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注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物、凍干粉針劑及其制備方法.pdf

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注射 磷酸 腺苷 氯化鎂 組合 干粉 針劑 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310171821.7

申請日:

2013.04.27

公開號:

CN103263436B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 專利實施許可合同備案的生效IPC(主分類):A61K 33/06合同備案號:2014370000161讓與人:于強受讓人:山西振東泰盛制藥有限公司發明名稱:注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物、凍干粉針劑及其制備方法申請日:20130427申請公布日:20130828許可種類:普通許可備案日期:20141113|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 33/06申請日:20130427|||公開
IPC分類號: A61K33/06; A61K9/19; A61K47/32; A61K47/14; A61P3/02; A61K33/00(2006.01)N; A61K31/7076(2006.01)N; A61K31/198(2006.01)N 主分類號: A61K33/06
申請人: 于強
發明人: 于強
地址: 250000 山東省濟南市經十路17079號三慶匯文軒西座19B
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310171821.7

授權公告號:

|||103263436B||||||

法律狀態公告日:

2015.03.18|||2014.12.10|||2013.09.25|||2013.08.28

法律狀態類型:

專利實施許可合同備案的生效、變更及注銷|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明提供一種三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物,其為凍干粉針劑,由三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、精氨酸等成分和注射用水制成制成。所述制劑克服了現有三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑長期儲存后不穩定,容易出現沉淀而導致的粉針劑安全性問題和有效物質降解的問題。

權利要求書

權利要求書
1.   一種三磷酸脲苷二鈉氯化鎂組合物,特征在于,其為凍干粉針劑,由重量份數為90?110份的三磷酸腺苷二鈉、25?40份的氯化鎂、25?35份的精氨酸、5?15份的碳酸氫鈉、1?5份的聚維酮、0.5?3份的沒食子酸乙酯和1000?2500份的注射用水制成。

2.   權利要求1的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物,特征在于,所述凍干粉針劑由下列原料制成:


3.   權利要求1?2所述的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑的制備方法,包括稱取三磷酸腺苷二鈉、碳酸氫鈉、精氨酸和聚維酮加入適量水中,攪拌溶解,備用;另取氯化鎂、沒食子酸乙酯中加入適量水中,攪拌溶解,備用;混合上述兩種溶液,補加注射用水至全量,加入活性炭,過濾脫炭,經澄明度檢查合格后無菌灌裝,壓半塞,置于冷凍干燥箱中,真空升華干燥,再干燥,加塞、壓蓋,全檢合格后包裝,入庫。

說明書

說明書注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物、凍干粉針劑及其制備方法
技術領域
本發明涉及注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物、凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術
三磷酸腺苷二鈉氯化鎂是一種高能復合物,可透過各種重要臟器的細胞膜,增加組織和細胞內的ATP水平,在缺血缺氧狀態下給細胞直接供能,從而改善細胞能量、代謝及細胞膜鈉泵機制,減輕細胞腫脹,改善微循環障礙,恢復臟器功能。
它能改善休克所至的大鼠肝細胞膜通透性,有效恢復缺血性肝細胞功能,改善細胞能量代謝,改善微循環障礙、改善巨噬細胞功能;能夠進入缺血缺氧的心肌細胞線粒體,支持細胞供能,改善細胞內外的鈉、鉀、鎂平衡失調,抑制細胞內Ca2聚集,有一定清除自由基的作用,保護細胞,促進功能恢復。
但是,其穩定性一直是制藥和儲存過程中難以解決的一大難題。現有技術中為此提出了不同的解決手段。ZL201210354969.X公開了一種三磷酸腺苷二鈉氯化鎂藥物組合物,其包含如其所述份數的三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、亞硫酸氫鈉和滅菌用水,最終制備成粉針劑;ZL200410024515.1公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂針劑的生產方法,它通過調整溶液的pH來提高穩定性;ZL200510042552.X公開了三磷酸腺苷二鈉氯化鎂固體組合物,包含如其所述重量百分比的三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、穩定劑糖醇(例如甘露醇、山梨醇等)、緩沖劑氨基酸(例如L?精氨酸、L?半胱氨酸、L?賴氨酸)以及水;ZL200510044058.7公開了一種注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂,主要包含三磷酸腺苷二鈉、氯化鎂、氨基酸和碳酸氫鈉。
本發明人在長期的生產和科研過程中,發現了新的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂粉針劑配方,滿足安全性和有效性的要求,同時所加入的輔料簡單便宜,易于控制成本和質量控制,為臨床提供新的選擇。
特別地,本發明人發現,ZL201210354969.X、ZL200510044058.7和ZL200410024515.1通過控制pH來提高三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的穩定性,所述制劑的穩定性盡管有一定的改善,但是長期保存后有關物質含量仍然較高,容易受到環境的影響而導致藥物含量下降,特別是可見異物和不溶性微粒均有較大的問題,仍然需要對此進行改進,才能得到符合臨床用藥要求的安全可靠的制劑。而ZL200510042552.X從其具體實施例來看,需要加入大量的糖醇,幾乎與其他組分之和相當,這不僅大大提高了生產成本,而且影響給藥量,給患者使用帶來不便。
發明內容
本發明人經過潛心研究,驚奇地發現:在控制pH的基礎上,加入聚維酮和沒食子酸乙酯可以增強三磷酸腺苷二鈉氯化鎂制劑的穩定性,可以制成安全性和穩定性高,適合長期儲存的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑。
因此,在第一個方面,本發明提供一種安全可靠,質量穩定的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂組合物,特征在于,其為凍干粉針劑,由重量份數為90?110份的三磷酸腺苷二鈉、25?40份的氯化鎂、25?35份的精氨酸、5?15份的碳酸氫鈉、1?5份的聚維酮、0.5?3份的沒食子酸乙酯和1000?2500份的注射用水制成。
在一個優選的實施方案中,所述凍干粉針劑由下列原料制成:

本發明還提供所述三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑的制備方法,包括稱取三磷酸腺苷二鈉、碳酸氫鈉、精氨酸和聚維酮加入適量水中,攪拌溶解,備用;另取氯化鎂、沒食子酸乙酯中加入適量水中,攪拌溶解,備用;混合上述兩種溶液,補加注射用水至全量,加入活性炭,過濾脫炭,經澄明度檢查合格后無菌灌裝,壓半塞,置于冷凍干燥箱中,真空升華干燥,再干燥,加塞、壓蓋,全檢合格后包裝,入庫。
本發明提供的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑及其制備方法,很好地解決了現有三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑長期儲存后雜質含量過多不可控而導致的粉針劑安全性問題和有效物質降解而產生的有效性問題,提供了臨床上使用安全、質量穩定、可長期儲存的三磷酸腺苷二鈉氯化鎂凍干粉針劑。同時,本發明的制備方法操作簡單,生產成本低,因此非常適合大規模生產。
下面參考實施例對本發明進行進一步的闡釋,但是它們并非對本發明進行限制。
具體實施方式
實施例
實施例1粉針劑
原料組成:

制備方法:稱取三磷酸腺苷二鈉、碳酸氫鈉、精氨酸和聚維酮加入適量水中,攪拌溶解,備用;另取氯化鎂和沒食子酸乙酯加入適量水中,攪拌溶解,備用;混合上述兩種溶液,補加注射用水至全量,加入0.05%針用活性炭,室溫下攪拌20分鐘,用鈦濾棒過濾脫炭,得粗濾液,以0.8μm微孔濾膜過濾,再用0.22μm微孔濾膜過濾,經澄明度檢查合格后無菌灌裝于7ml西林瓶中,規格為1.5ml/瓶,壓半塞,置于冷凍干燥箱中,降溫至?40℃后,開真空泵,升華干燥,再干燥,加塞、壓蓋,全檢合格后包裝,入庫。
實施例2粉針劑
原料組成:


制備方法:同實施例1。
實施例3粉針劑
原料組成:

制備方法:同實施例1。
實施例4:穩定性和安全性試驗
4.1加速試驗
方法:取實施例1的三批樣品,置40℃/RH75%的密閉干燥器中,放置6個月,分別于第1、2、3、6月取出進行檢查,按穩定性重點考察項目進行考察,并于0月進行比較。
結果:本品經六個月加速試驗,各項指標與0月比較均無明顯變化,說明本品加速條件下穩定。結果見表1。
表1加速試驗結果


4.2.室溫留樣考察:
方法:取實施例1的三批樣品,于室溫下(25℃±2℃,60%±10%RH),放置36個月,分別于3、6、9、12個月取樣進行測定,按穩定性重點考察項目進行考察,并于0月進行比較。
結果:本品經12個月室溫留樣考察,各項指標與0月比較均無明顯變化,說明本品室溫條件下穩定。結果見表2。
表2室溫留樣考察


實施例5對比試驗
本發明是基于ZL200510044058.7的制劑進行改進而做出的。在該專利中,其為解決三磷酸腺苷二鈉氯化鎂混合后不穩定、易產生沉淀的問題而提供了如其所述組成的制劑,顯然它認為通過維持pH值在一定范圍即可解決穩定性問題,但是它沒有做任何試驗來確認這一點,這只是出于主觀的猜測。而ZL201210354969.X和ZL200410024515.1提供與之相似的解決手段,均是僅以控制pH來解決穩定性問題,同樣它們也沒有解決長期儲存后的穩定性問題。
而事實上,在科研過程中,本發明人發現它們所公開的制劑在安全性和穩定性方面并不足夠良好。在本發明的實施例1的產品與它們的產品進行如4.2室溫留樣考察所述的對比試驗中,結果清楚地表明,本發明實施例1的產品特別是在長期儲存后即室溫試驗12個月時保持穩定(見實施例4),而ZL200510044058.7實施例1的制劑(下表稱作對照1)復溶后其澄清度和顏色以及澄明度均出現問題,而可見異物和不溶性微粒的檢測更顯示不合格,出現了微量的黃色沉淀物,這在臨床用藥中是完全不允許的,嚴重地影響了藥物使用的安全性和有效性。
表3室溫試驗結果對比

由上可知,ZL200510044058.7的制劑在長期儲存后,存在著明顯的有效性和安全性方面的問題。在相似的試驗中,ZL201210354969.X和ZL200410024515.1所提供的制劑在0?6月時盡管還能保持穩定,但是隨著時間的延長,在12月乃至更長時間的儲存后穩定性均出現明顯的下降,在可見異物和不溶性微粒的檢測中顯示不合格。
在其基礎上,本發明在控制成本的前提下實現了對制劑穩定性的重大改進。本發明的凍干粉針劑質量穩定,特別適合長期儲存,為臨床使用提供了更佳的選擇。

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