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一種治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊及其制備方法.pdf

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一種 治療 肺脹 病肺腎 氣虛 膠囊 及其 制備 方法
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摘要
申請專利號:

CN201310126797.5

申請日:

2013.04.12

公開號:

CN103285193B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

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有權

法律詳情: 著錄事項變更IPC(主分類):A61K 36/8888變更事項:發明人變更前:葛正行變更后:葛正行 韓云霞 蔣玲 梁會 周洵 屈相玲 趙海 黃宜洲|||授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/8888申請日:20130412|||公開
IPC分類號: A61K36/8888; A61K9/48; A61P11/00; A61P1/14 主分類號: A61K36/8888
申請人: 貴陽中醫學院第二附屬醫院
發明人: 葛正行
地址: 550003 貴州省貴陽市飛山街83號貴陽中醫二附院
優先權:
專利代理機構: 貴陽中新專利商標事務所 52100 代理人: 程新敏
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201310126797.5

授權公告號:

|||103285193B||||||

法律狀態公告日:

2015.05.13|||2014.12.10|||2013.10.16|||2013.09.11

法律狀態類型:

著錄事項變更|||授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊及其制備方法,它是由黃芪、黨參、土炒白術、鹽巴戟天、鹽補骨脂、肉蓯蓉、陳皮、法半夏、炒紫蘇子、北沙參、醋南五味子、炙甘草、二氧化硅制備而成,補肺膠囊對慢性阻塞性肺疾病穩定期可以起到較好的治療作用,與單純西藥組比較,無論是從臨床癥狀的改善還是肺功能的比較,均有明顯的優勢。該中藥制劑療效顯著,無任何毒副作用,為患者提供了更多的用藥選擇。

權利要求書

權利要求書
1.   一種治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊,其特征在于:按照重量份計算,它是由中藥原料黃芪 329~129g、黨參252~92g 、土炒白術198~78g 、鹽巴戟天198~78g 、鹽補骨脂 198~78g 、肉蓯蓉198~78g、 陳皮153~53g 、法半夏153~53g 、炒紫蘇子 153~53g 、 北沙參198~78g 、 醋南五味子153~53g 、炙甘草77~37g 、二氧化硅85~25g制備而成。

2.   根據權利要求1所述治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊,其特征在于:按照重量份計算,它是由中藥原料黃芪229g 、黨參172g 、土炒白術138g 、鹽巴戟天138g、鹽補骨脂 138g、肉蓯蓉138g、陳皮103g、法半夏103g、炒紫蘇子 103g、 北沙參138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g制備而成。

3.   權利要求1或2所述治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊的制備方法,其特
征在于:以上12味藥材,浸泡0.5小時,第一次加7.5重量倍的水,第二次加6重量倍的水,煎煮二次,每次煎煮1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.35?1.40(60℃)的稠浸膏,稠浸膏冷卻后加入二氧化硅,混勻,收膏,80℃干燥,粉碎,過60目篩,再加入二氧化硅,混勻,裝入膠囊,制成硬膠囊劑,即得補肺膠囊。

說明書

說明書一種治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊及其制備方法
技術領域
本發明涉及中藥技術領域,特別是涉及一種治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊及其制備方法。 
背景技術
COPD屬于中醫“肺脹”范疇,肺脹是指多種慢性肺系疾病反復發作,遷延不愈,肺脾腎三臟虛損,從而導致肺管不利,氣道不暢,肺氣壅滯,胸膺脹滿為病理改變,以喘息氣促,咳嗽咯痰,胸部膨滿,胸悶如塞,或唇甲紫紺,心悸浮腫,甚至出現昏迷,喘脫為臨床特征的病證。肺脹是內科常見病、多發病,嚴重地威脅患者的健康與生命,尋求防治本病的有效方法是目前國內外醫學界亟待解決的課題。中醫藥治療本病有著廣闊的前景,并積累了較為豐富的經驗,有待進一步發掘與提高。肺脹的病名首見于《內經》。《靈樞·脹論》說:“肺脹者,虛滿而喘咳”。《靈樞·經脈》說:“肺手太陰之脈,……是動則病肺脹滿膨膨而喘咳。”指出了本病虛滿的基本性質和典型癥狀。隋代《諸病源候論·咳逆短氣候》記載肺脹的發病機理是由于“肺虛為微寒所傷則咳嗽,嗽則氣還于肺間則肺脹,肺脹則氣逆,而肺本虛,氣為不足,復為邪所乘,壅否不能宣暢,故咳逆短乏氣也”。氣根于腎,主于肺,肺脹患者以老年居多,本已年老體虛,下元虛憊,加之喘咳日久,積年不愈,必傷肺氣,反復發作,由肺及腎,必致肺腎俱虛。肺不主氣而氣滯,腎不納氣而氣逆,氣機當升不升,當降不降,肺腎之氣不能交相貫通,以致清氣難人,濁氣難出,滯于胸中,壅埋于肺而成肺脹。瘀血的產生,與肺,腎氣虛,氣不行血及痰濁壅阻,血澀不利有關。瘀血形成后,又因瘀而滯氣,加重痰、氣滯塞胸中,成為肺脹的重要病理環節。由此可見,肺脹的病理性質多屬標實本虛。本虛為肺腎氣虛,晚期則氣虛及陽,或陰陽兩虛。其基本病機是肺之體用俱損,呼吸機能錯亂,氣壅于胸,滯留于肺,痰瘀阻結肺管氣道,導致肺體脹滿,張縮無力,而成肺脹。目前在臨床上,基本上都是使用西藥治療該病癥,而西藥的副作用多,在治療該病例中還未見有很好療效的中藥制劑。 
發明內容
本發明所要解決的技術問題是克服現有技術的缺陷,提供一種質量易于控制的治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊及其制備方法,該中藥制劑療效好,無任何毒副作用,為患者提供了更多的用藥選擇。 
為了解決上述技術問題,本發明采用如下的技術方案: 
按照重量份計算,本發明治療肺脹病肺腎氣虛的補肺膠囊是由中藥原料黃芪 329~129g、黨參252~92g 、土炒白術198~78g 、鹽巴戟天198~78g 、鹽補骨脂 198~78g 、肉蓯蓉198~78g、 陳皮153~53g、法半夏153~53g 、炒紫蘇子 153~53g 、 北沙參198~78g 、 醋南五味子153~53g 、炙甘草77~37g 、二氧化硅 85~25g制備而成。
優選的,上述中藥膠囊是由黃芪229g 、黨參172g 、土炒白術138g 、鹽巴戟天138g、鹽補骨脂 138g、肉蓯蓉138g、陳皮103g、法半夏103g、炒紫蘇子 103g、 北沙參138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g制備而成。 
本發明還提供了前述中藥膠囊的優選制備方法:以上12味藥材,浸泡0.5小時,第一次加7.5重量倍的水,第二次加6重量倍的水,煎煮二次,每次煎煮1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.35?1.40(60℃)的稠浸膏,稠浸膏冷卻后加入二氧化硅,混勻,收膏,80℃干燥,粉碎,過60目篩,再加入適量二氧化硅,混勻,裝入膠囊,制成硬膠囊劑,即得補肺膠囊。 
方中黃芪,甘,溫,歸脾、肺經,“入肺補氣,入表實衛,為補氣諸藥之最”(《本草求真》卷5)本方用之,取其擅補脾肺之氣,脾氣旺則土能生金,肺氣足則固表實衛;補骨脂辛、苦,溫,歸腎、脾經,能補腎陽而納氣平喘,二藥相伍,益肺腎而止喘嗽,共為君藥。黨參、白術健脾益氣,助黃芪益氣扶正;巴戟天、肉蓯蓉補腎陽而益精血,助補骨脂補腎納氣,四藥共為臣藥。半夏、陳皮燥濕和胃、行氣化痰,紫蘇降氣化痰、止咳平喘,三藥既可助平喘嗽,又可暢達脾胃氣機,使補而不滯;北沙參善補肺陰、潤肺燥以鎮咳,五味子上斂肺氣,下滋腎陰而能止嗽定喘,二藥養陰以“陰中求陽”,且制陽藥之溫燥。五藥共為佐藥。炙甘草益氣和中、調和諸藥配伍,共奏補肺益腎,止咳平喘之功。 
本發明補肺膠囊主要功效:補益肺腎,納氣平喘。用于肺脹病肺腎氣虛所致 
氣喘、氣短、乏力肢冷、腰酸尿多、胸悶如窒、唇甲暗紫、舌淡苔白、脈沉細或結代者。
用法與用量:口服,一次4-6粒,一日3次。一個月為一療程。 
實驗一:制劑工藝研究
一、 工藝路線的選擇依據
(一)處方藥物理化性質及現代藥理研究
黃芪主要含皂苷類成分,黃酮類成分及多糖類成分,此外還含有氨基酸類。皂苷類和多糖類是其有效成分,主要有黃芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ,異黃芪苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ及大豆皂苷Ⅰ等。
黃芪歸肺、脾經。具有補氣升陽,生津養血的作用。藥理研究資料表明,黃芪多糖可以降低模型小鼠的氣道高反應性,降低 BALF 中炎性細胞總數及嗜酸性粒細胞和中性粒細胞比例,改善支氣管周圍炎性細胞浸潤、減輕氣道壁膠原沉積和黏液分泌,減輕氣道重塑,可用于治療哮喘。而且其皂苷類和多糖類成分均有提高人體免疫力的作用。 
因此,黃芪的主要有效成分皂苷類和多糖類均易溶于水,在本方中采取水提是合理的 
黨參主要成分為多糖類、黨參苷、甾醇類成分、三萜類成分、生物堿、內酯類成分、豆素類成分等[5],黨參多糖及皂苷類成分是其有效成分之一。
黨參歸脾、肺經。具有健脾益肺,養血生津的作用。黨參能明顯提高小鼠心肌糖元、琥珀酸脫氫酶和乳酸脫氫酶的含量,說明改善心肌能量代謝是其補氣強心的作用機制之一;能明顯提高油酸型呼吸窘迫綜合征大鼠動脈血氧分壓、血氧飽合度及降低二氧化碳分壓的作用,并能糾正大鼠酸堿平衡紊亂,維持肺有效的攝氧功能,保護大鼠肺泡上皮細胞和血細血管內皮細胞,使氣體通過氣——血屏障彌散基本正常,使肺功能穩定,氣道反應性降低。能增強網狀內皮系統的吞噬功能,故能提高機體的抗病能力,這與中醫治“氣虛”是相吻合的。從而使機體達到“扶正”作用。 
綜上所述,黨參的水溶性成分是其物質基礎,在本方中采取水提方法是合理的。 
土炒白術主要含揮發油類,多糖類成分,此外,白術還含有谷氨酸等多種氨基酸以及樹脂、白術三醇、維生素A等物質。揮發油類成分包括:蒼術酮,白術內酯類術。白術內酯類成分(白術內酯Ⅰ、白術內酯Ⅲ白、白術內酯Ⅱ、白術內酯Ⅳ、雙白術內酯、8, 9?環氧白術內酯等)為白術的抗炎、抗癌有效成分。 
白術是最常用的補氣藥,具有健脾益氣、燥濕利水作用。白術水煎劑及白術多糖具有免疫調節作用及全面的免疫增強作用;同時,白術水煎劑對絮狀表皮蘚菌、星形奴卡氏菌、腦膜炎球菌、金黃色葡萄球菌、溶血鏈球菌、枯草桿菌等均有抑制作用,具有明顯抗菌作用。 
因此,選擇水提取白術的方法是合理的。 
鹽補骨脂含有多種活性成分,如香豆素類,黃酮類及單萜酚類。其中香豆素類成分主要有的補骨脂素、異補骨脂素、補骨脂定等。黃酮類成分主要包括補骨脂甲素、補骨脂乙素等。單萜酚類成分為補骨脂酚。 
補骨脂歸腎、脾經。具有溫腎助陽,納氣平喘作用。藥理研究資料表明。補骨脂具有抗菌、抗病毒作用,對多種細菌有抑制和殺滅作用;補骨脂多糖是調節體液免疫應答水平的重要物質,能升高兩種細胞因子IL?22和IFN?2γ水平,增強機體的特異性體液免疫;補骨脂總香豆素對過敏性哮喘和藥物哮喘潛伏期有顯著的延長作用,對過敏性哮喘比藥物性哮喘有更好的保護作用,具有平喘作用。 
因此,補骨脂的活性成分大部分是水溶性的,選擇水提取方法是合適的。 
鹽巴戟天的化學成分主要由有機成分和無機成分組成。有機成分主要有蒽醌類,蒽醌糖類,氨基酸類成分,此外還含有生物堿、黃酮類化合物及多種甙類。無機成分主要含有豐富的微量元素。藥理實驗表明巴戟天具有補虛扶正作用:具有促腎上腺皮質激素樣作用,可增加體重及抗疲勞;其水煎液能升高幼鼠血中白細胞數,促進小鼠粒系祖細胞的生長,具有較強的刺激生血作用;具有免疫促進作用,其水溶性低聚糖類成分有促進細胞免疫的作用。水煎液能抑制幼年小鼠胸腺萎縮。 
巴戟天主要藥效成分均溶于水,選擇水提取方法。 
肉蓯蓉化學成分含有苯乙醇苷類、環烯醚萜類、木質素類及其它成分。苯乙醇苷類包括肉蓯蓉苷A、B、C、D、E、F ;松果菊苷;類葉升麻苷;紅景天苷等。其他類成分包括酚苷、單萜苷、生物堿、糖類、糖醇、甾醇等成分。苯乙醇苷類和多糖類成分是其有效活性成分。肉蓯蓉多糖具有調節免疫功能作用,能促進正常小鼠B 淋巴細胞的分泌和合成PFC ,從而增強了小鼠體液的免疫功能。同進其苯乙醇苷類成分能增強下丘腦—垂體—腎上腺功能,促進體內相關遞質和激素的釋放, 提高身體機能作用,達到補腎作用。 
肉蓯蓉有效成分為水溶性成分,因此,選擇水提取肉蓯蓉。 
陳皮含有揮發油類成分,黃酮類成分及多種人體生命必需的營養元素如肌醇、維生素B1、維生素C及微量元素等。其中含揮發油為1.198%?3.187%,主要包括檸檬烯、γ?松油烯、β?月桂烯、α?蒎烯等。黃酮類化合物主要為陳皮苷、新陳皮苷、川陳皮素、柚皮苷、柚皮蕓香苷及多甲氧基黃酮類成分。 
陳皮中苷類成分能抑制透明質酸酶活性,從而降低毛細血管通透性和毛細血管壁的脆性,緩解癥狀;其水提物能阻斷氯化乙酰膽堿、磷酸組胺引起的支氣管平滑肌收縮痙攣,有舒張支氣管平滑肌的作用。陳皮具有抗炎和抗過敏作用:川陳皮素能夠抑制哮喘大鼠的支氣管炎癥,顯著的減少卵清蛋白誘導的嗜酸性粒細胞的增加,也能顯著降低血中嗜酸細胞活化趨化因子水平和減少支氣管肺泡灌洗液,對抗患哮喘癥大鼠的支氣管炎癥;水提物能顯著抑制致敏家兔肺組織釋放SRS?A,且對SRS?A所致的豚鼠離體回腸收縮有阻斷作用,能抑制過敏介質釋放的某個環節或直接對抗過敏介質。 
因此陳皮具有止咳平喘作用,其物質基礎為水溶性,采取水提方法是合適的。 
法半夏主要有效成分為生物堿,尚含有半夏淀粉、脂肪酸、β?谷甾醇、氨基酸、葡萄糖苷、半夏胰蛋白酶抑制物、膽堿和豐富的微量元素。生物堿主要成分有l?麻黃堿、膽堿、鳥苷、胸苷、次黃嘌呤核苷,具有止嘔、鎮靜、鎮痛、心律失常、抗炎等作用。半夏為最常用的止咳平喘藥,具有鎮咳、祛痰作用。 
生物堿類成分一般以鹽的形式存在于中藥中,可溶于水,故結合本品所含化學成分理化性質及現代藥理、臨床研究情況,本品用加水煎煮工藝提取。 
炒紫蘇子主要含有脂肪油、氨基酸、微量元素等成分,還含有芹菜素、木犀草素等黃酮類成分。炒紫蘇子歸肺經,具有降氣化痰,止咳平喘作用。炒紫蘇子的水提物具有鎮咳和明顯的祛痰平喘作用,因此,選用水提紫蘇子是合理的。 
北沙參主要成分含香豆素類、聚炔類、木脂素類及 8?O?4’型異木脂素類、酚酸類、單萜類及烷基化糖苷等成分。香豆素類是北沙參的主要成分,其母核結構主要為 6,7 位不成環的香豆素及 6,7 位成環的線形香豆素,香豆素苷主要為葡萄糖苷和龍膽二糖苷。 
藥理實驗表明,北沙參水提液具有較好的鎮咳祛痰作用,免疫調節作用和抗菌作用。因此,選用水提北沙參。 
醋南五味子主要含有木脂素類、揮發油及其他成分。木脂素類成分主要包括五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素、五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、酯丙、酯丁、酯戊等l0種木脂素。另外,還含有多種有機酸、維生素、糖以及K,Ca,Zn,Fe等微量元素。 
藥理研究表明,南五味子具有免疫促進作用:主要通過五味子多糖對淋巴細胞、巨噬細胞、網狀內皮系統等的作用調節機體的免疫功能;南五味子水提取物對G+(金黃色葡萄球菌)、G?(大腸桿菌、乙型副傷寒沙門氏菌)細菌均有較強的抑制作用,并且在提取物較低濃度時具有較強的抑菌作用;南五味子水提取物有較強的清除氧及自由基的作用。所以,采用水提取南五味子方法。 
炙甘草的主要化學成分為主要為甘草酸及其鹽類(即甘草甜素),它們是甘草中的甜味成份,屬三萜類化合物;黃酮類化合物如甘草黃酮、甘草素、甘草苷和新甘草苷等;另外甘草中還含有大量的甘草多糖。藥理研究表明:甘草中的甘草甜素,甘草次酸等具有鹽皮質激素樣作用,對內分泌有一定的調節能力,同時又具有糖皮質激素樣作用;抗過敏反應,不僅可以預防支氣管哮喘的發作,還減少了運用激素的不良反應。同時又具有抗病毒作用。 
甘草的主要化學成分均溶于水,因此采用水提取甘草的方法是合理的。 
(二)基本工藝路線的確定 
本方為中藥復方,以硬膠囊劑應用于臨床。根據傳統用藥習慣,采用水煎煮提取方法制備硬膠囊劑,由于所得水提液浸膏含多糖類成分較多,不易干燥,故采用二氧化硅進行收膏。其基本工藝路線為:
以上十二味藥材加水煎煮提取    水提液濃縮,得稠浸膏      加入適量二氧化硅,混勻,干燥     干浸膏      成品                             
二、藥材前處理工藝研究
處方中藥材黃芪、黨參、土炒白術、鹽巴戟天、鹽補骨脂、肉蓯蓉、陳皮、法半夏、炒紫蘇子、北沙參、醋南五味子、炙甘草藥材均為《中國藥典》2010版一部收載品,由貴陽中醫學院第二附屬醫院韓云霞副主任中藥師鑒定。 
黃芪  本品為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge. var. mongholicus (Bge.) Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bge.的干燥根。春、秋二季采挖,除去須根及根頭,曬干。 
黨參  本品為桔梗科植物黨參Codonopsis pilosula (Franch.)Nannf.、素花黨參Codonopsis pilosula Nannf. var. modesta (Nannf.)L.T.Shen或川黨參Codonopsis tangshen Oliv.的干燥根。秋季采挖,洗凈,曬干。 
土炒白術  為菊科植物白術Atractylodes macrocephala Koidz.的干燥根莖。冬季下部枯黃、上部葉變脆時采挖,除去泥沙,烘干或曬干,再除去須根。本品為白術的炮制加工品。 
鹽巴戟天  為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。全年均可采挖,洗凈,除去須根,曬至六七成干,輕輕捶扁,曬干。本品為巴戟天的炮制加工品。 
鹽補骨脂  為豆科植物補骨脂Psoralea corylifolia L.的干燥成熟果實。秋季果實成熟時采收果序,曬干,搓出果實,除去雜質。本品為補骨脂的炮制加工品。 
肉蓯蓉  本品為列當科植物肉蓯蓉Cistanche deserticola Y.C.Ma或管花肉蓯蓉Cistanche tubulosa (Schrenk) Wight的干燥帶鱗葉的肉質莖。春季苗剛出土時或秋季凍土之前采挖,除去莖尖。切段,曬干。 
陳皮  本品為蕓香科植物橘Citrus reticulata Blanco及其栽培變種的干燥成熟果皮。采摘成熟果實,剝取果皮,曬干或低溫干燥。 
法半夏  本品為天南星科植物半夏Pinellia ternata (Thunb.)Breit.的干燥塊莖。夏、秋二季采挖,洗凈,除去外皮和須根,曬干。本品為半夏的炮制加工品。 
炒紫蘇子  本品為唇形科植物紫蘇Perilla frutescens (L.)Britt.的干燥成熟果實。秋季果實成熟時采收,除去雜質,曬干。本品為紫蘇子的炮制加工品。 
北沙參  本品為傘形科植物珊瑚菜Glehnia littoralis Fr.Schmidt ex Miq.的干燥根。夏、秋二季采挖,除去須根,洗凈,稍涼,置沸水中燙后,除去外皮,干燥。或洗凈直接干燥。 
醋南五味子  為木蘭科植物華中五味子Schisandra sphenanthera Rehd. et Wils.的干燥成熟果實。秋季果實成熟時采摘,曬干,除去果梗和雜質。本品為南五味子的炮制加工品。 
炙甘草  為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草Glycyrrhiza glabra L.干燥根和根莖。春、秋二季采挖,除去須根,曬干。本品為甘草的炮制加工品。 
三、工藝條件的篩選 
(一)提取工藝研究
1  藥材吸水率的測定
取1/2處方量藥材68g,用8倍量水浸泡不同時間,至藥材重量不再增加為止,測定吸水率。見表1。

由表1可知,藥材吸水率為138%,為方便操作,以吸水率為150%計算,即藥材吸水量為藥材重的1.5倍。首次加水煎煮時,以全部水提藥材多加1.5倍量水,與理論吸水率所要加的水相差不大,因此首次水提時多加1.5倍量水是合理的。 
2.正交試驗優選水提條件 
2.1正交試驗因素水平及考察指標的選擇
影響水煎煮的主要因素有:加水量、煎煮時間、煎煮次數等。本試驗在滿足藥材吸水率的條件下,浸泡0.5小時,考察加水量、煎煮時間、煎煮次數對煎煮效果的影響,三個因素各取3個水平,進行L9(34)正交試驗,以總固體物收率為考察指標,篩選水提工藝條件,因素水平表見表2?1。水提正交試驗結果見表2?2,水提正交試驗方差分析見表2?3。

2.2試驗方法和結果 
2.2.1樣品制備  稱取1/2處方量藥材68g,按正交試驗表進行試驗(表2?2)(第一次浸泡0.5小時),藥液濾過,稱定重量,備用。
2.1.2考察指標的測定 
總固體物收率測定  從上述濾液中取10ml,稱定重量后,于105℃烘至重量恒定,放入干燥器內冷卻0.5小時,稱重。


2.3結果分析:從表2?2、表2?3分析可得,各因素作用主次為B>C>A,D因素為空白作為誤差來源。因素B有顯著性影響,且B3>B2>B1,則應選擇B3為水提工藝條件參數;因素C、A均無顯著性差異,且A2>A3>A1,C3>C2>C1,選擇A2、C2為水提工藝條件,故選擇最佳水提工藝A2B3C2,即藥材浸泡0.5小時,8倍量水煎煮2次(第一次多加1.5倍量水),每次1.5小時。 
2.4 最佳工藝與次佳工藝的比較及三批樣品的工藝驗證 
本品最佳水提工藝A2B3C2,即藥材浸泡0.5小時,8倍量水煎煮2次(第一次多加1.5倍量水),每次1.5小時。但經放大樣品提取過程中發現,加水量仍然偏大,增加了提取成本。因為A因素無顯著性差異,其極差相對較小,對工藝的影響不大,故選取次佳工藝A1B3C2,即藥材浸泡0.5小時,6倍量水煎煮2次(第一次多加1.5倍量水),每次1.5小時。
做1/2處方量藥材的三批樣品工藝驗證實驗,按最佳提取工藝條件和和次佳提取工藝條件提取,測定總固體物收率,結果見表3?1,單因素方差分析見表3?2。 

結果表明:單因素方差分析表明:P>0.05,說明最佳提取工藝與次佳提取工藝之間無顯著性差異。根據節約成本的需要,選用次佳工藝。因此最終確定最佳工藝方案為A1B3C2,即藥材浸泡0.5小時,6倍量水煎煮2次(第一次多加1.5倍量水),每次1.5小時,總固體物收率為29.57%,RSD=2.27%,說明工藝穩定可行。 
3 濃縮與干燥 
3.1浸膏相對密度對浸膏干燥時間的影響 
將4倍處方量藥材272g按照最佳工藝提取,煎液濾過,備用。精密量取等量提取液,濃縮至不同相對密度,與適量二氧化硅混合,于80℃干燥,觀察干燥時間長短。 結果見表4
表4 浸膏相對密度對干燥時間的影響

試驗結果表明:浸膏濃縮至相對密度為1.35?1.40時,所用時間最短,且也易于操作,故選擇將浸膏濃縮至相對密度為1.35?1.40。
3.2干燥溫度對浸膏干燥時間的影響 
取上述提取液500ml,濃縮至相對密度為1.35?1.40,與適量二氧化硅混合,以不同溫度干燥至恒重,觀察干燥時間。見表5

由表5可知,80℃干燥速度快,易于粉碎。干燥溫度為90℃時,因其溫度過高有可能引起其有效成分的改變,故不采納。在80℃時,常壓或減壓干燥對浸膏的干燥沒有明顯差異,且常壓干燥設備比較普及,且操作簡便,因此采用80℃常壓干燥浸膏。
(二)制劑成型工藝研究 
1.制劑成型的配方研究
本制劑所得干浸膏為水提取干浸膏,由于含有大量糖類成分,黏度大,吸濕性強,不易干燥,需要加入適當的輔料才能制備成合格的膠囊劑。根據文獻研究,針對其吸濕性強,黏度大的性質,輔料擬選擇二氧化硅、淀粉。根據預實驗,如用淀粉作為輔料,不易干燥,故選用二氧化硅。以二氧化硅的用量、浸膏干燥難易程度、水溶性為指標優選輔料配比。按下表進行考察,結果見表6。

結果顯示,用稠浸膏與二氧化硅10:1比例,浸膏易干燥,故選用稠浸膏與微粉硅膠10:1混合干燥。 
2.休止角的測定 
將3只漏斗串聯并固定于水平放置的坐標紙上3cm的高度處,將浸膏粉末(60目)分別沿漏斗倒入最上面的漏斗中,直到形成的粉末圓錐體尖端接觸到最下的漏斗口為止。由坐標紙測出圓錐底部的直徑,計算出休止角(tga=H/r)。見表7。

由表7可知,干膏粉末的休止角為42.6o,說明流動性較好,便于填充膠囊。 
3.干浸膏吸濕性考察 
本品在相對濕度較大時放置有一定的吸濕性。因此,對本品的吸濕性考察,并求出臨界相對濕度。
分別稱取本品若干份(每份約0.2g),平鋪于已干燥恒重的稱量瓶中,厚度約2mm,置于7個不同的相對濕度的密閉干燥器中,打開稱量瓶蓋,按表間隔取樣,于室溫下保持72h后稱重,測定樣品的重量變化及性狀變化,并依據相對平衡濕度作圖(吸濕平衡曲線),求出臨界相對濕度。結果見表8。 

由表8試驗結果表明,吸濕性與環境的相對濕度有關,當相對濕度在58%以下時,未見明顯吸濕,臨界相對濕度為52%,因此,在生產過程中應盡量將相對濕度控制在52%以下,同時成品應盡快密閉包裝。 
4.堆密度測定 
稱取浸膏粉約5g,置10ml量筒中,手執量筒由5cm高度下落于木板上,反復振動5次后,讀取體積數,計算堆密度,結果見表10。

本品堆密度為0.85 g/ml,分裝成0.5 g/粒的膠囊后,每粒內容物體積為0.59ml,可選0號空心膠囊(容積為0.67ml)。 
取10個0號膠囊用浸膏粉試裝,稱量,平均裝量為0.4998g/粒。故確定選用0號膠囊。 
5.不同批次補肺膠囊中藥材出膏率實驗數據,見表11 

結果:通過8批次的小試,其平均出膏率為29.15%。
6.膠囊服用量確定 
服用量確定:原醫生處方生藥量為136g,為成人五日常用量,即成人日服生藥量為27.2g,按29.15%的出膏率,成人每日服用浸膏總量為8.65g,即每日服用0.5g膠囊17粒。現按制劑處方量成人日服0.5g膠囊12粒至18粒,基本滿足原處方日服生藥量。擬定日服3次,每次服用量為4?6粒。
7.包裝容器 
   將裝好的膠囊按0.5g/粒、36粒/瓶,裝入塑料瓶中密封保存,經初步穩定考察,室溫(相對濕度控制在52%)下保存180天,膠囊仍保持整潔,無粘連,變形,變硬,破裂等現象。內容物無吸潮、風化、僵硬、結塊變味等現象。
8.中試 
按擬訂制備工藝條件進行三批放大10倍生產,對生產工藝指標進行全面考核,對藥材和成品進行質量評定,考察本品制備工藝的合理性。由表12中數據顯示,按所投料理論應生產10000粒成品計,膠囊實際得率不低于85% 。工藝生產條件符合工廠大生產要求,可操作性較強,成品、藥材、半成品質量可控,成品質量穩定。
表12 中試生產工藝參數及中試產品質量檢測數據

實驗二:臨床藥效研究
一、試驗目的
通過隨機、開放、對照的設計,對補肺膠囊治療慢性阻塞性肺疾病穩定期的療效及安全性進行臨床觀察。
二、試驗設計 
1.研究對象來源
本課題所選病例均為2002年1月至2007年1月貴州省貴陽中醫二附院呼吸內科門診病人。
2.病例選擇標準 
2.1診斷標準
2.1.1西醫診斷標準:符合2007年中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組制定的GOLD《慢性阻塞性肺疾病診治指南》的標準作為COPD的納入標準:
(1)有危險因素接觸史、
(2)臨床表現
癥狀:慢性咳嗽:常為首發癥狀。初期咳嗽呈間歇性,早晨較重,以后早晚或整日均有咳嗽,但夜間咳嗽并不顯著。
咳痰:咳嗽后通常咳少量黏液性痰,部分患者在清晨較多; 
氣短或呼吸困難:是COPD的標志性癥狀,是使患者焦慮不安的主要原因,早期僅于勞力時出現,以后逐漸加重,以致日常活動甚至休息時也感氣短。
喘息和胸悶:部分患者特別是重度患者有喘息;胸部緊悶感通常于勞力后發生。 
其他癥狀:晚期患者常有體重下降、食欲減退、精神抑郁和(或)焦慮等。 
體征:早期體征可不明顯。隨疾病進展,常有以下體征: 
胸廓形態異常,包括胸部過度膨脹、前后徑增大、劍突下胸骨下角增寬及腹部膨隆等;常見呼吸變淺,頻率增快,輔助呼吸肌參加呼吸運動;患者不時采用縮唇呼吸以增加呼出氣量;由于肺過度充氣使心濁音界縮小,肺肝界降低,肺叩診可呈過清音。兩肺呼吸音可減低,呼氣延長;心音遙遠,劍突部心音較清晰響亮。
(3)理化檢查 
吸人支氣管舒張劑后FEV1<80%預計值FEV1:FVC<70%者,可確定為不能完全可逆的氣流受限。
2.1.2中醫證候診斷標準(肺腎氣虛型) 
主證: ①胸悶;②氣短;③喘息;④咳嗽;⑤咯痰、痰色白泡沫或粘稀、痰較易咯出。
次證: ①乏力;②紫紺;③易感冒、復發;④尿頻;舌脈: 舌質淡,苔薄白或白,脈細。具備以上主證及次證2 項( 含2項) 以上者,結合舌脈可診斷。 
2.1.3 中醫癥狀分級量化,詳見下列量化表: 

注:癥狀按照線性量法,按6分制:正常(無)為0分,輕為2分,中為4分,重為6分,判斷進行評分。舌象、脈象據實記錄。

注:癥狀按照線性量法,按4分制:正常(無)為0分,輕為1分,中為2分,重為3分,判斷進行評分。舌象、脈象不記分。 
2.2納入標準 
2.2.1凡呼吸內科明確診斷的COPD患者。
2.2.2符合上述中醫證型診斷標準。 
2.2.3 年齡18?65歲。 
2.2.4性別:男女兼顧。 
2.3排除標準(參照2002年衛生部頒發的《中藥新藥臨床研究指導原則》) 
(1)并發嚴重心肺功能不全者。
(2)肝功能異常。 
(3)多臟衰、深昏迷、休克患者。 
(4)有其他嚴重疾病(如:惡性腫瘤、急性心肌梗死、心力衰竭、中風急性期、嚴重精神病、慢性酒精中毒等)。 
(5)患有過敏性疾病或對本藥過敏者。 
(6)妊娠、哺乳期婦女。 
2.4剔除標準 
(1)不符合納入標準,無法判斷療效,或資料不全影響療效判斷者的患者。
(2)不按規定用藥,無法判定療效和安全性者。 
(3)不能按要求進行隨訪的患者。 
⑷治療觀察期間不能堅持治療,或出現藥物不良反應,不能堅持繼續用藥者 
⑸并發其它嚴重疾病,或病情惡化者
3觀測指標
(1) 中醫癥候體征觀察:胸悶;氣短;喘息痰鳴;咳嗽,咯痰、痰色白泡沫或粘稀、痰較易咯出;乏力;紫紺;尿頻;舌質淡,苔白,脈細等。
(2) 并注意觀察臨床癥狀、體征的變化,注意不良反應和毒副作用。 
(3)試驗前后檢查患者血氣分析及肺功能變化。 
(4)如出現不良反應,應詳細觀察并記錄(包括不良反應的臨床表現、檢測指標的異常、嚴重程度、消除方法和結果等)。 
4研究方法 
4.1研究對象分組
本課題共觀察90例COPD患者,均來自我院住院患者,隨機分為2 組,2 組年齡最小27 歲,最大65 歲。治療組60 例,男性47 例,女性13 例,平均年齡( 65 ±16. 50) 歲;對照組30 例,男性24例,女性6例,平均年齡(66± 14.00) 歲。病程最短3年,最長30年。兩組患者在性別、年齡、病程方面比較,無顯著差異,具有可比性, (P均>0. 05),具可比性。
4.2治療方法 
治療組:補肺膠囊按本院協定處方經提取、精制、濃縮、干燥、填充而成,共制成1000粒膠囊,每粒0.48g,每瓶36粒。每次4粒,每日3次,由本院制劑室提供,批號020120、03071、040526、051101。同時配合西藥常規治療,Ⅰ級按需吸入沙丁胺醇,100?200ug /次;Ⅱ -Ⅲ級規律吸入沙美特羅,50ug /次,2 次/d,必要時予復方氨茶堿片1 片,每晚口服。
對照組:西藥常規治療,Ⅰ級按需吸入沙丁胺醇,100?200 ug /次; Ⅱ -Ⅲ級規律吸入沙美特羅,50 ug /次,2 次/d,必要時予復方氨茶堿片1 片,每晚口服。 
兩組療程均為3 月,隨訪1年。觀察期間患者每2月回醫院復診1 次,當有急性加重、感冒或持續不改善的慢阻肺癥狀時回醫院復診。 
5.療效判定 
5.1 COPD的療效判定標準(參照2002版《中藥新藥臨床研究指導原則》
5.1.1臨床控制: 氣短、喘息、咳嗽癥狀消失或癥狀輕微,年內無急性發作;
5.1.2顯效: 氣短、喘息、咳嗽癥狀減輕,年內感冒和急性發作次數< 2 次,且不需住院治療;
5.1.3有效: 喘息氣短癥狀無變化,年內感冒和急性發作2 - 3 次,發作程
度較前減輕,不需住院治療或住院< 7 d; 
5.1.4無效: 臨床癥狀加重,年內感冒和急性發作次數> 3 次,需住院治療。
5.2中醫征侯療效標準 
5.2.1根據積分法判定癥候療效。
(1)評定依據  證候中主癥和次癥分級量化積分值減少。 
(2)計算公式   
分值下降率=[(治療前積分?治療后積分)÷治療前積分]×100%
5.2.2評定標準
(1)臨床控制  證候中主癥和體征全部消失,分值下降率95%以上。
(2)顯效  證候中的主癥絕大部分消失,分值下降率70%以上。 
(3)有效  證候中的主癥基本消失,分值下降率在30?70%之間。 
⑷無效 證候中的主癥有一定改善或無改善,分值下降率<30%。 
5.3 肺功能檢測療效判定標準: 治療前后檢測肺功能( 檢測期間禁止服用支氣管擴張劑及相似作用藥物) 評價以治療前、后FEV1百分點,按衛生部《呼吸藥物臨床研究指導原則》標準進行評分,以顯著改善、中度改善、輕度改善、無改善4 級評定。 
⑴顯著改善為治療后FEV1 增加35% 以上; 
⑵度改善為FEV1 增加26%?35%;
⑶輕度改善為FEV1增加15%?25%;
⑷無改善為FEV1 增加小于15%或降低。
6.統計學處理 采用SPSS11.0統計軟件進行數據處理。治療前后樣本均數以x±s表示,計量資料采用t檢驗,計數資料用X2檢驗,等級資料用Ridit檢驗。P<0.05表示有顯著性差異或相關性,P>0.05表示無顯著性差異。 
三、試驗結果 
1.主要觀察指標結果及分析
1.1兩組治療前及治療后肺功能結果。見表2

表1 表明治療后兩組患者FVc 明顯提高( P <0. 05);FEV1,FEV1% 升高極為顯著( P < 0. 01 );兩組間比較,治療組FEV1,FEV1% 顯著高于對照組(P < 0. 05)。
1.2 綜合療效分析,見表2。 
表2 兩組患者治療后綜合療效評定結果 

表2 治療組總體療效優于對照組(P < 0. 05) ;采用列聯表進行兩組臨床控制和顯效率的檢查,結果兩組臨床控制率有差異(P < 0. 05) ,而顯效率單側概率差異不顯著。
2.安全性分析 
全部病例治療觀察期間,密切監測肝腎功、三大常規均無變化,未見明顯不良反應,臨床應用具有安全性。
四、結論與討論 
貴陽中醫學院第二附屬醫院呼吸內科的補肺膠囊正是基于補益肺腎之氣在COPD 穩定期治療中的突出作用之理論而制定。該方由黃芪、黨參、土炒白術、鹽巴戟天、鹽補骨脂、肉蓯蓉、陳皮、法半夏等12 味中藥組成,其功用主治為:補益肝腎,納氣平喘。本方所治病證,為肺腎虛損,腎不納氣所致。方中黃芪,甘,溫,歸脾、肺經,“入肺補氣,入表實衛,為補氣諸藥之最”(《本草求真》卷5)本方用之,取其擅補脾肺之氣,脾氣旺則土能生金,肺氣足則固表實衛;補骨脂辛、苦,溫,歸腎、脾經,能補腎陽而納氣平喘,二藥相伍,益肺腎而止喘嗽,共為君藥。黨參、白術健脾益氣,助黃芪益氣扶正;巴戟天、肉蓯蓉補腎陽而益精血,助補骨脂補腎納氣,四藥共為臣藥。半夏、陳皮燥濕和胃、行氣化痰,紫蘇降氣化痰、止咳平喘,三藥既可助平喘嗽,又可暢達脾胃氣機,使補而不滯;北沙參善補肺陰、潤肺燥以鎮咳,五味子上斂肺氣,下滋腎陰而能止嗽定喘,二藥養陰以“陰中求陽”,且制陽藥之溫燥。五藥共為佐藥。炙甘草益氣和中、調和諸藥配伍,共奏補肺益腎,止咳平喘之功。
本實驗治療組60例,均為肺脹(肺腎氣虛)患者,入選初均伴有不同程度的胸悶、氣短、氣喘、咳嗽、咯痰、乏力、紫紺、尿頻,配合“補肺膠囊”治療,對臨床癥狀的控制,療效較單純西醫治療組緩解理想。經實驗觀察,治療組和對照組兩組患者治療后FVc 均明顯提高( P <0. 05);FEV1,FEV1% 升高極為顯著( P < 0. 01 );兩組間比較,治療組FEV1,FEV1% 顯著高于對照組(P < 0. 05)。本方選藥精煉、用量精準,全部嚴格依據藥典安全用量范圍,本全部病例治療觀察期間,密切監測肝腎功、三大常規均無變化,未見明顯不良反應,臨床服用安全可靠,具有開發價值。由此可見補肺膠囊對慢性阻塞性肺疾病穩定期可以起到較好的治療作用,與單純西藥組比較,無論是從臨床癥狀的改善還是肺功能的比較,均有明顯的優勢。 
五、典型病例 
雷清海,男,72歲,家庭住址:貴陽市北京路40號。住院號:臨床癥狀:反復咳嗽、咯痰20+年,氣喘5年,癥見:陣發性咳嗽,咯白色泡沫痰,量10?20ml/日,胸悶,氣喘,怯寒怕冷,少氣懶言,自汗、易感冒,腰酸肢軟,食欲不振,無胸痛、咯血、盜汗、鼻塞、流涕、咽痛等癥;體查:舌質淡,苔薄白,脈弦細緊,,桶狀胸,雙肺呼吸動度及語顫對稱性減弱,雙肺叩診過清音,輔助檢查:肺功能提示:FEV1/FVC 50.2%, FEV1占預計值百分比52.3%,中醫診斷為肺脹(肺腎氣虛),西醫診斷為慢性阻塞性肺疾病穩定期。予補肺膠囊4粒,每日3次,口服同時配合西醫治療,3月后,患者精神明顯好轉,無明顯咳嗽、咯痰、氣喘、氣促、胸悶、口渴癥狀,二便正常,體查:舌淡紅苔薄,脈滑,桶狀胸,雙肺呼吸動度及語顫對稱性減弱,雙肺叩診過清音,雙肺呼吸音清,未聞及干濕羅音。復查肺功能提示:FEV1/FVC 60.2%, FEV1占預計值百分比69.3%。 
  
具體實施方式
實施例1:原料:黃芪229g 、黨參172g 、土炒白術138g 、鹽巴戟天138g、鹽補骨脂 138g、肉蓯蓉138g、陳皮103g、法半夏103g、炒紫蘇子 103g、 北沙參138g 、醋南五味子103g 、炙甘草57g、二氧化硅50g。 
制備方法:以上12味藥材,浸泡0.5小時,第一次加7.5重量倍的水,第二次加6重量倍的水,煎煮二次,每次煎煮1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.35?1.40(60℃)的稠浸膏,稠浸膏冷卻后加入二氧化硅45g,混勻,收膏,80℃干燥,粉碎,過60目篩,再加入適量(1~30g)二氧化硅,混勻,使浸膏總量達500g,裝入膠囊,制成硬膠囊劑1000粒,即得補肺膠囊。 
用法用量:口服,一日3次,每次4~6粒。 
實施例2:原料:黃芪 329g、黨參252g 、土炒白術198g 、鹽巴戟天198g 、鹽補骨脂 198g 、肉蓯蓉198g、 陳皮153g 、法半夏153g 、炒紫蘇子 153g 、 北沙參198g 、 醋南五味子153g 、炙甘草77g 、二氧化硅75g。 
制備方法:以上12味藥材,浸泡0.5小時,第一次加7.5重量倍的水,第二次加6重量倍的水,煎煮二次,每次煎煮1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.35?1.40(60℃)的稠浸膏,稠浸膏冷卻后加入二氧化硅65g,混勻,收膏,80℃干燥,粉碎,過60目篩,再加入適量二氧化硅,混勻,裝入膠囊,制成硬膠囊劑,即得補肺膠囊。 
用法用量:口服,一日3次,每次4~6粒。 
實施例3:黃芪 129g、黨參92g 、土炒白術78g 、鹽巴戟天78g 、鹽補骨脂 78g 、肉蓯蓉78g、 陳皮53g 、法半夏53g 、炒紫蘇子53g 、 北沙參78g 、 醋南五味子53g 、炙甘草37g 、二氧化硅 35g。 
制備方法:以上12味藥材,浸泡0.5小時,第一次加7.5重量倍的水,第二次加6重量倍的水,煎煮二次,每次煎煮1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮至相對密度為1.35?1.40(60℃)的稠浸膏,稠浸膏冷卻后加入二氧化硅25g,混勻,收膏,80℃干燥,粉碎,過60目篩,再加入適量二氧化硅,混勻,裝入膠囊,制成硬膠囊劑,即得補肺膠囊。 

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