鬼佬大哥大
  • / 17
  • 下載費用:30 金幣  

蔗糖鐵注射液及其制法.pdf

摘要
申請專利號:

CN201310298423.1

申請日:

2013.07.16

公開號:

CN103340827B

公開日:

2014.12.10

當前法律狀態:

授權

有效性:

有權

法律詳情: 授權|||實質審查的生效IPC(主分類):A61K 9/08申請日:20130716|||公開
IPC分類號: A61K9/08; A61K31/7016; A61P7/06 主分類號: A61K9/08
申請人: 成都天臺山制藥有限公司
發明人: 趙東明; 賈紅軍; 谷娟; 潘旭; 余茹; 董國明
地址: 611531 四川省成都市邛崍市天興大道88號天臺山制藥
優先權:
專利代理機構: 代理人:
PDF完整版下載: PDF下載
法律狀態
申請(專利)號:

CN201310298423.1

授權公告號:

103340827B||||||

法律狀態公告日:

2014.12.10|||2013.11.06|||2013.10.09

法律狀態類型:

授權|||實質審查的生效|||公開

摘要

本發明涉及蔗糖鐵注射液及其制法。具體地說,本發明涉及一種蔗糖鐵注射液,其中包含作為活性成分的蔗糖鐵、任選的酸堿調節劑、和注射用水,該注射液的pH值為10.0~11.5,滲透壓為1100~1400mOsmol/L,每1ml中含有15~25mg鐵和240~400mg蔗糖,其渾濁點以pH計在4.4~5.3范圍內,其重均分子量(Mw)在34000–60000Da范圍內,數均分子量(Mn)不小于24000Da,分子量分布(以Mw/Mn計)小于1.7。本發明蔗糖鐵注射液特別地可用于治療缺鐵性貧血,特別是蔗糖鐵注射液可通過滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥而適用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑治療的病人,例如口服鐵劑不能耐受的病人以及口服鐵劑吸收不好的病人。

權利要求書

權利要求書
1.  一種蔗糖鐵注射液,其中包含作為活性成分的蔗糖鐵、任選的酸堿調節劑、和注射用水,該注射液的pH值為10.0~11.5。

2.  根據權利要求1的蔗糖鐵注射液,其特征在于:
滲透壓為1100~1400mOsmol/L;
每1ml中含有15~25mg(例如18~22mg,例如19~21mg,例如約20mg)鐵;
每1ml中含有240~400mg(例如260~380mg,例如270~330mg,例如300~330mg,例如約320mg)蔗糖;和/或
所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液。

3.  根據權利要求1-2的蔗糖鐵注射液,其在經冷熱循環處置后,以燈檢法檢查,可見異物檢出率小于8%,特別是小于5%,更特別是小于3%。

4.  根據權利要求1-3的蔗糖鐵注射液,其特征在于:
其渾濁點以pH計在4.4~5.3范圍內;
其重均分子量(Mw)在34000–60000Da范圍內,例如在34000–54000Da范圍內;
其特征在于:數均分子量(Mn)不小于24000Da;和/或
其分子量分布(以Mw/Mn計)小于1.7。

5.  根據權利要求1-4的蔗糖鐵注射液,其基本上是照以下步驟的方法制備得到:
(a)將處方計算量的蔗糖鐵用溶解于適量注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.05~0.2%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.5~6.5,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附20~30分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附10~15分鐘,過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。

6.  根據權利要求5的蔗糖鐵注射液,其中步驟(a)中適量注射用水可以是處方全量的30~60%的注射用水,例如可以是處方全量的45~55%的注射用水,例如可以是處方全量的約50%的注射用水。

7.  根據權利要求5的蔗糖鐵注射液,其中步驟(b)中用1M鹽酸溶液調節溶液的 pH值至5.8~6.2。

8.  根據權利要求1的蔗糖鐵注射液,其為單劑量制劑,每一單位劑量中包含的蔗糖鐵以鐵(Fe)計其量在10~500mg范圍內,例如約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、或約500mg。

9.  制備權利要求1-8任一項所述蔗糖鐵注射液的方法,其基本上包括以下步驟:
(a)將處方計算量的蔗糖鐵用溶解于適量注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.05~0.2%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.5~6.5,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附20~30分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附10~15分鐘,過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。

10.  根據權利要求9的方法,其中步驟(a)中適量注射用水是處方全量的45~55%的注射用水;和/或,步驟(b)中用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.8~6.2。

說明書

說明書蔗糖鐵注射液及其制法
技術領域
本發明涉及一種含鐵的藥物組合物,特別是涉及一種含有蔗糖鐵的藥物組合物,更特別地涉及一種含有蔗糖鐵的注射液。本發明還涉及該組合物的制備方法。本發明組合物特別地可用于治療缺鐵性貧血,特別是本組合物可通過滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥而適用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑治療的病人,例如口服鐵劑不能耐受的病人以及口服鐵劑吸收不好的病人。
背景技術
眾所周知,鐵是人體必須的微量元素,由于攝入不足,利用受限或其他原因引起的鐵缺乏相當普遍,缺鐵性貧血是當今世界上分布最廣的營養缺乏病。因此,除積極進行膳食調整,增加富鐵食物的攝入外,各種補鐵劑和鐵強化食品的研究也十分必要。目前常用的鐵劑如:硫酸亞鐵,存在著鐵離子的腥澀味,致口感不佳,又有胃腸道刺激性,易致惡心、嘔吐的缺點,難于堅持使用;而且亞鐵容易氧化成高鐵,致使生物利用度下降;而利用動物蛋白提取的血紅素作為補鐵劑,吸收效果好,但是原料來源少,成本高。使用蔗糖制得的注射液沒有上述口服鐵的缺點,而且快速高效、定位準確、危險性低。蔗糖鐵是由氫氧化鐵膠體和蔗糖絡合制備的,是一種水溶性的氫氧化鐵蔗糖復合物,其包含的鐵處于非離子狀態。在分子中氫氧化鐵膠體組成多核鐵母核,而蔗糖通過其活潑羥基取代鐵母核表面的水分子與之結合,二者的結合力為非共價鍵分子間力。在蔗糖鐵中,蔗糖作為氫氧化鐵膠體的增溶劑存在,蔗糖與氫氧化鐵膠體存在一個動態的平衡。這種多核約氫氧化鐵核心被大量非共價鍵的蔗糖分子淺淺的包繞,從而形成一個大約43Kda的大分子復合物(特別是蔗糖鐵的分子量(Mw)通常在約34000至60000道爾頓范圍內),該多核心的鐵復合物結構上類似于天然存在的鐵蛋白。該物質穩定性良好,可保證在生理狀態下沒有離子鐵釋放,這種穩定性能夠很好的適應生理性鐵的吸收利用,因此,局部組織反應和其他不良反應幾乎沒有發生。對蔗糖鐵穩定性的控制主要是通過控制其濁點來實現的。
具有合適的分子量范圍和具有合適的穩定性是蔗糖鐵在生理狀態下有序釋放生 理性鐵和避免不良反應的很重要的前提條件。同時保證獲得的注射液在不溶性微粒、熱源、微生物限度等指標上符合藥典對注射液的通用規定也是保證注射液安全性的條件。但是如上所述,蔗糖鐵分子中蔗糖和鐵核的結合是鍵能相對較小的非共價鍵,所以如何保證在蔗糖鐵注射液的制劑工藝中,原料藥有效組分蔗糖鐵分子的分子量和穩定性不發生變化是十分重要的。
蔗糖鐵作為靜脈鐵劑已經有較長的使用時間,例如在中國臨床上應用的有商品名為維樂福(Venofer)的蔗糖鐵注射液(藥品注冊證號H20080403,規格為5ml:100mg鐵和1.6g蔗糖)以及其它一些廠家生產的產品。雖然蔗糖鐵注射液在化學上總體是穩定的,但是已知蔗糖鐵注射液有出現物理不穩定的現象,例如出現沉淀物的現象,特別是在貯藏溫度出現波動的情況下,例如,維樂福市售品說明書中明確記載其貯藏條件為:“在4℃~25℃溫度下貯存于原裝硬紙盒中。避免過熱,不要冷凍。錯誤的儲存會導致形成肉眼可見的沉淀物”。而在FDA批準的Venofer注射液藥品說明書中亦明確記載了其更為嚴格的貯藏條件:“在20°C~25°C下保存,允許在15°~30°C之間波動,不得冷凍”。另外,本發明人已經發現現有的一些產品在溫度較低情況下貯藏時會有較大機率的沉淀發現。
因此,本領域仍然需要有一種新的方法來制備蔗糖鐵注射液,期待這種蔗糖鐵注射液具有良好的性能例如物理穩定性和/或化學穩定性。
發明內容
本發明的目的在于提供一種新的方法來制備蔗糖鐵注射液,期待這種蔗糖鐵注射液具有良好的性能例如物理性能和/或化學性能。本發明人令人驚奇地發現使用特定的處理工序配制的蔗糖鐵注射液顯示出在物理性能和/或化學性能方面至少一種出人意料的有益效果。本發明基于此發現而得以完成。
為此,本發明第一方面提供了一種蔗糖鐵注射液,其中包含作為活性成分的蔗糖鐵,任選的酸堿調節劑(在本發明中亦可稱為pH調節劑),和注射用水。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其pH值為10.0~11.5,例如為10.5~11.1,例如為10.5~11.0,例如為10.7~10.9。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其滲透壓為1100~1400mOsmol/L,例如為1150~1350mOsmol/L,例如為1200~1300mOsmol/L,例如約為1250mOsmol/L。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其每1ml中含有15~25mg鐵,例如每1ml中含有18~22mg鐵,例如每1ml中含有19~21mg鐵,例如每1ml中含有約20mg鐵。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其每1ml中含有240~400mg蔗糖,例如每1ml中含有260~380mg蔗糖,例如每1ml中含有270~330mg蔗糖,例如每1ml中含有300~330mg蔗糖,例如每1ml中含有約320mg蔗糖。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其每1ml中含有蔗糖鐵以鐵計為15~25mg(例如18~22mg,例如19~21mg,例如約20mg)。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其每1ml中含有蔗糖鐵以蔗糖計為240~400mg(例如260~380mg,例如270~330mg,例如300~330mg,例如約320mg)。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其每1ml中含有蔗糖鐵以鐵計為15~25mg(例如18~22mg,例如19~21mg,例如約20mg),以蔗糖計為240~400mg(例如260~380mg,例如270~330mg,例如300~330mg,例如約320mg)。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其中所述的酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個實施方案中,所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液,例如1M鹽酸溶液或者1M氫氧化鈉溶液。在一個實施方案中,所述的酸堿調節劑是氫氧化鈉溶液,例如1M氫氧化鈉溶液。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其在經冷熱循環處置后,照2010年版中華人民共和國藥典二部(在本發明中可簡稱“中國藥典2010版二部”或類似簡稱)附錄IX H可見異物檢查法中的第一法(燈檢法)(該方法在本發明中亦可簡稱為“燈檢法”或類似簡稱)進行檢查,可見異物檢出率小于8%,特別是小于5%,更特別是小于3%。
在本發明中,上述“冷熱循環處置”是指,使經上述燈檢法檢測均未檢測到可見異物的注射液至少100瓶,在25±1°C的溫度下放置3天,接著轉移到4±1°C的溫度下放置3天,完成一次冷熱循環;如此重復進行以在30天內總計完成五次冷凍循環。
在本發明中,上述“可見異物”包括明顯可見異物和微細可見異物二者的總和。
在本發明中,上述“可見異物檢出率”是指,經燈檢法檢測均未檢測到可見異物的注射液至少100瓶,在經歷五次冷凍循環的所述冷熱循環處置后,再經燈檢法檢查各 瓶注射液中的可見異物,檢出可見異物的注射液瓶數占總試驗瓶數的百分數。
已經出人意料地發現,經本發明方法制備得到的蔗糖鐵注射液具有比之于現有技術獲得的蔗糖鐵注射液顯著更低的可見異物檢出率。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其基本上是照以下步驟的方法制備得到:
(a)將處方計算量的蔗糖鐵用溶解于適量注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.05~0.2%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.5~6.5,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附20~30分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附10~15分鐘,過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其中步驟(a)中適量注射用水可以是處方全量的30~60%的注射用水,例如可以是處方全量的45~55%的注射用水,例如可以是處方全量的約50%的注射用水。
根據本發明第一方面任一實施方案的蔗糖鐵注射液,其中步驟(b)中用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.8~6.2。
進一步地,本發明第二方面提供了制備蔗糖鐵注射液(例如本發明第一方面任一實施方案所述蔗糖鐵注射液)的方法,其基本上包括以下步驟:
(a)將處方計算量的蔗糖鐵用溶解于適量注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.05~0.2%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.5~6.5,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附20~30分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附10~15分鐘,過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(a)中適量注射用水可以是處方全量的30~60%的注射用水,例如可以是處方全量的45~55%的注射用水,例如可以 是處方全量的約50%的注射用水。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中步驟(b)中用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.8~6.2。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液包含作為活性成分的蔗糖鐵,任選的酸堿調節劑(在本發明中亦可稱為pH調節劑),和注射用水。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液的pH值為10.0~11.5,例如為10.5~11.1,例如為10.5~11.0,例如為10.7~10.9。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液的滲透壓為1100~1400mOsmol/L,例如為1150~1350mOsmol/L,例如為1200~1300mOsmol/L,例如約為1250mOsmol/L。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液其每1ml中含有15~25mg鐵,例如每1ml中含有18~22mg鐵,例如每1ml中含有19~21mg鐵,例如每1ml中含有約20mg鐵。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液其每1ml中含有240~400mg蔗糖,例如每1ml中含有260~380mg蔗糖,例如每1ml中含有270~330mg蔗糖,例如每1ml中含有300~330mg蔗糖,例如每1ml中含有約320mg蔗糖。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液其每1ml中含有蔗糖鐵以鐵計為15~25mg(例如18~22mg,例如19~21mg,例如約20mg)。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液其每1ml中含有蔗糖鐵以蔗糖計為240~400mg(例如260~380mg,例如270~330mg,例如300~330mg,例如約320mg)。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述蔗糖鐵注射液其每1ml中含有蔗糖鐵以鐵計為15~25mg(例如18~22mg,例如19~21mg,例如約20mg),以蔗糖計為240~400mg(例如260~380mg,例如270~330mg,例如300~330mg,例如約320mg)。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其中所述的酸堿調節劑選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、鹽酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其組合。在一個實施方案中,所述的酸堿調節劑是鹽酸溶液或者氫氧化鈉溶液,例如1M鹽酸溶液或者1M氫氧化鈉溶液。在一個實施方案中,所述的酸堿調節劑是氫氧化鈉溶液,例如1M氫氧化鈉溶液。
根據本發明第二方面任一實施方案的方法,其所制備的蔗糖鐵注射液在經冷熱循 環處置后,照2010年版中華人民共和國藥典二部(在本發明中可簡稱“中國藥典2010版二部”或類似簡稱)附錄IX H可見異物檢查法中的第一法(燈檢法)(該方法在本發明中亦可簡稱為“燈檢法”或類似簡稱)進行檢查,可見異物檢出率小于8%,特別是小于5%,更特別是小于3%。在本發明中,上述“冷熱循環處置”是指,使經上述燈檢法檢測均未檢測到可見異物的注射液至少100瓶,在25±1°C的溫度下放置3天,接著轉移到4±1°C的溫度下放置3天,完成一次冷熱循環;如此重復進行以在30天內總計完成五次冷凍循環。在本發明中,上述“可見異物”包括明顯可見異物和微細可見異物二者的總和。在本發明中,上述“可見異物檢出率”是指,經燈檢法檢測均未檢測到可見異物的注射液至少100瓶,在經歷五次冷凍循環的所述冷熱循環處置后,再經燈檢法檢查各瓶注射液中的可見異物,檢出可見異物的注射液瓶數占總試驗瓶數的百分數。
在本發明上述制備方法的步驟中,雖然其描述的具體步驟在某些細節上或者語言描述上與下文具體實施方式部分的制備例中所描述的步驟有所區別,然而,本領域技術人員根據本發明全文的詳細公開完全可以概括出以上所述方法步驟。
本發明的任一方面的任一實施方案,可以與其它實施方案進行組合,只要它們不會出現矛盾。此外,在本發明任一方面的任一實施方案中,任一技術特征可以適用于其它實施方案中的該技術特征,只要它們不會出現矛盾。下面對本發明作進一步的描述。
本發明所引述的所有文獻,它們的全部內容通過引用并入本文,并且如果這些文獻所表達的含義與本發明不一致時,以本發明的表述為準。此外,本發明使用的各種術語和短語具有本領域技術人員公知的一般含義,即便如此,本發明仍然希望在此對這些術語和短語作更詳盡的說明和解釋,提及的術語和短語如有與公知含義不一致的,以本發明所表述的含義為準。
在本發明中,符號%,根據其所使用的語境,可以具有本領域技術人員容易理解的含義。
在配制本發明的藥液時,本領域技術人員公知,可使用例如約0.45um的微孔濾膜進行粗濾過濾,在將藥液灌裝到玻璃瓶中之前,可以使用例如約0.22um的微孔濾膜進行精濾過濾以除菌,必要時可以過濾多次。
本發明提供了一種可供靜脈補鐵治療缺鐵性貧血的蔗糖鐵注射液。本發明蔗糖鐵注射液的pH值通常在10.0~11.5,例如為10.5~11.1,例如為10.5~11.0,例如為 10.7~10.9。
本發明蔗糖鐵注射液的渾濁點(例如可參照美國藥典USP35-NF30蔗糖鐵注射液渾濁點(Turbidity)項下的定義和檢測方法測定)以pH計在4.4~5.3范圍內。
本發明蔗糖鐵注射液的重均分子量(Mw)在34000–60000Da范圍內,例如在34000–54000Da范圍內。
本發明蔗糖鐵注射液的數均分子量(Mn)不小于24000Da。
本發明蔗糖鐵注射液的分子量分布(以Mw/Mn計)小于1.7。
在制備本發明蔗糖鐵注射液的過程中,對藥液進行過濾時,所用的微孔濾膜為親水性膜,這類親水性膜例如但不限于醋酸纖維膜(在本發明下文中如未特別說明均是使用醋酸纖維膜)、硝酸纖維膜、聚丙稀膜、聚醚砜膜或尼龍膜,通常而言這幾種膜的不同選擇對注射液的制備不會有不良影響。
本發明方法制備得到的蔗糖鐵注射液具有良好的性能,特別是其諸多理化參數例如注射液的pH值、渾濁點、重均分子量、數均分子量、分子量分布等參數均符合美國藥典和/或英國藥典的規定。
已經出人意料地發現,使用本發明方法制備得到的蔗糖鐵注射液在冷熱循環處置后顯示極低的可見異物檢出率;還出人意料地發現,這些蔗糖鐵注射液在經冷熱循環處置后顯示比較低的渾濁點變化率。這是現有技術完全未曾教導的。
根據本發明的蔗糖鐵注射液,其為溶液型的注射劑即注射液。在一個實施方案中,該注射液為單劑量制劑(例如玻璃瓶裝的注射液),每一單位劑量中包含的蔗糖鐵以鐵(Fe)計其量可以在10~500mg范圍內,例如但不限于約10mg、約20mg、約50mg、約100mg、約150mg、約200mg、約250mg、約300mg、約400mg、或約500mg。
鐵缺乏病例如缺鐵性貧血是臨床常見的疾病。早先,右旋糖酐鐵被研制用于治療鐵缺乏病癥,最初其經肌內注射施用于不能耐受各種口服鐵鹽制劑的缺鐵性貧血患者。參見例如Lawrence,“右旋糖酐鐵產品的研制和比較”PDA Journal of Pharmaceutical Science&Technology52(5):190-197(1998)。后來,右旋糖酐鐵也經靜脈內施用,并且發現可產生相似的有益效果。
已經研制出多種含鐵制劑。靜脈內注射膠體氫氧化鐵制劑、特別是蔗糖鐵在臨床上適用于治療接受補充紅細胞生成素治療、進行長期血液透析的患者的缺鐵性貧血。
蔗糖鐵被制備成膠體混懸液并作為前藥施用,其被網狀內皮系統的細胞攝取,釋放出鐵離子。鐵離子與運鐵蛋白結合,運鐵蛋白進而將其轉運至骨髓用于紅細胞生成 或者轉運至鐵蛋白和骨髓、脾和肝中的鐵貯存池。
鐵的生理學和代謝:人體以鐵蛋白和血鐵黃素形式貯存三價鐵。鐵蛋白包括含有貯存腔的蛋白質外殼,所述貯存腔用于容納組成約為[(FeOOH)8(Fe)OPO3H2]n的多核氫氧化鐵磷酸鐵核。鐵蛋白的蛋白質外殼、即脫鐵鐵蛋白包括24個多肽亞單位,所述的多肽亞單位形成平均分子量為約440000的脫鐵鐵蛋白分子。脫鐵鐵蛋白外殼的直徑約13納米,內腔約7納米。
鐵蛋白的蛋白質殼、即脫鐵鐵蛋白在結合和氧化二價鐵中作為亞鐵氧化酶發揮作用,然后所述的二價鐵作為多核氫氧化鐵磷酸鐵核貯存在蛋白質殼的空腔中。鐵蛋白可含有多達4500個聚合的鐵離子,整個分子的分子量為700000至800000。鐵蛋白分子中30%以上的重量可以是鐵。
當可利用的鐵的量超過鐵蛋白的離子貯存機制時,可形成稱為血鐵黃素的聚集的鐵蛋白,其為單核細胞-巨噬細胞系統的正常成分。血鐵黃素包括失去其部分蛋白質殼并聚集的鐵蛋白分子。血鐵黃素構成正常鐵貯存量的約三分之一,作為不溶性顆粒,其在網狀內皮系統的細胞中積聚。
鐵蛋白是水溶性的,并且可通過滲透作用進入血流。鐵蛋白的正常血清水平取決于性別/年齡,為40至160ng/mL。據認為,在血流中鐵蛋白緩慢釋放出二價鐵和還原劑如還原性黃素單核苷酸及較少量的抗壞血酸。二價鐵被血漿銅藍蛋白氧化為三價鐵,然后與血蛋白脫鐵運鐵蛋白緊密結合形成運鐵蛋白。運鐵蛋白的分子量為約76000,每個分子含有兩個鐵離子結合位點。
當施用于患者時,蔗糖鐵絡合物(或其它例如用葡糖酸鹽、右旋糖酐、山梨醇或糊精制備的三價鐵膠體)作為顆粒被網狀內皮系統的巨噬細胞從血流中除去并代謝,以補充機體的血鐵黃素、鐵蛋白和運鐵蛋白的鐵貯存。從血流中除去的速率取決于膠體氫氧化鐵的粒徑和組成。
鐵碳水化合物絡合物的合成:鐵碳水化合物絡合物如蔗糖鐵包含與蔗糖絡合的膠體氫氧化鐵顆粒(即核)。這些鐵核通過將氯化鐵用堿中和至pH為2而制得。在該pH下,飽和氫氧根離子使得形成膠體氫氧化鐵,其在形成后與適宜的碳水化合物如蔗糖原位絡合。鐵核的結構遵循經典的配位化學。碳水化合物通過其羥基替換與鐵核外表面結合的水分子而與鐵核絡合。
鐵核與碳水化合物之間的結合是非共價的分子間力,例如鐵核表面鐵原子的部分正電荷對碳水化合物羥基的偶極矩負端的吸引力。
例如,蔗糖鐵的分子量(Mw)為約34000至60000道爾頓,其分子式如下:
[Na2Fe5O8(OH)·3(H2O)]n·m(C12H22O11)
其中n是鐵聚合度,m是與多核聚合鐵核[Na2Fe5O8(OH)·3(H2O)]n絡合的蔗糖分子(C12H22O11)數。
在溶液中,在多核聚合鐵核(Pn)與其增溶配體(L)之間存在平衡:

為了確保得到穩定的水溶性鐵絡合物,需要過量的增溶配體,該平衡如下:
[Pn]+(x)[L]→[Pn]·m[L]+(x-m)[L]。
合成該鐵碳水化合物絡合物的優選方法例如由Lawrence等人在公布的PCT申請WO97/11711(1997)中進行了描述。
用于臨床的蔗糖鐵注射液為深褐色溶液,其通常適用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑治療的病人,如:口服鐵劑不能耐受的病人;口服鐵劑吸收不好的病人。常用規格為5ml:100mg鐵和1.6g蔗糖
通常而言,蔗糖鐵注射液只能與0.9%w/v生理鹽水混合使用,通常不能與其他的治療藥品混合使用。使用前肉眼檢查一下安瓿是否有沉淀和破損。只有那些沒有沉淀的藥液才可使用。通常而言,蔗糖鐵注射液應以滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥,或直接注射到透析器的靜脈端,該藥不適合肌肉注射或按照病人需要鐵的總量一次全劑量給藥。在新病人第一次治療前,應按照推薦的方法先給予一個小劑量進行測試,成人用1-2.5ml(20-50mg)鐵,體重>14公斤的兒童用1ml(20mg鐵),體重<14公斤的兒童用日劑量的一半(1.5mg/kg)。應備有心肺復蘇設備。如果在給藥15分鐘后未出現不良反應,繼續給予余下的藥液。
輸液:蔗糖鐵注射液的首選給藥方式是滴注(為了減少低血壓發生和靜脈外的注射危險)。1ml本品最多只能稀釋到20ml0.9%w/v生理鹽水中,稀釋液配好后應立即使用(如:5ml本品最多稀釋到100ml0.9%生理鹽水中,而25ml本品最多稀釋到500ml0.9%w/v生理鹽水中)。藥液的滴注速度應為:100ml鐵至少滴注15分鐘;200ml至少滴注30分鐘;300ml至少滴住1.5小時;400ml至少滴住2.5小時;500ml至少滴注3.5小時。如果臨床需要,本品的0.9%生理鹽水的稀釋液體積可以小于特定的數量,配成較高濃度的本品藥液。然而,滴注的速度必須根據每分鐘給予鐵的劑量來確定(如:10ml本品=200mg鐵應至少30分鐘滴完;25ml本品=500mg鐵應至少3.5小時滴完)。為保證藥液的穩定,不允許將藥液配成更稀的溶液。
靜脈注射:蔗糖鐵注射液可不經稀釋緩慢靜脈注射,推薦速度為每分鐘1ml本品(至少注射5分鐘5ml本品),每次的最大注射劑量是10ml本品(200mg鐵)。靜脈注射后,應伸展病人的胳膊。
往透析器里注射:本品可直接注射到透析器的靜脈端,情況同前面的“靜脈注射”。
成人和老年人的常用劑量為:根據血紅蛋白水平每周用藥二至三次,每次5-10ml(100-200mg鐵)。
兒童的常用劑量為:根據血紅蛋白水平每周用藥二至三次,每次每公斤體重0.15ml本品(=3mg鐵/公斤體重)。
本發明涉及的蔗糖鐵注射液,其中的多核氫氧化鐵(111)核心表面被大量非共價結合的蔗糖分子所包圍,從而形成一個平均分子量為43kDa的復合物。這種大分子結構可以避免從腎臟被消除。這種復合物結構穩定,在生理條件下不會釋放出鐵離子。多核核心的鐵被環繞的結構與生理狀態下的鐵蛋白結構相似。使用本品會引起人體生理的改變,其中包括對鐵的攝入。本品毒性很低。白色小鼠靜脈給予本品后的LD50>200毫克鐵/公斤體重,因此治療指數約為30(200/7)。
蔗糖鐵注射液藥代動力學:給健康志愿者單劑量靜脈注射含100mg鐵的本品,10分鐘后的水平達到最高,平均為538μmol/L。中央室分布容積與血漿容積相等(大約3L)。注射的鐵在血漿中被快速排除,半衰期約為6小時。穩態分布容積約為8L,說明鐵在人體中分布少。由于本品比轉鐵蛋白穩定性低,可以看到鐵到轉鐵蛋白的競爭性交換。結果鐵的轉運速率為31mg鐵/24小時。注射本品后的前4小時鐵清除量不到全部清除量的5%。在24小時后,血漿中鐵的水平下降到注射前鐵的水平,約75%的蔗糖被排泄。
具體實施方式
以下實施例進一步說明本發明,而不是限制本發明。在下面的例子中。下文制備步驟為了舉例的目的,并基于各舉例的可比較性而作了某些具體描述,本領域技術人員根據已有知識完全可以從中概括得到本發明制備組合物的方法。
在下面制備各種組合物例如注射液的例子中,每批次樣品的制備規模為5000ml,每瓶中所包含的蔗糖鐵的量以鐵計為100mg(各例子中所列配方為1瓶含量的量);盡管現有產品中有多種包裝規格的產品,例如有5ml(鐵100mg)/瓶、10ml(鐵200mg)/瓶,本領域技術人員容易通過上述100mg/瓶的配方獲得上述多種裝量規格的產品,例如在 將藥液分裝到玻璃瓶中時,每瓶加倍分裝藥液,即可容易獲得200mg/瓶的裝量規格的產品。在下面制備各種組合物的例子中,在配液過程中,必要時使用的pH調節劑為1M氫氧化鈉溶液和1M鹽酸溶液。
A、試驗方法例部分
試驗例1:測定各注射液劑樣品高溫留樣試驗后的殘余率
本試驗例方法中,測定各實施例所得的注射液在40°C下放置6個月后,其中鐵的含量或蔗糖的含量[40°C,6月,可稱為高溫平均含量,mg/ml,測定10瓶的平均值]相對于該試樣在20°C下處理相應時間時式I化合物的含量[20°C,6月,可稱為常溫平均含量,mg/ml,測定10瓶的平均值]的百分數,其可理解為殘余百分數(%),即可用下式計算:

其中,高溫平均含量(mg/ml)和常溫平均含量(mg/ml)是樣品經【HPLC法A】測定并經計算得到的鐵或蔗糖的含量(10瓶的均值),該殘余百分數(%)的大小反映注射液中活性成分的變化情況,特別是可以反映活性成分的穩定性,殘余百分數(%)越大(越趨近于100%)則注射液經高溫處理后其中活性成分保持更多,穩定性更好。在本發明中,如未另外說明,鐵或蔗糖的含量均參照英國藥典2012版記載的方法測定(例如可參見http://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/BP2012/data/5794.html),即鐵含量用滴定法進行測定,而蔗糖含量用液相色譜法測定。
試驗例2:測定各注射液樣品的物理參數
對于各種試樣,包括經高溫加速留樣處理的以及未經高溫加速留樣處理的注射液,測定它們的pH值、渾濁點(pH值)、重均分子量(Mw)、數均分子量(Mn)、分子量分布(以Mw/Mn計)等。測定方法參照美國藥典USP35-NF30版記載的蔗糖鐵注射液品種中的方法測定(例如可參見http://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/usp35/data/v35300/USP35-NF30s0_m42475.html)。美國藥典收載的蔗糖鐵注射液規定其pH值為10.5~11.1,渾濁點(pH值)為4.4~5.3,MW=34000~60000Da,MN不小于24000Da,MW/MN不超過1.7。
試驗例3:冷熱循環處置試驗及可見異物檢查
可見異物檢查:照2010年版中華人民共和國藥典二部附錄IX H可見異物檢查法中的第一法(燈檢法)(簡稱為“燈檢法”)進行。
注射液的冷熱循環處置:使經燈檢法檢測均未檢測到可見異物的注射液至少100瓶(如未另外說明,下面試驗中每批樣品均取未檢測到可見異物的注射液150瓶進行冷熱循環處置),在25±1°C的溫度下放置3天,接著轉移到4±1°C的溫度下放置3天,完成一次冷熱循環;如此重復進行以在30天內總計完成五次冷熱循環(這些試驗均在避光條件下進行,由于注射液封裝在玻璃瓶中,因此可以排除其它因素的干擾)。
可見異物檢出率的計算:五次冷熱循環處置完畢后,每瓶注射液再用經燈檢法檢測其中是否含有可見異物,計算每批試樣中檢測到含有可見異物的注射液的瓶數;以該數值除以進行冷熱循環處置試樣的總瓶數(即150瓶),再乘以100%,得到可見異物檢出率。例如對于某批試樣,取150瓶未檢測到可見異物的注射液進行冷熱循環處置,冷熱循環處置完畢后再進行可見異物的檢查,如果檢測到有5瓶出現可見異物,則可見異物檢出率為:5/150*100%=3.3%。冷熱循環處置可以反映注射液在貯藏和流通過程中接觸的溫度變化。該可見異物檢出率越大,則樣品在物理穩定性方面表現為穩定性越差。
B、實施例部分:制備包含蔗糖鐵的注射液組合物
在以下制備注射液的例子中使用到的蔗糖鐵原料藥可以是以下市售的原料藥:原料藥1(藥品批準文號:國藥準字H20051241,亞寶藥業制藥產)、原料藥2(藥品批準文號:國藥準字H20103700,重慶醫藥工業研究院產)、原料藥3(藥品批準文號:國藥準字H20051944,山西普德藥業產),如未特別指明,所用原料藥為原料藥1。這些原料藥均是經國家食品藥品監督管理局批準上市并可用于制備蔗糖鐵注射液的原料藥,符合一般的技術要求。
實施例1、制備蔗糖鐵注射液(以每瓶5ml注射液量計,配制藥液5000ml,下同)
處方:蔗糖鐵適量(經測定含鐵100mg,蔗糖量在315~330mg范圍內)、注射用水適量至總量5ml,酸堿調節劑1M鹽酸溶液和1M氫氧化鈉溶液備用。
制法:(a)將處方計算量的蔗糖鐵在攪拌下使其溶解于2.5ml注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.1%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至6.0±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附25分鐘(在本發明中可稱為第一次吸附或中性炭吸附);再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附12分鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭(在本發明中可稱為第二次吸附或堿性炭吸附);
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
實施例2、制備蔗糖鐵注射液
處方:同實施例1。
制法:(a)將處方計算量的蔗糖鐵在攪拌下使其溶解于2.25ml注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.2%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.6±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附20分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附15分鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜(本例均為聚醚砜膜)過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
實施例3、制備蔗糖鐵注射液
處方:同實施例1。
制法:(a)將處方計算量的蔗糖鐵在攪拌下使其溶解于2.75ml注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.05%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至6.4±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附30分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附10分鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜(本例均為硝酸纖維膜)過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
實施例4、制備蔗糖鐵注射液
處方:蔗糖鐵適量(原料藥2,經測定含鐵110mg,蔗糖量在310~330mg范圍內)、注射用水適量至總量5ml,酸堿調節劑1M鹽酸溶液和1M氫氧化鈉溶液備用。
制法:(a)將處方計算量的蔗糖鐵在攪拌下使其溶解于2.4ml注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.1%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至6.2±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附25分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附12分 鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜(本例均為尼龍膜)過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
實施例5、制備蔗糖鐵注射液
處方:蔗糖鐵適量(原料藥3,經測定含鐵95mg,蔗糖量在300~330mg范圍內)、注射用水適量至總量5ml,酸堿調節劑1M鹽酸溶液和1M氫氧化鈉溶液備用。
制法:(a)將處方計算量的蔗糖鐵在攪拌下使其溶解于2.6ml注射用水中;
(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.1%(w/v)活性炭,再在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至5.8±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附25分鐘;再用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9,繼續使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附12分鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭;
(c)補加注射用水至處方全量,檢查溶液的pH值,必要時用酸堿調節劑調節溶液的pH值至10.7~10.9范圍內;使藥液依次用0.4μm和0.22μm微孔濾膜過濾,將藥液分裝到玻璃瓶中,密封,115°C熱壓滅菌30min,即得。
對照例1、制備蔗糖鐵注射液
處方:同實施例1。
制法:步驟(a)中使用的水為3.5ml或4.5ml,其余同實施例1所述制法,分別得到對照例1a、對照例1b兩個樣品。當水用量為2ml或更低時,不能完全溶解原料藥,僅在用水量大于等于2.25ml時才能完全溶解處方量的原料藥。
對照例2、制備蔗糖鐵注射液
處方:同實施例1。
制法:步驟(b)中在第一次炭吸附時,在攪拌下用1M鹽酸溶液調節溶液的pH值至4.5±0.1、5.0±0.1、7.0±0.1、7.5±0.1、8.0±0.1、或9.0±0.1,接著使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附25分鐘。其余同實施例1所述制法,分別得到對照例2a、對照例2b、對照例2c、對照例2d、對照例2e、對照例2f六個樣品。
對照例3、制備蔗糖鐵注射液
處方:同實施例1。
制法:步驟(b)不進行pH5.0~6.5的中性條件下的炭吸附,具體方法為:(b)向步驟(a)所得藥液中加入0.1%(w/v)活性炭,用1M氫氧化鈉溶液調節溶液pH值至10.7~10.9, 使藥液在60-70℃溫度下保溫吸附30分鐘,0.8μm微孔濾膜過濾脫炭;其它操作同實施例1。
對照例4、制備蔗糖鐵注射液
使用原料藥2,分別照上述對照例2b、對照例2d、對照例3的方法制備,得到對照例4a、對照例4b、對照例4c三個樣品。
對照例5、制備蔗糖鐵注射液
使用原料藥3,分別照上述對照例2a、對照例2c、對照例2f、對照例3的方法制備,得到對照例5a、對照例5b、對照例5c、對照例5d四個樣品。
對照例6、制備5批蔗糖鐵注射液(200510094323.2)
對照例61:蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解,配制成每毫升含鐵元素20mg的溶液;在40°C溫度下,加入0.1%的活性炭,攪拌15min后,1um孔徑的鈦棒除炭;濾過液調節鐵含量為每毫升20mg,調節pH為10.2,0.22um親水性微濾膜(硝酸纖維素膜)過濾,除菌,除不溶性顆粒;灌裝2.5ml/安瓿;即得蔗糖鐵注射液。
對照例62:蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解,配制成每毫升合鐵元素22mg的溶液;在55℃溫度下,加入0.01%的活性炭,攪拌45min后,1um孔徑的鈦棒除炭;濾過液調節鐵含量為每毫升20mg,調節pH為10.5,0.22um親水性微濾膜(聚丙稀膜)過濾,除菌,除不溶性顆粒;灌裝5ml/安瓿;100℃水煮30min,即得蔗糖鐵注射液。
對照例63:蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解,配制成每毫升含鐵元素21mg的溶液;調節pH為10.8,在65℃溫度下,加入0.05%的活性炭,攪拌45min后,板框式壓濾機;濾過液調節鐵含量為每毫升20mg,0.22um親水性微濾膜(聚醚砜膜)過濾,除菌,除不溶性顆粒;灌裝2ml/安瓿;流通蒸汽滅菌20min,即得蔗糖鐵注射液。
對照例64:蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解,配制成每毫升含鐵元素24mg的溶液;在80℃溫度下,加入0.15%的活性炭,攪拌50min后,1um孔徑的鈦棒除炭;濾過液調節鐵含量為每毫升20mg,調節pH為11.2,0.22um親水性微濾膜(醋酸纖維素膜)過濾,除菌,除不溶性顆粒;灌裝5ml/安瓿;流通蒸汽滅菌20min,即得蔗糖鐵注射液。
對照例65:蔗糖鐵原料藥干燥品用新鮮注射用水溶解,配制成每毫升含鐵元素25mg的溶液;在70℃溫度下,加入0.2%的活性炭,攪拌50min后,1um孔徑的鈦棒 除炭;濾過液凋節鐵含量為每毫升20mg,調節pH為11.5,0.22um親水性微濾膜(醋酸纖維素膜)過濾,除菌,除不溶性顆粒;灌裝5ml/安瓿;流通蒸汽滅菌40min,即得蔗糖鐵注射液。
對照例7、參照CN1685227A(中國專利申請號02829664,維福)說明書實施例1和實施例2的方法,得到實施例2所述經100℃下加熱處理35分鐘的蔗糖鐵注射液。
對照例8、參照CN103040730A(中國專利申請號201110309357.4,天津中敖)說明書實施例1第[0024]至[0030]段記載的方法制備得到蔗糖鐵注射液。
C、注射液性能考察
對上述實施例1、實施例2、實施例3、實施例4、實施例5的注射液;以及下列各對照例注射液進行考察:
對照例1a(步驟a水3.5ml)、對照例1b(步驟a水4.5ml),
對照例2a(pH4.5)、對照例2b(pH5.0)、對照例2c(pH7.0)、對照例2d(pH7.5)、對照例2e(pH8.0)、對照例2f(pH9.0),
對照例3(不作中性炭吸附),
對照例4a(pH5.0,用原料藥2)、對照例4b(pH7.5)、對照例4c(不作中性炭吸附),
對照例5a(pH4.5,用原料藥3)、對照例5b(pH7.0)、對照例5c(pH9.0)、對照例5d(不作中性炭吸附),
對照例61、對照例62、對照例63、對照例64、對照例65、對照例7、對照例8。
考察例1:測定各注射液劑樣品高溫留樣試驗后的殘余率
以上各實施例和對照例的樣品,均在40°C下放置6個月,并列地均在20°C下放置6個月。
經測定,實施例1~5各注射液的蔗糖殘余百分數(%)均在97.6%~99.8%范圍內,實施例1~5各注射液的鐵殘余百分數(%)均在98.1%~99.6%范圍內,表明本發明注射液在需要作質量監控的蔗糖和鐵兩個指標方面具有良好的化學穩定性;
全部對照例注射液的蔗糖殘余百分數(%)均在97.4%~99.9%范圍內,顯示它們在蔗糖化學穩定性方面是優良的;
對照例2c、對照例2d、對照例2e、對照例2f、對照例3、對照例4b、對照例4c、對照例5b、對照例5c、對照例5d、對照例61、對照例62、對照例63、對照例64、對照例65、對照例7、對照例8這些在第一次吸附時pH值較高或者不進行第一次吸 附的注射液的鐵殘余百分數(%)均在97.3%~99.5%范圍內,顯示它們在鐵化學穩定性方面是優良的;以上這些鐵殘余百分數良好的對照例以及實施例1~5各注射液的亞鐵即鐵(II)的量在40°C-6月和20°C-6月均低于0.26%(照USP35-NF30測定,且USP35-NF30規定注射液中亞鐵量應當小于0.4%);
但是出人意料的是,對照例1a、對照例1b這些在步驟(a)中使用較多水的注射液,以及對照例2a、對照例2b、對照例4a、對照例5a這些在第一次吸附時pH值較低的注射液的鐵殘余百分數(%)均在83.5%~89.1%范圍內,顯示它們在鐵化學穩定性方面是不能令人接受的的;另外這些鐵殘余百分數不能令人滿意的對照例注射液雖然20°C-6月處理后鐵(II)的量均低于0.23%,但是這些對照例注射液在40°C-6月處理后鐵(II)的量均達到0.71~1.26%范圍,遠不能符合一般的藥典規定;
可見,對于在步驟(a)中使用較多水以及在第一次吸附時pH值較低的注射液在鐵的化學穩定性方面是完全不能令人接受的。
考察例2:測定各注射液樣品的物理參數
對于各種試樣,包括經高溫加速留樣處理的以及未經高溫加速留樣處理的注射液,測定它們的pH值、渾濁點(pH值)、重均分子量(Mw)、數均分子量(Mn)、分子量分布(以Mw/Mn計)等。測定方法參照美國藥典USP35-NF30版記載的方法測定(例如可參見http://www.drugfuture.com/Pharmacopoeia/usp35/data/v35300/USP35-NF30s0_m42475.html)。美國藥典收載的蔗糖鐵注射液規定其pH值為10.5~11.1,渾濁點(pH值)為4.4~5.3,MW=34000~60000Da,MN不小于24000Da,MW/MN不超過1.7。
結果,在經歷4個月的兩種處理條件下:
實施例1~5各注射液的pH值均在10.5~11.1范圍內、渾濁點(pH值)均在4.4~5.3范圍內、重均分子量(Mw)均在34000–54000Da范圍內、數均分子量(Mn)均大于24000Da、分子量分布(以Mw/Mn計)均在1.22~1.46范圍內;
對照例2c、對照例2d、對照例2e、對照例2f、對照例3、對照例4b、對照例4c、對照例5b、對照例5c、對照例5d、對照例61、對照例62、對照例63、對照例64、對照例65、對照例7、對照例8這些在第一次吸附時pH值較高或者不進行第一次吸附的注射液,以及對照例1a、對照例1b這些在步驟(a)中使用較多水的注射液,以及對照例2a、對照例2b、對照例4a、對照例5a這些在第一次吸附時pH值較低的注射液,它們的pH值均在10.3~11.6范圍內、渾濁點(pH值)均在4.2~5.7范圍內、重均分子量(Mw)均在34000–60000Da范圍內、數均分子量(Mn)均大于24000Da、分子量分 布(以Mw/Mn計)均在1.08~1.57范圍內,表明這些對照例在各個典型參數方面均滿足一般的藥典標準規定。
另外,上述全部實施例和對照例制備得到的注射液,它們的滲透壓均在1150~1350mOsmol/L范圍內,每1ml中含有18~22mg鐵(III,本發明蔗糖鐵注射液中的鐵為III價,如未另外說明,提及的鐵均為III價),每1ml中含有300~330mg蔗糖,
考察例3:冷熱循環處置試驗及可見異物檢查
照上文試驗例3方法進行,可見異物檢出率結果如下:
實施例1~5各批注射液的可見異物檢出率均低于3%,均在0~2.8%范圍內,顯示本發明注射液具有良好的物理穩定性;
對照例1a、對照例1b這些在步驟(a)中使用較多水的注射液,以及對照例2a、對照例2b、對照例4a、對照例5a這些在第一次吸附時pH值較低的注射液,可見異物檢出率均低于5%,均在0.75~4.76%范圍內,顯示這些注射液具有較好的物理穩定性;
但是出人意料的是,對照例2c、對照例2d、對照例2e、對照例2f、對照例3、對照例4b、對照例4c、對照例5b、對照例5c、對照例5d、對照例61、對照例62、對照例63、對照例64、對照例65、對照例7、對照例8這些在第一次吸附時pH值較高或者不進行第一次吸附的注射液,可見異物檢出率均大于16%,均在16.5~24.3%范圍內,顯示這些注射液具有的物理穩定性不能令人滿意;
可見,具有本發明特征或者由本發明方法制備得到的注射液物理穩定性具有令人滿意的結果。
產業實用性
本發明涉及的含有蔗糖鐵的注射液其特別地可用于治療缺鐵性貧血,特別是其可通過滴注或緩慢注射的方式靜脈給藥而適用于口服鐵劑效果不好而需要靜脈鐵劑治療的病人,例如口服鐵劑不能耐受的病人以及口服鐵劑吸收不好的病人。

關 鍵 詞:
蔗糖 注射液 及其 制法
  專利查詢網所有資源均是用戶自行上傳分享,僅供網友學習交流,未經上傳用戶書面授權,請勿作他用。
關于本文
本文標題:蔗糖鐵注射液及其制法.pdf
鏈接地址:http://www.wwszu.club/p-6418820.html
關于我們 - 網站聲明 - 網站地圖 - 資源地圖 - 友情鏈接 - 網站客服客服 - 聯系我們

[email protected] 2017-2018 zhuanlichaxun.net網站版權所有
經營許可證編號:粵ICP備17046363號-1 
 


收起
展開
鬼佬大哥大