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甲基芳基吡唑氟尿嘧啶類化合物、制備方法及應用.pdf

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甲基 吡唑 嘧啶 化合物 制備 方法 應用
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摘要
申請專利號:

CN201310098957.X

申請日:

2013.03.25

公開號:

CN103214466B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

終止

有效性:

無權

法律詳情: 未繳年費專利權終止號牌文件類型代碼:1605號牌文件序號:101660484062IPC(主分類):C07D 403/12專利號:ZL201310098957X申請日:20130325授權公告日:20141210終止日期:20150325|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):C07D 403/12申請日:20130325|||公開
IPC分類號: C07D403/12; C07D401/14; A01N43/56; A01P7/04 主分類號: C07D403/12
申請人: 南京工業大學
發明人: 萬嶸; 穆海萍; 陳月; 楊陽; 傅曉東; 秦小飛; 沈陳
地址: 211816 江蘇省南京市浦口區浦珠南路30號
優先權:
專利代理機構: 南京天華專利代理有限責任公司 32218 代理人: 徐冬濤;呂鵬濤
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310098957.X

授權公告號:

|||103214466B||||||

法律狀態公告日:

2016.05.11|||2014.12.10|||2013.08.21|||2013.07.24

法律狀態類型:

專利權的終止|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了甲基芳基吡唑氟尿嘧啶類化合物、制備方法及應用,其為結構通式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽。本發明化合物用量少,殺蟲效果好,工藝方法簡單,成本低廉,具有廣闊的市場前景。

權利要求書

權利要求書
1.   一種結構通式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽, 

其中, 
R為雜芳基或取代雜芳基, 
R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、C1~6烷氧基、C1~6烷基或C1~6取代烷基; 
所述取代雜芳基或C1~6取代烷基中的取代基選自鹵素、硝基、C1~6烷氧基或C1~6烷基中的一種或幾種。 

2.   根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中 
R為吡啶或氯代吡啶。 

3.   根據權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中 
R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、C1~4烷氧基、C1~4烷基或C1~4鹵代烷基。 

4.   根據權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中 
R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基。 

5.   根據權利要求1~4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中化合物選自 



6.   一種權利要求1所述的化合物的制備方法,其反應過程如下: 

其中,R為雜芳基或取代雜芳基,R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、C1~6烷氧基、C1~6烷基或C1~6取代烷基;所述取代雜芳基或C1~6取代烷基中的取代基選 自鹵素、硝基、C1~6烷氧基或C1~6烷基中的一種或幾種。 

7.   根據權利要求6所述的制備方法,其中 
反應A中采用水、醇類或酸類質子性溶劑;反應溫度為0℃~150℃; 
反應B中采用酮類、二甲基甲酰胺等非質子偶極溶劑;反應溫度為0℃~120℃; 
反應C中采用水或醇類質子性溶劑;反應溫度為?20℃~40℃; 
反應D中采用水或醇類質子性溶劑;反應溫度為20℃~120℃; 
反應E中采用水或醇類質子性溶劑;反應溫度為20℃~120℃; 
反應F中采用酮類、二甲基甲酰胺等非質子偶極溶劑;反應溫度為0℃~120℃。 

8.   根據權利要求7所述的制備方法,其中 
反應A采用的溶劑為水或乙醇,反應溫度為75℃~90℃; 
反應B采用的溶劑為二甲基甲酰胺,反應溫度為15℃~30℃; 
反應C采用的溶劑為水或乙醇;反應溫度為?10℃~15℃; 
反應D采用的溶劑為水或乙醇;反應溫度為85℃~100℃; 
反應E采用的溶劑為水或乙醇;反應溫度為85℃~100℃; 
反應F采用二甲基甲酰胺作溶劑,反應溫度15℃~30℃。 

9.   權利要求1~4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽在制備殺蟲劑中的應用。 

10.   一種殺蟲組合物,其以權利要求1~4中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分,輔以藥學上可接受的輔料組成。 

說明書

說明書甲基芳基吡唑氟尿嘧啶類化合物、制備方法及應用
技術領域
本發明屬于農藥領域,具體涉及一種甲基芳基吡唑氟尿嘧啶類化合物、制備方法及其作為殺蟲劑的應用。
背景技術
隨著全世界人口的不斷增長,耕地面積相對減少,糧食問題越來越受到人們的關注。病、蟲、害每年都會給農業生產帶來嚴重的損失,其在植物生長期間造成的平均損失約為10~20%,對糧食生產將會造成巨大的損失,農藥在農業生產中成為了不可或缺的保障。
目前市場的熱點殺蟲劑有氟蟲腈、氯蟲酰胺等。但是國外抗藥性監測發現,同翅目昆蟲煙粉虱、銀葉粉虱、等的田間種群已經對吡蟲啉等主流殺蟲劑產生了不同程度的耐藥性或抗藥性,給防治農害蟲敲響了抗藥性的警鐘。另外,由于科學的發展和對農藥的認識以及有害生物治理理論的發展,各國政府在立法等方面嚴格控制各種農藥對非靶標生物的危害和對環境的潛在影響,所以環境友好或環境安全的農藥新品種的開發具有廣闊的空間和豐厚的利潤。
吡唑類化合物因其具有高效、低毒和結構多樣性等優點,其研究與發展為新農藥創制增加了新的途徑。在吡唑環上,“虛席以待”的四大取代位點,使科研人員擁有了足夠的用武之地。隨著吡唑環上取代位點和取代基的不同,賦予了吡唑類化合物不同的生物活性。從目前上市的吡唑類農藥來看,其應用范圍極其廣泛,已涉足除草、殺蟲/殺螨、殺菌和植物生長調節等多個領域,具有非常廣闊的研究和開發前景。
發明內容
本發明的目的是提供一種具有殺蟲作用的甲基芳基吡唑氟尿嘧啶類化合物。
本發明的另一目的是提供上述化合物的制備方法。
本發明還有一個目的是提供上述化合物在制備殺蟲劑方面的應用。
本發明的目的可以通過以下措施達到:
一種結構通式(Ⅰ)的化合物或其藥學上可接受的鹽,

其中,
R為雜芳基或取代雜芳基,
R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、C1~6烷氧基、C1~6烷基或C1~6取代烷基;
所述取代雜芳基或C1~6取代烷基中的取代基選自鹵素、硝基、C1~6烷氧基或C1~6烷基中的一種或幾種。
優選的,R為吡啶或鹵代吡啶。
進一步優選的,R為吡啶或氯代吡啶。
優選的,R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、C1~4烷氧基、C1~4烷基或C1~4鹵代烷基。
進一步優選的,R1、R2和R3各自獨立地為氫、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基。
最優選的,R1為氫、硝基、甲氧基、甲基或三氟甲基;R2為氫或甲基;R3為氫。
本發明中的化合物或其藥學上可接受的鹽,其中化合物優選選自


本發明中的“藥學上可接受的鹽”表示保留母體化合物的生物有效性和性質的那些鹽。這類鹽包括:
(1)與酸成鹽,通過母體化合物的游離堿與無機酸或有機酸的反應而得,無機酸包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亞硫酸和高氯酸等,有機酸包括乙酸、三氟乙酸、丙酸、丙烯酸、己酸、環戊烷丙酸、羥乙酸、丙酮酸、草酸、(D)或(L)蘋果酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、γ?羥基丁酸、甲氧基苯甲酸、鄰苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘?1?磺酸、萘?2?磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、肉桂酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、天冬氨酸、硬脂酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
(2)存在于母體化合物中的酸性質子被金屬離子代替或者與有機堿配位化合所生成的鹽,金屬例子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子,有機堿例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N?甲基葡糖胺等。
本發明中的雜芳基指的是具有芳香性的雜環化合物(芳雜環),最常見的是五元環和六元環,或由它們稠合并環形成的化合物。主要的五元芳雜環有呋喃、噻吩、吡咯、吡唑等,六元芳雜環有吡啶、嘧啶等。
本發明的化合物的制備方法,其反應過程如下:

其中,R的定義如上所述。
在制備方法中,反應A中采用醇類、酸類或水等質子性溶劑,優選為水或乙醇,反應溫度為0℃~150℃,優選75℃~90℃;
反應B中采用酮類、二甲基甲酰胺等非質子偶極溶劑,優選為二甲基甲酰胺(DMF);反應溫度為0℃~120℃,優選15℃~30℃;
反應C中采用醇類、水等質子性溶劑,優選為水、乙醇;反應C中的反應溫度為?20℃~40℃,優選?10℃~15℃;
反應D中采用醇類、水等質子性溶劑,優選為水、乙醇;反應D中的反應溫度為20℃~120℃,優選85℃~100℃
反應E中采用醇類、水等質子性溶劑,優選為水、乙醇;反應E中的反應溫度為20℃~120℃,優選85℃~100℃;
反應F中采用酮類、二甲基甲酰胺等非質子偶極溶劑,優選二甲基甲酰胺(DMF);反應溫度為0℃~120℃,優選15℃~30℃。
本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽可應用于制備殺蟲劑方面,進一步的,本發明的(I)式化合物可以單獨用作殺蟲劑,或與輔助劑制成劑型用作殺蟲劑,以便增進其殺蟲效力。
本發明還公開了一種殺蟲組合物,其以本發明的化合物或其藥學上可接受的鹽為活性成分,輔以藥學上可接受的輔料組成。通式(I)的化合物可制成顆粒劑,可濕性粉末,可流動性液體,濃縮乳劑或殺蟲氣霧劑等劑型使用。
實際應用中,可以直接使用上述劑型的產品,也可用水稀釋,得到預期濃度后,再進行使用。
這里使用的輔助劑包括載體(稀釋劑)和其他輔助劑如鋪展劑,潤濕劑,乳化劑,分散劑等。載體分為固體載體和液體載體。液體載體包括:芳香烴例如甲苯和二甲苯;醇類例如丁醇,辛醇和乙二醇;酮類例如丙酮和環己酮;動物油和植物油;脂肪酸酯;石油餾分例如煤油和汽油。固體載體包括:粘土,高嶺土,凹凸棒土,硅藻土,蒙脫土,膨潤土等。
乳化劑和分散劑一般由表面活性劑制得。表面活性劑包括陰離子表面活性劑,陽離子表面活性劑,非離子表面活性劑和兩性表面活性劑。例如高級醇的硫酸鈉,十二烷基二甲基芐基氯化銨,烷基酚聚氧乙烯醚,吐溫系列,司盤系列等。
鋪展劑的應用實例有壬基酚聚氧乙烯醚、月桂基酚聚氧乙烯醚。潤濕劑的應用實例有琥珀酸二異辛酯磺酸鈉。固定劑的應用實例有羧甲基纖維素,聚乙烯醇等。
本發明的農藥可以單獨使用或與一種以上殺菌劑,殺蟲劑,殺螨劑,除草劑,植物生長調節劑,土壤滅菌劑以及化肥或另外的農藥組合使用。
本發明組合物中,其活性組分濃度的變化取決于農藥的形態,使用方式及其他的條件。雖然活性組分可以單獨使用,但是以組合物為基準,其施用量一般為0.04%~95%(重量),最好為0.04%~1%(重量)。
本發明的(I)式化合物還可以制成噴霧殺蟲劑。殺蟲氣霧劑中除了本發明的(I)式化合物外,還含有0.1%~70%重量的溶劑和28%~99.88%重量的推進劑。溶劑為C10~18的D60,D80,D110溶劑油等烷烴類溶劑;水;C2~C8的小分子醇類溶劑等一種或多種的混合物。
鑒于5?氟尿嘧啶對細胞有強烈抑制作用,具有極強的破壞細胞DNA合成與修復能力,本發明將其活性基團引入吡唑類農藥分子結構,利用其阻斷各種生物害蟲DNA復制的作用,從而產生殺蟲效果。而且氟尿嘧啶的代謝快,害蟲的體內殘留少,可以減少農藥對環境的二次污染。本發明將現有的吡唑類殺蟲劑通過化學方法對其局部結構進行改造從而獲得效果更佳安全性更高應用范圍更廣的新農藥。本發明化合物用量少,殺蟲效果好,并且合成工藝方法簡單,成本低廉,具有廣闊的市場前景。
以本發明實施例所得化合物進行下面有代表性的試驗步驟,以測定本發明化合物的殺蟲活性。
方法A(對庫蚊殺蟲效果):
分別將實施例得到的各化合物1?11按照實施例26的方法配成氣霧劑。
采用標準測試圓筒,氣霧劑按照GB13917.2?2009中規定進行測試。將供試昆蟲放在圓筒裝置中,待試蟲恢復正常活動后,從殺蟲氣霧劑中定量噴射1g藥劑,1min后抽出擋板,使藥劑和試蟲接觸,立即計時,記錄被擊倒昆蟲數量,20min后,將供試蟲轉移至清潔的養蟲籠中,24h后檢查死蟲數。
根據調查數據,計算24h死亡率。規定活性分級標準:A級:90%≤24h死亡率<100;B級:75%≤24h死亡率<90%;C級:50%≤24h死亡率<75%;D級:25%≤24h死亡率<50%;E級:0%≤24h死亡率<25%。
試驗結果表明:本發明11個化合物中對庫蚊具有顯著的殺蟲效果,A級活性有7個,分別為,化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、化合物5、化合物6和化合物11;D級有4個,分別為化合物7、化合物8、化合物9、化合物10。
方法B(對家蠅殺蟲效果):
分別將實施例得到的各化合物1?11按照實施例26的方法配成氣霧劑。
采用標準測試圓筒,氣霧劑按照GB13917.2?2009中規定進行測試。將供試昆蟲放在圓筒裝置中,待試蟲恢復正常活動后,從殺蟲氣霧劑中定量噴射1g藥劑,1min后抽出擋板,使藥劑和試蟲接觸,立即計時,記錄被擊倒昆蟲數量,20min后,將供試蟲轉移至清潔的養蟲籠中,24h后檢查死蟲數。
根據調查數據,計算24h死亡率。規定活性分級標準:A級:90%≤24h死亡率<100;B級:75%≤24h死亡率<90%;C級:50%≤24h死亡率<75%;D級:25%≤24h死亡率<50%;E級:0%≤24h死亡率<25%。
試驗結果表明:本發明化合物對家蠅具有顯著的殺蟲效果,特別是11個化合物中具有A級活性有4個,分別為化合物1、化合物5、化合物6、化合物11;B級1個,為化合物3;C級4個,分別為化合物2、化合物4、化合物7、化合物9;D級有2個,分別為化合物8、化合物10。
具體實施方式
實施例1
本例說明5?氟尿嘧啶乙酸的合成
在四口燒瓶中加入KOH1.12g(20mmol)、H2O15mL,溶解后加入5?氟尿嘧啶2.6g(20mmol)和氯乙酸1.82g(22mmol)的10mL水溶液,完畢后繼續反應6h。反應結束后,用濃鹽酸調節pH至2,有大量白色固體析出,過濾,水洗,用水重結晶得產物3.0g,收率為80%。產物熔點:289?291℃。
實施例2
本例說明5?氟尿嘧啶酰胺醇的合成
在三口燒瓶中加入5?氟尿嘧啶乙酸3.76g(20mmol),用50mLDMF溶解,攪拌1h。室溫下緩慢滴加乙醇胺1.6g(24mmol),回流反應24h。反應結束后,濃縮溶劑后加水100mL,有大量固體析出,過濾,水洗,用乙醇重結晶,得產物3.18g,收率69%。產物熔點:253?256℃。
實施例3
本例說明3?甲基?1?苯基?1H?吡唑?5?羧酸合成
在四口燒瓶中加入苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?苯基?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流2h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?苯基?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流2h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率58.2%,熔點192?194℃。
實施例4
本例說明3?甲基?1?苯基?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物1)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?苯基?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應24h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率68.4%,熔點:176?178℃。
1H NMR:2.28(3H,s),3.36(2H,t),4.15(2H,t),4.29(2H,s),6.92(1H,s),7.42~7.49(5H,m),7.97(1H,d),8.30(1H,t),11.82(1H,s)
實施例5
本例說明3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入4?甲氧基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流3h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流4h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率60.2%,熔點164?168℃。
實施例6
本例說明3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物2)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應24h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率71.1%。熔點:202?203℃。
1H NMR:2.26(3H,s),3.35(2H,t),3.81(3H,s),4.13(2H,t),4.29(2H,s),6.88(1H,s),6.98~7.34(4H,m),7.96~7.98(1H,d),8.30(1H,s),11.82(1H,s)
實施例7
本例說明3?甲基?1?(4?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入4?甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(4?甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流2h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流3h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率59.4%,熔點203?206℃。
實施例8
本例說明3?甲基?1?(4?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物3)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(4?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應20h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率65.9%。熔點:198?201℃。
1H NMR:2.27(3H,s),2.49~2.51(3H,m),3.35(2H,d),4.13~4.15(2H,t),4.28(2H,s),6.89(1H,s),7.25~7.30(4H,m),7.96(1H,d),8.29(1H,s),11.80(1H,d)
實施例9
本例說明3?甲基?1?(4?硝基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入4?硝基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得產物5?羥基?3?甲基?1?(4?硝基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流4h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?硝基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流2h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得黃色固體。收率58.4%,熔點231?233℃。
實施例10
本例說明3?甲基?1?(4?硝基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物4)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(4?硝基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應26h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率62.1%。熔點:289?292℃。
1H NMR:2.27(3H,s),3.35(2H,d),4.15(2H,s),4.28(2H,s),6.92(1H,s),7.93(1H,d),8.05~8.40(4H,m)8.30(1H,s),11.81(1H,s)
實施例11
本例說明3?甲基?1?(3?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入3?甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應3h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(3?甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流2h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流3h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率56.3%,熔點158?160℃。
實施例12
本例說明3?甲基?1?(3?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物5)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(3?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應18h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率64.2%。熔點:184?187℃。
1H NMR:2.26(3H,s),2.35(3H,s),3.34(2H,d),4.16~4.18(2H,t),4.28(2H,s),6.90(1H,s),7.18~7.24(3H,t),7.33(1H,t),7.9(1H,d),8.30(1H,s),11.81(1H,s)
實施例13
本例說明3?甲基?1?(2?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入2?甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(2?甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流3h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(2?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物Ⅲ和20ml50%NaOH,加熱回流2h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率63.5%,熔點164?166℃。
實施例14
本例說明3?甲基?1?(2?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物6)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(2?甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應24h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率75.3%。熔點:187?189℃。
1H NMR:1.96(3H,s),2.08(3H,s),3.43~3.44(2H,m),4.23~4.25(2H,t),4.29(2H,s),6.78(1H,s),7.31~7.49(4H,m),7.99(1H,d),8.39(1H,t),11.80(1H,s)
實施例15
本例說明3?甲基?1?(3,5?二甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入3,5?二甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應4h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(3,5?二甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流2h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(3,5?二甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流3h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率54.3%,熔點162?164℃。
實施例16
本例說明3?甲基?1?(3,5?二甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物7)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(3,5?二甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應18h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率65.9%。熔點:223?226℃。
1H NMR:2.26(3H,s),2.35(3H,s),3.43~3.45(2H,t),4.23~4.26(2H,t),4.28(2H,d)6.82(1H,d),7.08(3H,m),8.10(1H,s),8.30(1H,t),11.80(1H,s)。
實施例17
本例說明3?甲基?1?(4?三氟甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入4?三氟甲氧基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應2h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(4?三氟甲氧基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流3h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?三氟甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流2h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率65.2%,熔點169?173℃。
實施例18
本例說明3?甲基?1?(4?三氟甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物8)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(4?三氟甲氧基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應20h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率71.5%。熔點:172?175℃。
1H NMR:2.32(3H,s),3.41~3.45(2H,t),4.24~4.29(4H,m),6.80(1H,s),7.56~7.59(2H,d),7.72~7.75(2H,m),7.99(1H,d),8.39(1H,t),11.81(1H,s)。
實施例19
本例說明3?甲基?1?(4?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入4?三氟甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應3h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(4?三氟甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流2h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(4?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流3h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率60.2%,熔點145?148℃。
實施例20
本例說明3?甲基?1?(4?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物9)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(4?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應16h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率58.1%。熔點205?207℃。
1H NMR:2.39(3H,s),3.43~3.45(2H,m),4.26~4.29(4H,m),6.83(1H,s),7.35~7.38(1H,d),7.39~7.43(1H,d),7.45~7.50(1H,t),7.59~7.63(1H,m),7.98~8.00(1H,d),8.39(1H,s),11.85(1H,s)
實施例21
本例說明3?甲基?1?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入3?三氟甲基苯肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應3h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(3?三氟甲基苯基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流5h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流4h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率56.9%,熔點183?187℃。
實施例22
本例說明3?甲基?1?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物10)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(3?三氟甲基苯基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應28h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率73.5%,熔點:226?228℃。
1H NMR:2.36(3H,s),3.41~3.45(2H,t),4.25~3.31(2H,m),4.33~4.36(2H,m),6.82(1H,s),7.80~7.83(1H,t),7.87~7.95(3H,m),8.00~8.03(1H,d),8.42~8.49(1H,t),10.29(1H,s)
實施例23
本例說明3?甲基?1?(3?氯吡啶?2?基)?1H?吡唑?5?羧酸的合成
在四口燒瓶中加入3?氯?2?吡啶肼10mmol,乙醇15ml,溶解后加入乙酰丙酮酸乙酯1.58g(10mmol),室溫反應3h,過濾,乙醇重結晶得5?羥基?3?甲基?1?(3?氯吡啶?2?基)?4,5?二氫?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和濃鹽酸8ml,加熱回流3h。反應結束后旋干溶劑,得3?甲基?1?(3?氯吡啶?2?基)?1H?吡唑?5?羧酸乙酯。
在四口燒瓶中加入上述產物和20ml50%NaOH,加熱回流3h。反應結束后冷卻至室溫,濃鹽酸調pH到2?3,用乙酸乙酯萃取,取有機相,干燥、旋蒸、重結晶,得白色固體。收率55.3%,熔點171?174℃。
實施例24
本例說明3?甲基?1?(3?氯吡啶?2?基)?1H?吡唑?5?羧酸?2?(2?(5?氟尿嘧啶?1?基)乙酰基)乙酯的合成(化合物11)
在單口燒瓶中加入3?甲基?1?(3?氯吡啶?2?基)?1H?吡唑?5?羧酸5mmol,用DMF溶解,加入氟尿嘧啶酰胺醇5mmol,待完全溶解后回流攪拌反應16h。反應結束后,旋干溶劑,乙酸乙酯柱層析得白色固體。收率70.2%。熔點:158~160℃。
1H NMR:2.31(3H,s),3.29(2H,d),4.10?4.13(2H,t),4.28?4.30(2H,t),6.81(1H,s),7.98(1H,d),7.63?8.54(3H,m),8.30(1H,m),11.81(1H,s)
實施例25  10%濃縮乳劑:
將80份N,N?二甲基甲酰胺和10份十二烷基酚聚氧乙烯醚加入到10份本發明權利1所述的各化合物中,制成濃縮乳劑。實際使用時,加水依次稀釋250~25000倍即得各藥液。
實施例26  0.1%殺蟲氣霧劑
升溫至40℃,稱取本發明權利1所述的各化合物0.1重量份,以及D80溶劑油39.9重量份,將兩物質混合以制備殺蟲制劑。將所得制劑放入氣霧罐中,在加壓下通過閥注入丙丁烷60.0重量份,以得到殺蟲氣霧劑。
實施例27  20%可濕性粉末:
將55份高嶺土,20份硅藻土,2份木質素磺酸鈣和3份十二烷基苯磺酸鈉加入到20份本發明權利1所述的各化合物中,配制成可濕性粉末。實際使用時,將該可濕性粉末加水,依次稀釋500~50000倍即得各藥液。

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