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一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物及其制備方法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201210053834.X

申請日:

2012.03.02

公開號:

CN103285119B

公開日:

2014.11.19

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 36/74申請日:20120302|||公開
IPC分類號: A61K36/74; A61P1/16 主分類號: A61K36/74
申請人: 中國人民解放軍第三〇二醫院
發明人: 羅生強; 孫永強; 劉紅虹; 浦仕彪; 張萍; 王伽伯; 肖小河
地址: 100039 北京市豐臺區西四環中路100號
優先權:
專利代理機構: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262 代理人: 武晶晶;楊淑媛
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法律狀態
申請(專利)號:

CN201210053834.X

授權公告號:

||||||

法律狀態公告日:

2014.11.19|||2013.10.16|||2013.09.11

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明公開了一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物,其中藥材組成為大黃,茜草,連翹,豨薟草,秦艽,甘草。還公開了該中藥組合物的制備方法及其應用。該組合物具有清熱解毒、疏肝利膽、活血化瘀的功效,主治自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化及原發性硬化性膽管炎。

權利要求書

權利要求書
1.   一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物,其特征在于,所述中藥組合物包括下列重量份數的原料:


2.   根據權利要求1所述的中藥組合物,其中各原料的重量份數如下:


3.   根據權利要求1所述的中藥組合物,其中各原料的重量份數如下:



4.   根據權利要求1?3中任一項所述的中藥組合物,其中所述中藥組合物的劑型選自片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服溶液、糖漿劑或注射劑。

5.   根據權利要求1?3中任一項所述的中藥組合物,其還包括藥學上可接受的輔料。

6.   根據權利要求1?3中任一項所述的中藥組合物,其中所述自身免疫性肝病包括自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎或者所述三種疾病中任意兩者的重疊綜合征。

7.   一種制備如權利要求1?3中任一項所述的中藥組合物的方法,其特征在于,所述方法包括以下步驟:
(1)按照所述重量份數稱取各原料;
(2)加水煎煮步驟(1)所稱取的熟大黃、茜草、連翹、豨薟草、秦艽和甘草,過濾煎液,并將濾液濃縮成相對密度為1.10?1.20(60℃)的藥液;
(3)向步驟(2)制得的所述藥液中加入乙醇,使得其含醇量為70%,充分攪拌,靜置過夜,濾去沉淀物,濾液回收乙醇并濃縮成相對密度為1.10~1.25(60℃)的清膏,干燥成干粉,加入藥學上可接受的輔料即得。

8.   根據權利7所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中所述水的量是所稱取的熟大黃、茜草、連翹、豨薟草、秦艽和甘草總重量的10倍。

9.   根據權利要求7所述的方法,其特征在于,在步驟(2)中加水煎煮的次數是2次,每次的煎煮時間為1.5小時。

10.   權利要求1?3中任一項所述的中藥組合物在制備用于治療自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化或原發性硬化性膽管炎的藥物中的應用。

說明書

說明書一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物及其制備方法
技術領域
本發明涉及一種中藥組合物,更具體地說,涉及一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物及其制備方法。
背景技術
自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases,AILD)是一組自身免疫介導的肝膽系統損傷性疾病,主要包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)、原發性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis,PBC)、原發性硬化性膽管炎(primary sclerosing cholangitis,PSC),以及這三種疾病中任意兩者的重疊綜合征(overlap syndromes)。
流行病學調查顯示,中國發現AILD患者呈上升趨勢,越來越多的人群受到AILD的威脅。該組疾病病情反復發作,遷延不愈,是導致肝衰竭的重要病因。目前對其干預措施主要是對癥支持治療,尚無根治方法。多方面報道顯示,中醫藥采用辨證施治的手段干預自身免疫性肝病,在肝功、癥狀改善、以及療效、生活質量的提高方面有其獨特效果。
對于自身免疫性肝病的治療,目前供選擇的藥物主要有激素類藥物和熊去氧膽酸(UDCA)。長期研究顯示,這些藥物對患者的遠期生存率沒有明顯益處,不能減少終點事件的發生率,且副作用明顯,患者依從性差。因此,研制治療自身免疫性肝病的新型藥物,早期截斷病情發展,阻斷炎癥組織向肝纖維化、肝硬化發展,已成為防治自身免疫性肝病的緊迫課題。
發明內容
本發明的目的是提供一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物。
本發明的另一個目的是提供制備上述中藥組合物的方法。
本發明的又一個目的是提供上述中藥組合物的應用。
具體地說,本發明提供了一種治療自身免疫性肝病的中藥組合物,其包括下列重量份數的原料:

其中,各原料的優選重量份為:

其中,各原料更優選的重量份為:

在另外的實施方案中,本發明的藥物組合物還可包括藥學上可接受的輔料,如淀粉、糖粉、糊精、乙酰磺胺酸鉀、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂或薄膜包衣料等。
本發明的藥物組合物可以被制成適合患者服用的任何藥劑學上可接受的適當的劑型,例如可以為顆粒劑、片劑、膠囊劑、口服溶液、糖漿劑或注射劑等劑型。所述顆粒劑可以是有糖顆粒劑或無糖顆粒劑。
另外,本發明還提供了上述中藥組合物的制備方法,該制備方法包括以下步驟:
(1)按照所述重量份數稱取各原料;
(2)加水煎煮所稱取的熟大黃、茜草、連翹、豨薟草、秦艽和甘草,過濾煎液,并將濾液濃縮成相對密度為1.10?1.20(60℃)的藥液;
(3)向步驟(2)制得的所述藥液中加入乙醇,使得其含醇量為70%,充分攪拌,靜置過夜,濾去沉淀物,濾液回收乙醇并濃縮成相對密度為1.10~1.25(60℃)的清膏,干燥成干粉,加入藥學上可接受的輔料即得。
優選地,在步驟(2)中所述水的量是所稱取的熟大黃、茜草、連翹、豨薟草、秦艽和甘草總重量的10倍。
優選地,在步驟(2)中加水煎煮的次數是2次,每次的煎煮時間為1.5小時。
可以采用本領域的常規方法將本發明的中藥組合物制備成適合患者服用的任何藥劑學上可接受的適當的劑型。
其中,所述常規方法為下述方法中的至少一種:
1)加入常規輔料后,制粒、干燥、整粒,制得顆粒劑;
2)加入常規輔料后,制粒、過篩、整粒,然后壓片制得片劑;
3)加入常規輔料后,制粒、干燥、整粒,然后充填膠囊制成膠囊劑;
4)將制備方法中的步驟(3)所得清膏加水適量,用40%氫氧化鈉溶液調節PH值至7.0,冷藏,濾過,加入蔗糖適量,攪勻使溶解,加入香精適量并調節PH值至7.0,按劑量加入適量水,靜置,濾過,滅菌,灌裝后,制成口服溶液;
5)取適量蜂蜜、蔗糖加熱制成單糖漿,待糖漿溫度降至60℃以下,將制備方法中的步驟(3)所得清膏和苯甲酸鈉按一定比例混合后,加入單糖漿,并加水適量,攪拌均勻。分裝成糖漿劑;
6)將制備方法中的步驟(3)所得干粉加注射用水適量,用30%氫氧化鈉溶液調節PH值為7.4,使其充分溶解,另取葡萄糖、葡甲胺適量加注射用水適量溶解,混勻,用30%氫氧化鈉溶液調節PH值為7.5,以注射用水稀釋至所需劑量濃度,攪勻;采用事先用注射用水浸泡處理的濾膜,先用0.65μm的濾膜粗濾,再用0.45μm的濾膜進行精濾;精濾液經澄明度檢查合格后,迅速灌裝,115℃滅菌20分鐘,燈檢,包裝即得。
進一步地,本發明還提供了所述中藥組合物的應用,其用于制備治療自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化或原發性硬化性膽管炎的藥物。
本發明所述藥物組合物的配伍原則及各組分藥性如下:
本發明所述的配方中,熟大黃為君藥,取其解毒活血祛瘀之功效。《本經》言:“下瘀血,破癥瘕積聚調中和食,安和五臟。”由于熟大黃切中本病氣滯血瘀,夾雜濕、熱、毒的病機,故為君藥。
茜草,性味苦寒,歸肝經,具有涼血止血、祛瘀、通經的作用,《本草綱目》言:“茜草,通經脈,活血行血”;連翹,味苦,性微寒,歸肺、心、小腸經,能清熱解毒,消腫散結。二者共為臣藥。
秦艽,性味辛苦微寒,歸胃、肝、膽經,具有祛風濕、通絡止痛、退虛熱、清濕熱的功效;豨簽草,苦、辛、寒,歸肝、腎經。祛風濕,通經活絡,清熱解毒。
甘草,味甘,性平,有益氣補中、調和諸藥的功效,行使藥之功效。
從現代藥理藥效學研究來看,本發明所述的配方中中藥所含活性成分如大黃素等羥基蒽醌類成分具有對免疫功能的雙向調節及對炎性細胞因子的抑制作用;茜草、秦艽能調節細胞免疫功能,豨簽草、甘草有明顯抑制免疫作用。
初步藥效學實驗研究表明,該中藥組合物能改善四氯化碳誘發的肝纖維化,膽總管結扎肝纖維化和血吸蟲肝纖維化模型大、小鼠肝纖維化程度,降低血清轉氨酶活力,降低血清膽紅素和總膽汁酸含量;對刀豆蛋白A(ConA)所致免疫性肝損傷大鼠,該中藥組合物能顯著升高血清超氧化物歧化酶(SOD)含量,降低丙二醛(MDA)和腫瘤壞死因子(TNF?α)含量。
本發明的中藥組合物以清熱解毒,疏肝利膽、活血化瘀為主要功效,善治肝膽郁滯、濕熱內蘊、氣滯血瘀證之自身免疫性肝病。
具體實施方式
下面通過實施例來描述本發明的實施方式,對于本領域的技術人員應當認識到,這些具體的實施例僅表明為了達到本發明的目的而選擇的實施技術方案,并不是對技術方案的限制。根據本發明的教導,結合現有技術對本發明技術方案的改進是顯然的,都屬于本發明保護的范圍。
實施例1
組方:
熟大黃1000份  茜草1000份
連翹1000份    豨薟草1000份
秦艽1000份    甘草1000份
制備方法:
(1)按照所述重量份稱取各種原料;
(2)將步驟(1)所稱取的熟大黃、茜草、連翹、豨薟草、秦艽和甘草,加10倍量水,煎煮2次,每次1.5小時,合并煎液,濾過,濾液濃縮成相對密度為1.10?1.20(60℃)的藥液;
(3)向步驟(2)制得的所述藥液中加入乙醇,使得其含醇量為70%,充分攪拌,靜置過夜,濾去沉淀物,濾液回收乙醇并濃縮成相對密度為1.10~1.25(60℃)的清膏,干燥成干粉;
(4)將步驟(3)所得干粉加入微晶纖維素后,制粒、干燥、整粒,制得顆粒劑。
實施例2
組方:
熟大黃1200份  茜草1500份
連翹1500份    豨薟草1200份
秦艽1200份    甘草1000份
制備方法:制備方法與實施例1相同。
實施例3
組方:
熟大黃1500份  茜草1200份
連翹1500份    豨薟草1500份
秦艽1200份    甘草1000份
制備方法:制備方法與實施例1相同。
實施例4
組方:
熟大黃1000份  茜草1200份
連翹1200份    豨薟草1000份
秦艽1200份    甘草500份
制備方法:制備方法與實施例1相同。
實施例5
熟大黃2000份  茜草2500份
連翹2000份    豨薟草1500份
秦艽1200份    甘草1200份
制備方法:制備方法與實施例1相同。
實施例6 臨床研究
以下通過本發明所述的中藥組合物的藥效學研究來進一步闡述本發明所具有的有益效果。
根據本發明的實施例1制得的顆粒劑,9克(含中藥組合物4.14克,相當于33.5克生藥),成人劑量為18克/天,分兩次口服。
熊去氧膽酸(UDCA)膠囊,302醫院制劑,批號:20111007,250mg/次,三次/天;波尼松片,太平洋制藥有限公司,批號:110305,30mg/次/天。
6.1 選擇病例
6.1.1 選擇對象為原發性膽汁性肝硬化,原發性膽汁性肝硬化合并原發性硬化性膽管炎,原發性膽汁性肝硬化合并自身免疫性肝炎患者。
6.1.2 年齡39?60歲,性別不限。排除妊娠、哺乳期婦女,肝性腦病,消化道出血,病毒性、藥物性、酒精性肝炎及其他自身免疫性肝損害患者。
6.2 病例診斷標準
中醫辨證按全國統編中醫院校教材制定;
西醫診斷參照2000美國肝病學會(AASLD)各型自身免疫性肝病的診斷標準。
6.3 治療方案
6.3.1 病例分組:
①PBC:熊去氧膽酸(UDCA)組32例,中藥組合物組34例;
②PSC:UDCA組14例,中藥組合物組17例;
③AIH:波尼松組41例,中藥組合物組44例;
6.3.2 觀察項目:總膽紅素(TBIL)、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶升高(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、總膽汁酸(TBA)、白蛋白(ALB)、γ?谷氨酰轉肽酶(γ?GT)、膽堿酯酶(CHE)。
6.3.3 療效評價:參考總后衛生部《臨床疾病診斷依據治愈好轉標準》。
治愈:肝移植術后,癥狀消失,肝功能恢復正常,無排斥反應;
好轉:瘙癢、黃疸減輕,凝血酶原缺乏改善,血清堿性磷酸酶、膽紅素等下降,穩定;
無效:經治療病情無好轉,未達到上述標準者。
本研究無1例為肝移植患者,故僅分好轉及無效。
6.3.4 觀察周期:4周。
6.4 結果
6.4.1 PBC:
6.4.1.1 本發明中藥組合物組有26例(81.3%)好轉,UDCA組有20例好轉(58.8%),兩者比較有統計學意義(p<0.05)。
6.4.1.2 生化學比較:中藥組合物組與UDCA組治療前各項指標均無統計學差異,各組內治療后較治療前比較,TBIL、ALP、γ?GT、ALT、AST均有明顯下降,ALB、TBA、CHE變化不明顯。兩組相比較,組合物組較UDCA組TBIL、ALP下降明顯,差別有統計學意義,見表1(*p<0.05,△p<0.01)。
表1 兩組治療前后有差異的生化學指標

6.4.2 PSC:
6.4.2.1 本發明的中藥組合物組有11例(78.6%)好轉,UDCA組有12例好轉(64.7%),兩者比較有統計學意義(p<0.05)。
6.4.2.2 生化學比較:中藥組合物組與對照組治療前各項指標均無統計學差異,各組內治療后較治療前比較,TBIL、ALP、γ?GT、ALT、AST均有明顯下降,ALB、TBA、CHE變化不明顯。兩組相比較,組合物組較UDCA組AST、ALP下降明顯,差別有統計學意義,見表2(*p<0.05,△p<0.01)。
表2 兩組治療前后有差異的生化學指標

6.4.3 AIH:
6.4.3.1 本發明的中藥組合物組有38例(86.4%)好轉,UDCA組有30例好轉(73.2%),兩者比較有統計學意義(p<0.05)。
6.4.3.2 生化學比較:中藥組合物組與對照組治療前各項指標均無統計學差異,各組內治療后較治療前比較,TBIL、ALP、γ?GT、ALT、AST均有明顯下降,ALB、TBA、CHE變化不明顯。兩組相比較,組合物組較UDCA組AST、ALT下降明顯,差別有統計學意義,見表3(*p<0.05,△p<0.01)。
表3 兩組治療前后有差異的生化學指標


綜上所述,中藥組合物具有療效突出、副作用小等特點,與波尼松、UDCA對照組相比,該中藥組合物能夠顯著改善患者乏力、納差、腹脹、皮膚瘙癢、腹水等臨床癥狀,顯著降低TBIL、ALP、γ?GT、ALT、AST(p<0.05),患者總有效率高于波尼松、UDCA組(p<0.05),可顯著減輕自身免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎患者的組織病理學病變程度,還具有調節機體免疫力等方面的效果,可延緩自身免疫性肝病病情發展進程。
以上所述,僅為本發明的較佳實施例,并非對本發明作任何形式上和實質上的限制,凡熟悉本專業的技術人員,在不脫離本發明技術方案范圍內,當可利用以上所揭示的技術內容,而作出的些許更動、修飾與演變的等同變化,均為本發明的等效實施例;同時,凡依據本發明的實質技術對以上實施例所作的任何更動、修飾與演變,均仍屬于本發明的技術方案的范圍內。

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一種 治療 自身 免疫性 肝病 中藥 組合 及其 制備 方法
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