基)苯氧基)丙酸鈉(296mg)。
MS(m/z):458[M?Na]?
實施例89
[式98]

1)將二甲氧基乙烷(10mL)和2M碳酸鈉水溶液(1290μL)添加至叔丁基3?[(5?氯吡嗪?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(185mg)、四三苯基膦鈀(75mg)和2?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯基]?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(363mg),在80℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫,通過使用C鹽過濾。向濾液添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=99:1至90:10)純化,從而獲得叔丁基2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡嗪?2?基)氧基]丙酸酯(256.2mg)。
MS(m/z):593[M+H]+
[式99]

2)通過使用叔丁基2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}吡嗪?2?基)氧基]丙酸酯(256mg),以與實施例8?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[(5?{4?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}吡嗪?2?基)氧基]丙酸(122.7mg)。
MS(m/z):407[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例89中相同的方式合成以下化合物。
[表9]

實施例93
[式100]

1)通過使用1?芐基?2?(4?溴苯基)?4?(三氟甲基)?1H?咪唑(815mg)和甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(1.43g),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?({4’?[1?芐基?4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]聯苯?4?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(901mg)。
MS(m/z):509[M+H]+
[式101]

2)通過使用甲基3?({4’?[1?芐基?4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]聯苯?4?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(900mg),以與實施例3?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得3?({4’?[1?芐基?4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]聯苯?4?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸(832mg)。
MS(m/z):495[M+H]+
[式102]

3)在60℃下在氫氣氛下將3?({4’?[1?芐基?4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]聯苯?4?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸(830mg)、20%氫氧化鈀?炭(850mg)和四氫呋喃(20mL)的混合物攪拌6小時。使氮氣通過反應混合物,用氯仿稀釋混合物。通過使用膜濾器將混合物過濾,用四氫呋喃、甲醇和氯仿洗滌濾液。合并濾液,將正己烷和丙醇添加至其通過在減壓下濃縮獲得的殘余物。將沉淀的固體通過過濾收集,從而獲得3?({4’?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]聯苯?4?基}氧基)?2,2?二甲基丙酸(635mg)。
MS(m/z):405[M+H]+
實施例94
[式103]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(7.4mL)添加至6?溴?煙醛(273mg)、叔丁基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(552mg)和2N碳酸鈉水溶液(2.2mL),用氮置換氣氛后,將氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(60mg)添加至混合物,并將所得混合物在60℃下攪拌過夜。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。用C鹽過濾后,分離有機層,用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至70:30)純化,從而獲得叔丁基3?[4?(5?甲酰吡啶?2?基)?苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(459mg)。
MS(m/z):356[M+H]+
[式104]

2)通過使用3,3?二溴?1,1,1?三氟丙?2?酮(2.02g)和叔丁基3?[4?(5?甲酰吡啶?2?基)?苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(889mg),以與參考例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得作為淡黃色固體的叔丁基2,2?二甲基?3?{4?[5?(4?三氟甲基?1H?咪唑?2?基)?吡啶?2?基]?苯氧基}?丙酸酯(806mg)。
MS(m/z):462[M+H]+
[式105]

3)通過使用叔丁基2,2?二甲基?3?{4?[5?(4?三氟甲基?1H?咪唑?2?基)?吡啶?2?基]?苯氧基}?丙酸酯(325mg),以與實施例8?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸(167mg)。
MS(m/z):420[M+H]+
[式106]

4)在四氫呋喃(10mL)中懸浮2,2?二甲基?3?[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸(1001mg),在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將10M氫氧化鉀水溶液(0.25mL)逐滴添加至混合物,在室溫下將混合物攪拌2小時。將沉淀的固體通過過濾收集,用四氫呋喃洗滌,在減壓下干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?[4?[5?[4?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯氧基]丙酸鉀(995mg)。
MS(m/z):406[M?K+2H]+
實施例95
[式107]

1)在四氫呋喃(66mL)中溶解甲基5?氯吡嗪?2?羧酸酯(3.3g),在?70℃以下時在氮氣氛下將1M二異丁基氫化鋁/己烷溶液(38.3mL)經10分鐘逐滴添加至所述溶液,進一步攪拌所得混合物10分鐘。在?60℃以下時,將1M二異丁基氫化鋁/己烷溶液(31.3mL)經20分鐘逐滴添加至混合物,在?70℃以下時進一步攪拌混合物1小時。將反應混合物倒入飽和氯化銨水溶液,室溫下攪拌后,用C鹽過濾。將濾液用乙酸乙酯提取,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)純化,從而獲得5?氯吡嗪?2?甲醛(5?chloropyrazine?2?carbaldehyde)(970mg)。
MS(m/z):142/144[M+H]+
[式108]

2)將N,N?二甲基甲酰胺(10mL)添加至5?氯吡嗪?2?甲醛(500mg)、甲基2,2?二甲基?3?{[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(1410mg)和2N碳酸鈉水溶液(5.26mL),用氮置換氣氛后,將氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(143mg)添加至混合物,在65℃下攪拌所得混合物2小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。用C鹽過濾后,分離有機層,用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至70:30)純化,從而獲得甲基3?{[5?(5?甲酰吡嗪?2?基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(855mg)。
MS(m/z):330[M+H]+
[式109]

3)在90°C下將其中3,3?二溴?1,1,1?三氟丙?2?酮(1311mg)和乙酸鈉(797mg)添加至水(2mL)的混合物攪拌1小時,然后冰冷卻。將甲基3?{[5?(5?甲酰吡嗪?2?基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(400mg)和28%氨水(8mL)在甲醇(4mL)和四氫呋喃(4mL)中溶解后,向所述溶液添加上述反應溶液,在室溫下將混合物攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮,將乙酸乙酯添加至殘余物,并使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至66:34)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯(325mg)。
MS(m/z):436[M+H]+
[式110]

4)在0°C下,將氫化鈉(60%,35mg)添加至包含甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯(320mg)的N,N?二甲基甲酰胺(3mL)溶液,在相同溫度下攪拌所得混合物1小時。向混合物添加2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(195μL),將混合物溫度升至室溫并將混合物攪拌1小時。將水添加至反應混合物,用乙酸乙酯提取混合物。分離有機層,用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10至80:20)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯和甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯的混合物(324mg)。
MS(m/z):566[M+H]+
[式111]

5)在甲醇(6.4mL)中,溶解甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯和甲基2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸酯的混合物(320mg)和1N氫氧化鈉水溶液(2.83mL),將所得混合物回流1小時。在減壓下濃縮混合物后,通過添加1N鹽酸使殘余物呈酸性(pH=4),用乙酸乙酯提取混合物。將提取物用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,在減壓下濃縮,從而獲得2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸和2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸的混合物。
MS(m/z):552[M+H]+
[式112]

6)在三氟乙酸(3.1mL)和水(0.31mL)中,溶解上述5)中獲得的2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸和2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]?丙酸的混合物,將所述溶液在室溫下攪拌。添加乙酸至通過在減壓下濃縮溶液獲得的殘余物,在減壓下濃縮所得混合物。添加異丙醚至固體殘余物以使其粉碎,將粉碎的物質干燥,從而獲得2,2?二甲基?3?[(4?甲基?5?{5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡嗪?2?基}吡啶?2?基)氧基]丙酸(197mg)。
MS(m/z):422[M+H]+
實施例96
[式113]

1)在40℃下,將其中二氯甲烷(10mL)和飽和鹽水(10mL)添加至甲基3?{[5?(4?甲脒基?3?氟苯基)?4?甲基吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯乙酸鹽(300mg)、1?溴?3?環丙基丙?2?酮(190mg)和碳酸鉀(346mg)的混合物攪拌5小時。分離有機層,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0至97:3)純化,從而獲得甲基3?[(5?{4?[5?(環丙基甲基)?1H?咪唑?2?基]?3?氟苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(248mg)。
MS(m/z):438[M+H]+
[式114]

2)在四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)中,溶解甲基3?[(5?{4?[5?(環丙基甲基)?1H?咪唑?2?基]?3?氟苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(247mg),添加2N氫氧化鈉水溶液(2.8mL)至所述溶液后,在50℃下攪拌所得混合物7小時。將水和乙酸添加至通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物。將沉淀的固體通過過濾收集,用水洗滌并干燥,從而獲得3?[(5?{4?[5?(環丙基甲基)?1H?咪唑?2?基]?3?氟苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸(339mg)。
MS(m/z):424[M+H]+
實施例97
[式115]

1)在四氫呋喃(11mL)中,溶解5?溴?4?甲基吡啶?2?醇(639mg)、乙基1?(羥甲基)環丁烷羧酸酯(538mg)和三苯基膦(1.07g),在室溫下將40%的偶氮二羧酸二乙酯?甲苯溶液(1.86mL)逐滴添加至所述溶液,然后,在60℃下攪拌所得混合物3小時。將反應混合物冷卻至室溫,在減壓下濃縮,將沉淀的固體通過過濾除去。將濾液在減壓下濃縮,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)純化,從而獲得乙基1?{[(5?溴?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(638mg)。
MS(m/z):328/330[M+H]+
[式116]

2)將1,4?二噁烷(32mL)添加至乙基1?{[(5?溴?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(1.6g)、4,4,4',4',5,5,5',5'?八甲基?2,2'?雙?1,3,2?二氧雜硼烷(1.24g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(170mg)和乙酸鉀(1.44g),在氮氣氛下在100℃下將混合物攪拌4小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水以提取目標化合物。將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)純化,從而獲得乙基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丁烷羧酸酯(1.30g)。
MS(m/z):376[M+H]+
[式117]

3)將N,N?二甲基甲酰胺(3mL)添加至5?溴?2?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(338mg)、乙基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丁烷羧酸酯(300mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(33mg),添加2N碳酸鈉水溶液(1.2mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在65℃下將混合物攪拌2小時。將反應混合物通過使用C鹽過濾,向濾液添加乙酸乙酯和水以提取目標化合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)純化,從而獲得乙基1?[({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸酯(344mg)。
MS(m/z):591[M+H]+
[式118]

4)將甲醇(7mL)添加至乙基1?[({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸酯(343mg),進一步添加1N氫氧化鈉水溶液(2.9mL)至混合物,將所得混合物回流1小時。在減壓下蒸餾掉甲醇,通過1N鹽酸中和殘余物。用乙酸乙酯提取混合物,將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,在減壓下濃縮,從而獲得1?[({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸。
MS(m/z):563[M+H]+
[式119]

5)在三氟乙酸(3.3mL)和水(0.33mL)中,溶解1?[({4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(327mg),在室溫下攪拌所述溶液60小時。將反應混合物在減壓下濃縮,用乙酸進行共沸蒸餾,添加異丙醚至獲得的殘余物。將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得1?[({4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(217mg)。
MS(m/z):433[M+H]+
實施例98
[式120]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(5mL)添加至2?(4?溴?2?氟苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(293mg)、乙基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丁烷羧酸酯(250mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(28mg),添加2N碳酸鈉水溶液(1mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在65℃下將混合物攪拌3小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水以提取目標化合物。將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)純化,從而獲得乙基1?{[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(316mg)。
MS(m/z):608[M+H]+
[式121]

2)將甲醇(6.3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(2.6mL)添加至乙基1?{[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(315mg),將混合物回流1小時。在減壓下蒸餾掉甲醇,通過1N鹽酸中和殘余物。用乙酸乙酯提取混合物,將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下將混合物濃縮后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)純化,從而獲得1?{[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(308mg)。
MS(m/z):580[M+H]+
[式122]

3)在三氟乙酸(3.0mL)和水(0.3mL)中,溶解1?{[(5?{3?氟?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(299mg),在50℃下攪拌所述溶液3小時。將反應混合物在減壓下濃縮,用飽和碳酸氫鈉水溶液和1N鹽酸使殘余物的pH=4,用乙酸乙酯提取,用飽和鹽水洗滌有機層。將有機層經無水硫酸鎂干燥,在減壓下濃縮,添加異丙醚至獲得的殘余物。將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得1?{[(5?{3?氟?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(200mg)。
MS(m/z):450[M+H]+
實施例99
[式123]

1)在N,N?二甲基甲酰胺(24mL)中溶解5?溴?3?氯吡啶?2?羧酸(2.36g),1?羥基苯并三唑(2.2g)和3?乙基?3?(3?二甲基氨丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(2.87g),將N,O?二甲基羥胺鹽酸鹽(1.27g)和三乙胺(1.95mL)添加至所述溶液,在室溫下攪拌所得混合物20小時。將水添加至獲得的殘余物,用乙酸乙酯提取,將有機層用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌。經無水硫酸鎂干燥混合物后,將混合物在減壓下濃縮,從而獲得5?溴?3?氯?N?甲氧基?N?甲基吡啶?2?甲酰胺(2.67g)。MS(m/z):279/281/283[M+H]+
[式124]

2)在四氫呋喃(27mL)中溶解5?溴?3?氯?N?甲氧基?N?甲基吡啶?2?甲酰胺(2.66g),在?70℃以下時在氮氣氛下將混合物冷卻,逐滴添加氫化鋁鋰(180mg)的四氫呋喃(5mL)懸浮液至混合物。在?70℃以下時將混合物攪拌2小時,然后,逐滴添加水(10mL)和飽和鹽水(10mL)至混合物。將混合物溫度升至室溫,用乙酸乙酯提取混合物,用水和飽和鹽水洗滌有機層。有機層經無水硫酸鎂干燥,在減壓下濃縮,將殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)純化,從而獲得醛化合物和醛等價物(2.1g)的混合物。向水(36mL)添加3,3?二溴?1,1,1?三氟丙?2?酮(6.61g)和乙酸鈉(4.02g),在95℃下將混合物攪拌30分鐘。在室溫下將通過冰冷卻混合物獲得的水溶液添加至包含預先獲得的醛/醛等價物(equivalent)(1.8g)、28%氨水(18mL)和甲醇(36mL)的混合物,在室溫下攪拌所得混合物17小時。將反應混合物濃縮,用乙酸乙酯提取殘余物,用飽和鹽水洗滌有機層,然后,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=80:20)純化,將獲得的固體通過過濾收集,用異丙醚洗滌和干燥,從而獲得5?溴?3?氯?2?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶(935mg)。
MS(m/z):326/328/330[M+H]+
[式125]

3)在N,N?二甲基甲酰胺(13mL)中,溶解5?溴?3?氯?2?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶(1.27g),在冰冷卻下將60%氫化鈉(187mg)添加至所述溶液,混合物升至室溫后,將混合物攪拌1小時。將反應混合物冰冷卻,添加2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.03mL)至混合物,混合物升至室溫后,將混合物攪拌1小時。添加水至反應混合物,用乙酸乙酯提取混合物,將有機層用水和飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至95:5)純化,從而獲得5?溴?3?氯?2?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(1.56g)。
MS(m/z):458/460/462[M+H]+
[式126]

4)將N,N?二甲基甲酰胺(3mL)添加至5?溴?3?氯?2?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(365mg)、乙基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丁烷羧酸酯(300mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(33mg),添加2N碳酸鈉水溶液(1.2mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在65℃下將混合物攪拌2小時。添加水至反應混合物,用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌,在減壓下濃縮,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至90:10)純化,從而獲得乙基1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸酯(318mg)。
MS(m/z):625/627[M+H]+
[式127]

5)將甲醇(7mL)和1N氫氧化鈉水溶液(2.6mL)添加至乙基1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸酯(327mg),將混合物回流1小時。在減壓下蒸餾掉甲醇,通過1N鹽酸中和殘余物。用乙酸乙酯提取混合物,將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。將混合物在減壓下濃縮,從而獲得1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸。
MS(m/z):597/599[M+H]+
[式128]

6)在三氟乙酸(3.1mL)和水(0.3mL)中,溶解1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(312mg),使得混合物在室溫下靜置60小時。將反應混合物在減壓下濃縮,用乙酸進行共沸蒸餾,添加異丙醚至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得1?[({5'?氯?4?甲基?6'?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]?3,3'?聯吡啶?6?基}氧基)甲基]環丁烷羧酸(151mg)。
MS(m/z):467/469[M+H]+
實施例100
[式129]

1)在四氫呋喃(26mL)中溶解5?溴?4?甲基吡啶?2?醇(1.3g)、甲基1?(羥甲基)環丙烷羧酸酯(1.08g)和三苯基膦(2.72g),在0℃下將40%的偶氮二羧酸二乙酯?甲苯溶液(4.72mL)逐滴添加至所述溶液。在70℃下將混合物攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫,添加水和乙酸乙酯至混合物,將有機層用飽和鹽水洗滌和經無水硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=99:1至99:5)純化,從而獲得甲基1?{[(5?溴?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸酯(2.08g)。
MS(m/z):300/302[M+H]+
[式130]

2)將1,4?二噁烷(20mL)添加至甲基1?{[(5?溴?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸酯(1.01g)、4,4,4',4',5,5,5',5'?八甲基?2,2'?二?1,3,2?二氧雜硼烷(1.03g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(71mg)和乙酸鉀(994mg),在100℃下在氮氣氛下將混合物攪拌3小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水以提取目標化合物。將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。將混合物在減壓下濃縮后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至80:20)純化,從而獲得甲基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丙烷羧酸酯(1.08g)。
MS(m/z):348[M+H]+
[式131]

3)將N,N?二甲基甲酰胺(11mL)添加至2?(4?溴?2?氯苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(220mg)、甲基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丙烷羧酸酯(201mg)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(39mg),添加2N碳酸鈉水溶液(0.72mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在65℃下將混合物攪拌2小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水以提取目標化合物,用飽和鹽水洗滌有機層,經無水硫酸鈉干燥。將混合物在減壓下濃縮后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至80:20)純化,從而獲得甲基1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸酯(237mg)。
MS(m/z):596/598[M+H]+
[式132]

4)在甲醇(7mL)和四氫呋喃(7mL)中,溶解甲基1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸酯(236mg),將2N氫氧化鈉水溶液(1.98mL)添加至所述溶液,在50℃下攪拌所得混合物4小時。將反應混合物在減壓下濃縮,添加乙酸和乙酸乙酯至殘余物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,從而獲得1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(221mg)。
MS(m/z):582/584[M+H]+
[式133]

5)在三氟乙酸(5.0mL)和水(0.5mL)中,溶解1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(219mg),在室溫下攪拌所述溶液5小時。將反應混合物在減壓下濃縮,將少量四氫呋喃添加至殘余物,將混合物通過1N氫氧化鈉水溶液中和。添加數滴乙酸至混合物,用乙酸乙酯提取混合物,用飽和鹽水洗滌,分離有機層,并且在減壓下濃縮。添加異丙醚至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丙烷羧酸(95mg)。
MS(m/z):452/454[M+H]+
實施例101
[式134]

1)將N,N?二甲基甲酰胺(3.3mL)添加至2?(4?溴?2?氯苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(200mg)、乙基1?({[4?甲基?5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}甲基)環丁烷羧酸酯(164mg)和氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(18mg),添加2N碳酸鈉水溶液(0.66mL)至混合物后,用氮置換氣氛,在65℃下將混合物攪拌3小時。向反應混合物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,將通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至80:20)純化,從而獲得乙基1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(214mg)。
MS(m/z):624/626[M+H]+
[式135]

2)將甲醇(4.3mL)和1N氫氧化鈉水溶液(1.7mL)添加至乙基1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸酯(213mg),將混合物回流1小時。在減壓下蒸餾掉甲醇,通過1N鹽酸中和殘余物。用乙酸乙酯提取混合物,將有機層用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥。在減壓下濃縮混合物后,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(氯仿:甲醇=100:0至95:5)純化,從而獲得1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(205mg)。
MS(m/z):596/598[M+H]+
[式136]

3)在三氟乙酸(2.0mL)和水(0.2mL)中,溶解1?{[(5?{3?氯?4?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(202mg),在50℃下攪拌所述溶液3小時。將反應混合物在減壓下濃縮,用飽和碳酸氫鈉水溶液和1N鹽酸使殘余物的pH為4,用乙酸乙酯提取混合物。將提取物用飽和鹽水洗滌,分離有機層,并且在減壓下濃縮。添加異丙醚至獲得的殘余物,將沉淀的固體通過過濾收集并在減壓下干燥,從而獲得1?{[(5?{3?氯?4?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]苯基}?4?甲基吡啶?2?基)氧基]甲基}環丁烷羧酸(137mg)。
MS(m/z):466/468[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與實施例1至101中相同的方式合成以下化合物。
[表10]







參考例1
[式137]

1)向水(15mL)添加3,3?二溴?1,1,1?三氟丙?2?酮(4.05g)和乙酸鈉(2.46g),在95℃下將混合物攪拌30分鐘。將通過冰冷卻獲得的溶液添加至其中6?溴?煙堿醛(1.86g)在冰冷卻下溶解于28%氨水(20mL)和甲醇(60mL)中的溶液,在將混合物溫度逐漸升至室溫的同時,攪拌混合物過夜。將反應混合物在減壓下濃縮,然后,向其添加水和乙酸乙酯并使液體分離,將有機層經無水硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮。向獲得的固體殘余物添加乙醚以使其粉碎,通過過濾收集固體并干燥,從而獲得2?溴?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶(1.25g)。MS(m/z):292/294[M+H]+
[式138]

2)在氮氣氛下和在冰冷卻下將60%氫化鈉(2.62g)添加至2?溴?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶(13.65g)溶解在N,N?二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液,將混合物攪拌30分鐘。在冰冷卻下向混合物添加2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(12.4mL),在將混合物溫度逐漸升至室溫的同時,攪拌混合物過夜。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液,用乙酸乙酯提取混合物。將有機層用飽和鹽水洗滌,同時用乙酸乙酯提取水層。合并有機層并干燥,將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯)純化,從而獲得2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(9.42g)。
MS(m/z):422/424[M+H]+
[式139]

3)在氮氣氛下,將氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(0.193g)添加至2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(1.0g)、(4?芐氧基苯基)硼酸(1.08g)、2M碳酸鈉水溶液(4.74mL)和N,N?二甲基甲酰胺(18.9mL)的混合物,在65℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。向混合物添加水和乙酸乙酯,然后,通過使用C鹽過濾除去不溶性物質。分離有機層,用鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=88:12至80:20)純化,從而獲得2?[4?(芐氧基)苯基]?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪
唑?2?基]吡啶(1.038g)。
MS(m/z):526[M+H]+
[式140]

4)在甲醇(8mL)和四氫呋喃(6mL)中,溶解2?[4?(芐氧基)苯基]?5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶(0.77g),在氮氣氛下添加鈀炭(0.154g)后,通過氫置換氣氛,在室溫下將混合物攪拌5小時。通過使用膜濾器過濾掉不溶性物質,將濾液在減壓下濃縮。將濃縮物用甲醇稀釋,向其添加活性炭,通過使用C鹽將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮和結晶,從而獲得4?{5?[4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯酚(0.612g)。
MS(m/z):436[M+H]+
參考例2
[式141]

1)將40%的偶氮二羧酸二乙酯?甲苯溶液(9.54mL)添加至包含4?溴苯酚(2.0g)、甲基羥基新戊酸酯(2.77g)和三苯基膦(5.49g)的四氫呋喃(40mL)溶液,混合物在70℃下攪拌3小時。將反應混合物在減壓下濃縮,通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=90:10)純化,從而獲得甲基3?(4?溴苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.2g)。
MS(m/z):287/289[M+H]+
[式142]

2)向1,4?二噁烷(60mL)添加甲基3?(4?溴苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(4.68g)、雙(頻那醇合)二硼(5.17g)、氯化鈀(dppf)二氯甲烷配合物(399mg)和乙酸鉀(4.80g),在80℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。將反應混合物通過用硅膠和NH?硅膠填充的短柱并用乙酸乙酯洗滌。將通過在減壓下濃縮濾液獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=93:7至75:25)純化,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(4.93g)。
MS(m/z):335[M+H]+
[式143]

3)向N,N?二甲基甲酰胺(140mL)添加甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(8.6g)、2?氯吡啶?5?氰化物(3.0g)、氯化鈀(dppf)配合物(788mg)和2N碳酸鈉水溶液(32mL),在65℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。冷卻反應混合物至室溫后,添加水和乙酸乙酯至混合物并使用C鹽過濾混合物。分離有機層,用水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至70:30)純化,從而獲得甲基3?[4?(5?氰基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(6.0g)。
MS(m/z):311[M+H]+
[式144]

4)將50%羥胺水溶液(40g)添加至包含甲基3?[4?(5?氰基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(6.0g)的甲醇(100mL)和四氫呋喃(100mL)溶液,在80℃下將混合物攪拌4小時。冷卻反應混合物至室溫后,將混合物在減壓下濃縮。向獲得的殘余物添加乙酸乙酯和水,使液體分離。分離有機層,用水洗滌,經無水硫酸鈉干燥。將乙醚添加至通過在減壓下濃縮混合物獲得的固體殘余物以使其粉碎,將固體通過過濾收集和干燥,從而獲得甲基3?(4?{5?[氨基(羥基亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(5.8g)。
MS(m/z):344[M+H]+
[式145]

5)在乙酸(60mL)中溶解甲基3?(4?{5?[氨基(羥基亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(5.8g),添加乙酸酐(4mL)至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌2小時。向通過在減壓下濃縮混合物獲得的殘余物添加甲醇(300mL)和四氫呋喃(70mL),在氮氣氛下添加10%鈀炭(1.2g)至混合物。使得反應混合物的氣氛為氫氣氛,在室溫下將混合物攪拌2小時。用氮置換氣氛后,使用C鹽將混合物過濾。將濾液在減壓下濃縮,添加乙醚至獲得的殘余物以使固體粉碎,將固體通過過濾收集并干燥,從而獲得甲基3?(4?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(6.11g)。
MS(m/z):328[M+H]+
參考例3
[式146]

1)通過使用4?溴苯甲醛(1.0g),以與參考例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?(4?溴苯基)?5?(三氟甲基)?1H?咪唑(1.22g)。
MS(m/z):291/293[M+H]+
[式147]

2)通過使用2?(4?溴苯基)?5?(三氟甲基)?1H?咪唑(1.22g),以與參考例1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?(4?溴苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(1.63g)。
MS(m/z):421/423[M+H]+
參考例4
[式148]

1)通過使用3?溴?6?羥基吡啶(3.57g),以與參考例2?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[(5?溴吡啶?2?基)?氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(4.83g)。
MS(m/z):288/290[M+H]+
[式149]

2)通過使用甲基3?[(5?溴吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(4.82g),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基2,2?二甲基?3?{[5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(6.16g)。
MS(m/z):336[M+H]+
參考例5
[式150]

1)通過使用4?溴?2?氟苯酚(2.0g),以與參考例2?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?(4?溴?2?氟苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.11g)。
MS(m/z):305/307[M+H]+
[式151]

2)通過使用甲基3?(4?溴?2?氟苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.1g),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[2?氟?4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(1.912g)。
MS(m/z):370[M+H]+
參考例6
[式152]

1)在N,N?二甲基甲酰胺(40mL)中溶解4?溴?2?甲基?苯酚(1.87g),添加碳酸鉀(4.15g)和芐基溴(1.3mL)至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌2小時。向反應混合物添加水和乙酸乙酯,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=98:2至95:5)純化,從而獲得1?芐氧基?4?溴?2?甲苯(2.73g)。
NMR(400MHz,d6?DMSO)σ:2.19(s,3H),5.11(s,2H),6.97(d,J=8Hz,1H),7.29?7.46(m,7H)
[式153]

2)向1,4?二噁烷(50mL)添加1?芐氧基?4?溴?2?甲苯(2.73g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(0.18g)、2?雙環己基膦?2’,4’,6’?三異丙基?1,1’?聯苯(0.19g)、乙酸鉀(2.90g)和雙(頻那醇合)二硼(7.52g),在110℃下在氮氣氛下將混合物攪拌過夜。冷卻反應混合物至室溫后,通過使用C鹽過濾除去不溶性物質,用乙酸乙酯洗滌。將濾液在減壓下濃縮,將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=98:2至95:5)純化,從而獲得2?(4?芐氧基?3?甲苯基)?4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷(3.22g)。
MS(m/z):325[M+H]+
[式154]

3)通過使用2?(4?芐氧基?3?甲苯基)?4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷(1.08g)和2?溴?5?[4?(三氟甲基)?1?[[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基]?1H?咪唑?2?基]吡啶(0.7g),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?[[2?[6?(4?芐氧基?3?甲苯基)?3?吡啶基]?4?(三氟甲基)咪唑?1?基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.892g)。
MS(m/z):540[M+H]+
[式155]

4)通過使用2?[[2?[6?(4?芐氧基?3?甲苯基)?3?吡啶基]?4?(三氟甲基)咪唑?1?基]甲氧基]乙基三甲基硅烷(0.89g),以與參考例1?4)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?甲基?4?[5?[4?(三氟甲基)?1?(2?三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)咪唑?2?基]?2?吡啶基]苯酚(0.656g)。
MS(m/z):450[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與參考例6中相同的方式合成以下化合物。
[表11]

參考例11
[式156]

1)通過使用4?溴苯酚(1.33g)和甲基1?(羥甲基)環丙烷羧酸酯(663mg),以與參考例2?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基1?[(4?溴苯氧基)甲基]環丙烷羧酸酯(1.03g)。
MS(m/z):302/304[M+H]+
[式157]

2)通過使用甲基1?[(4?溴苯氧基)甲基]環丙烷羧酸酯(1.0g),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基1?[[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]甲基]環丙烷羧酸酯(930mg)。
MS(m/z):350[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與參考例11中相同的方式合成以下化合物。
[表12]

參考例20
[式158]

1)在N,N?二甲基甲酰胺(10mL)中溶解5?溴?2?氯吡啶(1000mg)和叔丁基3?羥基?2,2?二甲基丙酸酯(991mg),在冰冷卻下將60%氫化鈉(248mg)添加至所述溶液。反應混合物在室溫下攪拌6小時,在50℃下1小時45分鐘,然后,在室溫下過夜。在冰冷卻下將水添加至反應混合物,用乙醚提取混合物。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鎂干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至95:5)純化,從而獲得叔丁基3?(5?溴嘧啶?2?基)氧基?2,2?二甲基丙酸酯(1.048g)。
MS(m/z):331/333[M+H]+
[式159]

2)通過使用叔丁基3?(5?溴嘧啶?2?基)氧基?2,2?二甲基丙酸酯(1.045g),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得叔丁基2,2?二甲基?3?[5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)嘧啶?2?基]氧基丙酸酯(795mg)。
MS(m/z):379[M+H]+
參考例21
[式160]

1)在四氫呋喃(40mL)中溶解甲基3?(4?溴苯氧基)?2,2?二甲基丙酸酯(3.2g),將2N氫氧化鈉水溶液(10mL)添加至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌過夜。添加甲醇(10mL)至混合物后,將所得混合物回流3小時。向通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物添加乙酸乙酯和1N鹽酸,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,在減壓下濃縮,從而獲得3?(4?溴苯氧基)?2,2?二甲基丙酸(2.886g)。
MS(m/z):273/275[M+H]+
[式161]

2)在二氯甲烷(10mL)中溶解3?(4?溴苯氧基)?2,2?二甲基丙酸(500mg),在冰冷卻下將草酰氯(240μL)和N,N?二甲基甲酰胺(1滴)逐滴添加至所述溶液,混合物在室溫下攪拌1小時。將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物溶解于乙腈(5mL)中,在冰冷卻下將包含2M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的正己烷溶液(1.83mL)逐滴添加至混合物。然后,在冰冷卻下將反應混合物攪拌1小時并在室溫下過夜。向通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物添加乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物溶解于乙醇(20mL)中,將三乙胺(2.04mL)和苯甲酸銀(168mg)添加至所述溶液,混合物在氮氣氛下回流2小時。使用膜濾器過濾掉不溶性物質,將濾液在減壓下濃縮,將殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=95:5至90:10)純化,從而獲得乙基4?(4?溴苯氧基)?3,3?二甲基丁酸酯(397mg)。
MS(m/z):315/317[M+H]+
[式162]

3)通過使用乙基4?(4?溴苯氧基)?3,3?二甲基丁酸酯(396mg),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得乙基3,3?二甲基?4?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丁酸酯(190mg)。
MS(m/z):363[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與參考例1中相同的方式合成以下化合物。
[表13]


參考例32
[式163]

1)向四氫呋喃(50mL)添加甲基2,2?二甲基?3?{[5?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)吡啶?2?基]氧基}丙酸酯(3000mg)、2?溴吡啶?5?氰化物(1965.4mg)、乙酸鈀(100.5mg)、2?雙環己基膦?2’,6’?二甲氧基聯苯(367mg)和磷酸鉀(3799.4mg),在50℃下在氮氣氛下將混合物攪拌2日。向反應混合物添加飽和鹽水,用乙酸乙酯提取混合物。分離有機層,用水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,將通過在減壓下濃縮反應混合物獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=85:15至65:35)純化,從而獲得甲基3?{[5?(5?氰基吡啶?2?基)吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(720mg)。
MS(m/z):312[M+H]+
[式164]

2)通過使用甲基3?{[5?(5?氰基吡啶?2?基)吡啶?2?基]氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(718mg),以與參考例2?4)和2?5)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[(5?{5?[氨基(亞氨基)甲基]吡啶?2?基}吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯乙酸酯(467mg)。
MS(m/z):329[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與參考例32中相同的方式以下化合物合成。
[表14]

參考例41
[式165]

1)通過使用2,6?二氯?4?甲基吡啶?3?甲腈(2000mg)和甲基2,2?二甲基?3?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯氧基]丙酸酯(3573.9mg),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[4?(6?氯?5?氰基?4?甲基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(2697mg)。
MS(m/z):359/361[M+H]+
[式166]

2)通過使用甲基3?[4?(6?氯?5?氰基?4?甲基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(2660mg),以與參考例2?4)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?{4?[6?氯?5?(N?羥基甲脒基)?4?甲基吡啶?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(2977mg)。
MS(m/z):392/394[M+H]+
[式167]

3)通過使用甲基3?{4?[6?氯?5?(N?羥基甲脒基)?4?甲基吡啶?2?基]苯氧基}?2,2?二甲基丙酸酯(2900mg),以與參考例2?5)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[4?(5?甲脒基?4?甲基吡啶?2?基)苯氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(2300mg)。
MS(m/z):342[M+H]+
參考例42
[式168]

通過使用2?(4?溴苯基)?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(869mg),以與參考例2?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得2?[4?(4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷?2?基)苯基]?4?(三氟甲基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑(724.9mg)。
MS(m/z):469[M+H]+
通過使用對應的起始物質,以與參考例42中相同的方式合成以下化合物。
[表15]

參考例45
[式169]

通過使用5?氯吡嗪?2?醇(700mg)和叔丁基羥基新戊酸酯(1402mg),以與實施例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得叔丁基3?[(5?氯吡嗪?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(1294.5mg)。
MS(m/z):287/289[M+H]+
參考例46
[式170]

1)在室溫下將2?(4?溴苯基)?5?(三氟甲基)?1H?咪唑(3g)、芐基溴(3.52g)、碳酸鉀(2.85g)和N,N?二甲基甲酰胺(30mL)的混合物攪拌過夜。向反應混合物添加水和乙醚,使液體分離。分離有機層,用水洗滌,然后用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物溶解于甲苯中,通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=100:0至70:30)純化,從而獲得1?芐基?2?(4?溴苯基)?4?(三氟甲基)?1H?咪唑(3.40g)。
MS(m/z):381/383[M+H]+
參考例47
[式171]

通過使用5?溴?3?氟吡啶?2?醇(0.96g),以與實施例1?1)中相同的方式進行該步驟,從而獲得甲基3?[(5?溴?3?氟吡啶?2?基)氧基]?2,2?二甲基丙酸酯(1.35g)。
MS(m/z):306/308[M+H]+
參考例48
[式172]

1)在乙醇(10mL)中溶解2?溴?5?[5?(三氟甲基)?1H?咪唑?2?基]吡啶(500mg),將2N氫氧化鈉水溶液添加至所述溶液,在70℃下攪拌混合物過夜。將反應混合物在減壓下濃縮,向其添加1N檸檬酸水溶液。將沉淀的固體物質通過過濾收集,用水洗滌,然后,用乙醚洗滌,干燥,從而獲得2?(6?溴吡啶?3?基)?1H?咪唑?5?羧酸(722mg)。
MS(m/z):268/270[M+H]+
[式173]

2)在冰冷卻下,向包含2?(6?溴吡啶?3?基)?1H?咪唑?5?羧酸(4.99g)和異丙基乙胺(4.21mL)的N,N?二甲基乙酰胺溶液添加芐基溴(3.81g),混合物攪拌5分鐘后,將混合物溫度升至室溫并攪拌混合物過夜。在冰冷卻下添加水至反應混合物,將沉淀的固體通過過濾收集,用水和正己烷洗滌,干燥,從而獲得芐基2?(6?溴吡啶?3?基)?1H?咪唑?5?羧酸酯(6.01g)。
MS(m/z):358/360[M+H]+
[式174]

3)通過使用芐基2?(6?溴吡啶?3?基)?1H?咪唑?5?羧酸酯(5.5g),以與參考例1?2)中相同的方式進行該步驟,從而獲得芐基2?(6?溴吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]?1H?咪唑?4?羧酸酯(2.97g)。MS(m/z):488/490[M+H]+
[式175]

4)通過使用芐基2?(6?溴吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]?1H?咪唑?4?羧酸酯(6.69g)和2?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}?4,4,5,5?四甲基?1,3,2?二氧雜硼烷(6.04g),以與參考例1?3)中相同的方式進行該步驟,從而獲得芐基2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}?吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?羧酸酯(6.54g)。
MS(m/z):622[M+H]+
[式176]

5)在冰冷卻下向氫化鋁鋰(0.24g)的四氫呋喃(40mL)懸浮液逐滴添加芐基2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?羧酸酯(2g)的四氫呋喃(30mL)溶液。攪拌30分鐘后,添加硫酸鈉(720mg)和水(0.48mL)至混合物。在室溫下將混合物攪拌1小時,過濾。將濾液在減壓下濃縮,通過添加乙醚粉碎獲得的殘余物,通過過濾收集,從而獲得[2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?基]甲醇。
MS(m/z):518[M+H]+
[式177]

6)在二氯甲烷(100mL)中,溶解上述5)中獲得的[2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?基]甲醇,添加二氧化錳(5.59g)至所述溶液,在室溫下將混合物攪拌2日。將反應混合物過濾,然后通過硅膠柱色譜法(氯仿至氯仿:甲醇=97:3)純化,從而獲得2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?甲醛(1.25g)。
MS(m/z):516[M+H]+
[式178]

7)在?78℃下向包含二溴二氟甲烷(5.09g)的四氫呋喃(70mL)溶液逐滴添加六甲基磷酰三胺(8.81mL)。混合物溫度恢復至室溫,將混合物攪拌30分鐘。將混合物冷卻至?78℃,向其逐滴添加2?(6?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶?3?基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?4?甲醛(1.25g)的四氫呋喃(20mL)溶液。混合物溫度恢復至室溫,將混合物攪拌3小時。向混合物添加乙酸乙酯、水和飽和碳酸氫鈉水溶液,使液體分離。分離有機層,用飽和鹽水洗滌,經無水硫酸鈉干燥,并且在減壓下濃縮。將獲得的殘余物通過硅膠柱色譜法(正己烷:乙酸乙酯=85:15至55:45)純化,從而獲得5?[4?(2,2?二氟次乙基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?2?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶(0.84g)。
MS(m/z):550[M+H]+
[式179]

8)在乙醇(50mL)和四氫呋喃(20mL)中溶解5?[4?(2,2?二氟次乙基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]?2?{4?[(4?甲氧基芐基)氧基]苯基}吡啶(0.84g),添加10%鈀炭(包含50%水,395mg)至所述溶液,在氫氣氛下將混合物攪拌24小時。通過使用膜濾器將反應混合物過濾,將濾液在減壓下濃縮,將殘余物通過硅膠柱色譜法純化,從而獲得4?{5?[4?(2,2?二氟乙基)?1?{[2?(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}?1H?咪唑?2?基]吡啶?2?基}苯酚(373mg)。
MS(m/z):432[M+H]+
實驗例1(DGAT1抑制活性)
<實驗方法>
(1)人DGAT1基因的克隆和重組桿狀病毒的制備
將人DGAT1基因通過使用人cDNA文庫作為模板,通過PCR反應擴增編碼DGAT1的堿基序列(Genbank登錄號NM_012079中的245?1711)而獲得。
將獲得的人DGAT1基因與質粒pVL1392(BD Biosciences)進行連接,從而制備表達質粒pVL1392?DGAT1。此外,通過使用BDBaculoGold桿狀病毒表達載體系統(BD Biosciences),制備重組桿狀病毒。
(2)人DGAT1酶高效表達的昆蟲細胞的微粒體的制備
人DGAT1酶的制備通過用前一項中獲得的重組桿狀病毒侵染expresSF+(R)昆蟲細胞(購自NOSAN Corporation)而進行。將重組桿狀病毒添加至expresSF+(R)細胞并培養72小時,然后,通過離心回收細胞并在?80℃下冷凍保存。將冷凍保存的細胞在冰中融解,然后,將其懸浮在已添加完全蛋白酶抑制劑(Roche)的緩沖液(200mM蔗糖,1mM EDTA,100mM Tris?HCl(pH7.4))中,進行超聲處理。其后,根據通常方法獲得微粒體部分,并且將其在?80℃冷凍下作為DGAT1高效表達微粒體而保存。
(3)DGAT1抑制活性的測量
作為用于DGAT1酶反應的緩沖液,使用100mM Tris?HCl(pH7.4)、200mM蔗糖、20mM MgCl2、0.125%牛血清白蛋白(BSA)。向緩沖液添加預定濃度的試驗化合物以及15μM二油酰基甘油、5μM[14C]棕櫚酰CoA、100μg蛋白/mL DGAT1高效表達expresSF+(R)微粒體、0.75%丙酮、1%二甲亞砜,在30℃下在體積為100μL下進行三酰甘油(TG)合成反應20分鐘。添加90μL反應溶液至810μL甲醇以停止反應。添加反應溶液至Oasis(R)μElution板(購自Waters Corporation),用乙腈:異丙醇(=2:3)的150μL混合溶液洗脫。為了洗脫而添加150μL MicroScintiTM?40(購自PerkinElmer Inc.),徹底攪拌混合物后,通過使用TopCountTM?NXT(購自PerkinElmer Inc.)測量來定量通過反應形成的[14C]?TG量。
通過以下等式計算抑制率。
抑制率(%)=(1?(添加試驗化合物時的TG量?空白TG量)÷(對照TG量?空白TG量))×100
此處,使得在不添加試驗化合物下已進行反應的溶液中[14C]?TG的計數為“對照TG量”,使得未添加試驗化合物和DGAT1高效表達expressSF+(R)微粒體的溶液中[14C]?TG的計數為“空白TG量”。此外,通過Prism5.01(購自GrafPad Software Co.)計算抑制50%的[14C]?TG合成(IC50值)所必需的試驗化合物濃度。
<實驗結果>
實驗結果示于下表16中。
[表16]
試驗化合物IC50(nM)試驗化合物IC50(nM)實施例1?3)的產物4.2實施例2?2)的產物23實施例3?3)的產物2.9實施例4?2)的產物2.0實施例5?3)的產物24實施例6?3)的產物8.9實施例7?7)的產物25實施例8?2)的產物21實施例9的產物5.2實施例10的產物9.1實施例11的產物43實施例12的產物14實施例13?3)的產物2.3實施例14的產物11實施例15的產物12實施例16的產物28實施例17的產物3.3實施例18?2)的產物6.7實施例19?3)的產物4實施例20的產物8.3實施例21的產物8.6實施例22的產物3.1實施例23的產物0.76實施例24的產物11實施例25的產物21實施例26的產物11實施例27的產物20實施例28的產物19實施例29的產物20實施例30的產物15實施例31的產物16實施例32的產物11實施例33的產物14實施例34的產物16實施例35?3)的產物79.7實施例36的產物5.4實施例37的產物4.4實施例38的產物36實施例39的產物0.63實施例40的產物3.7實施例41的產物2.6實施例42的產物5.7實施例43的產物48實施例44的產物26實施例45的產物2.4實施例46的產物11實施例47的產物11實施例48的產物14
表16(續)
試驗化合物IC50(nM)試驗化合物IC50(nM)實施例49的產物31實施例50的產物47實施例51的產物47實施例52的產物1.8實施例53的產物13實施例54?4)的產物1.5實施例55?2)的產物3.8實施例56的產物11實施例57的產物16實施例58?2)的產物17實施例59的產物2.4實施例60?3)的產物11實施例61?3)的產物4.2實施例62?3)的產物0.96實施例63?3)的產物1.2實施例64的產物2.7實施例65的產物2實施例66的產物3.8實施例67的產物11實施例68的產物26實施例69的產物2.7實施例70的產物8.1實施例71的產物13實施例72的產物3.1實施例73的產物2.1實施例74的產物21實施例75的產物2.2實施例76的產物1.5實施例77的產物0.78實施例78的產物3.8實施例79的產物5.8實施例80的產物3.1實施例81的產物12實施例82的產物3.0實施例83的產物4.6實施例84的產物2.0實施例85?4)的產物30實施例86?3)的產物21實施例87?7)的產物32實施例88?3)的產物5.8實施例89?2)的產物5.3實施例90的產物0.87實施例91的產物10實施例92的產物23實施例93?3)的產物11實施例94?3)的產物1.4實施例95?6)的產物1.7實施例96?2)的產物3.1實施例97?5)的產物4.7實施例98?3)的產物0.75實施例99?6)的產物1.6實施例100?5)的產物2.9實施例101?3)的產物0.82實施例102的產物74
表16(續)
試驗化合物IC50(nM)試驗化合物IC50(nM)實施例103的產物4.8實施例104的產物3.6實施例105的產物19實施例106的產物75實施例107的產物1.4實施例108的產物1.2實施例109的產物2.2實施例110的產物19實施例111的產物5.5實施例112的產物1.3實施例113的產物2.3實施例114的產物0.7實施例115的產物4.5實施例116的產物3.5實施例117的產物3.8實施例118的產物8.9實施例119的產物4.5實施例120的產物1.8實施例121的產物5.4實施例122的產物3.4實施例123的產物3.5實施例124的產物2.1實施例125的產物2.2實施例126的產物1.7實施例127的產物2.6實施例128的產物64實施例129的產物11實施例130的產物83實施例131的產物39實施例132的產物3.9實施例133的產物1.6實施例134的產物1.5實施例135的產物1實施例136的產物1.9實施例137的產物2實施例138的產物1.7實施例139的產物3.5實施例140的產物2.1實施例141的產物3.1實施例142的產物7.6實施例143的產物11實施例144的產物11實施例145的產物48實施例146的產物8.3實施例147的產物3.5實施例148的產物1.7
實驗例2(由于脂質給藥引起血漿中三酰甘油(TG)增加?抑制作用)
<實驗方法>
使6至9周齡雄性ICR小鼠禁食過夜,向小鼠口服給藥懸浮在0.2%羧甲基纖維素溶液中的試驗化合物。30分鐘后,口服給藥脂質(Intralipos20%,OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.,LTD.,10mL/kg)。脂質給藥前即刻從尾靜脈收集血,自其2小時后獲得血漿。通過使用三酰甘油E Test Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)進行血漿中TG的測量,并且計算通過脂質給藥的血漿中TG的增加值。使用在溶劑對照組中血漿中TG的增加值作為對照,并且計算在試驗化合物給藥組中血漿中TG增加時的抑制率。
<實驗結果>
根據上述結果,實施例的化合物顯示下表17中所示的5mg/kg給藥劑量下的血漿TG增加?抑制作用。
[表17]

表17(續)

表17(續)

實驗例3(拒食活性)
<實驗方法>
使7至10周齡雄性C57BL/6J小鼠禁食過夜,口服給藥懸浮在0.2%羧甲基纖維素溶液中的試驗化合物。給藥后即刻,供給高脂飲食(Oriental Yeast Co.,Ltd,,60cal%脂肪)和自由給食。測量達至4小時的食物攝入量,計算與作為對照的溶劑對照組相比,試驗化合物給藥組中食物攝入量的降低率(拒食率)。
<實驗結果>
根據上述結果,實施例的化合物顯示在5mg/kg給藥劑量時下表18中所示的拒食率。
[表18]

表18(續)

表18(續)

實驗例4(KK?Ay小鼠的體重增加?抑制作用、降血糖作用、血漿中胰島素的降低作用)
<實驗方法>
向8周齡雄性KK?Ay小鼠供給高脂飲食(Oriental Yeast Co.,Ltd,60cal%脂肪),口服給藥0.2%羧甲基纖維素溶液中懸浮的試驗化合物,一日一次。繼續口服給藥2周,通過使用測試周期期間溶劑對照組的體重增加量作為100%,計算試驗化合物的體重增加抑制率。末次給藥后,使小鼠禁食過夜,從尾靜脈收集血。通過使用葡萄糖CαTest Wako(Wako Pure Chemical Industries,Ltd.)進行血糖水平的測量,通過使用小鼠胰島素測定試劑盒(Morinaga Institute of Biological Science,Inc.)進行血漿中胰島素的測量。
<實驗結果>
根據上述結果,實施例的化合物顯示在30mg/kg/日給藥劑量下的下表中所示的降血糖作用、血漿中胰島素的降低作用和體重增加的抑制作用。
[表19]


#:10mg/kg/日下給藥劑量的值
*:1mg/kg/日下給藥劑量的值
產業上的可利用性
本發明的連續芳環化合物(I)或其藥學上可接受的鹽具有優異的DGAT1抑制活性,可以作為糖尿病的預防或治療劑使用。

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